JPH08510455A - １７，２０―リアーゼ阻害活性を有するカルバゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換カルバゾール誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成物、およびエストロゲンおよび／またはアンドロゲン濃度を低下させるためのそれらの医薬としての使用に関する。本発明の化合物は、式（I）の化合物およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物である。 （式中、Ｒ₁およびＲ₄は、それぞれ独立に水素原子またはＣ_1〜6アルキル基を表わし、Ｒ₂は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ電子吸引性基を表わし、Ｒ₃は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ電子吸引性基を表わし、Ｒ₅は、下式の基であり、 Ｒ₆は、ハロゲン原子Ｃ_1〜6アルキル基またはＣ_1〜6アルコキシ基であり、ｍは、０であるかまたは1〜４の整数であり、ｎは、０であるかまたは1〜３の整数であり、ｐは、０、１または２である。）

Description

【発明の詳細な説明】 １７，２０−リアーゼ阻害活性を有するカルバゾール誘導体 本発明は、置換カルバゾール誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成 物、およびエストロゲンおよび／またはアンドロゲン濃度を減少させる医薬とし てのそれらの使用に関する。 １７，２０−リアーゼ活性は、１７α−ヒドロキシプロゲステロンのアンドロ ステンジオンへのおよび１７α−ヒドロキシプレグネノロンのデヒドロエピアン ドロステロンへの転換に関与している。この活性はアンドロゲンおよびエストロ ゲンの生合成に重要であり、ケトコナゾール（既知の抗真菌剤）によって１７， ２０−リアーゼを阻害することによって、動物（English，H.F．ら、Cancer Res earch，47，38-42（1986））およびヒト（Pont，A.ら,Arch．Intern．Med.，142 ，2137-2140（1982））においてテストステロン濃度を低下させることが示され ている。 前立腺癌の治療では、高投与量のケトロナゾールが用いられている（Trachten berg，J.，J．Urol.，132，61-63（1984）およびPont，A．ら，Arch．Intern．M ed.，145，1429-1431（1985）。しかしながら、テストステロンの生成を阻害す るケトコナゾールの投与量は、抗真菌剤よりも著しく毒性が強いことから、更に 良好な治療効果を有する選択的な１７，２０−リアーゼ阻害剤が望まれている。 テストステロン生合成を阻害する一つの方法としての１７，２０−リアーゼの 阻害も、副腎並びに精巣由来のアンドロゲンの遮断に有利であり（English，H.F ．ら，Cancer Res.，46，38-42（1986））、前立腺癌に対して、ＬＨＲＨ作動薬 によって得られる治療よりも有効な治療である。 本発明は、一般式（I）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒 和物を提供する。 （式中、 Ｒ₁およびＲ₄は、それぞれ独立に水素原子またはＣ_1〜6アルキル基を表わし、 Ｒ₂は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ電子吸引 性基を表わし、 Ｒ₃は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ電子吸引 性基を表わし、 Ｒ₅は、下式の基であり、 Ｒ₆は、ハロゲン原子、Ｃ_1〜6アルキル基、またはＣ_1〜6アルコキシ基であり 、 ｍは、０であるかまたは１〜４の整数であり、 ｎは、０であるかまたは１〜３の整数であり、 ｐは、０、１または２である。） ここで、置換基Ｒ₂はそれぞれ、５、６、７、または８位の任意の利用可能な 位置を占めることができる。 置換基Ｒ₃はそれぞれ、１、２、３、または４位の任意の利用可能な位置、好 ましくは１、３、または４位を占めることができる。 基−ＣＨＲ₄Ｒ₅は、１、２、３、または４位のいずれか、例えば１、２、また は３位を占めることができる。好ましくは、基−ＣＨＲ₄Ｒ₅は、２位にある。 従って、一つの態様として、本発明は式（Ｉ^a）の化合物を提供する。 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、ｍ、およびｎは、前記で定義した通りであ る。） 置換基Ｒ₆はピリジル環の任意の炭素原子に結合することができるが、３、４ 、または５位に結合するのが好ましい。 式（I）の範囲内の個々の化合物についての環系の番号は、置換基の性質、数 および位置によって変化することは、当業者であれば理解されるであろう。便宜 上、本明細書で採用した環原子の番号付けは、個々の化合物の名称が挙げられて いる場合を除き、上記の式（I）に示されるものである。 式（I）の化合物はキラル中心を含むことができることを理解されるであろう 。式（I）は、本発明の化合物の総ての鏡像異性体およびジアステレオ異性体を 包含することを意図するものであることを理解すべきである。 電子吸引性基は、当業者には周知であり、任意の電子吸引性基を用いることが できる。このような基としては、フッ素、塩素、および臭素原子などのハロゲン 原子、ニトリル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルデヒド基、ケト基、 およびカルボン酸およびエステル基が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原 子、およびニトリル基から選択される。式（I）の化合物として特に好ましいも の は、Ｒ₂およびＲ₃のそれぞれがフッ素原子を表わすものである。 Ｒ₂がフッ素原子を表わし、ｍが１〜４の整数であるのが、好適である。 ｍが１のときには、Ｒ₂は好ましくは５または７位、特に７位にある。 Ｃ_1〜6アルキルおよびＣ_1〜6アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖状アルキル基 、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ ル、ペンチル、またはヘキシル基、好ましくはＣ_1〜4アルキル基を含むことがで きる。従って、例えばＲ₁およびＲ₄のそれぞれは、水素原子、またはメチル、エ チル、プロピル、もしくはブチル基であることができる。 Ｒ₁およびＲ₄は、それぞれ水素原子またはメチル基であるのが好ましい。 式（I）の化合物の一つの好ましい群では、Ｒ₅はピリジン−３−イルまたはピ リジン−４−イル基である。 Ｒ₆は、フッ素原子、メチル基、またはメトキシ基を表わすのが好適である。 式（I）の化合物の一つの好ましい群では、Ｒ₁およびＲ₄はそれぞれ水素原子 またはメチル基を表わし、Ｒ₂およびＲ₃がフッ素原子であり、Ｒ₆がフッ素原子 、メチル基、またはメトキシ基であり、ｍは１〜４の整数であり、ｎは０または １〜３の整数であり、ｐは０、１、または２である。 式（I）の化合物の特に好ましい群では、Ｒ₁およびＲ₄はそれぞれ水素原子で あり、Ｒ₂およびＲ₃がフッ素原子であり、Ｒ₆がフッ素原子、メチル基、または メトキシ基であり、ｍ、ｎ、およびｐはそれぞれ独立に０、１または２を表わす 。 本発明による具体的な化合物としては、下記のものが挙げられる。 ２−フルオロ−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−９Ｈ−カル バゾール、 ２−フルオロ−７−ピリジン−３−イルメチル-９Ｈ−カルバゾール、 ２−フルオロ−７−ピリジン−４−イルメチル-９Ｈ−カルバゾール、 ２−フルオロ−７−（３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバ ゾール、 ２−フルオロ−７−（３−メチルピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾ ール、 ２−フルオロ−７−（３−メトキシピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバ ゾール、 １，７−ジフルオロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−９Ｈ −カルバゾール、 ２，４−ジフルオロ−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−９Ｈ −カルバゾール、 １，４，７−トリフルオロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル −９Ｈ−カルバゾール、および それらの薬学上許容可能な塩および溶媒和物。 