JPH08509980A - Ａｉｄｓの処置に有用なｈｉｖプロテアーゼ抑制剤 - Google Patents

Ａｉｄｓの処置に有用なｈｉｖプロテアーゼ抑制剤

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JPH08509980A JP6525465A JP52546594A JPH08509980A JP H08509980 A JPH08509980 A JP H08509980A JP 6525465 A JP6525465 A JP 6525465A JP 52546594 A JP52546594 A JP 52546594A JP H08509980 A JPH08509980 A JP H08509980A
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ドルシー，ブルース・デイー
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ハロウエイ，エム・キヤサリン
ハンゲイト，ランデイル・ダブリユ
レービン，ロンダ・ビー
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メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素または適宜置換されたＣ1-4アルキルもしくはアリールであり、Ｒ1はまた複素環もしくは複素環−Ｃ1-4アルキルをも形成することができる］の化合物はＨＩＶプロテアーゼ抑制剤である。これら化合物はＨＩＶによる感染の予防もしくは処置、並びにＡＩＤＳの処置に化合物それ自体、医薬上許容しうる塩、医薬組成物の成分として、単独で或いは他の抗ウィルス剤、免疫調整剤、抗生物質もしくはワクチンと組合せて有用である。ＡＩＤＳの処置方法およびＨＩＶによる感染の予防もしくは処置方法についても記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＩＤＳの処置に有用なＨＩＶプロテアーゼ抑制剤 本発明は、ヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）によりコードされるプロテアー ゼを抑制する化合物またはその医薬上許容しうる塩に関するものであって、ＨＩ Ｖによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の処置および後天的免疫不全症候群（Ａ ＩＤＳ）の処置に有用である。さらに本発明は、上記化合物を含有する医薬組成 物、並びにＡＩＤＳおよびＨＩＶによるウィルス感染を処置するための本発明に よる化合物および他の薬剤の使用方法にも関するものである。発明の背景 ヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ）と称するレトロウィルスは、免疫系の進行 性破壊（後天的免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）、並びに中枢および末梢神経系の変 質を含む複合病の病因源である。このウィルスは以前にはＬＡＶ、ＨＴＬＶ−II IまたはＡＲＶとも呼ばれていた。レトロウィルス複製の一般的特徴はウィルス にコードされたプロテアーゼによる先駆体ポリ蛋白の広範な翻訳後のプロセッシ ングであって、ウィルス組立ておよび機 能に要する成熟ウィルス蛋白が発生する。この過程の抑制は、一般に感染性のウ ィルスの発生を防止する。たとえばＮ．Ｅ．コール等、プロシーディング・ナシ ョナル・アカデミー・サイエンス、第８５巻、第４６８６頁（１９８８）は、Ｈ ＩＶにコードされたプロテアーゼの遺伝子失活が未熟な非感染性のウィルス粒子 を発生させることを示している。これらの結果が示すように、ＨＩＶプロテアー ゼの抑制はＡＩＤＳの処置およびＨＩＶによる感染の予防もしくは処置の実用的 な方法を与える。 ＨＩＶのヌクレオチド配列は１個の解放読み枠におけるｐｏｌ遺伝子の存在を 示す［Ｌ．ラトナー等、ネイチャー、第３１３巻、第２７７頁（１９８５）］。 アミノ酸配列の相同性からして、ｐｏｌ配列は逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ およびＨＩＶプロテアーゼをコードしている［Ｈ．トー等、ＥＭＢＯジャーナル 、第４巻、第１２６７頁（１９８５）；Ｍ．Ｄ．パワー等、サイエンス、第２３ １巻、第１５６７頁（１９８６）；Ｌ．Ｈ．パール等、ネイチャー、第３２９巻 、第３５１頁（１９８７）］。発明者は、本発明の化合物が ＨＩＶプロテアーゼの抑制剤であることを示す。発明の簡単な説明 ここに規定する式Ｉの化合物につき説明する。これら化合物はＨＩＶプロテア ーゼの抑制、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の処置およびＡＩＤＳ の処置に化合物それ自体、医薬上許容しうる塩、医薬組成物の成分として、単独 で或いは他の抗ウィルス剤、免疫調整剤、抗生物質またはワクチンと組合せて有 用である。ＡＩＤＳの処置方法、ＨＩＶによる感染の予防方法およびＨＩＶによ る感染の処置方法についても開示する。 本明細書に見られる幾つかの記号は次の通りである。 発明および好適実施形態の詳細な説明 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制、ＨＩＶによる感染の予防もしくは処置 および後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置における式Ｉの化合物、その組 合せまたはその医薬上許容 しうる塩に関するものである。式Ｉの化合物は次のように規定される： 式： ［式中、Ｘは−ＯＨもしくは−ＮＨ2であり； Ｚは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＨであり； Ｒは水素もしくはＣ1-4アルキルであり； Ｒ1およびＲ2は独立して： １）水素、 ２）未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｄ）アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上 のＣ1-4アルキル、アミノ、ヒドロキシもしくはアリールで置換される）、 ｅ）−Ｗ−アリールもしくは−Ｗ−ベンジル（ここでＷは−Ｏ−、−Ｓ−も しくは−ＮＨ−である）、 ｆ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１個もしくはそれ以 上の次の置換基： ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール により置換される）、 ｇ）複素環（これは未置換または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキ ソ、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、適宜ヒドロキシにより置換されたＣ1-4アルキル、 しくはＢｏｃで置換される、 ｊ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ｋ）−ＮＲ2、 ｌ）−ＣＯＯＲ、または ｍ）−（（ＣＨ2）mＯ）nＲ（ここでｍは２〜５であり、ｎは０、１、２も しくは３である）で置換されたＣ1-4アルキル、または ３）未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ2もしくは−ＮＲ2、 ｄ）Ｃ1-4アルキル、 ｅ）Ｃ1-3アルコキシ（これは未置換または１個もしくはそれ以上の−ＯＨ もしくはＣ1-3アルコキシで置換される）、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｈ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ3、 ｍ）アリールＣ1-3アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ2Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは ｑ）−Ｒ5（下記に規定） により置換されたアリール、 ４）未置換または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ 、Ｃ1-4アルコキシ、適宜ヒドロキシで置換されたＣ1-4アルキル、またはＢｏｃ で置換された 複素環、 ５）未置換または１個もしくはそれ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、もしく はＣ1-4アルコキシで置換された炭素環であり； Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成することもでき、この環系はＲ1が結合 した窒素と２〜９個の炭素原子とで構成されると共に未置換または次の置換基： １）ヒドロキシ、 ２）未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１個もしくはそれ以 上の次の置換基： ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール で置換される）、 ｆ）複素環、または ｇ）−ＮＨ2 で置換されたＣ1-4アルキル、 ３）Ｃ1-3アルコキシ、 ６）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ７）複素環、 ８）−Ｗ−アリール、または で置換され；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒 になって３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和環系を形成することもでき、こ の環系はＲ1が結合した窒素と１〜８個の炭素原子と１個もしくはそれ以上の未 置換もしくは置換異原子とで構成され、この異原子は とは独立してＲ2に結合しない場合につき定義した上記の意味を有し、Ｑは存在 しないかまたは−Ｏ−、−ＮＲ−もしくは適宜−Ｃ1-4アルキルで置換された複 素環である）、 置換）、 置換）、 ５）−Ｓ（Ｏ）p−（ここでｐは０、１もしくは２である）、 または ６）−Ｏ− から選択され；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成することもでき、この環系はＲ1が結合 した窒素と２〜９個の炭素原子とで構成され、該飽和環系はフェニル環に融合し ており、そのフェニル環は未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： １）ハロ、 ２）Ｃ1-3アルコキシ、 ３）ヒドロキシ、 ４）Ｃ1-4アルキル、 ５）−ＮＨＲ1（ここでＲ1はＲ1がＲ2とは独立してＲ2に結合しない場合につ き定義した上記の意味を有する）、または ６）−ＮＨ−複素環 で置換され； Ｒ3は １）−（ＣＨ2）r−Ｒ4（Ｃこでｒは０〜５である）、 ２）Ｃ1-4アルケニル−Ｒ4、または ３）Ｃ1-4アルキニル−Ｒ4 であり； Ｒ4は １）水素、 ２）Ｃ1-4アルキル、 ３）Ｃ5−Ｃ10シクロアルキル（これは適宜ヒドロキシで置換される）、 ４）Ｃ6−Ｃ10アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置 換基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ2もしくは−ＮＲ2、 ｄ）Ｃ1-4アルキル、 ｅ）Ｃ1-3アルコキシ（これは未置換または１個もしくはそれ以上の−ＯＨ もしくはＣ1-3アルコキシで置換される）、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｈ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ3、 ｍ）アリールＣ1-3アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ2Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは ｑ）−Ｒ5（下記に規定） により置換される）、または ５）単環式もしくは二環式複素環（これは１〜３個のＮ、ＯおよびＳよりなる 群から選択される異原子を有すると共に未置換またはＲ5および必要に応じ１個 もしくはそれ以上の次の置換基）： ａ）ハロ、 ｂ）Ｃ1-4アルキル、もしくは ｃ）Ｃ1-3アルコキシ により置換される） であり； ＲxはＨもしくはアリールであり； Ｒ5は １）−Ｗ−（ＣＨ2）m−ＮＲ6Ｒ7（ここでＷは上記の意味を有し、 ｍは２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は独立して次の基： ａ）水素、 ｂ）Ｃ1-6アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換 基： ｉ）Ｃ1-3アルコキシ、 ii）−ＯＨ、もしくは iii）−ＮＲ2 で置換される） ｃ）同一もしくは異なり、互いに結合してたとえばモルホ リノのような５〜７員の複素環を形成し、これは 個までの追加異原子を有し、複素環は適宜Ｃ1-4アルキルで置換され、または ｄ）芳香族複素環（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基 ： ｉ）Ｃ1-4アルキル、もしくは ii）−ＮＲ2 で置換される）、 ２）−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7（ここでｑは１〜５であり、Ｒ6およびＲ7は上記 の意味を有し、ただしＲ6もしくはＲ7はＨまたは未置換のＣ1-6アルキルでない ）、または ３）未置換またはＣ1-4アルキルで置換されたベンゾフリル、インドリル、ア ザシクロアルキル、アザビシクロＣ7-11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニ ルであり； Ｂは存在しないか、または基： であり、ここでＲ8は １）−ＣＨ（ＣＨ3）2、 ２）−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、もしくは ３）フェニル であり； Ｊ1およびＪ2は独立して １）−ＹＲ9（ここでＹは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり； Ｒ9は ａ）水素、 ｂ）Ｃ1-6アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換 基： ｉ）−ＮＲ2、 ii）−ＯＲ、 iii）−ＮＨＳＯ2Ｃ1-4アルキル、 iv）＝ＮＨＳＯ2アリールもしくは−ＮＨＳＯ2（ジアルキルアミノアリー ル）、 ｖ）−ＣＨ2ＯＲ、 vi）−Ｃ1-4アルキル、 ｉｘ） Ａ）−Ｈ、 Ｂ）−Ｃ1-4アルキル、 Ｃ）−アリール、 Ｄ）−複素環、もしくは Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−（ＣＨ2）ｎ−であり、ｎは０、１、 ２もしくは３であって、 Ｉ）未置換または１個もしくはそれ以上のアリールもしくは複素環で 置換された−Ｃ1-4アルキル、もしくは II）未置換もしくは複素環で置換されたアリール で 置換される）、 ｘｉ）−ＮＲ3 +Ａ-（ここでＡ-は対イオンである）、 ｘｉｉ）−ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は同一もしくは異なるもの であって互いに直接結合して−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−から選択される１ 個までの追加異原子を有する５〜７員の複素環を形成するＣ1-5アルキルである ）、 ｘｉｉｉ）−アリール、 ｘｉｖ）−ＣＨＯ、 ｘｖ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、 ｘｖｉ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで置換された −Ｒもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、 る）、または ｃ）−（（ＣＨ2）mＯ）nＣＨ3もしくは −（（ＣＨ2）mＯ）nＨ（ここでｍおよびｎは上記の意味を有する） である）、 ２）−Ｎ（Ｒ9）2、 ３）−ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は上記の意味を有する）、または ４） （ここでＹ、Ｒ9およびｎは上記の意味を有する） であり； Ｒ12は １）水素、 ２）アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）Ｒ14（ここでＲ14は ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ、 iv）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｖ）−ＳＯ2ＮＲ2、 vi）−ＮＲ2、 viii）−Ｃ1-4アルキル ix）フェニル、 ｘ）−ＣＦ3、 xii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは である） ｂ）−Ｃ1-4アルキル−ＮＲ2、または ｃ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで置換されたＣ1-4 アルキルまたは ３）複素環、たとえばイソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロ マン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベン ゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシド、（ ここで環は未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）Ｒ14（上記の意味を有する）、 ｂ）−ＯＣ1-4アルケニル、 ｃ）フェニル−Ｃ1-4アルキル、 ｄ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで置換された、 もしくは−Ｏ（（ＣＨ2）mＯ）n−Ｒ、 で置換される）、または ４）５〜７員の炭素環または７〜１０員の二環式炭素環、たとえばシクロペン タン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イ ソチオピランもしくはベンゾピラン（炭素環は未置換または１個もしくはそれ以 上の次の基： ａ）Ｒ14（上記の意味を有する）、 ｂ）−ＣＨ2ＯＲ、 ｃ）−（ＣＨ2）n−ＮＲ2、Ｃ5-16アルキル、ピリジン、−（ＣＨ2）nＮＲ −（ＣＨ2）n−ＮＲ2、 で置換されたキヌクリジニウミル、Ｒで１回もしくはそれ以上置換されたピペラ ジン−Ｃ1-4アルキル−ベンジルまたはモルホリノ−Ｃ1-4アルキル−ベンジル） 、 ｄ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミン、で置換された しくは−Ｏ−（（ＣＨ2）mＯ）n-Ｒ、 ｆ）−Ｃ1-4アルキル−フェニル で置換される） である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 本発明の好適実施形態において、Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合す る窒素と一緒に３〜１０員の単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系 はＲ1が結合する窒素と２〜９個の炭素原子とで構成されると共に未置換である か或いは １）ヒドロキシ、 ２）Ｃ1-4アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｃ）アリール、 ｄ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１ 個もしくはそれ以上の ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール により置換される） ｅ）複素環、または ｆ）−ＮＲ2、 により置換される） ３）Ｃ1-3アルコキシ、 ６）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ７）−Ｗ−アリール、または （ここでＷは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−である） で置換され；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合する窒素と一緒に３〜１０員の単環 式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1が結合する窒素と１〜８個 の炭素原子と１個もしくはそれ以上の未置換もしくは置換異原子とで構成され、 この異原子は （ここでＶは存在しないか或いは とは独立して結合しない場合につき定義した上記の意味を有し、Ｑは存在しない か或いは−Ｏ−、−ＮＲ−または適宜−Ｃ1-4アルキルで置換された複素環であ る）、 ２）未置換またはアリールで置換された ３）−Ｓ（Ｏ）p−（ここでｐは０、１もしくは２である）、 または ４）−Ｏ− から選択され；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1の結合した窒素と２ 〜９個の炭素原子とで構成され、該飽和環系はフェニル環に融合しており、その フェニル環は未置換であるか或いは１個もしくはそれ以上の次の基 １）Ｃ1-3アルコキシ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ1-4アルキル、もしくは ５）−ＮＨＲ1（ここでＲ1はＲ1がＲ2とは独立して結合しない場合につき定義 した上記の意味を有する） により置換される。 第２の本発明による一層好適な実施形態は次の化合物にさらに限定される： Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合する窒素と一緒に３〜１０員の単環 式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1が結合する窒素と２〜９個 の炭素原子とで構成され ると共に未置換であるか或いは次の基： １）ヒドロキシ、 ２）Ｃ1-4アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｃ）アリール、 ｄ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１個もしくはそれ以 上の次の基： ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール により置換される） ｅ）複素環、または ｆ）−ＮＲ2、 により置換される） ３）Ｃ1-3アルコキシ、 ６）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ７）−Ｗ−アリール、または （ここでＷは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−である）；により置換され；また は Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合する窒素と一緒に３〜１０員の単環 式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1が結合する窒素と１〜８個 の炭素原子と１個もしくはそれ以上の未置換もしくは置換異原子とで構成され、 この異原子は （ここでＶは存在しないか或いは とは独立して結合しない場合につき定義した上記の意味を有し、Ｑは存在しない か或いは−Ｏ−、−ＮＲ−または適宜−Ｃ1-4アルキルで置換された複素環であ る）、 ２）−Ｓ（Ｏ）p−（ここでｐは０、１もしくは２である）、または ３）−Ｏ− から選択され； Ｒ3はベンジル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）−ＮＯ2もしくは−ＮＲ2、 ｃ）Ｃ1-4アルキル、 ｄ）Ｃ1-3アルコキシ（これは未置換または１個もしくはそれ以上の−ＯＨ もしくはＣ1-3アルコキシで置換される）、 ｆ）−ＣＨ2ＮＲ2 ｈ）−ＣＦ3、 ｊ）−ＮＲＳＯ2Ｒ、 ｋ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは １）−Ｒ5 で置換される） であり； Ｂは存在しない。 