JPH08509977A

JPH08509977A - 選択的アデノシン受容体剤としての８−置換キサンチン類

Info

Publication number: JPH08509977A
Application number: JP6525431A
Authority: JP
Inventors: ピー．ピート，ノートン; エル．レンツ，ニールセン
Original assignee: メレルダウファーマスーティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-04-13
Publication date: 1996-10-22
Also published as: FI955257A0; IL109521A; AU6703294A; EP0697020A1; IL109521A0; US5734052A; NO954399D0; CA2159989A1; MX9403382A; NZ265790A; FI955257A7; HU9503154D0; CN1043473C; HUT72327A; CN1122599A; CA2159989C; ZA943015B; AU676323B2; NO954399L; WO1994026744A1

Abstract

(57)【要約】（R）-及び（S）-エナンチオマーとラセミ混合物類、並びに製薬上許されるその塩を含めた、構造式（I）を有するキサンチン誘導体類であって、式中R₁とR₂は各々独立に（C₁-C₄）低級アルキル又は（C₂-C₄）低級アルケニルでありＺは（II）又は（III）又は（IV）であり、R₃は水素、（C₁-C₃）低級アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、又はクロロであり、R₄は（C₁-C₄）低級アルキルであり、ｎは１又は２である。試験官内試験から、この選択性の結果として、特定の生理学的効果が識別でき、試験官内のアデノシン受容体活性は生体内でのアデノシン受容体活性と相関することが知られる。本発明の化合物の製剤は、心搏度数を減少することなく血圧を下げるなど、他の生理学的影響を最小限にしつつある生理学的効果を強める、本明細書に記載された化合物の選択的な結合活性に基づいて造ることが出来る。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称選択的アデノシン受容体剤としての 8-置換キサンチン類発明の分野本発明は、キサンチン誘導体類であって、アデノシン受容体に選択的に作用する、一群の化合物類に関する。発明の背景アデノシンの血圧降下、鎮静、抗けいれん、及び血管拡張の顕著な作用が初めて認められたのは、50年以上も前である。その後、アデノシンについて提案された生物学的役割の数はかなり増加した。アデノシン受容体は多くの細胞で、アデニレート・サイクラーゼに結合されると思われる。これらの受容体の機能を研究するために、近年、種々のアデノシン類似体が導入された。カフェインとテオフィリンのようなアルキルキサンチン類は、アデノシン受容体の最もよく知られた拮抗剤である。特定の細胞型又は組織がアデノシンの形成に独特の役割を果しているようにはみえないから、おそらくアデノシンは一般的な調節物質を表わしている。この点で、アデノシンは種々の内分泌ホルモンとは似ていない。また、神経細胞その他の細胞でのアデノシンの貯蔵やそこからの放出について、いかなる証拠もない。このため、アデノシンは種々の神経伝達物質とも似ていない。アデノシンは生理学的な調節剤として、プロスタグランジン類と比べられることができるかもしれない。いずれの場合も、代謝物形成に関与する酵素は至るところに存在し、細胞の生理学的状態の変更に応答するようにみえる。プロスタグランジンの場合のように、アデノシンの受容体も非常に広く分布していることがわかってきている。最後に、プロスタグランジン類とアデノシン双方は、カルシウムイオンを伴う機能の調節に関係しているようにみえる。勿論プロスタグランジンは膜前駆物質に由来するが、アデノシンは細胞質ゾル前駆物質に由来している。アデノシンは種々の生理学的機能に影響しうるが、臨床的応用につながり得る作用については、何年ものあいだ、特に注目されてきた。際立って注目されたのは、アデノシンの心臓血管への効果であり、これは血管拡張と血圧低下をもたらすが、心臓機能低下（cardiac depression）をもたらすような効果である。アデノシンの抗脂肪分解作用、抗血栓作用、及び抗けいれん作用も、かなり注目された。アデノシンは、やはり恐らくはアデニレート・サイクラーゼの活性化を経て、副腎細胞中のステロイド形成を刺激する。アデノシンは神経伝達に、また中枢ニューロンの自発的な活性に抑制効果をもっている。最後に、アデノシンの気管支収縮作用と、キサンチン類によるその拮抗は、重要な研究分野となっている。アデノシンの作用に関与する細胞外受容体が１種でなく、少なくとも２種あることが、現在認められてきた。その一つは、アデノシンに対して高い親和性をもち、少なくとも幾分の細胞では、抑制的な形でアデニレート・サイクラーゼに結合する。これらは、人によってはA-1受容体と呼ぶこともある。他方の受容体類はアデノシンに対してより低い親和性をもち、多くの細胞種で、刺激的な形でアデニレート・サイクラーゼに結合する。これらはA-2受容体と呼ばれた。アデノシン受容体の特性化は、現在、種々の構造的類似体で可能となった。代謝又は摂取メカニズムに抵抗性のアデノシン類似体類が入手できるようになった。これらの見かけの効力がエフェクター系からの代謝的除去による影響をあまり受けないため、これらは特に価値がある。アデノシン類似体類は、A-1及びA-2アデノシン受容体における効力の異なるランク順位を示しており、アデノシン受容体の性質に関する生理学的応答を分類する簡単な方法を提供している。アデノシン受容体の遮断（拮抗）は、アデノシン受容体の関与に関する応答を分類する別の方法を提供している。A-1又はA-2アデノシン受容体に特異的な拮抗剤の開発が、この研究分野において、また動物に特異的な生理学効果をもったアデノシン受容体に選択的な薬理学剤の調製において、大きな突破口となることは注目されるべきであろう。発明のまとめ本発明は、その（R）-及び（S）-エナンチオマーとラセミ混合物類、並びに製薬上許されるその塩を含めた、一般構造式をもつ化合物類に関する。