式（I）の化合物の好適な薬学上許容可能な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸 塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コ ハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩のような無機お よび有機酸から誘導される酸付加塩が挙げられる。他の好適な塩は、当業者には 容易に明らかになるであろう。塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩が、特に好ましい 。薬学上許容可能でない塩は、式（I）の化合物の製造に用いることができ、こ れらの形態も本発明の一部を形成する。 本発明による化合物は、適当な溶媒から結晶化またはを蒸発させることによっ て、溶媒分子とともに単離することができる。式（I）の化合物のこのような溶 媒和物は、本発明の範囲内に包含される。 以下において、本発明による化合物とは、式（I）の化合物およびその薬学上 許容可能な塩および溶媒和物の両方を包含する。 本発明による化合物は、Ｃ₂₁−ステロイド（例えば、プレグネノロン）のアン ドロゲン（例えば、テストステロン）およびエストロゲン（例えば、エストラジ オール）への転換に関与した重要な酵素であるステロイド１７，２０−リアーゼ 酵素の強力かつ選択的な阻害剤である。 式（I）の化合物の１７，２０−リアーゼ活性は、イン・ビトロでは、ヒト精 巣の１７，２０−リアーゼによる１７α−ヒドロキシプレグネノロンのデヒドロ エピアンドロステロンへの転換、およびラット精巣の１７，２０−リアーゼによ る１７α−ヒドロキシプロゲステロンのアンドロステンジオンへの転換を阻害す る能力によって証明される。これらの分析は、AyubおよびLevel，J．Steroid Bi ochem.，1987，28,521の方法に基づいた方法によって行なった。 イン・ビボ試験では、本発明による化合物を、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈ ＣＧ）で刺激したとき雄性ラットで産生されるテストステロン濃度の城省を抑制 する能力について試験した。 １７，２０−リアーゼの阻害剤は、アンドロゲンおよびエストロゲンの循環お よび局部濃度を減少させる。従って、本発明による化合物は、胸部、子宮内膜、 卵巣、前立腺、および膵臓の悪性および良性疾患などのアンドロゲンーおよび／ またはエストロゲン−依存性疾患の治療に用いることができる。これらの疾患と しては、前立腺、胸部、および子宮内膜の癌、前立腺肥大および過形成、線維嚢 胞性の胸部疾患、子宮内膜症および多嚢胞性の卵巣疾患が挙げられる。式（I） の化合物は、クッシング症候群、女性化乳房、早産、性的早熟、女性多毛症、月 経前緊張症候群、男性型禿頭症、およびにきびの治療にも用いられる。本発明の 化合物は、前立腺癌の治療に特に有用であろう。 本発明は、特に、基本的な病因が動物（特に、ヒト）のアンドロゲンおよび／ またはエストロゲン濃度の増加が関与している症状の治療のための活性な治療薬 として用いられる、式（I）の化合物およびその薬学上許容可能な塩および溶媒 和 物もまた提供するものである。 本発明の特定の態様では、前立腺癌の治療に用いられる式（I）の化合物およ びその薬学上許容可能な塩または溶媒和物が提供される。 もう一つのまたは別の態様では、式（I）の化合物またはその薬学上許容可能 な塩または溶媒和物の有効量を投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳動物 においてアンドロゲンおよび／またはエストロゲンの濃度を低下させる方法が提 供される。 もう一つのまたは別の態様では、アンドロゲンおよび／またはエストロゲンの 濃度を低下させるための医薬を製造するための、式（I）の化合物または薬学上 許容可能なその塩または溶媒和物の使用も提供する。 治療という表現は、現れた症状の予防および治療にも敷衍されることは当業者 であれば理解されるであろう。 本発明の化合物は、治療に使用する目的で、化合物そのままで患者に投与する ことができるが、医薬処方物として活性成分とされるのが好ましい。 従って、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学上許容可能な塩または溶 媒和物を、１種類以上の薬学上許容可能な担体または賦形剤、および場合によっ ては他の治療および／または予防成分と共に含んでなる医薬処方物を提供する。 担体は、処方の他の成分と相溶性であるという意味において「許容可能」でなけ ればならず、かつその賦形剤に有害な影響を及ぼさないものでなければならない 。 医薬処方物としては、経口、直腸、経鼻、局所、移植または非経口（筋肉内、 皮下および静脈内など）に好適なもの、または吸入または通気によって投与する のに好適な形態のものが挙げられる。これらの処方物は、適宜、不連続な投与単 位で好都合に提供することができ、かつ調剤技術で周知の方法の任意のものによ って調製することができる。総ての方法は、活性化合物を液状担体または粉砕し た固形担体と混合した後、必要であれば、生成物を成型して所望な処方物とする 工程を含んでいる。 経口投与には、医薬組成物は、例えば結合剤（例えば、予備ゼラチン化トウモ ロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース ）、充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウム） 、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤 （例えば、ジャガイモ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例え ば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学上許容可能な賦形剤を用いて、通常の 手段によって製造した錠剤またはカプセルなどの形態を採ることができる。錠剤 は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。 経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を採るこ とができ、またはこれらの製剤は使用前に水または他の適当なビヒクルで構成す るための乾燥生成物として提供することができる。このような液体製剤は、懸濁 剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用油）、 乳化剤（例えば、レシチン、またはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、 アーモンド油、油性エステル、またはエチルアルコール）、および防腐剤（例え ば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸）のよう な薬学上許容可能な添加剤を用いて、通常の手段によって製造することができる 。 口中で局所投与するには、医薬組成物は、通常の方法で処方した経頬または舌 下錠、ドロップまたはロゼンジの形態を採ることができる。 表皮に局所投与するには、本発明の化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはロ ーションとして、または経皮パッチとして処方することができる。このような組 成物は、例えば水性または油性基剤を用いて、適当な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤 、安定剤、分散剤、懸濁剤、および／または着色料を加えて処方することができ る。 本発明の化合物は、デポ製剤として処方することもできる。このような長期作 用性処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）によって、または筋肉内注 射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適なポリマー または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）を用いて、 またはイオン交換樹脂、または例えば貧溶性塩のような貧溶性誘導体として処方 することができる。 