本発明の第３の最も好適な実施形態はさらに次の化合物に限定される： Ｘは−ＯＨであり； Ｚは＝Ｏであり； Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合する窒素と一緒に３〜１０員の単環式 もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1が結合する窒素と２〜９個の 炭素原子とで構成されると共に未置換であるか或いは−Ｗ−アリールもしくは− Ｗ または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合する窒素と一緒に３〜１０員の単環式 もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1が結合する窒素と１〜８個の 炭素原子と１個の とは独立して結合しない場合に定義した上記の意味を有し、Ｑは存在しないか或 いは−Ｏ−、−ＮＲ−または適宜−Ｃ1-4アルキルで置換された複素環である） とで構成され； Ｒ3はベンジル（これは未置換であるか或いは１個もしくはそれ以上の（１）ヒ ドロキシ、（２）１個もしくはそれ以上の−ＯＨで置換されたＣ1-3アルコキシ 、または（３） で置換される）であり； Ｊ1は−ＮＨ−Ｃ1-4アルキルであり； Ｊ2は である。 本発明の最も好適な化合物は以下に示す化合物Ａ〜ＨおよびＪである。化合物Ａ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカル バモイル）−（４ａＳ， ８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、化合物Ｂ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、化合物Ｃ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）−フ ェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ −ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル ）−ペンタンアミド、化合物Ｄ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロ キシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチル カルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、化合物Ｅ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ （２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）−メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ ）−デカヒドロイソキノリン）−イル）−ペンタンアミド、化合物Ｆ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）−メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバ モイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、化合物Ｇ： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニ ル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソ キノリン）イル）−ペンタンアミド、化合物Ｈ： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニ ル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４ （Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジル−オキシ−２（Ｓ）−Ｎ ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、化合物Ｊ： （Ｌ−７３５，５２４） Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（ Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミド 。 さらに、限定はしないが本発明の新規な化合物は次の化合物をも包含する： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ） −フェノキシプロリン−アミド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２ −ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１ −ナフチルオキキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４−（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバ モイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンア ミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル ）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタ ンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１ −（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジ ニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル−２ （Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミ ド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４−（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ） −Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロ キシ−５−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミ ド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロ キシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリ ンアミ ド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロ キシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリ ンアミド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）−フェニル）メチノレノ−４（Ｓ）−アミ ノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）-（４ａＳ，８ ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロ キシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ −ブチルカルバモイル）ピペラジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロ キシ−５−（１−（４− べンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル）） −ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキ シ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチ ルカルバモイル）−ピペラジニル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ −５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカル バモイル）−ピペラジニル）ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ （２−ヒドロキシ）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ５−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシ−プロリンアミド） イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ （２−ヒドロキシ）エトキシ）−フェニル） メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル−４（Ｓ） −２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ （２−ヒドロキシ）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ５−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル−（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミ ド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ （２−ヒドロキシ）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５− （２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）− デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ （２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ５−（１−（４−（３−フェニル−プロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブ チルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２ （Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（ Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチ ルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ （２−ヒドロキシ）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカ ルバモイル））−ピペラジニル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ （２−ヒドロキシ）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５− （１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイ ル）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニ ル）−２（Ｒ）−フェニル−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′ −（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンア ミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソ ベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニル−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ５−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンア ミド）イル）−ペンタンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニ ル）−２（Ｒ）−フェニル−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′ −ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペン タンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニ ル）−２（Ｒ）−フェニルーメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ） −Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキ ノリン）イル）ペンタンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニ ル）−２（Ｒ）−フェニル−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４− （３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル） −ピペラジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３．４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオ キソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ −５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル） −ピペラジニル））−ペンタンアミド、 Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニ ル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（ ３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペ ラジニル））−ペンタンアミド、もしくは （４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル） −２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベン ジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル）） −ペンタンアミド。 本発明の化合物は不斉中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、或 いは個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして存在することができ 、全ての異性体型が本発明に包含される。 全ての変動基（たとえばアリール、複素環、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、 Ａ-、ｎ，Ｚなど）が任意の成分または式Ｉに２回以上存在する場合、それぞれ の場合における規定は他の場合の規定とは独立する。さらに、置換基および／ま たは変動因子の組合せは、これら組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許 容される。 特記した場合を除きここで用いる「アルキル」は分枝鎖および直鎖の両飽和脂 肪族炭化水素基を包含し、これらは特定数の炭素原子を有する（Ｍｅはメチルで あり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルである）。「 アルコキシ」は酸素架橋を介し結合した所定数の炭素原子のアルキル基を示す。 「シクロアルキル」はたとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）およびシクロヘプチルのような飽和環の基を包含す ることを意図する。「アルケニル」は、連鎖に沿った任意の安定な箇所に存在し うる１個もしくはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖配 置の炭化水素基を包含することを意図し、たとえばエテニル、プロペニル、ブテ ニル、ペンテニルなどを包含する。「アルキニル」は、連鎖に沿った安定な箇所 に存在しうる１個もしくはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは 分枝鎖配置の炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニ ル、ブチニル、ペンチニルなどを包含することを意図する。ここで用いる「ハロ 」はフルオロ、クロル、ブロモおよびヨードを意味し、「対イオン」はたとえば 塩素、臭素、水酸化物、酢酸、トリフルオロ酢酸、過塩素酸、硝酸、安息香酸、 マレイン酸、酒石酸、ヘミ酒石酸、ベンゼンスルホン酸などの各イオンなど小さ い１価の陰帯電イオンを示すべく使用される。 特記しない限り、ここで用いる「アリール」はフェニル（Ｐｈ）またはナフチ ルを意味することを意図する。「炭素環」は任意安定な５〜７員の炭素環または ７〜１０員の二環式炭素環を意味することを意図し、その環は飽和であっても不 飽和であってもよい。 特記しない限り、ここで用いる「複素環」もしくは「複素環式」と言う用語は 安定な５〜７員の単環式もしくは二環式または安定な７〜１０員の二環式複素環 の環系を示し、その任意の環は飽和されても不飽和であってもよく、炭素原子と Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１〜３個の異原子とで構成され、さら に窒素および硫黄の異原子は必要に応じ酸化されてもよく、窒素異原子は必要に 応じ四級化されてもよく、さらに上記複素環がベンゼン環に融合した任意の二環 式基をも包含する。 複素環は安定な構造を形成する限り、任意の異原子もしくは炭素原子の位置で結 合できる。この種の複素環員子の例はピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソ ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ アゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾ リル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピ リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリ ジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チ アゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インド リル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベ ンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフ リル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、 チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾ リルを包含する。モルホリノはモルホリニルと同じである。 式Ｉの化合物の医薬上許容しうる塩（水溶性もしくは油溶性または分散性の生 成物として）は慣用の無毒性塩または第四ア ンモニウム塩を包含し、これらはたとえば無機もしくは有機の酸もしくは塩基か ら生成される。この種の酸付加塩の例は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、 アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ク エン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩 、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコ ヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩 酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸 塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチ ン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン 酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、 チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を包含する。塩基性塩はアン モニウム塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカ リ土類金属塩（たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（ たとえばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎメチル−Ｄ−グルカミン）およびアミノ 酸（たとえばアルギニン、リジンなど）との塩を包含する。さら に塩基性の窒素含有基はたとえば低級アルキルハロゲン化物（たとえばメチル、 エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物および沃化物）；硫酸ジアルキ ル（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロ ゲン化物（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、 臭化物および沃化物）、アラルキルハロゲン化物（たとえばベンジルおよびフェ ネチルの臭化物となど）のような試薬で四級化することもできる。