式中R₁とR₂は各々独立に（C₁-C₄）低級アルキル又は（C₂-C₄）低級アルケニルでありＺはであって、ここでR₃は水素、（C₁-C₃）低級アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、又はクロロであり、R₄は（C₁-C₄）低級アルキルであり、ｎは１又は２である。本出願で使用される用語の（C₁-C₃）低級アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、又はイソプロピルを指す。また本出願で使用される用語の（C₁-C₄）低級アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第二ブチル、又は第三ブチルを指す。さらに、本出願で使用される用語の（C₂-C₄）低級アルケニルはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等を指す。また、本出願で使用されるR₃で表わされる置換基は、フェニル環の2-6の任意の位置にありうるか、又は1,2,3,4-テトラヒドロナフチル環の5-8の任意の位置にあり得る。置換基が水素以外である場合のこのような置換基は、環上に３回まで独立に存在しうる。発明の詳細な記載概して、本発明化合物類は、下記の反応経路ＩとIIに詳細に記載された手順に従って調製できる。 R₁とR₂が上に定義された場合の、適当にアルキル置換された出発化合物１の6- アミノ-2,4-(1H,3H)-ピリミジンジオンは、R₁とR₂が上に定義される通りである。 6-アミノ-2,4-(1H,3H)-ピリミジンジオンを、20％酢酸を加えた水中に懸濁させる。水中の亜硝酸ナトリウム（1.5当量）を少量ずつ加え、その間濃塩酸によって溶液を穏和な酸性に保つ。懸濁液を数時間かきまぜる。次に、これを濾過し、水ですすぎ、真空下に乾燥すると、紫色のアルキル置換6-アミノ-5-ニトロソ- 2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン（2）を生ずる。次に、アルキル置換6-アミノ-5-ニトロソ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオンを水に懸濁し、50％水酸化アンモニウム（pH≒11）でアルカリ性にし、紫色が消えるまて過剰な亜二チオン酸ナトリウムで処理する。次に反応物をクロロホルムで抽出する。有機抽出液を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（クロロホルム中5-10％メタノール）で精製する。次に、この材料を10％イソプロパノール／ヘキサンから再結晶させると、アルキル置換5,6-ジアミノ-2,4-(1H.3H)-ピリミジンジオン（3）を生ずる。ジェイ・ダブリュー・デイリー、J．Med．Chem．28巻487頁（ 1985年）を参照。次に反応経路Ｉからの化合物３を、反応経路IIに示すように反応させる。全ての置換基は前に定義した通りである。Ｒ_1'とＲ_2'＝（Ｃ₂−Ｃ₄）低級アルキル反応経路II段階Ａに於いて、アルキル置換5,6-ジアミノ-2.4(1H,3H)-ピリミジンジオン（3）は、構造式（3a）によって定義される適当に置換された酸と、この分野で良く知られた条件下でアミド化反応にかけられて、適当に置換された構造式（4）により記載されるアミドを与える。例えば、適当に置換された酸（3a）は、テトラヒドロフラン等の適当な有機溶媒中に溶解される。適当に置換された酸（3a）の例は、3-フェニル酪酸、1,2,3, 4-テトラヒドロ-2-ナフトエ酸及びトランス-2-フェニルシクロペンタンカルボン酸である。N-メチルモルホリン１当量を溶液に加え、これを次に−20℃に冷却する。１当量のイソブチルクロロホルメートを加え、反応物をおよそ20分間攪拌する。ジメチルホルムアミド等の適当な有機溶媒中の１当量のアルキル置換5,6-ジアミノ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン（3）を加え、反応物を−20℃でおよそ３時間攪拌する。次に反応物を適当な有機溶媒、例えばジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、50％又は飽和塩化ナトリウムで濯ぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、適当に置換されたアミド（4）を与える。反応経路II，段階Ｂに於いて、アミド（4）はビート等、J．Med．Chem. ，33，3127（1990）によって記載されるようなこの分野で良く知られた条件下で環化反応にかけられ、構造式（5）によって記載される適当に置換された1,3-ジアルキル-8-置換キサンチンを与える。例えば、適当に置換されたアミド（4）は、エタノール等の適当な有機溶媒中に溶解され、溶液を水酸化カリウム等の適当な塩基の10〜20％水溶液で処理する。反応物を次に約40〜60℃で約１〜６時間加熱する。反応物を次に冷却し、適当な酸、例えば塩酸で酸性にする。粗生成物を水性媒体からジエチルエーテル等の適当な有機溶媒で抽出する。一緒にした有機抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で濯ぎ、無水硫酸マグネジウム上で乾燥し、濾過して濃縮する。別の方法として、沈殿した粗製物質を上に記載された酸性化された水性媒体の濾過によって単離することが出来る。残留物又は集められた沈殿を次にラジアルクロマトグラフィー等のこの分野で良く知られた技術によって、酢酸エチル／ヘキサン等の適当な溶離液を用いて精製し、適当に置換された1,3-ジアルキル-8-置換キサンチン（5）を与える。反応経路II，任意付加的に行う場合もある段階Ｃに於いて、1,3-ジアルキル-8 -置換キサンチン（5）は、1.3-ジアルキル置換基Ｒ₁及びＲ₂が（C₂〜C₄）低級アルケニルであるときは、水素添加され、1,3-ジアルキル-置換基、Ｒ_1'及びＲ_2' が（C₂〜C₄）低級アルキルである適当に置換された1,3-ジアルキル-8-置換キサンチン（6）を与える。例えば、適当に置換された1,3-ジアルキル-8-置換キサンチン（5）、例えば1, 3-ジアリル-8-置換キサンチンは、適当な有機溶媒、例えばメタノール中に溶解される。