本発明の化合物は、注射、好都合にはボーラス注射または連続静脈注射などに より静脈内、筋肉内または皮下注射による非経口投与用に処方することができる 。注射処方物は、例えばアンプル中での単位投与形態で、または複数投与用容器 中で防腐剤を加えて提供することができる。この組成物は、油性または水性ビヒ クル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての形態を採ることができ、かつ 懸濁剤、安定剤および／または分散助剤などの処方剤を含むことができる。或い は、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌した発熱性物質不含水で 構成するための粉末形態であることもできる。 本発明の化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの通常の補助基 剤を含む座薬または保持浣腸などの直腸組成物に処方することもできる。 鼻内投与には、本発明の化合物を、例えば液状スプレーとして、粉末として、 またはドロップの形態で用いることができる。 吸入による投与には、本発明による化合物は、加圧パックまたは噴霧器から、 適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、 ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸 化炭素または他の好適なガスを用いて、エアゾールスプレーの形態で好都合に噴 射される。加圧エアゾールの場合には、投与単位は、弁を取り付けて一定量を噴 射することによって決定することができる。吸入装置または通気装置で用いられ るゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジであって、本発明の化合物および ラクトースまたは澱粉などの好適な粉末基剤の粉末混合物を含むものを処方する ことができる。 静脈内の医薬組成物のいずれも、制御放出形態に関する通常の方法で提供する ことができる。 好ましくは、本発明による医薬組成物は、経口、直腸または局所投与に好適で ある。 好都合な単位投与処方物は、０．１〜２００ｍｇの量の活性成分を含む。 治療に用いるのに必要な式（I）の化合物の量は、特定の選択された化合物に よって変化するだけでなく、投与経路、治療を行なう症状の性質、および患者の 年齢、体重および症状によっても変化し、最終的には担当医または獣医の裁量に よって決定される。しかしながら、通常は、好適な投与量は約１〜約５００ｍｇ ／日の範囲にあり、好ましくは２０〜２００ｍｇ／日の範囲にあり、最も好まし くは５０〜１２０ｍｇ／日に範囲であろう。 予防に用いるのに好適な一日投与量は、一般的には０．１ｍｇ〜５０ｍｇの範 囲であろう。 所望な投与量は、好都合には単一投与量で、または２、３、４以上の小分けさ れた投与量／日などとして適当な間隔で投与される分割投与量として提供するこ とができる。化合物は、単位投与形態で投与するのが好都合である。 本発明の化合物は、他の治療薬、例えば他のアンドロゲンおよび／またはエス トロゲン低下剤または抗癌剤と組み合わせて用いることもできる。特に、本発明 の化合物は、既知の抗癌剤とともに用いることができる。 従って、本発明は、もう一つの態様では、本明細書に定義された式（I）の化 合物と別の治療活性を有する薬剤、特に抗癌剤との組み合わせが提供される。 前記の組み合わせは、医薬処方物の形態で使用する目的で提供するのが好都合 であり、従って薬学上許容可能な担体と一緒の前記に定義した組み合わせは、本 発明のもう一つの態様を構成する。 式（I）の化合物を第二の治療薬と組み合わせて用いるときには、これらの化 合 物は前記の経路のいずれかによって順次または同時に投与することができる。 前記定義の組み合わせに用いるのに好適な治療薬としては、例えばシプロテロ ンアセテート、フルタミドおよびアナンドロンが挙げられる。 式（I）の化合物を、ヒトを含む哺乳動物でのアンドロゲンおよび／またはエ ストロゲンの濃度を減少させるのに有効な第二の治療薬と組み合わせて用いると きには、それぞれの化合物の投与量は、この化合物を単独で用いるときの量とは 異なることがある。従って、式（I）の化合物を第二の治療薬と共に用いるとき には、それぞれの化合物の投与量は、化合物を単独で使用するときに用いる投与 量と同じであることもまたは異なるものであることもできる。適当な投与量は、 当業者には容易に理解されるであろう。 本発明による化合物は、類似構造を有する化合物の製造のための技術において 知られている任意の方法によって製造することができる。下記の説明において、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、ｍ、ｎおよびｐは、特に断らない限り、一般式 （I）について定義した通りである。 一つの一般化された方法（A）では、一般式（I）の化合物であって、Ｒ₁が水 素原子を表わすものは、式（II） を有する中間体から環化によって製造することができる。反応は、炭化水素溶媒 、例えばドデカン、またはハロゲン化溶媒、例えばジクロロベンゼンのような好 適な溶媒の存在下にて、高温、例えば１００〜３００℃好ましくは１５０〜２２ ０℃で行なうのが好都合である。方法（A）は、式（I）の化合物においてＲ₅ がトリアゾール基であるものの製造に、特に有用である。 式（II）の中間体は、式（III） の対応するアミンから、硫酸などの鉱酸の存在下にて亜硝酸ナトリウムで処理し た後、アジ化ナトリウムで処理することによって製造することができる。反応は 、水溶液中で行なうのが好都合である。 式（III）の化合物は、式（IV） の対応するニトロ化合物から、木炭などに担持することができる白金、パラジウ ム、酸化白金またはロジウムのような貴金属触媒のような触媒の存在下で、水素 または水素供与体、例えばギ酸アンモニウムを用いて還元することによって製造 することができる。還元は、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール（ 水性でもよい）、酢酸、水性酢酸、エーテル、例えばジオキサン、エステル、例 えば酢酸エチル、またはアミド、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中で 、好都合には−１０〜＋５０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で行なうことが できる。 式（IV）の化合物は、式（V） の化合物から、式ＨＲ₅の化合物またはそのナトリウム塩で処理することによっ て製造することができる。反応は、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中 で行なうのが好都合である。 式（V）の中間体は、式（VI） の化合物から、ペルオキシドおよび／または紫外線のような開始剤の存在下でＮ −ブロモスクシンイミドなどを用いてフリーラジカル臭素化によって製造するこ とができる。反応は、ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルムまたはテトラクロロ メタンのような無極性溶媒中で２０〜８０℃の温度で行なうのが好都合である。 式（VI）の化合物は、式（VII） （式中、Ｌは容易に置換される原子または基を表わす）の化合物から、好適なパ ラジウム（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０）および塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、アルコール、例えばエタ ノール、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、またはエーテル、例えばジメトキシ エタン、または溶媒の水性混合物などの好適な水性溶媒中で、式（VIII） と反応させることによって製造することができる。Ｌで表わされる好適な原子ま たは基としては、ハロゲン原子、例えば臭素またはヨウ素原子、またはトリフレ ート基が挙げられる。 もう一つの一般化された方法（B）では、式（I）の化合物は、式（IX） の化合物から脱酸素化によって製造することができる。脱酸素化反応は、木炭上 に担持することができる貴金属触媒、例えば白金、パラジウム、酸化白金または ロジウムのような触媒の存在下で、水素のような好適な還元剤を用いて行なわれ る。