他の医薬上許 容しうる塩は硫酸塩エタノレートおよび硫酸塩を包含する。 本発明の新規な化合物を製造するための反応図式Ｉ〜IIIを下記に示す。これ ら反応図式に続く第Ｉ表および第II表は反応図式Ｉ〜IIIにより合成しうる化合 物を示すが、反応図式Ｉ〜IIは各表における化合物に限定されず、例示の目的で 反応図式に用いた特定の置換基にも限定されない。各実施例は、特定化合物への 以下の反応図式の適用を特定的に例示する。 本発明の化合物を生成させるべく用いるアミドカップリングは、典型的にはた とえばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチル アミノプロピル）カルボジイミドのような試薬を用いるカルボジイミド法により 行われる。 アミドもしくはペプチド結合を形成させる他の方法は限定はしないが酸塩化物、 アジド、混合無水物もしくは活性化エステルを介する合成ルートを包含する。典 型的には溶液相アミドカップリングを行うが、古典的なメリフィールド技術によ る固相合成も代案として用いることができる。１個もしくはそれ以上の保護基の 付加もしくは除去も典型的に用いられる。 合成技術に関する他の関連情報はＥＰＯ ０３３７７１４号に見られる。 式Ｉの化合物を製造する１つの方法を反応図式Ｉによって示す。ジヒドロ−５ （Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３（２Ｈ）−フラノン（ 下記化合物１）は、市販のジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２（３ Ｈ）−フラノンから当業界で知られた標準法により作成される。化合物１をアル キル化して化合物２を生成させた後、ラクトン２の保護基をＨＦ水溶液で除去し て化合物３を得る。 化合物３のアルコール基を、たとえばアルコールを塩化スルホニルもしくは無 水スルホン酸（たとえば無水トリフルオロメタンスルホン酸）により立体障害ア ミン塩基（たとえばトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンもしくは２ ，６−ル チジン）の存在下に処理してメシレート、トシレートもしくはトリフレートのよ うな離脱基まで変換させることにより活性化して、たとえば化合物４を得る。化 合物４の離脱基をアミン５（たとえばＮ′−ｔ−ブチル−（４ａＳ，８ａＳ）− （デカヒドロイソキノリン）−３（Ｓ）−カルボキサミド）により、たとえばＤ ＭＦもしくはキシレンのような高沸点溶剤中で置換して、たとえば化合物６を生 成させる。トリフルオロメタンスルホニルオキシ基は室温にて、たとえばイソパ ロバノールのような溶剤中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでの処理によ り除去することができる。 化合物６を水酸化リチウムもしくはナトリウム水溶液で加水分解し、得られる オキシ酸７を保護オキシ酸８まで変換させる。ヒドロキシル基は便利には標準的 なシリル保護基（たとえばｔ−ブチルジメチルシリルもしくはｔ−ブチルジフェ ニルシリル） で保護される。 次いで保護されたオキシ酸８を所望のＲ12アミノにカップリングさせて化合物 ９を生成させ、次いでシリル保護基を弗素イオンで除去して化合物１０に到達す る。 一般式Ｉの化合物を生成させる第２の方法を反応図式IIに示す。反応図式IIに おいてはｎ−ブチルリチウムもしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ） で化合物１１をプロトン除去する第１工程と、それに続くハロゲン化アルケニル （たとえば臭化アリル）を添加する第２工程により化合物１１のアルキル化を行 って化合物１２を得る。 四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ）に よる化合物１２のオレフィンのジヒドロキシ ル化によりジオール１３のジアステレオマー混合物を生成させる。塩化メタンス ルホニルおよびトリエチルアミンもしくはピリジンで化合物１３の第一アルコー ルを選択的にメシル化してメシレート１４を得る。 メシレート１４を還流アルコール性溶剤（たとえば過剰の炭酸カリウムを含有 するメタノールもしくはイソプロパノール）中でアミンと共に加熱して、たとえ ば化合物１５のようなアミノアルコールを生成させる。これらジアステレオマー をこの段階で当業者に周知された標準的技術により分離することができる。或い は、分離はケタールの除去後に行うこともできる。 化合物１５におけるケタールの除去をメタノールの存在下における酸での処理 により或いは酸水溶液により或いはＴＨＦにおける１Ｎ ＨＣｌにより行って、 化合物１６を生成させる。 一般式Ｉの化合物を生成させる第３の方法を反応図式IIIに示す。化合物１７ のピロリジン−ＮＨ−基の保護をＢＯＣ−無水物およびジメチルアミノピリジン で行って保護化合物１８を得る。たとえばリチウムヘキサメチルジシラミド（Ｌ ＨＭＤＳ）もしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような強塩基で 化合物１８をプロトン除去する第１工程に続くハロゲン化アルキル（たとえば臭 化ベンジル）を添加する第２工程により、化合物１８をアルキル化して化合物１ ９を得る。 化合物１９のＴＢＳ保護基およびＢＯＣ保護基をアセトニトリル中でＨＦ水溶 液により処理して除去し、アルコール２０を得る。塩化メタンスルホニルおよび トリエチルアミンもしくはピリジンで化合物２０の第一アルコールをメシル化し てメシレート２１を得、これをアミンと共に還流アルコール溶剤（たとえば過剰 の炭酸カリウムを含有するメタノールもしくはイソプロパノール）中で加熱して 、たとえば化合物２２のようなアミノピロリジノンを得る。化合物２２のピロリ ジン−ＮＨ−基を先と同様にＢＯＣ基として再保護し、得られた化合物２３をた とえば水酸化リチウムもしくはナトリウムのような塩基で加水分解して酸２４を 得る。次いで化合物２４を標準法でＮＨ2 Ｒ12アミンにカップリングさせ、ＢＯＣを気体ＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸 で除去して、化合物２５により例示される所望の生成物を得る。 ［式中、Ｐは窒素保護基、たとえば−ＢＯＣもしくは−ＣＢＺである］ の化合物は、好ましくは反応図式Ｉに記載した方法により、好ましくはラクトン ４の５−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル同族体を用いて作成される （実施例１５、工程１参照）。 式２７ の化合物は化合物２８ から各種のルートにより得ることができ、化合物２８は当業界で周知された方法 （たとえば接触水素化）、即ちＣＢＺ基を除去し或いはトリメチルシリルトリフ レートおよび２，６−ルチジンにより約０℃にてたとえばＣＨ2Ｃｌ2のような溶 剤中 で処理してＢＯＣ基を除去することにより窒素保護基を除去した後に得られる。 たとえば化合物２８における４−位置のピペラジニル窒素は式Ｒ1−Ｘの化合 物により、たとえばＤＭＦのような溶剤中でＥｔ3Ｎの存在下に室温にてアルキ ル化することができ［式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒもしくは−Ｉである］、または スルホンアミド基を同様な条件下にて式Ｒ1ＳＯ2Ｃｌの塩化スルホニル化合物で 化合物２８を処理して生成させることもできる。さらに、標準的なアミドカップ リング技術を用いてピペラジニルの４−位置にアミド基を生成させることもでき る。これら方法の技術は当業者に周知されている。Ｒ1−ＸもしくはＲ1ＳＯ2Ｃ ｌのＲ1基は、Ｒ1がＲ2とは独立していてＲ2に結合しない場合の式Ｉの化合物に 関する定義の通りであり、ただしＲ1は水素または遊離ヒドロキシ置換基を有す る基（たとえばヒドロキシで置換された−Ｃ1-4アルキル）とすることができず 、さらにＲ1はヒドロキシ基で置換されたアリール基とすることができる。 さらに本発明の化合物を以下の第Ｉ〜IV表に例示する。 本発明の化合物は、抗ウィルス性化合物のスクリーニング分析を準備および実 行するのに有用である。たとえば、本発明の化合物は一層強力な抗ウィルス性化 合物の優秀なスクリーニング手段である酵素突然変位体を分離するのに有用であ る。さらに本発明の化合物は、たとえば競合抑制によりＨＩＶプロテアーゼに対 する他の抗ウィルス剤の結合部位を確認もしくは決定するのに有用である。した がって本発明の化合物は、これら目的で販売される商用製品である。 本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの抑制、ヒト免疫不全症ウィルス（Ｈ ＩＶ）による感染の予防もしくは処置、並びにその結果としてのたとえばＡＩＤ Ｓのような病的症状の処置に有用である。ＡＩＤＳの処置またはＨＩＶによる感 染の予防もしくは処置は、限定はしないが広範囲のＨＩＶ感染の状態：すなわち ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合症）（発症性および潜在性の両者）、並び に実際的もしくは潜在的なＨＩＶに対する露呈の処置を包含すると規定される。 たとえば本発明の化合物はたとえば輸血、器官移植、体液の交換、噛付き、偶発 的な針突刺し或いは手術の際の患者血液に対する露呈により過去にＨＩＶに露呈 されたと思われるＨＩＶによる感染の処置に 有用である。 これら目的で本発明の化合物は経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内 、胸骨内注射または輸液技術）、吸入スプレー、または肛門内にて慣用かつ無毒 性の医薬上許容しうるキャリヤ、アジュバントおよびベヒクルを含有する単位投 与組成物として投与することができる。 すなわち本発明によれば、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置方法および処置す るための医薬組成物も提供される。処置は、この処置を必要とする患者に医薬キ ャリヤと治療上有効量の本発明による化合物またはその医薬上許容しうる塩とか らなる医薬組成物を投与することを含む。 これら医薬組成物は経口投与しうる懸濁液もしくは錠剤；鼻腔内スプレー；無 菌注射製剤、たとえば無菌注射用水性もしくは油性懸濁液または座薬の形態とす ることができる。 懸濁液として経口投与する場合、これら組成物は医薬調剤業界で周知された技 術により作成され、増量剤としての微晶性セルロース、アルギン酸もしくはアル ギン酸ナトリウムを懸濁剤とし、メチルセルロースを粘度向上剤とし、さらに当 業界で知られた甘味料／着香料を含有することができる。 即放性錠剤として、これら組成物は微晶性セルロース、燐酸二カルシウム、澱粉 、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖および／または当業界で知られた他の賦 形薬、結合剤、伸展剤、崩壊剤、希釈剤および滑剤を含有することができる。 鼻腔内エアロゾルもしくは吸入により投与する場合、これら組成物は医薬調剤 業界で周知された技術により作成され、塩水における溶液として作成することが でき、ベンジルアルコールもしくは他の適する保存料、生物利用性を向上させる 吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または当業界で知られた他の可溶化剤も しくは分散剤を用いる。 注射溶液もしくは懸濁液は公知技術により調剤することができ、適する無毒性 の非経口上許容しうる希釈剤もしくは溶剤、たとえばマニトール、１，３−ブタ ンジオール、水、リンガー氏溶液もしくは等張性塩化ナトリウム溶液または適す る分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤、たとえば滅菌油、ブランド油、非揮発性 油（合成モノ−もしくはジ−グリセリドを包含する）および脂肪酸（オレイン酸 を包含する）を用いる。 座薬として肛門内投与する場合、これら組成物は薬物を適す る無刺激性賦形薬、たとえばココア脂、合成グリセリドエステルもしくはポリエ チレングリコール（これらは常温で固体であるが肛門内で液化および／または溶 解して薬物を放出する）と混合して作成することができる。 １日当り０．０２〜５．０もしくは１０．０ｇの程度の投与量レベルが上記症 状の処置もしくは予防に有用であり、経口投与はその２〜５倍多量である。たと えばＨＩＶによる感染は体重１ｋｇ当り１．０〜５０ｍｇの化合物を毎日１〜４ 回投与して効果的に処置される。１つの好適処方においては、６時間毎に１００ 〜４００ｍｇの投与量を各患者に経口投与する。しかしながら、特定の投与レベ ルおよび特定患者に対する投与頻度は変更することができ、用いる特定化合物の 活性、代謝安定性および化合物の作用時間、患者の年齢、体重、一般的健康状態 、性別、食事、投与の方式および時間、排泄速度、薬物組合せ、特定症状の程度 および治療を受ける宿主を含め各種の因子に依存する。 さらに本発明は、ＡＩＤＳの処置に有用なＨＩＶプロテアーゼ抑制化合物と１ 種もしくはそれ以上の薬剤との組合せにも向けられる。たとえば本発明の化合物 は、露呈前および／または 露呈後のいずれの時点でも有効量のＡＩＤＳ抗ウィルス剤、免疫調整剤、感染防 止剤または当業者に知られたワクチンと組合せて効果的に投与することができる 。 本発明による化合物とＡＩＤＳ抗ウィルス剤、免疫調整剤、感染防止剤もしく はワクチンとの組合せの範囲は上記表のリストに限定されず、原則としてＡＩＤ Ｓの処置に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せをも包含することが了解さ れよう。 表Ｓの或る種の化合物は次の通りである：Ｌ−６９７，６６１もしくは「６６ １」は３−（［４，７−ジクロル−１，３− ベンゾキサゾール−２−イル）メチル］アミノ）−５−エチル−６−メチルピリ ジン−２（１Ｈ）−オンであり；Ｌ−６９６，２２９は３−［２−（１，３−ベ ンゾキサゾール−２−イル）エチル］−５−エチル−６−メチルピリジン−２（ １Ｈ）−オンである。Ｌ−６９７，６６１およびＬ−６９６，２２９の合成につ いては、ＥＰＯ ４８４０７１号およびＥＰＯ ４６２８００号（両者とも参考 のためここに引用する）に記載されている。ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの合成 についてもＥＰＯ ４８４０７１号に記載されている。 好適な組合せ物はＨＩＶプロテアーゼの抑制剤およびＨＩＶ逆転写酵素の非ヌ クレオシド抑制剤の同時的もしくは交互の処置である。組合せ物における適宜の 第３成分はＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド抑制剤、たとえばＡＺＴ、ｄｄＣも しくはｄｄＩである。ＨＩＶプロテアーゼの好適抑制剤はＬ−７３５，５２４（ 化合物Ｊ）である。ＨＩＶ逆転写酵素の好適な非ヌクレオシド抑制剤はＬ−６９ ７，６６１を包含する。これら組合せ物はＨＩＶ拡散を局限するに際し、相乗的 作用を有する。好適組合せ物は次のものを包含する：（１）Ｌ−７３５，５２４ とＬ−６９７，６６１および必要に応じＡＺＴもしくはｄｄＩ もしくはｄｄＣ；（２）Ｌ−７３５，５２４とＡＺＴもしくはｄｄＩもしくはｄ ｄＣのいずれか。 微生物発現ＨＩＶプロテアーゼの抑制に関する分析 ペプチド基質［Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（βナフチル）Ａｌａ−Ｐ ｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ、反応の開始時点で０．５ｍｇ／ｍＬ］を用いて、大腸菌 で発現されたプロテアーゼの反応に関する抑制試験を５０ｍＭの酢酸ナトリウム （ｐＨ５．５）にて３０℃で１時間行った。１．０μＬのＤＭＳＯにおける種々 の濃度の抑制剤を２５μＬのペプチド水溶液に添加した。反応を０．１３３Ｍの 酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）および０．１％の牛血清アルブミンの溶液におけ る１５μＬの０．３３ｎＭプロテアーゼ（０．１１ｎｇ）を添加して開始させた 。反応を１６０μＬの５％燐酸で停止させた。反応の生成物をＨＰＬＣ（ＶＹＤ ＡＣ大気孔５ｃｍＣ−１８逆相、アセトニトリル濃度勾配、０．１％燐酸）によ り分離した。反応の抑制程度を生成物のピーク高さから決定した。独立して合成 した生成物のＨＰＬＣにより、定量標準および生成物組成の確認をいた。実施例 １〜７における合成の生成物は１〜１００ｎＭの範囲におけるＩＣ50値を示した 。化合物Ａ、ＢおよびＪ は約０．３〜約６ｎＭの範囲のＩＣ50値を示した。 ウィルス拡散の抑制 Ａ． ＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞懸濁物の作成 ＭＴ細胞に、０日目に１ｍＬ当り２５０，０００個の濃度にてＨＩＶ−１菌株 IIIｂ保存物の１：１０００希釈物を感染させた（最終１２５ｐｇ ｐ２４／ｍ Ｌ；≦１％の感染細胞を１日目および２５〜１００％を４日目に与えるのに充分 な量）。これら細胞を感染させると共に次の培地で増殖させた：ＲＰＭＩ １６ ４０（ホイットテーカー・バイオプロダクツ社）、１０％失活胎児牛血清、４ｍ Ｍグルタミン（ジブコ・ラブス社）および１：１００ ペニシリン−ストレプト マイシン（ジブコ・ラブス社）。 この混合物を３７℃にて５％ＣＯ2雰囲気下に１晩培養した。 Ｂ． 抑制剤での処理 ナノモル範囲濃度の対としての組合せ物（表Ｓ参照）のマトリックスを作成し た。１日目に１２５μＬの量の抑制剤を９６穴のマイクロタイター細胞培養プレ ートにて等量のＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞（穴１個当り５０，０００個）に添加し た。培養を５％ＣＯ2雰囲気下に３７℃で３日間続けた。 Ｃ． ウィルス拡散の測定 多チャンネルピペッタを用い、沈降した細胞を再懸濁させると共に１２５μＬ を別のマイクロタイタープレートに集めた。上澄液をＨＩＶｐ２４抗原につき分 析した。 ＨＩＶｐ２４抗原の濃度は、酵素免疫分析により次のように測定した。測定す べき所定量のｐ２４抗原を、ＨＩＶコア抗原に対し特異性のモノクローナル抗体 で被覆されたマイクロウェルに添加した。これらマイクロウェルをこの時点およ びその後の適する工程で洗浄した。ビオチニル化したＨＩＶ特異性抗体を添加し 、次いで結合ストレプアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼを添加した。着色 反応が過酸化水素およびテトラメチルベンジジン基質の添加から生ずる。着色強 度はＨＩＶ ｐ２４抗原の濃度に比例する。相乗性程度の計算 対としての抑制剤の組合せ（第Ｓ表参照）は、単独の各抑制剤と対比し或いは 各抑制剤の単なる加算的抑制と対比し、ウィルス拡散の顕著に向上した抑制を示 すことが判明した。たとえば５２４とＡＺＴとの対としての組合せ物は、５２４ 単独もしくはＡＺＴ単独と対比し或いは５２４の抑制およびＡＺＴの抑 制との合計と対比し、顕著に向上したウィルス拡散の抑制を示すことが判明した 。 このデータを次のように処理した：小数抑制濃度比（ＦＩＣ）をエリオン等、 ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２０８巻、第４７７頁（１９５ ４）にしたがって計算した。最大相乗性であるＦＩＣＳの最小合計を各対として の組合せ物につき決定した（表Ｓ参照）。これらの結果はウィルス拡散の抑制に 際し相当な相乗性を示す。数値が小さいほど、相乗性は大である。 ５２４はＬ−７３５，５２４（化合物Ｊ）であり、他の化合物も上記表Ｃに規 定される。 実施例１ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの作成 工程１： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−３−フェニル プロパンアミドの作成 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダン（７５０ｍｇ、５．０ミリ モル）とトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ミリモル）とを含有する塩化メ チレン（３０ｍＬ）の冷（０℃）溶液に、５ｍＬの塩化メチレンにおける塩化ヒ ドロシンナモイル（８４３ｍｇ、５．０ミリモル）の溶液を添加した。２時間の 後、反応物を５０ｍＬの塩化メチレンを含有する分液漏斗に注ぎ入れ、１０％ク エン酸溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、次いで濃縮 して白色固体を得た。工程２： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロ ピリデン−イル）−３−フェニル−プロパンアミドの作成 上記工程１からの粗製の白色固体を５０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、５ｍＬ のジメトキシプロパンを添加し、次いで１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を 添加した。反応物を室温にて１８時間撹拌し、次いで分液漏斗に注ぎ入れ、飽和 ＮａＨＣＯ3溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、次い で濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフ（ＳｉＯ2、４０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）にかけて油状物を得、これは最終的に結晶化した。工程３： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロ ピリデン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチルペント−４−エンアミド の作成 −７８℃まで冷却された２０ｍＬのＴＨＦにおけるＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキ シ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−３−フェニル− プロパンアミド（１．０３ｇ、２．９ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５ Ｍ、１．４０ｍＬ、３．５ミリモル）を添加した。２０分間の後、臭化アリル（ ０．４８ｇ、３．９ミリモル）を添加し、反応物を−７８℃にて１時間撹拌し、 次いで１０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加して反応を停止させた。反応物を５ ０ｍＬの水で 希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５ ０ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濾過し、次いで濃縮して粗生成物を得た。この粗生 成物をシリカゲルで精製して標記化合物を得た。工程４： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロ ピリデン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−（４（ＲＳ），５−ジ ヒドロキシ）−ペンタンアミドの作成 アセトン／水の９：１混液４０ｍＬに溶解させた８００ｍｇ（２．