触媒量の適当な水素添加触媒、例えば炭素上パラジウムが加えられ、反応は攪拌しながら水素の雰囲気下におよそ30分〜４時間置かれる。反応物を次に不活性ガス、例えば窒素でパージし、濾過して真空下で濃縮する。残留物を次にこの分野でよく知られた技術、例えば適当な溶離液、例えば酢酸エチル／ヘキサンを用いるラジアルクロマトグラフィーによって精製し、適当に置換された1,3-ジアルキル-8-置換キサンチン（6）を与える。次のリストは、本発明に従って製造される化合物を例示する。 8-(2-フェニルプロピル)-1,3-ジプロピル-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオン； 1,3-ジプロピル-8-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオン；及び 8-(トランス-2-フェニルシクロベンチル)-1,3-ジプロピル-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオン。選択的アデノシン受容体剤の治療上の有用性下の表は、本発明による選択的なアデノシン受容体剤の潜在的な治療上の有用性を、より詳細に示している。心臓血管系、肺及び腎臓系の標的では、受容体結合試験で確認される設計化合物を、ヒトの生理学的応答の直接的指針となる機能的生体内試験で評価できる。プリン受容体の薬理学と機能的意義についてのよい説明が、エム・ウィリアムズ（M．W illiams）、Ann．Rev．Pharmacol．Toxicol．27巻31頁（1987年）に提示されている。「アデノシン受容体調節剤の治療的標的化」と題する項に、「アデノシンアゴニストは抗高血圧剤として、アヘン禁断症状の処置に、免疫適応とリーニン放出の調節剤として、抗精神病薬として、及び催眠剤として有効である。逆に、拮抗剤は中枢刺激剤、変力剤、強心剤、抗ストレス剤、抗喘息剤として、及び呼吸疾患の処置に有用である」と述べられている。アデノシン受容体剤によって例示される活性の寄せ集めは、それらの治療に対する大きな潜在的有用性と特定試薬の必要性を強調している。アデノシンは細胞表面の受容体への作用を通して、種々の生物学的効果を示す。これらのアデノシン受容体はA-1とA-2の２種ある。A-1受容体は操作上、R-フェニルイソプロピルアデノシン（R-PIA）とジクロアデノシン（CHA）のような幾つかのＮ⁶-置換アデノシン類似体類が、2-クロロアデノシンとN-5'-エチルカルボキサミドアデノシン（NECA）よりもそこに於いて効力があるような受容体として定義される。A-2受容体では、効力の順位は代って、NECA＞2-クロロアデノシン＞R-PIA＞CHAである。上の表に示すように、アデノシン受容体は種々の生理学的機能を支配している。主要２種のアデノシン受容体はすでに定義された。これらは、アデニレート・サイクラーゼに対して抑制性であるA-1アデノシン受容体と、アデニレート・サイクラーゼに対して刺激性であるA-2アデノシン受容体である。A-1受容体はA-2受容体より、アデノシン及びアデノシン類似体への親和性が高い。アデノシン及びアデノシン類似体の生理学的効果は次の事実によって複雑化している。すなわち、非選択的アデノシン受容体剤は、至るところにある低親和性のA-2受容体に始めに結合し、次に投与量が増すにつれて、高親和性のA-2受容体が結合され、最後にもっと高い投与量では、非常に高い親和性のA-1アデノシン受容体が結合される［ジェイ・ダブリュー・ダリー（J．W．Daly）ら、「中枢神経系におけるアデノシン受容体の下位種：カフェイン及び関連のメチルキサンチン類との相互作用」Cellular and Molecular Neurobiology ３巻（１号）69-80頁（1983年）を参照］。一般に、アデノシンの生理学的効果はアデニレート・サイクラーゼの刺激又は抑制によって媒介される。アデニレート・サイクラーゼの活性化は環式AMPの細胞内濃度を高め、これが一般に細胞内の第二メッセンジャーとして認識される。従って、アデノシン類似体の効果は、培養細胞系統において環式AMPを増加させる能力、又はその増加に拮抗する能力によって測定できる。この点で二つの重要な細胞系統は、一つは、A-2サブタイプのアデノシン受容体をもつことが知られている、VA 13（WI-38 VA 13 2RA）、すなわちSV-40で形質転換されたWI 38ヒト胎児肺線維芽細胞であり、もう一つはA-1サブタイプのアデノシン受容体をもつことが知られている、脂肪細胞である［アール・エフ・ブランス（R.F．Bruns）、「ヒト線維芽細胞におけるプリン、プテリジン及びベンゾプテリジンによるアデノシン拮抗」Chemical Pharmacology，30 巻325-333頁（1981年）を参照］。 8-フェニル-1,3-ジプロピルキサンチンのカルポン酸類似物（XCC）が、アデノシン受容体に非選択的であって、ラット脳膜のA-1受容体で58±3nMのＫｉと、ラット脳スライス検定のA-2受容体で34±13nMのＫｉをもつことが、生体外研究からよく知られている。他方、8-フェニル-1,3-ジプロピルキサンチンのアミノ類似物（XAC）は、A-1アデノシン受容体に対して40倍高い親和性をもち、脳スライス検定のA-2受容体での49±17nMのＫｉに比べ、1.2±0.5nMのＫｉをもっている。さらに、XACは血圧よりも心拍数へのアデノシン類似体の効果に拮抗するうえで、はるかに効力がある。アデノシン類似体で誘発される心臓への効果が、A-1 受容体を経て媒介され、また血圧への効果がA-2受容体を経て媒介されることは、一般によく知られているため、生体内条件下のXACの選択性は、生体外のアデノシン受容体活性が生体内のアデノシン受容体活性と相関していること、及びこの選択性の結果として特異的な生理学的効果が区別できることを示唆している。［ビー・ビー・フレドホルム（B．B．Fredholm）、ケイ・エイ・ジェイコブセン（K.A．Jacobsen ）、ビー・ジョンゾン（B．Jonzon）、ケイ・エル・カーク（K.L．kirk）、ワイ・オー・リー（Y.O．