反応は、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールであって水性であ ってもよいもののような溶媒中で、酸、例えば塩酸の存在下にて、好ましくは高 温、例えば溶媒の還流温度でまたは高圧で、行なうのが好都合であることがある 。方法（B）は、一般式（I）の化合物においてＲ₅がピリジル基であるものを製 造するのに特に有用である。 式（IX）の中間体は、式（X） の化合物から、アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムのような好適な塩 基の存在下で、式（XI） Ｈａｌ−Ｒ₅ （XI） を有する化合物と反応させることによって製造することができる。反応は、エー テル、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランの ような好適な溶媒、または溶媒の混合物の存在下にて、好適には低温、例えば− ９０〜−５０°、好ましくは約−７０℃で行なうのが好都合である。 式（X）の化合物は、式（XII） の化合物から、酸化によって製造することができる。好適な酸化剤は当業者には 容易に明らかになるであろうし、かつクロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸 カリウム／硫酸、およびマンガン酸バリウムが挙げられる。反応は、溶媒、例え ばジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒の存在下にて好都合に行なうことがで きる。 式（XII）の化合物は、式（XIII） の化合物から環化によって製造することができる。反応は、炭化水素溶媒、例え ばドデカン、またはハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンのような好適な溶媒 の存在下にて、好ましくは高温、例えば１００〜３００℃、好ましくは１５０〜 ２２０℃で行なうのが好都合である。 式（XIII）の化合物は、式（XIV） の化合物から、鉱酸、例えば硫酸の存在下にて亜硝酸ナトリウムで処理した後、 アジ化ナトリウムで処理することによって製造することができる。反応は、水溶 液中で行なうのが好都合である。 式（XIV）の化合物は、式（XV） （式中、Ｇはヒドロキシ保護基を表わす）の化合物から、例えば、炭上に担持す ることができる白金、パラジウム、酸化白金またはロジウムのような貴金属触媒 などの触媒の存在下にて、水素または水素供与体、例えばギ酸アンモニウムを用 いて還元した後、保護基Ｇを除去することによって製造することができる。還元 は、場合によっては塩酸のような酸の存在下にて、水性でもよいアルコール、例 えばメタノールまたはエタノールのような溶媒中で好都合に行なうことができる 。好適なヒドロキシ保護基は、後で説明する。 式（XV）の化合物は、式（XVI） （式中、Ｌは容易に置換可能な原子または基である）の化合物から、テトラキス （トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような好適なパラジウム（０） 触媒および炭酸ナトリウムのような塩基の存在下にて、アルコール、例えばエタ ノール、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、またはエーテル、例えばジメトキシ エタンのような好適な水性溶媒、または溶媒の水性混合物中で、好ましくは高温 で、式（XVII） の化合物と反応させることによって製造することができる。Ｌで表わされる好適 な原子または基としては、ハロゲン原子、例えば臭素またはヨウ素原子、および トリフレート基が挙げられる。 式（X）の中間体への別の合成経路は、当業者には容易に明らかになるであろ う。 もう一つの一般化された方法（C）では、本発明による式（I）の化合物を通常 の操作法を用いて本発明のもう一つの化合物に転換することができる。 方法（C）の一つの態様によれば、式（I）の化合物においてＲ₁が水素原子を 表わすものは、通常の手法を用いてアルキル化することができる。反応は、ハロ ゲン化アルキル、アルキルトシレートまたはジアルキルスルフェートのような好 適なアルキル化剤を用いて行なうことができる。反応は、アミド、例えばジメチ ルホルムアミド、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランのような不活性な 有機溶媒中で、塩基の存在下で好都合に行なうことができる。好適な塩基として は、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属炭酸塩、例 えば炭酸ナトリウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムまた はカリウムメトキシド、エトポシドまたはt−ブトキシドなどが挙げられる。ア ルキル化反応は、２５〜１００℃の温度で行なうのが好都合である。 もう一つの一般化された方法（D）によれば、本発明による式（I）の化合物ま たはその塩は、式（I）の保護した誘導体またはその塩を反応させて、保護基ま たは保護基類を除去することによって製造することができる。従って、式（I） の化合物またはその塩の製造における初期段階では、分子中の１種類以上の感受 性の高い基を保護して、望ましくない副反応を防止することが必要および／また は望ましいことがあった。このような保護は、通常の方法で、例えば「Protecti ve Groups in Organic Chemistry」J.F.W．McOmie監修（Plenum Press，1973） または「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W．Greene著（John Wile y and Sons，1981）に記載の方法で行なうことができる。 式（I）の化合物においてＲ₁が水素を表わすものでは、基ＮＲ₁は、例えば通 常のアミノ保護基で保護することができる。このような基としては、アラールキ ル基、例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基、および アシル基、例えばトシル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカ ルボニルなどが挙げられる。 存在するアミノ保護基の除去は、通常の操作法によって行なうことができる。 例えば、ベンジルのようなアラールキル基は、触媒（例えば、パラジウム／木炭 ）の存在下にて水素化分解によって開裂させることができ、アシル基、例えばｔ −ブトキシカルボニルは、例えば塩化水素／ジオキサンまたはナトリウムメトキ シド／メタノールを用いて開裂することによって除去することができる。 上記の方法（A）〜（C）の幾つかにおいて理解されるように、分子中の任意の 感受性の高い基を上記したように保護する必要がありまたは所望なことがある。 従って、一般式（I）の保護された誘導体またはその塩の脱保護を含む反応工程 は、前記方法（A）〜（C）のいずれかに続いて行なうことができる。 本発明の化合物を、塩として、例えば酸付加塩として単離することが望ましい 場合には、これは、一般式（I）の遊離塩基を適当な酸で、好ましくは当量で処 理することによって行なうことができる。本発明の化合物の溶媒和物は、式（I ）の化合物の適当な溶媒溶液から結晶化またはを蒸発させることによって製造す ることができる。式（I）の鏡像異性体は、Stereochemistry of Carbon Compoun ds，E.L．Eliel（McGraw Hill，1962）およびTables of Resolving Agents，S.H ．Wilen著などに記載されているように、通常の方法、例えばラセミ混合物をキ ラルＨＰＬＣ技術などを用いて分割することによって、または異性体的に純粋な 出発材料または任意の好都合な中間体から立体特異的合成によって分離すること ができる。 従って、本発明のもう一つの態様によれば、必要および／または所望ならば、 下記の反応を方法（A）〜（C）のいずれかに引き続いて、任意の適当な順序で行 なうことができる。 （i） 任意の保護基の除去 （ii） 式（I）の化合物またはその塩または溶媒和物の薬学上許容可能なその塩 または溶媒和物（例えば、水和物）への転換 （iii）ラセミ混合物の、式（I）の個々の鏡像異性体への分離。 本発明の化合物を製造するための前記の一般化された方法は、製造順序におけ る最後の主要な工程として用いられると同時に、必要な化合物の製造における中 間段階における所望な基を導入するのに用いることもできる。