２ミリモル ）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリ デン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−ペント−４−エンアミドに、０．８ ｍＬの水におけるＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドの６０％溶液を添加し 、次いで４ｍＬのｔ−ＢｕＯＨにおける四酸化オスミウムの２．５％溶液を添加 した。１８時間の後、過剰の固体重硫酸ナトリウムを添加し、反応物を２時間撹 拌し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、５０ｍＬの水で希釈 し、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を脱水し、濾過し、次いで 濃縮して生成物をフォームとして得た。工程５： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロ ピリデン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−（４（ＲＳ）−ヒドロ キシ−５−メタンスルホニルオキシ−ペンタンアミドの作成 ０℃の７ｍＬの塩化メチレンに溶解した２００ｍｇ（０．５２７ミリモル）の Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン −イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−（４（ＲＳ），５−ジヒドロキシ）−ペ ンタンアミドにトリエチルアミン（５９ｍｇ、０．５８ミリモル）を添加し、次 いで塩化メタンスルホニル（６６ｍｇ、０．５７９ミリモル）を添加した。４時 間の後、１０％クエン酸溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄することにより反応物を後 処理し、次いで有機層を脱水し、濾過し、さらに濃縮してモノメシレートをアル コールの混合物として得た。工程６： Ｎ′−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン アミドの作成 ０まで冷却されたＤＭＦ（２０ｍＬ）におけるＮ−Ｂｏｃ−４（Ｒ）−ヒドロ キシプロリン（２．００ｇ）の溶液にＥＤＣ（１，９８７ｇ）とＨＯＢｔ（１． ４０１ｇ）とｔ−ブチルア ミン（１．０９ｍＬ）とトリエチルアミン（２．４１ｍＬ）とを添加した。１８ 時間の後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌと飽 和ＮａＨＣＯ3と水とブラインとで洗浄した。次いで溶液をＭｇＳＯ4で脱水し、 濃縮して白色固体を得た。工程７： Ｎ′−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリン アミドの作成 ＴＨＦ（５ｍＬ）におけるＮ′−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｒ）−ヒドロ キシ−Ｌ−プロリンアミド（０．６ｇ）の溶液にフェノール（０．２９５ｇ）と トリフェニルホスフィン（０．８２４ｇ）と次いでジエチルアゾ−ジカルボキシ レート（０．４９５ｍＬ）とを滴下した。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し 、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3と水とブラインとで洗 浄し、次いでＭｇＳＯ4により脱水した。減圧濃縮して黄色油状物を得、これを フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１、３０ ｍｍカラム）により精製した。工程８： Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミド トリフ ルオロ酢酸塩の作成 ０℃の塩化メチレン（４ｍＬ）におけるＮ′−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（ Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミド（０．５９６ｇ）の溶液にトリフルオロ 酢酸（２ｍＬ）を添加した。３０分間の後、反応物を室温まで加温し、２時間撹 拌した。溶剤を減圧除去して淡黄色の油状物を得た。工程９： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロ ピリデン−イル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキ シ−５−（１−（Ｎ′−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）フェノキシ−プロリ ンアミド）イル）−ペンタンアミドの作成 ３ｍＬのイソプロパノールにおけるＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ− Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩（０．３６ｇ）とＮ−（２（Ｒ）−ヒ ドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２（Ｓ） −フェニルメチル−４（ＲＳ）−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルオキシ−ペ ンタンアミド（０．２２６ｇ）との溶液に炭酸カリウム（０．４４１ｇ）を添加 し、反応物を８０℃まで加温した。１８時間の後、反応物を室温まで冷却し、セ ライトで濾過し、これをさらにＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留 物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水とブラインとで洗浄し、次いでＭｇ ＳＯ4により脱水した。溶剤を減圧除去し、得られた油状物をフラッシュクロマ トグラフィーにより精製して生成物をジアステレオマーの混合物として得た。工程１０： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２−（Ｒ） ェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブ チル−４（Ｓ）−フェノキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンア ミドの作成 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）におけるＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ ン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４−（ Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプ ロリンアミド）−イル）−ペンタンアミド（０．１３ｇ）の溶液に室温にてカン ファースルホン酸（ＣＳＡ）（０．０７０ｇ）を添加した。５時間の後、さらに ＣＳＡ（０．０２５ｇ）を添加し、反応物を全部で１８時間撹拌した。反応を飽 和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）で停止させ、溶剤を４ｍＬの容積まで留去した。水層 をＥｔＯＡｃで充分に抽出し、有機層を水とブラインとで洗 浄し、次いで脱水した。溶剤を減圧除去した後、得られた油状物をフラッシュク ロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色フォームとして得た。このフ ォームをＥｔＯＡｃ：ヘキサンに溶解させ、母液を油状物からデカント除去した 。次いで油状物を高減圧デシケータで乾燥させて白色フォームを得た。 実施例２ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの作成 工程１： Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩の作成 実施例１の工程６〜８に要約したと実質的に同じＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）− フェノキシ−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩の合成方法にしたがった が、そこに使用したフェノールの代わりに２−ナフトールを用いて２−ナフチル オキシプロリンアミドを生成させた。工程２： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ ェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ −５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プ ロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの作成 実施例１の工程９および１０に要約したと実質的に同じ手順にしたがったが、 Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢 酸塩（工程９で使用）の代わりにＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキ シ−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩を用いて標記化合物を生成させた 。 実施例３ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの作成 工程１： Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩の作成 実施例１の工程６〜８に要約したと実質的に同じＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）− フェノキシ−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩の合成方法にしたがった が、そこで使用したフェノ ールの代わりに１−ナフトールを用いて１−ナフチルオキシプロリンアミドを生 成した。工程２： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ ェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ′−ｔ−ブチル −４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）ペンタンア ミドの作成 実施例１の工程９および１０に要約した手順にしたがったが、工程９で使用し たＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミド トリフルオロ 酢酸塩の代わりにＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−Ｌ−プロリ ンアミドトリフルオロ酢酸塩を用いて標記化合物を生成させた。 実施例４ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカル バモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの作成 工程１： ジヒドロ−５（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジフェニルシリ ル）−オキシメチル）−３（Ｒ）フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノ ンの作成 リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の溶液を、−７８℃の１０ｍＬのＴ ＨＦにおける０．５５ｍＬ（３．９ミリモル）のジイソプロピルアミンに１．５ ５ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を添加して生ぜしめた。３０分間 の後、５ｍＬのＴＨＦにおけるジヒドロ−５（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジフェニル シリル）−オキシメチル）−３（２Ｈ）−フラノン（１．３８ｇ、３．８９ミリ モル）の溶液を添加した。さらに３０分間にわたり撹拌した後、臭化ベンジル（ ０．６８ｇ、３．９ミリモル）を添加し、撹拌を３時間続け、次いで反応を１０ ％クエン酸水溶液の添加により停止させた。溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ） で抽出し、これをブラインで逆洗し、脱水し、濾過し、次いで濃縮して油状物を 得た。この生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）２０％Ｅｔ０Ａｃ／ヘキサ ン）により精製して標記化合物を得た。工程２： ジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシ−メチル）−（３（Ｒ）−フェニル メチル−３（２Ｈ）−フラノンの作成 ４０ｍＬのアセトニトリルにおける５．２６ｇのジヒドロ−５（Ｓ）−（（ｔ −ブチルジフェニルシリル）オキシメチル）−３（Ｒ）フェニルメチル−３（２ Ｈ）−フラノンに１．３４ｍＬの４９％ＨＦ水溶液を添加した。室温にて１８時 間の後、反応物を濃縮乾固させ、残留物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍ Ｌ）との間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、次いで 濃縮して生成物を鳶色固体（ｍｐ６９〜７２℃）として得た。工程３： ジヒドロ−５（Ｓ）−（（メタンスルホニル）オキシメチル）−３（Ｒ ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの作成 ０℃まで冷却された塩化メチレンにおける２．９３ｇ（１４ミリモル）のジヒ ドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ ）−フラノンの溶液にトリエチルアミン（１．９８ｍＬ、１５．６ミリモル）を 添加し、次いで塩化メタンスルホニル（１．２０ｍＬ、１５．６ミリモル）を添 加した。０℃にて１時間の後、反応物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ入れ、酢酸 エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、これを水（１００ｍＬ）とブライン（１０ ０ｍＬ）とで逆洗し、 脱水し、濾過し、次いで濃縮して生成物をワックス状の褐色固体として得た。工程４： ジヒドロ−５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサ ミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）メチ ル−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）フラノンの作成 １００ｍｇの炭酸カリウムを含有する１０ｍＬのキシレンにおける７０ｍｇの ジヒドロ−５（Ｓ）−（（メタンスルホニル）オキシメチル）−３（Ｒ）−フェ ニルメチル−３（２Ｈ）−フラノン（０．２５ミリモル）に６５ｍｇ（０．２７ ミリモル）のＮ−（ｔ−ブチル−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリ ン）−３（Ｓ）−カルボキサミドを添加し、反応物を１４０℃まで加熱した。６ 時間の後、反応物を冷却し、３０ｍＬの水に注ぎ入れ、これを酢酸エチル（２× ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、次いで濃縮して残留物を得、 これをクロマトグラフ（５０／５０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて生成物を 得た。工程５： ２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチル−シリル オキシ）−５−（２−（３（Ｓ）− Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイル）（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイ ソキノリン）イル）ペンタン酸の作成 ２ｍＬのＤＭＥにおける１３０ｍｇ（０．３０５ミリモル）のジヒドロ−５（ Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル− ３−（２Ｈ）フラノンに１ｍＬの水酸化リチウム溶液を添加した。室温にて４時 間の後、反応物を濃縮乾固させ、トルエン（３×）と共沸蒸留させて過剰の水を 除去した。残留物を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、４１４ｍｇ（６．１０ミリモル） のイミダゾールと４６５ｍｇ（３．０５ミリモル）の塩化ｔ−ブチルジメチルシ リルとを添加した。室温にて２日間の後、１ｍＬのメタノールを反応物に添加し 、さらに１時間の後に溶液を蒸発乾固させた。残留物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液と の間に分配させ、酢酸エチルで洗浄し、これを脱水し、濾過し、次いで濃縮して 生成物とフラノン出発物質との混合物である油状物を得た。この物質を粗製のま ま次の反応に用いた。工程６： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル） −２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチル−シリ ルオキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル） −（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミ ドの作成 上記工程５の粗生成物を３ｍＬのＤＭＦ中に４７ｍｇ（０．２４６ミリモル） のＥＤＣ、３３ｍｇ（０．２４６ミリモル）のＨＯＢＴおよび３７ｍｇの２（Ｒ ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダンと一緒に溶解させた。溶液のｐＨを トリエチルアミンにより８．５〜９．０に調整し、１８時間の後に濃縮乾固し、 残留物を１０％クエン酸水溶液に溶解させ、次いで水層を酢酸エチルで洗浄する ことにより後処理した。有機層を脱水し、濾過し、次いで濃縮し、得られた油状 物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて標記化 合物を得た。工程７： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ ェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′− （ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイ ソキノリン）イル）−ペンタンアミドの作成 上記工程６の生成物を１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１ｍＬのＴＨＦにおける弗 化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を添加した。室温にて１８時間の後、反 応物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出 し、次いで脱水し、濾過し、さらに濃縮してフォームを得た。得られた物質を調 製用プレート（０．５ｍｍ）５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）でクロマトグラフにか け、標記生成物を常法でｍｐ１０５〜１０７℃の固体として単離した。 実施例５ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモ イル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）−イル）−ペンタンアミドの作成 工程１： ５（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３（Ｒ） −フェニルメチル−Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノンの作成 ２ｍＬのＴＨＦにおける５（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）メチル）−Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノン（４００ｍｇ、１．２ ６ミリモル）の溶液を、５ｍＬのＴＨＦにおけるリチウムヘキサメチルジシラジ ド（１．３ｍＬ）の予備冷却（−７８℃）された１Ｍ溶液に添加した。４５分間 の後、０．１５ｍＬの臭化ベンジル（１．３ミリモル）を添加し、撹拌を続けた 。５時間の後、反応物を３０ｍＬの１０％クエン酸水溶液を含有する分液漏斗に 注ぎ入れて後処理した。水層を抽出し（２×３０ｍＬのＥｔＯＡｃ）、これをブ ライン（５０ｍＬ）で逆洗し、脱水し、濾過し、次いで油状物まで濃縮した。残 留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて生成 物を油状物として得た。工程２： ５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（Ｒ）−フェニルメチル−２−ピロリ ジノンの作成 ５ｍＬのアセトニトリルにおける１３０ｍｇ（０．３４ミリモル）の５（Ｓ） −（（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル −Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノンに、０．１ｍＬの水における４８％ＨＦの溶液 を添加した。室温にて３時間の後、反応物を濃縮乾固させ、３０ｍＬの１０％Ｎ ａＨＣＯ3水溶液で希釈した。これをＥｔＯＡｃ（２ ×３０ｍＬ）で抽出し、脱水し、濾過し、次いで濃縮して粗生成物を得た。工程３： ５（Ｓ）−（メタンスルホニルオキシ）メチル−３（Ｒ）−フェニルメ チル−２−ピロリジノンの作成 ０℃まで冷却された５ｍＬの塩化メチレンにおける工程２からの粗生成物の溶 液にトリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４１ミリモル）と塩化メタンスルホニル （４７ｍｇ、０．４１ミリモル）とを添加した。反応物をゆっくり室温まで加温 し、１８時間撹拌した後、これを３０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、３０ｍＬの １０％クエン酸溶液で洗浄し、脱水し、濾過し、次いで濃縮して生成物を油状物 として得た。