Lee）、及びジェイ・ダブリュー・ダリー、「新規な8-フェニル置換キサンチン誘導体が、生体外で心臓選択的なアデノシン受容体拮抗剤である証拠」、Journal of Cardiovascular Pharmacology，９巻396-400頁（1987 年）、及び・ケイ・エイ・ジェイコブセン、ケイ・エル・カーク、ジェイ・ダブリュー・ダリー・、ビー・ジョンゾン、ワイ・オー・リー、及びビー・ビー・フレドホルム、「新規な8-フェニル置換キサンチン誘導体は、生体内でアデノシン受容体において選択的な拮抗剤である」Acta Physiol．Scand．341-342頁（1985 年）を参照。］また、アデノシンが顕著な血圧低下をもたらすことも知られている。この血圧低下は、恐らくA-2受容体で媒介される末梢抵抗の減少に依存している。アデノシン類似体も心拍数を低下させることができる。この効果は、恐らくA-1サブタイプのアデノシン受容体を経て媒介される。このように、本明細書で明らかにされたアデノシン受容体に選択的なアデノシン類似体類の薬理学的投与が、A-2又はA-1受容体への選択的な結合をもたらし、次にこれが例えば血圧低下や心拍数の低下を選択的にもたらし、それによってこれらの生理学的効果を生体内で分ける（decoupling）。このようなアデノシン受容体選択剤の選定は、下に更に詳しく述べた方法によって決定できる。脳アデノシンA-2受容体に対する親和性試験下に述べる試験は、動物の脳膜から調製されたアデノシンA-2受容体に対して、リガンドの[3H]-5'-N-エチル-カルボキサミドアデノシン（NECA）と競合する試験化合物の効力を決定するために使用された。［アール・アール・ブランズ（ R.R．Bruns）、ジー・エッチ・ルー（G.H．Lu）、及びティー・エイ・パグズリー（T.A．Pugsley）、「ラット線条体膜の[3H]NECAで標識されたA-2アデノシン受容体の特性化」Mol．Pharmacol．29巻331-346頁（1986年）を参照］。チャールズ・リバーから入手した若い雄ラット（C-D種）を断頭によって屠殺し、脳を取り出す。リガンド結合用の膜をラット脳線条体から単離する。組織を氷冷50mM トリス-HCl緩衝液（pH 7.7）20容量中で、ポリトロン（６に設定し20秒間）を使用してホモジナイズする。ホモジネートを50,000xgで４℃、10分間の遠心分離にかける。ペレットを再び20容量の緩衝液中でポリトロンでホモジナイズし、前と同様に遠心分離分離にかける。最後に、ペレットを元の湿潤重量の組織グラム当たり50mMトリス-HCl（pH 7.7）40容量に再懸濁する。３本ずつの培養管に、50mMトリス-HCl（pH 7.7）１mlの最終容量中の、[3H]NE CA（検定中94nM）100μl、１μMシクロヘキシルアデノシン（CHA）100μl、100m M MgCl₂ 100μl、１ IU/mlアデノシンデアミナーゼ100μl、検定緩衝液（50mMトリス-HCl、pH 7.7）で希釈された10^-10M−10^-4Mの範囲にわたる種々の濃度での試験化合物100μl、及び膜懸濁液（５mg湿潤重量）0.2μlを入れる。培養を25℃ で60分行なう。真空を使用するGF/Bガラス繊維フィルターで各管を瀘過する。フィルターを氷冷緩衝液５mlで２回すすぐ。フィルター上の膜をシンチレーションバイアルに移し、これに５％ブロトゾルを加えたオムニフルーア（Omnifluor）８mlを加える。フィルターを液体シンチレーションスペクトル分析で計測する。 [3H]NECAの特異的結合は、100μM 2-クロロアデノシンの存在下に行なわれる、ブランクに対する過剰量として測定される。全膜結合放射能は、試験管に添加される量の約2.5％である。この条件は全結合を10％未満の放射能に制限するため、遊離リガンドの濃度は結合検定中、有意に変化しない。膜への特異的結合は全結合の約50％である。膜懸濁液のタンパク質含有量は、オー・エッチ・ローリー（O.H．Lowry）、エヌ・ジェイ・ローズブロー（N.J．Rosebrough）、エイ・エル・ファー（A.L．Farr）、及びアール・ジェイ・ランドール（R.J．Randall ）、「フォリンフェノール試薬によるタンパク質測定」J． Biol．Chem．193巻265-275頁（1951年）の方法によって決定される。試験化合物による15％以上の[3H]NECA結合の置換は、アデノシンA-2位置への親和性のしるしである。リガンド結合の50％抑制をもたらす化合物のモル濃度が、IC₅₀である。100-1000nMの範囲の値が効力の高い化合物を意味している。脳のアデノシンA-1受容体結合位置への親和性試験下に述べる試験は、ラット脳膜から調製されるアデノシンA-1受容体に対して、リガンドである[3H]シクロアデノシンと競争する、試験化合物の効力を測定するために使用される。スプラーグ=ドーリー種の雄ラットを断頭によって屠殺し、全動物の脳から膜を単離する。アール・グッドマン（R.Goodman）、エム・クーパー（M．Cooper）、エム・ガヴィッシュ（M．Gavish）及びエス・シンダー（ S．Synder）、「脳膜のアデノシンA-1受容体への[3H]ジエチルフェニルキサンチンの結合の、グアニンヌクレオチドと陽イオン調節」Molecular Pharmacology21 巻329-335頁（1982年）を参照。氷冷50mMトリス-HCl緩衝液（pH 7.7）25容量中で膜をホモジナイズする（ポリトロン設定７、10秒を使用）。ホモジネートを19,000rpmで４℃、10分間の遠心分離にかける。ベレットをml当たりアデノシンデアミナーゼ２IUを加えた緩衝液 25容量中に再懸濁することによって洗浄し、37℃で30分培養する。ホモジネートを再び遠心分離にかける。最終ペレットを氷冷緩衝液25容量に再懸濁する。３本ずつの培養管に、[3H]シクロヘキシルアデノシン（検定中0.8nM）100μl 、50nMトリス-HCl緩衝液（pH 7.7）で希釈された10^-10M〜10^-6Mの範囲にわたる種々の濃度での試験化合物200μl、及び膜懸濁液（８mg湿潤重量）0.2mlを入れ、そしてトリス緩衝液２mlの最終容量中とする。培養を25℃で２時間行ない、真空を使用するGF/Bガラス繊維フィルターに通した濾過によって、各培養を10秒以内に停止させる。フィルター上の膜をシンチレーション・バイアルに移す。フィルターを５％プロトゾルを含有するオムニフルーア８ml中での液体シンチレーション・スペクトル分析によって計測する。 [3H]シクロアデノシシの特異的結合は、10^-5M 2-クロロアデノシンの存在下に行なわれる、ブランクに対する過剰量として測定される。