従って、このよう な多段階工程では、反応の順序を選択して、反応条件が最終生成物中に所望な分 子中に存在する基に影響を及ぼさないようにすべきであることを理解するべきで ある。 上記のように、本発明の化合物は、１７，２０−リアーゼ阻害剤として有用で ある。１７，２０−リアーゼ阻害剤は、下記の試験によって説明することができ る。イン・ビトロ活性 イン・ビトロでの生物学的活性は、ヒト睾丸からのミクロソーム標本において １７，２０−リアーゼ活性の阻害を測定することによって決定した。所定濃度の それぞれの化合物を、ミクロソーム標本および基質としての１７−α−ヒドロキ シ（２１−¹⁴Ｃ）プレグネノロンと共に６０分間３７℃でインキュベーションし た。放射性生成物を分析し、酵素阻害を、阻害されていないコントロール試料と 比較することによって測定した。イン・ビボ活性 イン・ビボでの生物学的活性は、テストステロンの生合成のラットモデルで測 定した。化合物を３ｍｇ／ｋgの用量で経口投与した。１時間後に、ラットにヒ ト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）を皮下投与して、テストステロン合成を刺激 し、ｈＣＧ投与から２時間後に、血液を採取して、血清中のテストステロン濃度 を測定した。阻害活性は、ビヒクルだけを投与されているラットから得た値と比 較することによって測定した。 下記の実施例の化合物についてのイン・ビトロおよびイン・ビボでの分析の結 果を、第１表に示す。既知の１７，２０−リアーゼ阻害剤であるケトコナゾール に対する結果を比較のために、ともに記載する。 急性毒性を検討した。実施例２の化合物３ｍｇ／ｋｇを経口で単回投与したと ころ、ラットで十分な抗毒性を有し、明白な毒性は観察されなかった。 本発明を更に下記の非制限的実施例によって説明する。総ての温度は℃で示す 。クロマトグラフィはシリカゲル上で行なった。乾燥したとは、無水硫酸マグネ シウムによる乾燥を意味する。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。 ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味する。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを 意味する。ＤＭＥとは、ジメトキシエタンを意味する。ＩＰＥとは、イソプロピ ルエーテルを意味する。中間体１ ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニルボロニン酸（boronic acid） （i） ４（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−ブロモベンゼン ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２１．１ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶 解したものに、４−ブロモ−ベンジルアルコール（２５ｇ）とイミダゾール（１ ８．２ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解したものを滴加して処理した。生成す る溶液を、室温で７２時間放置した。反応混合物を酢酸エチル（２０００ｍｌ） に加え、有機層を２Ｎ ＨＣｌ（２×２５０ｍｌ）、水（４×２５０ｍｌ）、塩 水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、蒸発させ、黄色油状生成物を得た。シリ カゲル（１ｋｇ）上でクロマトグラフィを行ない、シクロヘキサン／酢酸エチル （１０：１、ｖ／v）で溶出したところ、淡黄色油状生成物を得た。（ii）４（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェニルボロニン酸 （i）（３２．３７ｇ）を乾燥したテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解 したものを、Ｎ₂雰囲気下で−７０°まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１． ６Ｍヘキサン溶液、７００ｍｌ）を、温度を−６５℃以下に保持しながら１５分 間かけて滴加した。生成する黄色溶液を−７０℃以下で２時間撹拌した後、温度 を−６５°以下に保持しながらトリイソプロピルボレート（７５ｍｌ）を滴加し た。添加し終わったならば、反応混合物を室温まで加温した後、水（５５０ｍｌ ）、次いでエーテル（２５０ｍｌ）を加えて、反応を停止した。 疑義をなくするために、実施例１〜７および９の化合物では、Ｒ₂は式（I）の ７位にあり、実施例８ではＲ₂は５および７位にあり、実施例７ではＲ₃は１位 にあり、実施例９では、Ｒ₃は式（I）の１および４位にある。個々の化合物の名 称は、ＩＵＰＡＣ命名法に準じている。実施例１ ２−フルオロ−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−９Ｈ−カル バゾール 1（i） ４−フルオロ−４′−メチル−２−ニトロ−ビフェニル ２−ブロモ−５−フルオロニトロベンゼン（１５ｇ）をベンゼン（６０ｍｌ） に溶解したものをＮ₂雰囲気下で速やかに攪拌し、テトラキストリフェニルホス フィンパラジウム（０）（１．１３ｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３５．７ ｍｌ）およびｐ−トリルボロニン酸（１０．２ｇ）を９５％エタノール（２５ｍ ｌ）に溶解したもので処理した。混合物を９５℃で加熱し、Ｎ₂雰囲気下にて素 早く１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）次に２×１００ ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で 洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて褐色油状生成物を得た。シリカゲル （５００ｇ）上でクロマトグラフィを行ない、シクロヘキサン／酢酸エチル（２ ５：１，ｖ／ｖ）で溶出したところ、標記化合物を得た。1（ii） ４′−ブロモメチル−４−フルオロ−２−ニトロ−ビフェニル 前記1i）（２．０４ｇ）の四塩化炭素（４０ｍｌ）溶液を、微量の過酸化ベン ゾイルおよびＮ−ブロモスクシンイミド（１．８１ｇ）で処理した。混合物を１ ５０Ｗバルブ上で１時間還流した後、スクシンイミドの沈澱を濾別し、ＣＣｌ₄ （２×５ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を蒸発させたところ、黄色油状生 成物として標記化合物を得た。1（iii）１−（４′−フルオロ−２′−ニトロ−ビフェニル−４−イルメチル） −１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール １，２，４−トリアゾール（０．６１３ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解したも のを、水素化ナトリウム（８０％分散液０．２６６ｇ、油状）で処理した。５分 後に発泡が完全に止んだならば、混合物を1ii）（３．１ｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ ）に溶解したもので処理した。生成する淡褐色溶液を室温で２０時間攪拌した。 混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に加え、有機相を水（４×５０ｍｌ）で洗浄 した後、２Ｎ ＨＣｌ（６×８０ｍｌ）で抽出し、次いで、塩水（１００ｍｌ） で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残渣をシリカゲル（１５０ｇ ）上でクロマトグラフィにより精製し、ＣＨＣｌ₃で溶出したところ、黄色結晶 性固形生成物を得た。ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（１９：１、ｖ／v）で溶出したとこ ろ、黄色ゴム状生成物として標記化合物を得た。1（iv） ４−フルオロ−４′−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル− ビフェニル−２−イルアミン 前記1iii）（１．２０ｇ）の酢酸（５ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（４ ００ｍｇ）で処理し、Ｈ₂雰囲気下にて３時間攪拌した。