工程４： ５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）メチル）−３（Ｒ ）−フェニルメチル−２−ピロリジノンの作成 ２０ｍＬのイソプロパノールにおける３８０ｍｇ（１．３４ミリモル）の５（ Ｓ）−（メタンスルホニルオキシ）メチル−３（Ｒ）−フェニルメチル−２−ピ ロリジノンの溶液に３５０ｍｇの炭酸カリウムと３６０ｍｇのＮ−ｔ−ブチル− （４ａＳ， ８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）−３（Ｓ）−カルボキサミドとを添加し 、反応物を８５℃まで加熱した。１８時間の後、冷却された反応物をセライトで 濾過し、蒸発乾固させ、次いで残留物を水中に溶解し、これをＥｔＯＡｃ（２× ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し、濾過し、次いで濃縮し、残留物をクロ マトグラフ（ＳｉＯ2、５０／５０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて生成物を 油状物として得た。工程５： ５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（ ４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）メチル）−３（ Ｒ）−フェニルメチル−Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノンの作成 １０ｍＬの塩化メチレンにおける上記工程４からの生成物（２６０ｍｇ、０． ６１１ミリモル）の溶液にジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ、０．６ミリモル ）と１３３ｍｇ（０．６１ミリモル）のＢＯＣ無水物とを添加した。室温にて１ ８時間の後、反応物を３０ｍＬの塩化メチレンで希釈して後処理し、有機層を３ ０ｍＬの１０％クエン酸溶液とブライン（３０ｍＬ）とで洗浄し、脱水し、濾過 し、次いで濃縮して油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン） により標記化合物を得た。工程６： ５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−４（Ｓ）−［（１′， １′）−（ジメチルエトキシカルボニル）−アミノ］−２（Ｒ）−フェ ニルメチル−ペンタン酸の作成 ３ｍＬのジメトキシエタンに溶解させた上記工程５の生成物（２６０ｍｇ、０ ．４９５ミリモル）の溶液に１．５ｍＬの１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．５ミ リモル）を添加した。反応物を、濃縮乾固させると共に残留物を飽和塩化アンモ ニウム水溶液に溶解することにより２時間後に後処理し、水層を酢酸エチル（２ ×５０ｍＬ）で洗浄し、これを脱水し、濾過し、次いで濃縮して粗製の酸を得た 。工程７： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−２（Ｒ）−フェ ニルメチル−４（Ｓ）−［（１′，１′）−（ジメチルエトキシカルボ ニル）−アミノ］−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバ モイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペン タンアミドの作成 塩化メチレンにおける上記工程６の生成物（２６０ｍｇ、０．４９ミリモル） の溶液にＥＤＣ（９４ｍｇ、０．４９ミリモル）とＨＯＢＴ（６６ｍｇ、０．４ ９ミリモル）と２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダン（７３ｍｇ、 ０．４９ミリモル）とを添加し、反応物のｐＨをトリエチルアミンにより８．５ 〜９．０に調整した。室温にて５時間の後、反応物を５０ｍＬの塩化メチレンで 希釈すると共に有機物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄することにより後処 理した。有機層を脱水し、濾過し、次いで濃縮し、残留物をクロマトグラフにか けて標記化合物をフォームとして得た。工程８： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ ェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′− （ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキ ノリン）イル）−ペンタンアミドの作成 ５ｍＬの塩化メチレンにおける上記工程７の生成物（１８０ｍｇ、０．２８ミ リモル）の溶液（０℃まで冷却）に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。４時 間の後、反応物を濃縮乾固して後処理し、残留物を５０ｍＬの塩化メチレンに溶 解し、次 いで１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、次いで濃 縮して生成物を固体として得、これをクロマトグラフ（ＳｉＯ2、７％ＭｅＯＨ ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて標記化合物（ｍｐ＝９２〜９５℃）を得た。 実施例６ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２−（ Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの作成 実施例１で使用したと実質的に同じ手順を用いたが、工程９で使用したＮ−ｔ −ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドの代わりにＮ−ｔ−ブチ ル−４−ＣＢＺ−ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを用いて標記化合物を 得た。 実施例７ Ｎ″−（Ｎ−（２−ピリジル）−バリル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの作成 実施例４で使用したと実質的に同じ手順を用いたが、工程６ で使用した２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）アミノインダンの代わりにＮ−２− ピリジルバリンを用いて標記化合物を得た。 実施例８ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２（Ｓ）−（Ｎ′−ｔ−ブチル−３−フェニル−プロピオンアミド）アミノ）−ペンタンアミドの作成 実施例１で使用したと実質的に同じ手順を用いたが、Ｎ′−ｔ−ブチル−４（ Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドの代わりにＮ−ｔ−ブチル−フェニルア ラニンアミドを用いて標記化合物を得た。 実施例９ Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１（Ｈ）−２，２−ジオキソベンゾチオピ ラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３ （Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの作成 工程１： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピラニル）２（ Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ） −ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブチル−カルボキサミド） −（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンア ミドの作成 実施例４で使用したと実質的に同じ手順を用いたが、工程６で使用した２（Ｒ ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダンの代わりに４（Ｓ）−アミノ−３， ４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピランを用いて標記化合物を得た。工程２： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチ オピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５ −（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ− −デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの作成 上記工程１からの化合物をメタノールと水との１：１混液に溶解させた。これ に１０当量のＯＸＯＮＥを添加し、反応物を室温にて撹拌した。反応が完結した 後、これを濃縮乾固させ、水を添加し、次いで酢酸エチルにより抽出し、これを 脱水し、濾過し、次いで濃縮して標記化合物を得た。 実施例１０ Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニ ル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カ ルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの作成 工程１： ジヒドロ−５（Ｓ）−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）− Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジニル）メチル）−３（Ｒ） −フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの作成 実施例４の工程４で使用したと実質的に同じ手順を用いたが、そこで使用した Ｎ′−ｔ−ブチル−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）−３（Ｓ ）−カルボキサミドの代わりに４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジンを用いて標記化合物を作成した。工程２： ２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペジニル）−ペンタン酸の作成 実施例４の工程５で使用したと実質的に同じ手順を用いたが、そこで使用した ジヒドロ−５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）− （４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）メチル）−３（Ｒ）− フェニルメチル−３（２Ｈ）フラノンの代わりにジヒドロ−５（Ｓ）−（１−（ ４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピ ペラジニル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンを用 いて標記化合物を作成した。工程３： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピラニル）−２ ２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの作成 粗製の２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチ ルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタン酸を１当量のＥＤＣ、１当量の ＨＯＢＴ および１当量の４（Ｓ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピラン と一緒に３ｍＬのＤＭＦに溶解させた。溶液のｐＨをトリエチルアミンにより８ ．５〜９．０に調整し、１８時間の後にこれを濃縮乾固させると共に残留物を１ ０％クエン酸水溶液に溶解させて水層を酢酸エチルで洗浄することにより後処理 した。有機層を脱水し、濾過し、次いで濃縮し、得られた残留物をクロマトグラ フにかけて標記生成物を得た。工程４： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピラニル）−２ （Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ）−５−（１−（４− カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペ ラジニル））−ペンタンアミドの作成 上記工程３からの生成物を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、１ｍＬのＴＨＦにおける 弗化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を添加した。室温にて１８時間の後、 反応物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルに抽 出し、これを脱水し、濾過し、次いで濃縮して残留物を得た。この残留物をクロ マトグラフにかけて生成物を得た。工程５： Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２− ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ） −ヒドロキシ）−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）− Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミ ドの作成 上記工程４からの化合物をメタノールと水との１：１混液に溶解した。これに １０当量のＯＸＯＮＥを添加し、反応物を室温にて撹拌した。反応が完結した後 、これを濃縮乾固させ、水を添加し、次いで酢酸エチルで抽出し、これを脱水し 、濾過し、濃縮して標記化合物を得た。 実施例１１ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ （２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５ −（２−（３−（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの作成 工程１： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（ （４−（２−アリルオキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキ シ−５−（２−（３ （Ｓ）−ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロ イソキノリン）イル）−ペンタンアミドの作成 ジオキサンにおけるＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）− ２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５ −（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒ ドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの溶液に６当量の臭化アリルと６当 量の炭酸セシウムとを添加した。反応物を９０℃まで加熱し、反応が完結した後 に沈殿物を濾別し、ジオキサンを濃縮乾固させ、残留物を水で希釈し、これを酢 酸エチルで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、次いで濃縮して生成物を得た。工程２： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（ （４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ） −ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイ ル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタ ンアミドの作成 上記工程１からの生成物をメタノールに溶解し、１当量のｐ −トルエンスルホン酸を添加し、反応物を−７８℃まで冷却した。過剰のオゾン を青色が持続するまで反応物中に吹込んだ。フラスコを窒素でパージしてオゾン を除去し、次いで過剰の硼水素化ナトリウム溶液を添加した。反応物を室温まで 加温し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加した。メタノールを回転蒸発器で濃 縮し、水性残留物を酢酸エチルで洗浄し、これを脱水し、濾過し、次いで濃縮し て標記化合物を得た。 実施例１２ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ （２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５ −（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジニル））−ペンタンアミドの作成 実施例１１で使用したと実質的に同じ手順を用いたが、そこで使用したＮ−（ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−ヒドロキ シフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブ チルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）− ペンタンアミドの代わりにＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキ シ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ） −（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル）−ペンタンアミドを用いて標記 化合物を得た。 実施例１３ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキ シ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの作成 ジオキサンにおけるＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）− ２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５ −（２−（３（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−（４ａＳ，８ａＳ） −デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの溶液に６当量のクロルエ チルモルホリンと６当量の炭酸セシウムとを添加した。反応物を９０℃まで加熱 し、反応が完結した後に沈殿物を濾別し、ジオキサンを濃縮乾固させ、次いで残 留物を水で希釈し、 これを酢酸エチルで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、次いで濃縮して標記化 合物を得た。 実施例１４ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（ ２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキ シ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの作成 ジオキサンにおけるＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）− ２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５ −（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルバモイル） −ピペラジニル−ペンタンアミドの溶液に６当量のクロルエチルモルホリンと６ 当量の炭酸セシウムとを添加した。反応物を９０℃まで加熱した。反応が完結し た後、沈殿物を濾別し、ジオキサンを濃縮乾固させ、次いで残留物を水で希釈し 、これを酢酸エチルで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、次いで濃縮して標記 化合物を得た。 実施例１５ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（ Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの作成 工程１： ジヒドロ−５（Ｓ）−（（トリフルオロメタンスルホニル）−オキシメ メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの作成 ０℃まで冷却された３５０ｍＬの塩化メチレンにおける１８．４ｇ（８９．２ ミリモル）のジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−３（Ｒ）−フェニル メチル−３（２Ｈ）−フラノンの溶液に１３．５１ｍＬの２，６−ルチジン（１ １５．９８ミリモル）を添加し、次いで１６．５１ｍＬの無水トリフルオロメタ ンスルホン酸（９８．１ミリモル）を滴下した。０℃にて１．５時間の後、反応 物を３００ｍＬの氷／ブラインの混合物に注ぎ入れ、０．５時間にわたり撹拌し た。次いで水層を塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を１０％Ｈ Ｃｌ（２×７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）と で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、 次いで濃縮して固体残留物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ ０×１５０ｍｍカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１→３：１の濃度勾配溶出 ）による精製は標記生成物を与えた。ｍｐ５３〜５４℃。工程２： ４−（１，１−ジメチルエチル）−１−（フェニルメチル）−１，２（ Ｓ），４−ピペラジントリカルボキシレートの作成 Ｃ．Ｆ．ビッゲ；Ｓ．Ｊ．ヘイズ；Ｐ．Ｍ．ノバック；Ｊ．Ｔ．ドルモンド； Ｇ．ジョンソン；Ｔ．Ｐ．ボボウスキー、テトラヘドロン・レタース（１９８９ ）、第３０巻、第５１９３頁の手順にしたがい、２（Ｓ）−ピペラジン−カルボ ン酸から出発して標記化合物を作成した［Ｅ．フェルダー；Ｓ．マフェイ；Ｓ． ピエトラ；Ｄ．ピトレ、エルベチカ・ヒミカ・アクタ（１９６０）、第１１７巻 、第８８８頁参照］。工程３： Ｎ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ） −１−（フェニルメチルカルボニル−アミノ）ピペラジン−２（Ｓ）− カルボキサミドの作成 ７５ｍＬのＤＭＦに溶解して０℃まで冷却した９．