全膜結合放射能は、試験管に添加される量の約５％である。膜への特異的結合は全結合の約90％である。膜懸濁液のタンパク質含有量は、ローリーら、前掲265頁の方法によって決定される。試験化合物による15％以上の[3H]シクロヘキシルアデノシン結合の置換は、アデノシン結合位置への親和性のしるしである。上記試験手順を用いて得られるアデノシン受容体結合親和性値以下は、本発明の範囲内の幾つかの化合物についてアデノシン受容体への結合親和性を示す表である。ヌクレオチドのグアノシン三リン酸（GTP）は、種々の神経伝達性受容体へアゴニスト及び拮抗剤が結合することに、差別的に影響することが示された。一般に、グアニンヌクレオチドは、拮抗剤の親和性の低下を伴うことなく、受容体へのアゴニストの親和性を低下させる。従って、GTPはアゴニストの効力を低下させるが、アデノシン拮抗剤の[3H]3-ジエチル-8-フェニルキサンチンの結合の抑制剤としての拮抗剤の効力を低下させないことが示される。一般に、GTPはプリン作用剤の効力を低下させるが、[3H]フェニルイソプロピルアデノシンの結合の抑制剤としての拮抗剤の効力を低下させず、従ってアゴニストと拮抗剤とを区別するために有効な薬剤である。［エル・ピー・デイビース（L.P．Davies）、エス・シー・チョー（S.C．Ch ow）、ジェイ・エッチ・スケリット（J.H．Skerritt）、ディー・ジェイ・ブラウン（D.J．Brown）及びジー・エイ・アール・ジョンストン（G.A.R．Jonston）、「アデノシン拮抗剤としてのピラゾロ[3,4-d]ピリミジン類」Life Science 34 巻2117-2128頁（1984年）を参照］。アデノシン受容体剤の製剤好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量形式は、通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型の、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充填剤を含有しているカプセル剤でありうる。別の態様では、本発明化合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒に、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けるための崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴム；錠剤造粒の流れを改良し、錠剤ダイス及びパンチ表面への錠剤材料の接着を予防するための潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛；錠剤の美観を増強し、患者に受け入れやすくするための染料、着色剤及び風味料と組み合わせで錠剤化できる。経口液体適量形式の使用に適した付形剤は、製薬上受け入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えた又は加えない、水とアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコール類のような増量剤を包含する。本発明の式１の化合物は、製薬担体を伴った生理学的に受け入れられる増量剤中の化合物の注射適量として非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹腔内に投与できる。担体は、無菌液体又は液体混合物であって、例えば水、食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコール類、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4- メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）400のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドであって、石鹸や洗剤のような製薬上受け入れられる表面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤、又は乳化剤及びその他の製薬上受け入れられる助剤を加えたもの又は加えないものである。。本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は、石油、動物油、植物油、又は合成起源の油、例えば落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包含する。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルとミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸類は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩類であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、及びアルキルピリジニウムハライド類、陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェート類、及びスルホサクシネート類、非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体類、及び両性洗剤、例えばアルキル-β-アミノプロピオネート類、及び2-アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物を包含する。別の方法として、本発明の化合物は、適当な担体と共にエロゾル化することによって直接鼻通路に、又は適当な溶媒中の本発明の化合物の溶液の液滴を直接鼻の通路に投与することによって、投与することができる。本発明の非経口組成物類は、典型的には溶液中に活性成分約0.5ないし約25重量％を含有する。防腐剤と緩衝剤も有利に使用できる。注射部位の刺激を最小限化ないし排除するために、このような組成物類は約12ないし約17の親水/親油バランス（HLB）をもつ非イオン性表面活性剤を含有できる。このような処方剤中の表面活性剤量は、約５ないし約15重量％の範囲にある。