触媒をケイソウ土パッ ドを通して濾別して酢酸（２×５ｍｌ）で洗浄した後、濾液および洗浄液を蒸発 させて、黄色ゴム状生成物を得た。これをジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解 し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍｌ）で慎重に洗浄した後、有機層を乾燥 して（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させたところ、褐色結晶性固形生成物として標記化合 物を得た。1（v） １−（２′−アジド−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル） −１Ｈ−［［１，２，４］トリアゾール 前記1iv）（９７０ｍｇ）の水（９ｍｌ）溶液、および濃硫酸（０．７５ｍｌ ）を、氷浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム（２６１ｍｇ）を水（３ｍｌ）に溶解 したものを滴加した。生成する黄色溶液を氷浴温度で３０分間攪拌した。アジ化 ナトリウム（２４３ｍｇ）を水（６ｍｌ）に溶解したものを滴加した。Ｎ₂ガス の速やかな発泡が見られた。３０分後に混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で中和 し た後、ジクロロメタン（４×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、蒸発させたところ、淡褐色結晶性固形生成物として標記化合物 を得た。1（vi） ２−フルオロ−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−９ Ｈ−カルバゾール 前記1v）（２００ｍｇ）の１，２−ジクロロベンゼン（５ｍｌ）溶液を１７０ ℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（３×６０ｍｌ）で抽出した。次に、有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させたところ、不純な生成物とジクロロベンゼン との混合物を得た。不純な生成物をシクロヘキサン（１００ｍｌ）に加え、固形 生成物を濾別して乾燥したところ、標記化合物の結晶を得た。 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．５７ ｓ（２Ｈ），６．９９ ｔ（１Ｈ），７ ．１２ ｄ（１Ｈ），７．２５ ｄｄ（１Ｈ），７．３８ ｓ（１Ｈ），８．０ ０ ｓ（１Ｈ），８．０５ ｄ（１Ｈ），８．１０ ｄｄ（１Ｈ），８．７０ ｓ（１Ｈ），１１．４２ ｓ（１Ｈ）。実施例２ ２−フルオロ−７−ピリジン−３−イルメチル−９Ｈ−カルバゾール 2（i） ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４′−フルオロ−２′− ニトロジフェニル ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−フェニルボロニン酸（中間 体１）（２５ｇ）および２−ブロモ−５−フルオロ−ニトロベンゼン（１５．５ ｇ）を乾燥ジメトキシエタン（１２０ｍｌ）に溶解したものを、テトラキストリ フェニルホスフィンパラジウム（０）（１．１ｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水 溶液（４０ｍｌ）で処理した。生成する混合物をＮ₂雰囲気下で１６時間還流し た。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）、 塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ₄）蒸発させたところ、褐色 油状生成物を得た。シリカゲル（７５０ｇ）上でクロマトグラフィを行ない、シ クロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル（１５：１）で溶出したところ、黄 色油状生成物として標記化合物を得た。2（ii） ２−アミノ−４′−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−フル オロジフェニル 前記2（i）（２１ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触 媒（３．４ｇ）および乾燥ギ酸アンモニウム（１６．４８ｇ）で処理した。混合 物を、Ｎ₂雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。触媒を濾別して、Ｎ₂雰囲気下、 メタノール（２×２５ｍｌ）で洗浄した後、濾液と洗浄液を蒸発させ、褐色がか った残渣を得た。これを水（２００ｍｌ）に溶解させ、ジクロロメタン（３×２ ００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させたと ころ、褐色油状生成物として標記化合物を得た。2（iii）（２′−アジド−４′−フルオロ−ビフェニノレ−４−イル）−メタノ ール 2（ii）（１８．４０８ｇ）をジオキサン（２００ｍｌ）および水（２００ｍ ｌ）に溶解したものを濃硫酸（１１．４７ｍｌ）で処理した後、５℃に冷却した 。亜硝酸ナトリウム（４．００ｇ）を水（１５ｍｌ）に溶解したものを滴加した 。生成する橙色溶液を５℃で３０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（３．７５ ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶解したものを、Ｎ₂ガスの過剰発生を避けて慎重に添 加した。添加を終わったならば、反応混合物を５℃で３０分間撹拌した後、飽和 ＮａＨＣＯ₃水溶液で慎重に処理して、中性にした。混合物をジクロロメタン（ ５×２００ｍｌ）で抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させたところ 、褐色油状生成物として標記化合物を得た。2（iv） （７−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−メタノール 2（iii）（１３．９ｇ）を１，２−ジクロロベンゼン（２００ｍｌ）に溶解し たものを、Ｎ₂雰囲気下で３時間還流した。混合物を冷却した後、シクロヘキサ ン（１００ｍｌ）に加えた。固形物質を濾別してシクロヘキサン（２×１００ｍ ｌ）で洗浄した後、真空で乾燥したところ、淡褐色固形生成物として標記化合物 を得た。2（v） ２−フルオロ−７−ホルミル−カルバゾール−９−カルボン酸ｔ−ブチ ルエステル 2（iv）（７．１８ｇ）をジクロロメタン（１５００ｍｌ）に溶解したものを 、マンガン酸バリウム（５４．５ｇ）で処理して、Ｎ₂雰囲気下で５時間攪拌し た。固形生成物を濾別し、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で洗浄した。濾液 と洗浄液を蒸発させ、緑褐色固形生成物を得た。これをジクロロメタン（１００ ｍｌ）にに懸濁し、４−ジメチルアミノピリジン（３．７８ｇ）およびジ−ｔ− ブチルジカーボネート（７．４３ｇ）で処理した。生成する褐色溶液を室温で３ ０分間放置した後、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を２Ｎ ＨＣｌ（２×４０ ０ｍｌ）、水（2００ｍｌ）、塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、不純な生成物を得た。これをシリカゲル（５００ｇ ）上でクロマトグラフィによって精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（１５： １、ｖ／ｖ）で溶出したところ、淡クリーム状固形生成物として標記化合物を得 た。2（vi） ２−フルオロ−７−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−カ ルバゾール−９−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ３−ブロモピリジン（０．３０６ｍｌ）をエーテル（１０ｍｌ）に溶解したも のを、Ｎ₂雰囲気下で−４５℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘ キサン溶液、２ｍｌ）を滴加した。生成する褐色がかった懸濁液を０℃まで加温 した後、再度−４５℃まで冷却し、１５分間放置した。