９０ｇ （２７．１６ミリモル）の４−（１，１−ジメチルエチル）−１−（フェニルメ チル）−１，２（Ｓ），４−ピペラジントリカルボキシレートに５．７３ｇ（２ ９．８８ミリモル）のＥＤＣと４．０３ｇ（２９．８８ミリモル）のＨＯＢｔと ３．１４ｍＬ（２９．８８ミリモル）のｔ−ブチルアミンと最後に４．１６ｍＬ （２９．８８ミリモル）のトリエチルアミンとを添加した。反応混合物を１８時 間撹拌し、反応物容積を半分まで濃縮した。次いで混合物を６００ｍＬのＥｔＯ Ａｃで希釈し、１０％ＨＣｌ（２×７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（１×７５ｍ Ｌ）と水（３×７５ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）とで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、次いで濃縮して固体を得た。この固体をＥｔ０Ａｃ：ヘキサン（１： ２）で粉磨し、次いで濾過して標記生成物を白色固体（ｍｐ１３４〜１３５℃） として得た。工程４： Ｎ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル−アミノ ）−ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミドの作成 １．２０ｇ（２．８６ミリモル）のＮ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチル エトキシ−カルボニルアミノ）−１−（フ ェニルメチルカルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミドおよび １．１ｇ（０．０８６ミリモル）の１０％Ｐｄ／Ｃに１５ｍＬのメタノールを添 加した。容器に水素を充填し、反応物を２時間撹拌し、セライトで濾過し、次い でエタノールにより洗浄した。溶剤を減圧除去して標記生成物をフォームとして 得た。 1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ6.65(br,1H)，4.10(m,1H)，3.81(br, 1H)，3.21(dd,J=18および7Hz,IH)，3.02-2.70(m,4H)，2.10-2.0(br,1H)，1.50(s ,9H)，1.41(s,9H)。工程５： ジヒドロ−５（Ｓ）−（４−（１，１−ジメチルエトキシ−カルボニル アミノ））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジニル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの作成 １８０ｍＬのイソプロパノールに溶解した２２．４０ｇ（０．０６６２モル） のジヒドロ−５（Ｓ）−（（トリフルオロメタンスルホニル）オキシメチル）− ３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノン（工程１で作成）と１８．０ ｇ（０．０６３モル）のｎ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミドとの溶液 に１１．５３ｍＬ（０．０６６２モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン を添加した。２．５時間の後、さらに１．２ｇのジヒドロ−５（Ｓ）−（（トリ フルオロメタンスルホニル）オキシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（ ２Ｈ）−フラノンを添加した。３．５時間の後に薄層クロマトグラフィー（ｔｌ ｃ）により反応完結を確認し、これを濃厚油状物まで濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘ キサン（１：２、２００ｍＬ）で粉磨して白色固体を得、これを濾過し、次いで 捨てた。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０×１５０ｍｍカ ラム、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、濃度勾配溶出１：１、２：１、３：１→全ＥｔＯ Ａｃ）により精製して標記化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（400ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ7.34-7.17(m,5H)，6.31(br s,1H)，4 .38(br m,1H)，3.96-3.92(m,1H)，3.79(br m,1H)，3.16(dd,J=13.6および4.4Hz, 1H)，3.08-2.99(m,3H)，2.90-2.82(m,1H)，2.80(dd,J=13.5および8.9Hz,1H)，2. 78(m,1H)，2.67-2.61(m,1H)，2,58-2.49(m,1H)，2.38-2.32(m,1H)，2.32-2.04(m ,1H)，1.99-1.92(m,1H)，1.45(s,9 H)，1.29(s,9H)。工程６： ２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−５−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミ ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル） ）−ペンタンアミドの作成 ０℃まで冷却された１２０ｍＬのＤＭＥに溶解した２５．５０ｇ（５２．５０ ミリモル）のジヒドロ−５（Ｓ）−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ルアミノ））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジニル）−メ チル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンに、６０ｍＬの水と １．５１２ｇ（６３．０１ミリモル）の水酸化リチウムとの溶液を添加した。０ ．５時間の後、反応をｐＨ６まで１０％ＨＣｌを添加して停止させ、溶液を減圧 濃縮した。残留物を５０ｍＬの水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出 し、有機層を水（１×２０ｍＬ）とブライン（１×２０ｍＬ）とで洗浄した。水 層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合してＭｇＳＯ4で脱水 し、次いで濃縮して黄色固体を得た。この粗生成物を１００ｍＬのＤＭＦに溶解 し、 １７．８７ｇ（０．２６２モル）のイミダゾールを添加し、０℃まで冷却し、次 いで３１．５０ｇ（０．２１モル）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを添加した 。これを０℃にて１時間撹拌し、次いで室温まで加温した。２０時間の後、反応 を１０ｍＬのメタノールで停止させ、次いで半分の容積まで濃縮した。１００ｍ ＬのｐＨ７に緩衝された水を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽 出し、有機層を合して１０％ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）と水（３×７５ｍＬ）とブ ライン（１×５０ｍＬ）とで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して標記 化合物を得た。この物質を次の工程に直接使用した。工程７： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ ェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５− （１−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））−２ （Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイル−ピペラジニル））−ペンタン アミドの作成 １８０ｍＬのＤＭＦに溶解して０℃まで冷却された工程６からの２７．０ｇ（ ０．０４４６モル）の粗製物質に８．９８ｇ（０．０４６８モル）のＥＤＣと６ ．３２ｇ（０．０４６８モ ル）のＨＯＢｔと７．３１ｇ（０．０４９モル）のアミノヒドロキシインダンと を添加した。トリエチルアミン（６．５２ｍＬ、０．０４６８モル）を添加し、 反応物を０℃にて２時間および室温にて１６時間撹拌し、５００ｍＬのＥｔＯＡ ｃで希釈して反応停止させた。有機層を１０％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）と飽和 ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）と水（３×１５０ｍＬ）とブライン（１×７５ ｍＬ）とで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して標記化合物を白色フォ ームとして得た。 1Ｈ ＮＭＲ（400ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ7.4-7,17(m,9H)，6.51(br s,1H)，5, 79(br s,1H)，5.23(m,1H)，4.23(br s,1H)，4.06(m,1H)，3.96-3.84(m,2H)，3.0 7-2.78(m,8H)，3.65(dd,J=9.6および4.1Hz,1H)，2.56-2.44(m,2H)，2.29(dd,J=1 2.0および4.5Hz,1H)，2.17-2.09(m,1H)，1,79(br s,1H)，1.44(s,9H)，1.35(s,9 H)，1,10(s,1H)，0.84(s,9H)，0.12(s,3H)，0.08(s,3H)。工程８： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ ェニルメチル−４（Ｓ）−（ヒドロキシ）−５−（１−（４−（１，１ −ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブ チ ルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの作成 ３２．２０ｇ（０．０４３７モル）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ） −インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）−５−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミ ノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペ ンタンアミドに４３７ｍＬ（０．４３７モル）の弗化テトラブチルアンモニウム （ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、オルドリッチ社）を添加した。反応物を１８時間撹拌 し、次いで２００ｍＬまで濃縮し、７００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。これを 水（２×１００ｍＬ）とブライン（１×５０ｍＬ）とで洗浄し、水層をＥｔＯＡ ｃ（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合してＭｇＳＯ4で脱水し、次い で濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０×１５ ０ｍｍカラム、濃度勾配溶出ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨＣｌ3／ＮＨ3で飽和：メタノール 、メタノールを１％、１．５％、２％と増加）での精製により標記化合物を白色 フォームとして得た。 1Ｈ ＮＭＲ（400ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ7.31-7.11(m,9H)， 6.41(br s,1H)，6.23(d,J=8.6Hz,1H)，5,25(dd,J=8.6および4.7Hz,1H），4.21(m ,1H)，3.83-3.82(m,2H)，3,78-3,61(m,2H），3.22-3.19(m,2H)，3.03-2.78(m,8H )，2.62-2.58(m,1H），2.41-2.35(m,2H)，2.04-2.02(m,1H)，1.57-1.50(m,1H） ，1.45(s,9H)，1.32(sd,9H)。工程９： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フ ェニルメチル−４（Ｓ）−（ヒドロキシ）−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ シ）−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペ ラジニル））−ペンタンアミドの作成 ３５０ｍＬの塩化メチレンに溶解して０℃まで冷却された２１．１５ｇ（０． ０３４モル）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ヒドロキシ）−５−（１−（４−（１，１− ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボ キサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドに２２．４３ｍＬ（０．２０４ モル）の２，６−ルチジンを添加し、次いで３２．８５ｍＬ（０．１７０モル） のトリメチルシリルトリフレートを５分間かけて添加した。０．５時間の後、反 応を１０％ＨＣｌ（８０ｍＬ）で停止させ、これを０．５時 間撹拌した。これに１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、次いで固体ＮａＨ ＣＯ3をｐＨ８まで添加した。次いで水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽 出し、有機層を合して水（１×５０ｍＬ）とブライン（１×７５ｍＬ）とで洗浄 し、ＭＳＯ4で脱水し、さらに濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ １２０×１５０ｍｍカラム、濃度勾配溶出ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨＣｌ3（ＮＨ3で飽和 ）：ＭｅＯＨ、メタノールをゆっくり２％、３％、４％、５％、６％から１０％ まで増加）により精製した。これにより標記生成物を白色フォームとして得た。 1Ｈ ＮＭＲ（400ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ7.53(s,1H)，7.29-7.09(m,9H)，6.52 (d,J=8.3Hz,1H)，5.24(dd,J=8.2および4.9Hz,1H），4,23(dd,J=4,7および4.03Hz ,1H)，4.25-4.00(brs,1H)，3.83-3.81(m,1H)，3.03-2.88(m,4H)，2,82-2,73(m,7 H)，2.50-160(br s,2H)，2.45(d,J=6.2Hz,2H)，2.32-2.29(m,1H)，1.98(m,1H)， 1.51(m,1H)，1.33(s,9H)。 工程１０：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）− フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリ ジルメチ ル−（２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル））−ピペラジニル ）−ペンタンアミドの作成 ４０ｍＬのＤＭＦに溶解させた１０．０ｇ（０．０１９モル）のＮ−（２（Ｒ ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ ）−ヒドロキシ−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピ ペラジニル））−ペンタンアミドおよび３．４５ｇ（０．０２１モル）の塩化３ −ピコリルに５．８５ｍＬ（０．０４２モル）のトリエチルアミンを添加した。 ３時間の後、さらに０．３１３ｇの塩化３−ピコリルを添加した。さらに２時間 の後、反応物を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×７５ｍＬ）とブライ ン（１×１００ｍＬ）とで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濃縮した。残留 物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで粉磨し、得られた白色沈殿物を回収した。さらにＥ ｔＯＡｃから再結晶化させて標記生成物（ｍｐ１６７．５〜１６８℃）を得た。 実施例１６ 実施例１５に記載したと実質的に同じ手順を用いたが、そこで使用したＮ−（ ２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル− ４（Ｓ）−ヒドロキシ−５ −（１−（２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））− ペンタンアミド（下記化合物（ｉ））を、工程１０で使用した塩化３−ピコリル の代わりに下記に示すアルキル化剤（ii）で処理して式（iii）により規定され る次の生成物を作成した： 実施例１７ ジヒドロ−５（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３（２Ｈ）−フラノンの作成 ２５ｍＬのジクロルメタンに溶解させた３．００ｇ（２５．８ミリモル）のジ ヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−３（２Ｈ）−フラノンの溶液に３． ５１ｇ（５１．６ミリモル）のイミダゾールを添加し、次いで４．６７ｇ（３１ ．０ミリモル）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを添加した。反応物を室温にて ８時間撹拌し、２ｍＬのメタノールにより反応停止させた。混合物を油状物まで 濃縮し、次いで１５０ｍＬのエーテルで希釈し、５％ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）と 飽和ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍＬ）と水（１×１０ｍＬ）とブライン（１×１０ ｍＬ）とで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュ クロマトグラフィー（４０×１５０ｍｍカラム、濃度勾配溶出ヘキサン：酢酸エ チル、５：１→４：１）により精製して生成物を透明油状物として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（300ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ4.68-4.60(m,1H)，3.89(dd,J=3.3お よび11,3Hz,1H)，3,71(dd,J=3.2および11.3Hz,1H)，2.71-2.45(m,2H)，2.35-2.1 6(m,2H)，0,91(s,9 H），0.10(s,3H)，0.09(s,3H)。 実施例１８ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメ チル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（４−ブロモ−２−チオフェン メチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの作成 ０．４ｍＬのメタノールに溶解させた実施例１５の工程９による５０ｍｇ（０ ．０９６ミリモル）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）− ２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ ′−（ｔ−ブチルカルバモイル）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの溶液に ２７．５ｍｇ（０．１４４ミリモル）の４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸 無水物と９．０ｍｇ（０．１４４ミ リモル）のシアノ硼水素化ナトリウムとを添加し、次いで酢酸（２０μＬ）をｐ Ｈ＝６まで添加した。反応物を室温にて８時間撹拌し、０．５ｍＬの１Ｎ ＨＣ ｌにより反応停止させた。混合物を白色固体まで濃縮し、次いで５０ｍＬの酢酸 エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１×５ｍＬ）と水（１×５ｍＬ）とブライ ン（１×５ｍＬ）とで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濃縮した。残留物を フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５×１５０ｍｍカラム、濃度勾配溶出 塩化メチレン：ＮＨ3で飽和させたクロロホルム：メタノール、６９：３０：１ →６７：３０：３）により精製して４０．３ｍｇ（６０％収率）の生成物を透明 油状物として得た。酢酸エチルおよびヘキサンで粉磨して分析試料を得た。 分析：Ｃ35Ｈ45Ｎ4Ｏ4ＢｒＳ・０．４Ｈ2Ｏ： 計算値：Ｃ、59.63；Ｈ、6.55;Ｎ、7.95 実測値：Ｃ、59.66；Ｈ、6.45;Ｎ、7.86 実施例１９ 実施例１８に記載したと実質的に同じ手順を用いたが、異なるアルデヒド（Ｒ 、ＣＨＯ）を用いて次の化合物を作成した。 実施例１８の還元アミノ化反応を用いて次の化合物を合成し、ここで２（Ｒ） −フェニルメチル基をピリジルメチル基に改変した。 以上、本明細書では本発明の概念を例示の目的で付した実施例により詳細に説 明したが、本発明の実施は以下の請求の範囲及びその均等物範囲内においてすべ ての通常の改変、付加、修正を包含することが了解されよう。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年４月２１日 【補正内容】 −ＳＯ2−Ｑ−であり、 Ｒ1はＲ1がＡである場合につき定義した上記の意味を有し、Ｑは存在しないかま たは−Ｏ−、−ＮＲ−または適宜−Ｃ1-4アルキルで置換された複素環である） とで構成され； Ｒ3は未置換または１個もしくはそれ以上の（１）ヒドロキシ、（２）１個もし くはそれ以上の−ＯＨで置換されたＣ1-3アルコキシまたは（３） で置換されたベンジルであり； Ｊ1が−ＮＨ−Ｃ1-4アルキルであり； Ｊ2が である 請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６． 請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物と医薬上許容しうるキャ リヤとからなる医薬組成物。 ７． ＡＩＤＳの処置、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の処置また はＨＩＶプロテアーゼの抑制に使用するための請求の範囲第６項に記載の医薬組 成物。 ８． ＡＩＤＳの医療処置、ＨＩＶによる感染を予防する医療処置、またはＨＩ Ｖによる感染の医療処置に使用するための請求の範囲第１〜５項のいずれかに記 載の化合物。 ９． ＡＩＤＳの医療処置、ＨＩＶによる感染を予防、またはＨＩＶによる感染 の処置に関する薬剤を製造するための請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の 化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 211/60 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/60 217/26 7019−4Ｃ 217/26 241/04 8615−4Ｃ 241/04 401/12 ２３５ 9159−4Ｃ 401/12 ２３５ 403/12 ２０７ 9159−4Ｃ 403/12 ２０７ 405/12 ２１７ 9159−4Ｃ 405/12 ２１７ 409/12 ２０７ 9159−4Ｃ 409/12 ２０７ ２１７ 9159−4Ｃ ２１７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者 ドルシー，ブルース・デイー アメリカ合衆国、ペンシルベニア・19438、 ハーリーズビル、コンチネンタル・ドライ ブ・203 (72)発明者 グアー，ジエイムズ・ピー アメリカ合衆国、ペンシルベニア・18951、 クウエイカースタウン、クムリー・ロー ド・1600 (72)発明者 ハロウエイ，エム・キヤサリン アメリカ合衆国、ペンシルベニア・19446、 ランズデイル、フオレスト・トレイル・ド ライブ・171 (72)発明者 ハンゲイト，ランデイル・ダブリユ アメリカ合衆国、ペンシルベニア・19446、 ランズデイル、ランパート・レイン・1925 (72)発明者 レービン，ロンダ・ビー アメリカ合衆国、ペンシルベニア・19444、 ラフアイエツト・ヒル、フオーサイシヤ・ コート・５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、Ｘは−ＯＨもしくは−ＮＨ2であり； Ｚは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＨであり； Ｒは水素もしくはＣ1-4アルキルであり； Ｒ1およびＲ2は独立して： １）水素、 ２）−Ｃ1-4アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換 基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｄ）アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上のＣ1-4アルキル 、アミノ、ヒドロキシもしくはアリールで置 換される）、 ｅ）−Ｗ−アリールもしくは−Ｗ−ベンジル（ここでＷは−Ｏ−、−Ｓ−も しくは−ＮＨ−である）、 ｆ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１個もしくはそれ以 上の次の置換基： ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール により置換される）、 ｇ）複素環（これは未置換または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキ ソ、ハロ、Ｃ1-4アルコキシ、適宜ヒドロキシにより置換されたＣ1-4アルキル、 しくはＢｏｃで置換される）、 ｊ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ｋ）−ＮＲ2、 ｌ）−ＣＯＯＲ、たは ｍ）−（（ＣＨ2）mＯ）nＲ（ここでｍは２〜５であり、ｎは０、１、２も しくは３である） で置換される）、または ３）アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ2もしくは−ＮＲ2、 ｄ）Ｃ1-4アルキル、 ｅ）Ｃ1-3アルコキシ（これは未置換または１個もしくはそれ以上の−ＯＨ もしくはＣ1-3アルコキシで置換される）、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｈ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ3、 ｍ）アリールＣ1-3アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ2Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは ｑ）−Ｒ5（下記に規定） により置換される）、 ４）複素環（これは未置換または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ 、ハロ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシ、適宜ヒドロキシで置換されたＣ1-4アルキル 、またはＢｏｃで置換される）、 ５）炭素環（これは未置換または１個もしくはそれ以上のハロ、アミノ、ヒド ロキシ、もしくはＣ1-4アルコキシで置換される） であり； Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成することもでき、この環系はＲ1が結合 した窒素と２〜９個の炭素原子とで構成されると共に未置換または次の置換基： １）ヒドロキシ、 ２）Ｃ1-4アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基 ： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１個もしくはそれ以 上の次の置換基： ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール で置換される）、 ｆ）複素環、または ｇ）−ＮＨ2 で置換される） ３）Ｃ1-3アルコキシ、 ６）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ７）複素環、 ８）−Ｗ−アリール、または で置換され；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成することもでき、この環系はＲ1が結合 した窒素と１〜８個の炭素原子と１個もしくはそれ以上の未置換もしくは置換異 原子とで構成され、この異原子は とは独立してＲ2に結合しない場合につき定義した上記の意味を有し、Ｑは存在 しないかまたは−Ｏ−、−ＮＲ−もしくは適宜−Ｃ1-4アルキルで置換された複 素環である）、 置換）、 置換）、 ５）−Ｓ（Ｏ）p−（ここでｐは０、１もしくは２である）、 または ６）−Ｏ− から選択され；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成することもでき、この環系はＲ1が結合 した窒素と２〜９個の炭素原子とで構成され、飽和環系はフェニル環と融合して おり、そのフェニル環は未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： １）ハロ、 ２）Ｃ1-3アルコキシ、 ３）ヒドロキシ、 ４）Ｃ1-4アルキル、 ５）−ＮＨＲ1（ここでＲ1はＲ1がＲ2とは独立してＲ2に結合しない場合につ き定義した上記の意味を有する）、または ６）−ＮＨ−複素環 で置換され； Ｒ3は １）−（ＣＨ2）r−Ｒ4（ここでｒは０〜５である）、 ２）Ｃ1-4アルケニル−Ｒ4、または ３）Ｃ1-4アルキニル−Ｒ4 であり； Ｒ4は １）水素、 ２）Ｃ1-4アルキル、 ３）Ｃ5−Ｃ10シクロアルキル（これは適宜ヒドロキシで置換される）、 ４）Ｃ6−Ｃ10アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置 換基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ2もしくは−ＮＲ2、 ｄ）Ｃ1-4アルキル、 ｅ）Ｃ1-3アルコキシ（これは未置換または１個もしくはそれ以上の−ＯＨ もしくはＣ1-3アルコキシで置換される）、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｈ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ3、 ｍ）アリールＣ1-3アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ2Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは ｑ）−Ｒ5（下記に規定） により置換される）、または ５）単環式もしくは二環式複素環（これは１〜３個のＮ、ＯおよびＳよりなる 群から選択される異原子を有すると共に未置換またはＲ5および必要に応じ１個 もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）ハロ、 ｂ）Ｃ1-4アルキル、もしくは ｃ）Ｃ1-3アルコキシ により置換される） であり； ＲxはＨもしくはアリールであり； Ｒ5は １）−Ｗ−（ＣＨ2）m−ＮＲ6Ｒ7（ここでＷは上記の意味を有し、 ｍは２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は独立して次の基： ａ）水素、 ｂ）Ｃ1-6アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換 基： ｉ）Ｃ1-3アルコキシ、 ii）−ＯＨ、もしくは iii）−ＮＲ2 で置換される） ｃ）同一もしくは異なり、互いに結合してたとえばモルホリノのような５〜 ７員の複素環を形成し、これは 個までの追加異原子を有し、複素環は適宜Ｃ1-4アルキルで置換され、または ｄ）芳香族複素環（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基 ： ｉ）Ｃ1-4アルキル、もしくは ii）−ＮＲ2 で置換される）、 ２）−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7にこでｑは１〜５であり、Ｒ6およびＲ7は上記の 意味を有し、ただしＲ6もしくはＲ7はＨまたは未置換のＣ1-6アルキルでない） 、または ３）未置換またはＣ1-4アルキルで置換されたベンゾフリル、インドリル、ア ザシクロアルキル、アザビシクロＣ7-11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニ ルであり； Ｂは存在しないか、または基： であり、ここでＲ8は １）−ＣＨ（ＣＨ3）2、 ２）−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、もしくは ３）フェニル であり； Ｊ1およびＪ2は独立して １）−ＹＲ9（ここでＹは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり；Ｒ9は ａ）水素、 ｂ）Ｃ1-6アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換 基： ｉ）−ＮＲ2、 ii）−ＯＲ、 iii）−ＮＨＳＯ2Ｃ1-4アルキル、 iv）−ＮＨＳＯ2アリールもしくは−ＮＨＳＯ2（ジアルキルーアミノアリ ール）、 ｖ）−ＣＨ2ＯＲ、 vi）−Ｃ1-4アルキル、 ｉｘ） Ａ）−Ｈ、 Ｂ）−Ｃ1-4アルキル、 Ｃ）−アリール、 Ｄ）−複素環、もしくは Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−（ＣＨ2）n−であり、ｎは０、１、２ もしくは３であって、 Ｉ）未置換または１個もしくはそれ以上のアリールもしくは複素環で 置換された−Ｃ1-4アルキル、もしくは II）未置換もしくは複素環で置換されたアリールで 置換される）、 xi）−ＮＲ3 +Ａ-（ここでＡ-は対イオンである）、 xii）−ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は同一もしくは異なるもので あって互いに直接結合して−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−から選択される１個 までの追加異原子を有する５〜７員の複素環を形成するＣ1-5アルキルである） 、 xiii）−アリール、 xiv）−ＣＨＯ、 xv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、 xvi）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四 （（ＣＨ2）mＯ）n−Ｒもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、 で置換される）、または ｃ）−（（ＣＨ2）mＯ）nＣＨ3もしくは−（（ＣＨ2）mＯ）nＨ（ここでｍ およびｎは上記の意味を有する） である）、 ２）−Ｎ（Ｒ9）2、 ３）−ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は上記の意味を有する）、または ４） （ここでＹ、Ｒ9およびｎは上記の意味を有する） であり； Ｒ12は １）水素、 ２）アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）Ｒ14（ここでＲ14は ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ、 iv）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｖ）−ＳＯ2ＮＲ2、 vi）−ＮＲ2、 viii）−Ｃ1-4アルキル、 ix）フェニル、 ｘ）−ＣＦ3、 xii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは である） ｂ）−Ｃ1-4アルキル−ＮＲ2、または ｃ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで （ＯＲx）2 で置換される）、 ３）複素環（ここで環は未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）Ｒ14（上記の意味を有する）、 ｂ）−ＯＣ1-4アルケニル、 ｃ）フェニル−Ｃ1-4アルキル、 ｄ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで （ＯＲx）2もしくは−Ｏ（（ＣＨ2）mＯ）n−Ｒ、 で置換される）、または ４）５〜７員の炭素環または７〜１０員の二環式炭素環（炭素環は未置換また は１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）Ｒ14（上記の意味を有する）、 ｂ）−ＣＨ2ＯＲ、 ｃ）−（ＣＨ2）n−ＮＲ2、Ｃ5-16アルキル、ピリジン、−（ＣＨ2）nＮＲ −（ＣＨ2）n−ＮＲ2、 で置換されたキヌクリジニウミル、Ｒで１回もしくはそれ以上置換されたピペラ ジン−Ｃ1-4アルキル−ベンジルまたはモルホリノ−Ｃ1-4アルキル−ベンジル） 、 ｄ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミン、 （ＯＲx）2もしくは−Ｏ−（（ＣＨ2）mＯ）n−Ｒ、 ｆ）−Ｃ1-4アルキル−フェニル で置換される） である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩であるが、ただし式II ［式中、Ｘは−ＯＨもしくは−ＮＨ2であり； Ｚは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＨであり； Ｒは水素もしくはＣ1-4アルキルであり； Ｒ1およびＲ2は独立して： １）水素、 ２）−Ｃ1-4アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換 基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｄ）アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上のＣ1-4アルキル 、アミノ、ヒドロキシもしくはアリールで置換される）、 ｅ）−Ｗ−アリールもしくは−Ｗ−ベンジル（ここでＷは−Ｏ−、−Ｓ−も しくは−ＮＨ−である）、 ｆ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１個もしくはそれ以 上の次の置換基： ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール で置換される）、 ｇ）複素環（これは未置換または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、Ｃ1- 4 アルコキシ（適宜ヒドロキシにより置換される）、またはＢｏｃで置換される ）： ｊ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ｋ）−ＮＲ2、 ｌ）−ＣＯＯＲ、または ｍ）−（（ＣＨ2）mＯ）nＲ（ここでｍは２〜５であり、ｎは０、１、２も しくは３である） により置換される）、または ３）アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ2もしくは−ＮＲ2、 ｄ）Ｃ1-4アルキル、 ｅ）未置換または１個もしくはそれ以上の−ＯＨもしくはＣ1-3アルコキシ で置換されたＣ1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｈ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ3、 ｍ）アリールＣ1-3アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ2Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは ｑ）−Ｒ5 で置換される） であり、または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成することもでき、この環系はＲ1が結合 した窒素と２〜９個の炭素原子とで構成されると共に未置換または次の基： １）ヒドロキシ、 ２）Ｃ1-4アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基 ： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｄ）アリール、 ｅ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１個もしくはそれ以 上の次の置換基： ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール で置換される） ｆ）複素環、または ｇ）−ＮＨ2 で置換される）、 ３）Ｃ1-3アルコキシ、 ６）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ７）複素環、 ８）−Ｗ−アリール、または 有する） であり；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、 この環系はＲ1が結合した窒素と１〜８個の炭素原子と１個もしくはそれ以上の 未置換もしくは置換異原子とで構成され、この異原子はは次のもの： とは独立してＲ2に結合しない場合につき定義した上記の意味を有し、Ｑは存在 しないかまたは−Ｏ−、−ＮＲ−または適宜−Ｃ1-4アルキルで置換された複素 環である）、 置換）、 ５）−Ｓ（Ｏ）p−（ここでｐは０、１もしくは２である）、または ６）−Ｏ− から選択される）；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1が結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1が結合した窒素と２ 〜９個の炭素原子とで構成され、飽和環系はフェニル環と融合しており、そのフ ェニル環は未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： １）ハロ、 ２）Ｃ1-3アルコキシ、 ３）ヒドロキシ、 ４）Ｃ1-4アルキル、 ５）−ＮＨＲ1（ここでＲ1はＲ1がＲ2とは独立してＲ2に結合しない場合につ き定義した上記の意味を有する）、または ６）−ＮＨ−複素環 から選択され； Ｒ3は １）−（ＣＨ2）r−Ｒ4（ここでｒは０〜５である）、 ２）Ｃ1-4アルケニル−Ｒ4、または ３）Ｃ1-4アルキニル−Ｒ4 であり； Ｒ4は １）水素、 ２）Ｃ1-4アルキル、 ３）適宜ヒドロキシで置換されたＣ5−Ｃ10シクロアルキル、 ４）Ｃ6−Ｃ10アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基 ： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ2もしくは−ＮＲ2、 ｄ）Ｃ1-4アルキル、 ｅ）Ｃ1-3アルコキシ（未置換または１個もしくはそれ以上の−ＯＨもしく はＣ1-3アルコキシで置換）、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｈ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ3、 ｍ）アリールＣ1-3アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ2Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、または ｑ）−Ｒ5（下記の意味を有する） により置換される）、または ５）単環式もしくは二環式複素環（これは１〜３個のＮ、ＯおよびＳよりなる 群から選択される異原子を有すると共に未置換またはＲ5および必要に応じ１個 もしくはそれ以上の次の基： ａ）ハロ、 ｂ）Ｃ1-4アルキル、または ｃ）Ｃ1-3アルコキシ で置換される） であり； ＲxはＨもしくはアリールであり； Ｒ5は １）−Ｗ−（ＣＨ2）m−ＮＲ6Ｒ7（ここでＷは上記の意味を有し、ｍは２〜５ であり； Ｒ6およびＲ7は独立して次の基： ａ）水素、 ｂ）Ｃ1-6アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換 基： ｉ）Ｃ1-3アルコキシ、 ii）−ＯＨ、もしくは iii）−ＮＲ2 で置換される）、 ｃ）同一もしくは異なる互いに結合してたとえばモルホリノのような５〜７ 員の複素環を形成し、これは までの追加異原子を有し、複素環は適宜Ｃ1-4アルキルで置換され、または ｄ）芳香族複素環（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ｉ）Ｃ1-4アルキル、もしくは ii）−ＮＲ2 で置換される）、 ２）−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7（ここでｑは１〜５であり、Ｒ6およびＲ7は上記 の意味を有し、ただしＲ6もしくはＲ7はＨまたは未置換のＣ1-6アルキルでない ）、または ３）未置換またはＣ1-4アルキルで置換されたベンゾフリル、インドリル、ア ザシクロアルキル、アザビシクロＣ7-11シクロアルキルまたはベンゾピペリジニ ル