表面活性剤は、上のHLBをもつ単一成分でもよく、また所望のHLBをもつ二つ以上の成分の混合物でもよい。非経口処方剤に使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの部類、例えばソルビタンモノオレエートや、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合で生成する疎水性基剤とエチレンオキシドとの高分子量アダクトである。化合物や化合物類の正確な使用量、すなわち所望の効果を提供するのに十分な本化合物や化合物類の量は、使用化合物；投与形式；動物の体格、年齢、及び種；投与の経路、時間、及び回数；及び所望の生理学的効果などの種々の因子に左右される。特定の場合、投与量は慣用の範囲発見技術によって確定できる。化合物を製薬上受入れられる担体、すなわち活性化合物に対して化学的に不活性で、使用条件下にに有害な副作用や毒性をもたない担体と混合した化合物を含む組成物の形で、化合物類を投与するのが好ましい。このような組成物は、担体 ml当たり活性化合物約0.1μg以下乃至 500mgから、活性化合物約重量99％までを、製薬上受入れられる担体と組合せて含有しうる。化合物類は、慣用の血清検定、血圧水準、尿水準等で、この分野で良く知られた技術に従って使用できるように、任意の不活性担体中に入れることが出来る。組成物は固体型で、例えば錠剤、カプセル剤、粒剤、餌ミックス、餌補充品と濃縮物、粉剤、粒剤等；また液体型で、例えば無菌注射用懸濁液、経口投与される懸濁液や溶液でありうる。製薬上受入れられる担体は表面活性分散剤、懸濁剤、錠剤化結合剤、潤滑剤、風味剤、及び着色剤のような賦形剤を含有しうる。適当な賦形剤は、例えば「レミントン薬剤製造」13版、マック出版社、ペンジルベニア州イーストン（1965年）のようなテキストで明らかにされている。以下の実施例は、反応経路I及びIIに述べた化合物の典型的な合成を提示している。これらの実施例は例示的なものとしてのみ理解され、いかなる形でも本発明の範囲を制限する意図のものではない。試薬と出発物質は当業者に容易に入手できる。以下の実施例に使用される用語は指定されている意味をもっている。「 eq.」は当量をさす。「g」はグラムを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mmol 」はミリモルを指す。「ml」はミリリットルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「TLC」は薄層クロマトグラフィを指す。「Rf」は保持係数をさし、また「δ」はテトラメチルシランからダウンフィールドでの百万分率を指す。実施例１ 8-(2-フェニルプロピル)-1,3-ジプロピル-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの製造 1,3-ジ-n-プロピル-6-アミノウラシル（30g）を、頭上攪拌しながら、41mlの2 0％酢酸を有する１リットルの水中に懸濁する。41mlの水中の亜硝酸ナトリウム（9.03g）を少量づつ加え、溶液を12mlの濃塩酸で酸性に保つ。紫色の沈殿が形成される。添加は10分内に完了し、懸濁液を２時間攪拌する。溶液を濾過し、濾液を水で濯ぎ、真空下で乾燥し、46gの1,3-ジ-n-プロピル-5-ニトロソ-6-アミノウラシルを生成する。 1,3-ジ-n-プロピル-5-ニトロソ-6-アミノウラシル（61.6g）を１リットルの水中に懸濁し、そして懸濁液を50％水酸化アンモニウムでpH11にアルカリ性とし、 100gのナトリウムジチオナイトの少量づつで紫色が薄れるまで処理する。水性混合物をクロロホルム（８×200ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（5/10％メタノール／クロロホルム）で精製し、そしてヘキサン中の10％イソプロパノールで再結晶化し、そして10％のイソプロパノールで再結晶化して、37.29gの1,3-ジ-n-プロピル-5,6-ジアミノウラシル（融点127〜128℃）を生成する。 3-フェニル酪酸（1.0g,6.1ミリモル）を、テトラヒドロフラン（20ml）中に溶解し、N-メチルモルホリン（0.67ml，6.1ミリモル）で処理し、−20℃に冷却する。イソブチルクロロホルメート（0.79ミリリットル，6.1ミリモル）を加え、2 0分間攪拌する。次に1,3-ジ-n-プロピル-5,6-ジアミノウラシル（1.4g，５mlのジメチルホルムアミド中6.1ミリモル）を加え、反応物を−20℃て３時間攪拌する。次に反応物をジエチルエーテル（400ml）で希釈し、層を分離する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（200ml）、50％塩化ナトリウム水溶液（２×200ml）で濯ぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、N-(2-アミノ-4,6-ジオキソ-3,5-ジプロピルシクロヘキス-1-エニル)-3-フェニルブチルアミド（2.23g）を与える。 N-(2-アミノ-4,6-ジオキソ-3,5-ジプロピルシクロヘキス-1-エニル）-3-フェニルブチルアミド（2.23g，6.2ミリモル）をエタノール（100ml）に溶解し、15 ％の水酸化カリウム（100ml）で処理し、60℃で３時間加熱する。冷却後、反応物を濃塩酸（22ml）で酸性にする。反応物をジエチルエーテル（500ml）で抽出する。有機物を水（200ml）、飽和塩化ナトリウム溶液（200ml）で濯ぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を10％ジエチルエーテル／ヘキサンで擦り砕く。固形物を集め、ラジアルクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン，４mmプレート）によって精製し、表題化合物（180mg）を与える。融点136〜137 ℃。元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂に対する計算値：Ｃ 67.77、Ｈ 7.39、Ｎ 15.81、実測値：Ｃ 67.66、Ｈ 7.39、Ｎ 15.74。