2（v）（０．５ｇ）を乾 燥 ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものを加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌し た後、塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）で反応を停止した。混合物を酢酸エチ ル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、 乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、蒸発したところ、黄色発泡生成物として標記化合物を 得た。2（vii）２−フルオロ−７−ピリジン−３−イルメチル−９Ｈ−カルバゾール 2（vi）（６７０ｍｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解したものを、Ｎ₂雰囲 気下でパラジウム黒触媒（３００ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．８ｍｌ）で処理し た。混合物をＨ₂雰囲気下で、５０℃にて３時間撹拌した後、触媒３００ｍｇを 更に加え、反応を３時間継続した。触媒を濾別し、メタノール（２×１０ｍｌ） で洗浄した後、濾液および洗浄液を蒸発させると、粘稠な黄色発泡生成物を得た 。シリカゲル（１００ｇ）上でクロマトグラフィを行ない、ＣＨＣｌ₃／ＩＰＥ （５０：１→２０：１、ｖ／ｖ）で溶出したところ、標記化合物を得た。 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．１２ ｓ（２Ｈ），６．９７ ｔ（１Ｈ），７ ．０８ ｄ（１Ｈ），７．２２ ｄ（１Ｈ），７．３２ ｍ（１Ｈ），７．６８ ｄ（１Ｈ），８．０５ ｍ（２Ｈ），８．４１ ｄ（１Ｈ），８．５８ ｓ（ １Ｈ），１１．３１ ｓ（１Ｈ）。実施例３ ２−フルオロ−７−ピリジン−４−イルメチル−９Ｈ−カルバゾール i） ２−フルオロ−７−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−カル バゾール−９−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル ４−ブロモピリジン（２５３ｍｇ）をエーテル（１０ｍｌ）に溶解したものを Ｎ₂雰囲気下で−７５℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン 溶液、１ｍｌ）の溶液を加えた。−７５℃で１０分間撹拌した後、2（v）（０． ５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したものを加えた。反応混合物を−７０° で １時間撹拌した後、４−ブロモピリジン（５０６ｍｇ）およびｎ−ブチルリチウ ム（１．６Ｍ溶液、２ｍｌ）２ｍｌをエーテル（１０ｍｌ）に溶解させたものの 混合物を加えた（−７０°で予備混合）。−７０°で更に１時間保持した後、塩 化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物をエーテル（４×３０ｍｌ ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、次に２Ｎ ＨＣｌ（３×３０ｍｌ） で抽出した。これらの合わせた酸抽出物を４０％水酸化ナトリウム水溶液で処理 してｐＨ１１とした後、ジクロロメタン（４×４０ｍｌ）で抽出し、次に、合わ せた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、黄色固形生成物を得た。調製 用ｔ．ｌ．ｃ．により、黄色固形生成物として標記化合物を得た。ii） ２−フルオロ−７−ピリジン−４−イルメチル−９Ｈ−カルバゾール 3i）（１６４ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解したものを、Ｎ₂雰囲気下 でパラジウム黒触媒（４０ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）を用いて処理し た。混合物をＨ₂雰囲気下で５０°で１．５時間撹拌した後、追加量の触媒（８ ０ｍｇ）を加えた後、反応混合物をＨ₂雰囲気下で５０°で３時間攪拌した。触 媒を濾別して、メタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄した後、濾液および洗浄液を 蒸発させてゴム状生成物とした。これを４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（５ｍｌ）溶 液に３０分間溶解した後、蒸発させて黄色ゴム状生成物を得た。これを、水（１ ０ｍｌ）に溶解して、４０％水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨ１１とした 後、混合物をジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾 燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、黄色固形生成物を得た。調製用ｔ．ｌ．ｃ． により、黄色固形生成物として標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．１２δ ｓ（２Ｈ），６．９７δ ｔ（１Ｈ）， ７．０６δ ｄ（１Ｈ），７．２〜７．４δ ｍ（４Ｈ），８．０〜８．１δ ｍ（２Ｈ），８．４６δ ｄ（１Ｈ），１１．３３δ ｓ（１Ｈ）。実施例４ ２−フルオロ−７（３−フルオロピリジン−４−イル−メチル）−９Ｈ−カルバ ゾール i） ２−フルオロ−７−（ヒドロキシ−（３−フルオロピリジン−４−イル） −メチル）−カルバゾール−９−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．４８ｍｌ）を乾燥 ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したものを、Ｎ₂雰囲気下で−７０°に冷却した。ｎ− ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍヘキサン溶液、２ｍｌ）を加えた。生成する溶 液を−２０°で１時間撹拌した後、−７０°に冷却した。３−フルオロピリジン （０．２７３ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解したものを加えた。生成する 懸濁液を−４０°で１時間撹拌した後、2（v）（５００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１ ０ｍｌ）に溶解したものを２分間かけて加えた。反応混合物を−７０°で１時間 撹拌した後、、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で反応を停止した。混合物 を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した後、合わせた抽出物を水（４×１０ｍ ｌ）および塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて 、黄色固形生成物を得た。シリカゲル（１００ｇ）上でクロマトグラフィを行な い、クロロホルム／イソプロパノール（５０：１→２０：１、ｖ／ｖ）で溶出し たところ、白色固形生成物として標記化合物を得た。i） ２−フルオロ−７−（３−フルオロピリジン−４−イル−メチル）−９Ｈ −カルバゾール 4i）（３２８ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解したものを、パラジウム 黒触媒（３２０ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．４ｍｌ）で処理した。混合物をＨ₂ 雰囲気下で５０°にて６時間攪拌した。触媒を濾別し、メタノール（３×５ｍｌ ）で洗浄した。濾液および洗浄液を蒸発させ、黄色固形生成物を得た。これを水 （２０ｍｌ）に溶解させ、４０％水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨ１１と した。混合物をジクロロメタン（４×３０ｍｌ）で抽出した後、合わせた抽出物 を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、クリーム状固形生成物を得た。