であり； Ｂは存在しないか、または基： の基であり、ここでＲ8は １）−ＣＨ（ＣＨ3）2、 ２）−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、または ３）フェニル であり； Ｊ1およびＪ2は独立して １）−ＹＲ9（ここでＹは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり； Ｒ9は ａ）水素、 ｂ）Ｃ1-6アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ｉ）−ＮＲ2 ii）−ＯＲ、 iii）−ＮＨＳＯ2Ｃ1-4アルキル、 iv）−ＮＨＳＯ2アリールもしくは−ＮＨＳＯ2（ジアルキル−アミノアリ ール）、 ｖ）−ＣＨ2ＯＲ、 vi）−Ｃ1-4アルキル、 ix） Ａ）−Ｈ、 Ｂ）−Ｃ1-4アルキル、 Ｃ）−アリール、 Ｄ）−複素環、もしくは Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−（ＣＨ2）n−であり、ｎは０、１、２ もしくは３であって、 Ｉ）未置換または１個もしくはそれ以上のアリールもしくは複素環で 置換された−Ｃ1-4アルキル、もしくは II）未置換もしくは複素環で置換されたアリールで置換される） xi）−ＮＲ3 +Ａ-（ここでＡ-は対イオンである）、 xii）−ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は同一もしくは異なるもので あって、互いに直接結合して−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−から選択される１ 個までの追加の異原子を有する５〜７員の複素環を形成するＣ1-5アルキルであ る）、 xiii）−アリール、 xiv）−ＣＨＯ、 xv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、 xvi）１個もしくはそれ以上のアミンまたは第四アミンまたは−Ｏ−（（ ＣＨ2）mＯ）n−Ｒまたは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2で置換された ｃ）−（（ＣＨ2）mＯ）n−ＣＨ3もしくは−（（ＣＨ2）mＯ）n−Ｈ（ここ でｍおよびｎは上記の意味を有する） で置換される、 ２）−Ｎ（Ｒ9）2、 ３）−ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は上記の意味を有する）、または ４） （Ｙ、Ｒ9およびｎは上記の意味を有する） であり； Ｒ12は １）水素、 ２）アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）Ｒ14（ここでＲ14は ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ、 iv）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｖ）−ＳＯ2ＮＲ2、 vi）−ＮＲ2、 viii）−Ｃ1-4アルキル、 ix）フェニル、 ｘ）−ＣＦ3、 xii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは である） ｂ）−Ｃ1-4アルキル−ＮＲ2、または ｃ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで 置換された −ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2 で置換される）、 ３）複素環（ここで環は未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）Ｒ14（上記の意味を有する）、 ｂ）−ＯＣ1-4アルケニル、 ｃ）フェニル−Ｃ1-4アルキル、 ｄ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで置換された たは−Ｏ（（ＣＨ2）mＯ）n−Ｒ、または で置換される）、または ４）５〜７員の炭素環または７〜１０員の二環式炭素環（炭素環は未置換また は１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）Ｒ14（上記）、 ｂ）−ＣＨ2ＯＲ、 ｃ）−（ＣＨ2）n−ＮＲ2、Ｃ5-16アルキル、ピリジン、−（ＣＨ2）nＮＲ −（ＣＨ2）n−ＮＲ2、 で置換されたキヌクリジニウミル、Ｒで１回もしくはそれ以上置換されたピペラ ジン−Ｃ1-4アルキル−ベンジルまたはモルホリノ−Ｃ1-4アルキル−ベンジル） 、 ｄ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで置換された は−Ｏ−（（ＣＨ2）mＯ）n−Ｒ、 ｆ）−Ｃ1-4アルキルーフェニル） で置換される） である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩を除く。 ２． 式： ［式中、Ｘは−ＯＨもしくは−ＮＨ2であり； Ｚは＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝ＮＨであり； Ｒは水素もしくはＣ1-4アルキルであり； Ｒ1およびＲ2は独立して： １）水素、 ２）−Ｃ1-4アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｄ）未置換または１個もしくはそれ以上のＣ1-4アルキル、アミノ、ヒドロ キシもしくはアリールで置換されたアリール、 ｅ）−Ｗ−アリールもしくは−Ｗ−ベンジル（ここでＷは −Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−である）、 ｆ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１個もしくはそれ以 上の次の置換基： ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール で置換される）、 ｇ）未置換または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ1- 4 アルコキシ、適宜ヒドロキシにより置換されたＣ1-4アルキル、 しくはＢｏｃで置換された複素環、 ｊ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ｋ）−ＮＲ2、 ｌ）−ＣＯＯＲ、または ｍ）−（（ＣＨ2）mＯ）nＲ（ここでｍは２〜５であり、ｎは０、１、２も しくは３である） により置換される）、または ３）アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ2もしくは−ＮＲ2、 ｄ）Ｃ1-4アルキル、 ｅ）未置換または１個もしくはそれ以上の−ＯＨもしくはＣ1-3アルコキシ で置換されたＣ1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｈ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ3、 ｍ）アリールＣ1-3アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ2Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは ｑ）−Ｒ5（下記に規定） により置換される）、 ４）未置換または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ 、Ｃ1-4アルコキシ、適宜ヒドロキシで置換されたＣ1-4アルキル、またはＢｏｃ で置換された複素環、または ５）未置換または１個もしくはそれ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、もしく はＣ1-4アルコキシで置換された炭素環であり； Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成す ることもでき、この環系はＲ1が結合した窒素と１〜８個の炭素原子と１個もし くはそれ以上の未置換もしくは置換異原子とで構成され、これは： （ここでＶは存在しないか、または Ｒ1はＡであって、これは ａ）１個もしくはそれ以上のオキソ、ハロ、Ｃ1-4アルコキシまたは ルキルで置換された複素環Ｃ1-4アルキル、 ｂ）未置換または１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミ ノ、Ｃ1-4アルコキシ、適宜ヒドロキシで置換されたＣ1-4アルキルまたはＢｏｃ で置換された複素環、ま たは ｃ）未置換または１個もしくはそれ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシもしく はＣ1-4アルコキシで置換された炭素環（ここでＱは存在しないか、または−Ｏ −、−ＮＲ−または適宜−Ｃ1-4アルキルで置換された複素環である） であり；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成することもでき、この環系はＲ1が結合 した窒素と２〜９個の炭素原子とで構成され、飽和環系はフェニル環と融合して おり、そのフェニル環は未置換または１個もしくはそれ以上の−ＮＨＲ1で置換 され、Ｒ1はＡであり； Ｒ3は １）−（ＣＨ2）r−Ｒ4（ここでｒは０〜５である）、 ２）Ｃ1-4アルケニル−Ｒ4、または ３）Ｃ1-4アルキニル−Ｒ4 であり； Ｒ4は １）水素、 ２）Ｃ1-4アルキル、 ３）適宜ヒドロキシで置換されたＣ5−Ｃ10シクロアルキル、 ４）Ｃ6−Ｃ10アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基 ： ａ）ハロ、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＯ2もしくは−ＮＲ2、 ｄ）Ｃ1-4アルキル、 ｅ）未置換または１個もしくはそれ以上の−ＯＨもしくはＣ1-3アルコキシ で置換されたＣ1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＯＯＲ、 ｈ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｊ）−ＣＮ、 ｋ）−ＣＦ3、 ｍ）アリールＣ1-3アルコキシ、 ｎ）アリール、 ｏ）−ＮＲＳＯ2Ｒ、 ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは ｑ）−Ｒ5（下記に規定） で置換される）、または ５）１〜３個のＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される異原子を有すると共 に未置換またはＲ5および必要に応じ１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）ハロ、 ｂ）Ｃ1-4アルキル、または ｃ）Ｃ1-3アルコキシ で置換された単環式もしくは二環式の複素環であり； ＲxはＨもしくはアリールであり； Ｒ5は １）−Ｗ−（ＣＨ2）m−ＮＲ6Ｒ7（ここでＷは上記の意 味を有し、 ｍは２〜５であり； Ｒ6およびＲ7は独立して ａ）水素、 ｂ）Ｃ1-6アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換 基： ｉ）Ｃ1-3アルコキシ、 ii）−ＯＨ、もしくは iii）−ＮＲ2、 で置換される）、 ｃ）同一もしくは異なり互いに結合してたとえばモルホリノのようなさらに ２個までの異原子を有し、この異原子は ７員の複素環を形成し、この複素環は適宜Ｃ1-4アルキルで置換され、または ｄ）芳香族複素環（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基 ｉ）Ｃ1-4アルキル、もしくは ii）−ＮＲ2 で置換される）、 ２）−（ＣＨ2）q−ＮＲ6Ｒ7（ここでｑは１〜５であり、Ｒ6およびＲ7は上記 の意味を有し、ただしＲ6もしくはＲ7はＨまたは未置換のＣ1-6アルキルでない ）、または ３）未置換もしくはＣ1-4アルキルで置換されたベンゾフリル、インドリル、 アザシクロアルキル、アザビシクロＣ7-11シクロアルキルまたはベンゾピペリジ ニルであり； Ｂは存在しないか、または式： の基であり、ここでＲ8は １）−ＣＨ（ＣＨ3）2、 ２）−ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、または ３）フェニル であり； Ｊ1およびＪ2は独立して １）−ＹＲ9にこでＹは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−であり； Ｒ9は ａ）水素、 ｂ）Ｃ1-6アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ｉ）−ＮＲ2、 ii）−ＯＲ、 iii）−ＮＨＳＯ2Ｃ1-4アルキル、 iv）−ＮＨＳＯ2アリールもしくは−ＮＨＳＯ2（ジアルキル−アミノアリ ール）、 ｖ）−ＣＨ2ＯＲ、 vi）−Ｃ1-4アルキル、 ix） Ａ）−Ｈ、 Ｂ）−Ｃ1-4アルキル、 Ｃ）−アリール、 Ｄ）−複素環、もしくは Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−（ＣＨ2）n−であり、ｎは０、１、２ もしくは３であって、次の基： Ｉ）未置換または１個もしくはそれ以上のアリールもしくは複素環で 置換された−Ｃ1-4アルキル、もしくは II）未置換もしくは複素環で置換されたアリールで置換される）、 xi）−ＮＲ3 +Ａ-（ここでＡ-は対イオンである）、 xii）−ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は同一もしくは異なるもので あって互いに直接結合して−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ−から選択される１個 までの追加異原子を有する５〜７員の複素環を形成する）、 xiii）−アリール、 xiv）−ＣＨＯ、 xv）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、 xvi）１個もしくはそれ以上のアミンまたは第四アミンで置換された −Ｒもしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、 ｃ）−（（ＣＨ2）mＯ）n−ＣＨ3もしくは−（（ＣＨ2）mＯ）n−Ｈ（ここ でｍおよびｎは上記の意味を有する） で置換される）、 ２）−Ｎ（Ｒ9）2、 ３）−ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は上記の意味を有する）、または ４） （ここでＹ、Ｒ9およびｎは上記の意味を有する） であり； Ｒ12は １）水素、 ２）アリール（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）Ｒ14（ここでＲ14は ｉ）ハロ、 ii）−ＯＲ、 iv）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｖ）−ＳＯ2ＮＲ2、 vi）−ＮＲ2、 viii）−Ｃ1-4アルキル、 ix）フェニル、 ｘ）−ＣＦ3、 xii）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2もしくは で置換される） ｂ）−Ｃ1-4アルキル−ＮＲ2、または ｃ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで置換された で置換される）、 ３）複素環（ここで複素環は未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）Ｒ14（上記の意味を有する）、 ｂ）−ＯＣ1-4アルケニル、 ｃ）フェニル−Ｃ1-4アルキル、 ｄ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで置換された しくは−Ｏ（（ＣＨ2）mＯ）n−Ｒ、または で置換される）、または ４）５〜７員の炭素環または７〜１０員の二環式炭素環（炭素環は未置換また は１個もしくはそれ以上の次の基で置換される： ａ）Ｒ14（上記の意味を有する）、 ｂ）−ＣＨ2ＯＲ、 ｃ）−（ＣＨ2）n−ＮＲ2、Ｃ5-16アルキル、ピリジン、−（ＣＨ2）nＮＲ −（ＣＨ2）n−ＮＲ2、 で置換されたキヌクリジニウミル、Ｒで１回もしくはそれ以上置換されたピペラ ジン−Ｃ1-4アルキル−ベンジルまたはモルホリノ−Ｃ1-4アルキル−ベンジル） 、 ｄ）１個もしくはそれ以上のアミンもしくは第四アミンで置換された は−Ｏ−（（ＣＨ2）mＯ）n−Ｒ、 ｆ）−Ｃ1-4アルキル−フェニル） で置換される） である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ３． Ｒ1およびＲ2が互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１ ０員の単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1が結合した窒素 と２〜９個の炭素原子とよりなり、未置換または次の基： １）ヒドロキシ、 ２）Ｃ1-4アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の置換基 ： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｃ）アリール、 ｄ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１個もしくはそれ以 上の次の基： ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール で置換される）、 ｅ）複素環、または ｆ）−ＮＲ2 で置換される）、 ３）Ｃ1-3アルコキシ、 ６）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ７）−Ｗ−アリール、または −Ｓ−もしくは−ＮＨ−である） により置換され；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1の結合した窒素と１ 〜８個の炭素原子と１個もしくはそれ以上の未置換もしくは置換の異原子とで構 成され、異原子は次のもの： （ここでＶは存在しないか、または Ｒ1はＡであり、Ｑは存在しないかまたは−Ｏ−、−ＮＲ−または適宜−Ｃ1-4ア ルキルで置換された複素環である）、 ３）−Ｓ（Ｏ）p−（ここでｐは０、１もしくは２である）、または ４）−Ｏ− から選択され；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1が結合した窒素と２ 〜９個の炭素原子とで構成され、飽和環系はフェニル環に融合しており、そのフ ェニル環は未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： １）Ｃ1-3アルコキシ、 ２）ヒドロキシ、 ３）Ｃ1-4アルキル、もしくは ４）−ＮＨＲ1（ここでＲ1はＡである） で置換される請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ４． Ｒ1およびＲ2が互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１ ０員の単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1の結合した窒素 と２〜９個の炭素原子とで構成されると共に未置換または次の基： １）ヒドロキシ、 ２）Ｃ1-4アルキル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）Ｃ1-3アルコキシ、 ｃ）アリール、 ｄ）５−７員のシクロアルキル基（これは未置換または１個もしくはそれ以 上の次の基： ｉ）ハロ、 ii）ヒドロキシ、 iii）Ｃ1-3アルコキシ、もしくは iv）アリール で置換される）、 ｅ）複素環、または ｆ）−ＮＲ2 で置換される）、 ３）Ｃ1-3アルコキシ、 ６）−ＮＨ−ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、 ７）−Ｗ−アリール、または （ここでＷは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−である） で置換され；または Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員 の単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1の結合した窒素と１ 〜８個の炭素原子と１個もしくはそれ以上の未置換もしくは置換異原子とで構成 されて、異原子は次の基： であり、ここでＶは存在しないかまたは Ｒ1はＲ1がＡである場合につき定義した上記の意味を有し、Ｑは存在しないかま たは−Ｏ−、−ＮＲ−または適宜−Ｃ1-4アルキルで置換された複素環である） 、 ２）−Ｓ（Ｏ）p−（ここでｐは０、１もしくは２である）、または ３）−Ｏ− から選択され； Ｒ3はベンジル（これは未置換または１個もしくはそれ以上の次の基： ａ）ヒドロキシ、 ｂ）−ＮＯ2もしくは−ＮＲ2、 ｃ）Ｃ1-4アルキル、 ｄ）未置換または１個もしくはそれ以上の−ＯＨまたはＣ1-3アルコキシで 置換されたＣ1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｈ）−ＣＦ3、 ｊ）−ＮＲＳＯ2Ｒ、 ｋ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2、もしくは ｌ）−Ｒ5 で置換される） であり； Ｂは存在しない 請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５． Ｘが−ＯＨであり； Ｚが＝Ｏであり； Ｒ1およびＲ2が互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員の 単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、 この環系はＲ1の結合した窒素と２〜９個の炭素原子とで構成されると共に未置 換または−Ｗ−アリールもしくは Ｒ1およびＲ2は互いに結合してＲ1の結合した窒素と一緒になって３〜１０員の 単環式もしくは二環式飽和環系を形成し、この環系はＲ1の結合した窒素と１〜 ８個の炭素原子と１個の （ここでＶは存在しないかまたは Ｒ1はＲ1がＡである場合につき定義した上記の意味を有し、Ｑは存在しないかま たは−Ｏ−、−ＮＲ−または適宜−Ｃ1-4アルキルで置換された複素環である） とで構成され； Ｒ3は未置換または１個もしくはそれ以上の（１）ヒドロキシ、（２）１個もし くはそれ以上の−ＯＨで置換されたＣ1-3アルコキシ、または（３） で置換されたベンジルであり； Ｊ1が−ＮＨ−Ｃ1-4アルキルであり； Ｊ2が である 請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６． 請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物と医薬上許容しうるキャ リヤとからなる医薬組成物。 ７． ＡＩＤＳの処置、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の処置また はＨＩＶプロテアーゼの抑制に使用するための請求の範囲第６項に記載の医薬組 成物。
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