実施例２ 1,3-ジプロピル-8-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの製造テトラヒドロフラン（40ml）中に1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトエ酸（1.0g ，5.67ミリモル）を溶解する。N-メチルモルホリン（0.62ml，5.67mモル）を加え、−20℃に冷却する。イソブチルクロロホルメート（0.73ml，5.67mモル）を加え、25分間攪拌する。次に1,3-ジ-n-プロピル-5,6-ジアミノウラシル（５mlジメチルホルムアミド中、1.28g，5.67mモル）を加え、反応物を−20℃で５時間攪拌する。反応物を室温に温め、ジエチルエーテル300mlで希釈する。層を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム（200ml）、飽和塩化ナトリウム溶液（200ml）で濯ぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮する。残留物をラジアルクロマトグラフィー（２％〜４％〜６％のメタノール／クロロホルム，４mmプレート）によって精製し、フォームとして1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（2-アミノ-4,6-ジオキソ-3,5-ジプロピルシクロヘキス-1-エニル）アミド（2.0g）を与える。 1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（2-アミノ-4,6-ジオキソ-3,5 -ジプロピルシクロヘキス-1-エニル）アミド（2.0g，5.2mモル）をエタノール（ 50ml）中に溶解し、15％水酸化カリウム（50ml）を加え、70℃で４時間加熱する。０℃に冷却後、反応物を濃塩酸（13ml）で酸性にする。水（100ml）を加え、生じる沈殿を吸引濾過で集める。白色固体をフラッシュクロマトグラフィー（50 ％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５％ジエチルエーテル／ヘキサンと共に擦り砕き、真空下で120℃で30分間乾燥後、表題化合物（1.04g、融点202〜204℃）を与える。元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂に対する計算値：Ｃ 68.83、Ｈ 7.15、Ｎ 15.29、実測値：Ｃ 68.72、Ｈ 7.11、Ｎ 15.30。実施例３ 8-(トランス-2-フェニルシクロペンチル)-1,3-ジプロピル-3,9-ジヒドロプリン- 2,6-ジオンの製造 1,3-ジアリル-6-アミノウラシル（５g）を頭上攪拌をしながら１リットルの丸底フラスコ中で、400mlの水中に懸濁した。酢酸（20％溶液、6.7ml）を加え、続いて２mlの濃塩酸を間歇的に添加し、そして亜硝酸ナトリウム溶液（７mlの水中 1.53g）を加えた。４時間後この溶液を濾過し、水で洗浄し、集めて真空オーブン中で80℃で20時間乾燥し、4.54gの1,3-ジアリル-5-ニトロソ-6-アミノウラシルを紫色の固体として生成した。融点170〜180℃（87％収率）。 1,3-ジアリル-5-ニトロソ-6-アミノウラシル（4.5g）を150mlの酢酸エチル中に懸濁し、64mlの水中の23.6gのナトリウムジチオナイトで処理した。１時間後層を分離し、水槽を酢酸エチルで抽出した（４×100ml）。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中10％メタノール）で精製し、4.41ｇの1,3-ジアリル-5,6-ジアミノウラシルを生成した。エフ．ジー．ボルドウェル及びジェー．アーミー、J．Org．Chem.，38，571（ 1973）に従って造られたトランス-2-フェニルシクロペンタンカルボン酸（1.0g ，5.3mモル）をテトラヒドロフラン（20ml）中に溶解し、N-メチルモルホリン（ 0.58ml，5.3mモル）を加えた。反応物を−20℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（0.69ml，5.3mモル）を加えた。反応物を30分間攪拌し、1,3-ジアリル-5 ,6-ジアミノウラシル（４mlのジメチルホルムアミド中1.2g，5.3mモル）を加え、−20℃て３時間攪拌した。室温に温め、反応物をジエチルエーテル（400ml）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×200ml）、50％塩化ナトリウム水溶液（２×300ml）で濯ぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残留物をラジアルクロマトグラフィー（２〜５％のメタノール／クロロホルム，２mmプレート）で精製し、トランス-2-フェニル- シクロペンタンカルボン酸（5,3-ジアリル-2-アミノ-4,6-ジオキソシクロヘキス -1-エニルアミド）（0.51g）を得た。トランス-2-フェニル-シクロペンタンカルボン酸（5,3-ジアリル-2-アミノ-4, 6-ジオキソシクロヘキス-1-エニル）アミド）（300mg，0.76mモル）をエタノール100ml中に溶解し、10％水酸化カリウム100mlを加え、反応物を6 0℃４時間加熱した。反応物を冷却し、水200mlで希釈した。濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル400mlで抽出した。有機抽出物を水200ml、飽和塩化ナトリウム 200mlで濯ぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をラジアルクロマトグラフィー（40〜50％の酢酸エチル／ヘキサン，２mm プレート）で精製し、5,7-ジアリル-2-(2-フェニルシクロペンチル)-1,7-ジヒドロベンゾイミダゾール-4,6-ジオン（149mg）を与えた。 5,7-ジアリル-2-(2-フェニルシクロペンチル)-1,7-ジヒドロベンゾイミダゾール-4,6-ジオン（139mg，0.37mモル）をメタノール（20ml）中に溶解した。触媒量の10％パラジウム／炭素を加え、攪拌しながら水素雰囲気下に置いた。45分後、水素添加が完了した時に反応物を窒素でパージし、珪藻土を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をラジアルクロマトグラフィー（40から50％の酢酸エチル／ヘキサン，２mmプレート）で精製し、表題化合物（98mg）を与えた。融点152〜153℃。元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂に対する計算値：Ｃ 69.45、Ｈ 7.42、Ｎ 14.72、実測値：Ｃ 69.36、Ｈ 7.56、Ｎ 14.63。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年４月５日【補正内容】ヨーロッパ特許出願公開第0 449 175A2は、アデノシン受容体に於て選択的に作用し、一般的にアデノシン拮抗剤として作用する種々のキサンチン誘導体類を開示している。ＰＣＴ国際出願ＷＯ９２／００２９７は、新規なキサンチン誘導体、それらの製造方法、及びそれらの医薬としての用途を開示している。更に米国特許第5,047,534号は一般的にアデノシン拮抗剤として作用するキサンチン誘導体を開示している。本発明は、選択的にアデノシン受容体に作用する新規なキサンチン誘導体を提供する。請求の範囲１．その（R）-及び（S）-エナンチオマーとラセミ混合物類、及び製薬上許されるその塩を含めた、構造式〔式中R₁とR₂は各々独立に（C₁-C₄）低級アルキル又は（C₂-C₄）低級アルケニルであり、Ｚはであって、ここでR₃は水素、（C₁-C₃）低級アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、又はクロロであり、ｎは１又は２である。〕の化合物類。２． 8-(2-フェニルプロピル)-1,3-ジプロピル-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオンである請求項１記載の化合物。３． 1.3-ジプロピル-8-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオンである請求項１に記載の化合物。４． 8-(トランス-2-フェニルシクロベンチル)-1,3-ジプロピル-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオンである請求項１に記載の化合物。５．請求項１に記載の化合物と製薬上受入れられる担体を含む製剤組成物。６．製薬活性化合物として使用するための請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物。７．選択的アデノシン受容体剤として使用する請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物。８．選択的A-1又はA-2アデノシン受容体アゴニストとして使用するための請求項１に記載の化合物。９．選択的A-1又はA-2アデノシン受容体拮抗剤として使用するための請求項１に記載の化合物。１０．選択的に血圧を下げる為に使用するための請求項１に記載の化合物。１１．選択的に心博度数を減少する為に使用する請求項１に記載の化合物。１２．選択的に血圧を下げる為の製剤組成物の製造のための、製薬上受入れられる担体と組合せた請求項１に記載の化合物の用途。１３．選択的に心博度数を減少する為の製剤組成物の製造のための、製薬上受入れられる担体と組合せた請求項１に記載の化合物の用途。１４．その（R）-及び（S）-エナンチオマーとラセミ混合物類、及び製薬上許されるその塩を含めた、式〔式中R₁とR₂は各々独立に（C₁-C₄）低級アルキル又は（C₂-C₄）低級アルケニルであり、Ｚはてあり、R₃は水素、（C₁-C₃）低級アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ又はクロロであり、ｎは１又は２である。〕の化合物の製造方法に於て、式〔式中Ｒ₁、Ｒ₂及びＺは上に定義の通り〕の化合物を、約40〜60℃の温度て約１〜６時問、適当な有機溶媒中の適当な塩基の10〜20％水溶液で処理することからなる方法。１５．その（R）-及び（S）-エナンチオマーとラセミ混合物類、及び製薬上許されるその塩を含めた、式〔式中R₁'とR₂'は各々独立に（C₂-C₄）低級アルキルであり、Ｚはであって、R₃は水素、（C₁-C₃）低級アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、又はクロロであり、ｎは１又は２である。〕の化合物の製造方法に於て、式〔式中Ｚは上に定義の通りであり、Ｒ₁及びＲ₂は独立に（C₂-C₄）低級アルケニルである〕の化合物を、水素雰囲気下で30分〜４時間、適当な有機溶媒中で、適当な水素添加触媒で処理することからなる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者レンツ，ニールセンエル. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州ウエストチェスターローリングウッドウェイ 8266 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．その（R）-及び（S）-エナンチオマーとラセミ混合物類、並びに製薬上許されるその塩を含めた、構造式〔式中R₁とR₂は各々独立に（C₁-C₄）低級アルキル又は（C₂-C₄）低級アルケニルであり、Ｚはであって、ここでR₃は水素、（C₁-C₃）低級アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモ、又はクロロであり、R₄は（C₁-C₄）低級アルキルであり、ｎは１又ある。〕の化合物類。２． 8-(2-フェニルプロピル)-1,3-ジプロピル-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオンである請求項１に記載の化合物。３． 1.3-ジプロピル-8-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオンである請求項１に記載の化合物。４． 8-(トランス-2-フェニルシクロペンチル)-1,3-ジプロピル-3,9-ジヒドロプリン-2,6-ジオンである請求項１に記載の化合物。