シリカゲ ル（５０ｇ）上でクロマトグラフィを行ない、クロロホルム：イソプロパノール （５０：１−２０：１、ｖ／ｖ）で溶出したところ、白色固形生成物として標記 化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）： ４．１９δ ｓ（２Ｈ），６．９７δ ｔ（１Ｈ） ，７．０７δ ｄ（１Ｈ），７．２３δ ｄ（１Ｈ），７．４０δ ｍ（２Ｈ） ，８．０５δ ｍ（２Ｈ），８．３５δ ｄ（１Ｈ），８．５２δ ｓ（１Ｈ） ，１１．３２δ ｓ（１Ｈ）。実施例５ ２−フルオロ−７−（３−メチルピリジン−４−イル−メチル）−９Ｈ−カルバ ゾール i） ２−フルオロ−７−（ヒドロキシ−（３−メチルピリジン−４−イル）− メチル）−カルバゾール−９−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル ４−ブロモ−３−メチルピリジン（５４９ｍｇ）をエーテル（１０ｍｌ）に溶 解したものを、Ｎ₂雰囲気下で−７０°に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液 （１．６Ｍヘキサン溶液、３．２ｍｌ）を加えた。生成する懸濁液を−７０°で ３０分間撹拌した後、2（v）（５００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し たものを加えた。溶液を−７０°で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液 （２０ｍｌ）で反応を停止した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し た後、合わせた抽出物を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸 発させて、黄色ゴム状生成物を得た。シリカゲル（９０ｇ）上でクロマトグラフ ィを行ない、クロロホルム／イソプロパノール（５０：１→２０：１、ｖ／ｖ） で溶出したところ、淡黄色発泡生成物として標記化合物を得た。ii） ２−フルオロ−７−（３−メチルピリジン−４−イルーメチル）−９Ｈ− カルバゾール 5i）（２６７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解したものを、パラジウム黒 触媒（1００ｍg）および濃ＨＣｌ（０．２５ｍｌ）で処理した。混合物をＨ₂雰 囲気下で触媒を定期的に追加しながら１４時間攪拌した。触媒を濾別し、メタノ ール（３×２ｍｌ）および酢酸（２×１ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を 蒸発させ、淡黄色ゴム状生成物を得た。これを水（１０ｍｌ）に溶解させ、４０ ％水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨ１１とした。混合物をジクロロメタン （４×１５ｍｌ）で抽出した後、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発 させて、クリーム状発泡生成物を得た。シリカゲル（５０ｇ）上でクロマトグラ フィを行ない、クロロホルム：イソプロパノール（５０：１→２０：１、ｖ／ｖ ）で溶出したところ、白色固形生成物として標記化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）： ２．２５δ ｓ（３Ｈ），４．１４δ ｓ（２Ｈ） ，６．９７δ ｔ（１Ｈ），７．０１δ ｄ（１Ｈ），７．１３δ ｄ（１Ｈ） ，７．２３δ ｍ（２Ｈ），８．０〜８．１δ ｍ（２Ｈ），８．３３δ ｍ（ ２Ｈ），１１．２７δ ｓ（１Ｈ）。実施例６ ２−フルオロ−７−（３−メトキシピリジン−４−イル−メチル）−９Ｈ−カル バゾール i） ２−フルオロ−７−（ヒドロキシ−（３−メトキシピリジン−４−イル） −メチル）−カルバゾール−９−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル ４−ブロモ−３−メトキシピリジン（５３０ｍｇ）をエーテル（１０ｍｌ）に 溶解したものを、Ｎ₂雰囲気下で−７０°に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶 液（１．６Ｍヘキサン溶液、１．７６ｍｌ）を加えた。生成する懸濁液を−７０ °で３０分間撹拌した後、2（v） （４４２ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に 溶解したものを加えた。溶液を−７０°で１時間撹拌した後、塩化アンモニウム 水溶液（２０ｍｌ）で反応を停止した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ） で抽出した後、合わせた抽出物を水（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、黄色固形生成物を得た。シリカゲル（９０ ｇ）上でクロマトグラフィを行ない、クロロホルム／イソプロパノール（５０： １→２０：１、ｖ／ｖ）で溶出したところ、白色固形生成物として標記化合物を 得た。ii） ２−フルオロ−７−（３−メトキシピリジン−４−イルーメチル）−９Ｈ −カルバゾール 6i）（２００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解したものを、Ｎ₂雰囲気下 でパラジウム黒触媒（１００ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．２５ｍｌ）で処理した 。混合物をＨ₂雰囲気下で５０°にて８時間攪拌した。触媒を濾別し、メタノー ルおよび酢酸で洗浄した後、濾液および洗浄液を蒸発させ、白色固形生成物を得 た。これを４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ ｍｌ）に溶解させ、室温で６時間撹拌した後、蒸発させてゴム状生成物を得た。 これを水（１０ｍｌ）に溶解し、４０％水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨ １１とした後、混合物をジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた 抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、黄色固形生成物を得た。シリカゲ ル（５０ｇ）上でクロマトグラフィを行ない、クロロホルム：イソプロパノール （５０：１→２０：１、ｖ／ｖ）で溶出したところ、白色固形生成物として標記 化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）： ３．９３δ ｓ（３Ｈ），４．０７δ ｓ（２Ｈ） ，６．９６δ ｔ（１Ｈ），７．０４δ ｄ（１Ｈ），７．１３δ ｄ（１Ｈ） ，７．２１δ ｄ（１Ｈ），７．２９δ ｓ（１Ｈ），７．９５〜８．１５δ ｍ（３Ｈ），８．３３δ ｓ（１Ｈ），１１．２８δ ｓ（１Ｈ）。実施例７〜９ 下記の化合物を、実施例１〜６に記載したのと同様な方法で製造した。 ７． １，７−ジフルオロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル −９Ｈ−カルバゾール ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．６３ ｓ（２Ｈ），７．１０ ｍ（２Ｈ）， ７．２６ ｄｄ（１Ｈ），７．９２ ｄ（１Ｈ），７．９８ ｓ（１Ｈ），８． １５ ｄｄ（１Ｈ），８．６９ ｓ（１Ｈ），１１．９０ ｓ（１Ｈ）。 ８． ２，４−ジフルオロ−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル −９Ｈ−カルバゾール ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．５９ ｓ（２Ｈ），６．９６ ｔ（１Ｈ）， ７．１９ ｍ（２Ｈ），７．４４ ｓ（１Ｈ），７．９９ ｍ（２Ｈ），８．７ ２ ｓ（１Ｈ）。 ９． １，４，７−トリフルオロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル メチル−９Ｈ−カルバゾール ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）５．６２ ｓ（２Ｈ），６．９６ ｄｄ（１Ｈ） ，７．１１ ｔ（１Ｈ），７．３１ ｄｄ（１Ｈ），８．０２ ｍ（２Ｈ），８ ．７２ ｓ（１Ｈ），１２．２５ ｓ（１Ｈ）。 実施例１０i） ４−フルオロフエニルボロニン酸 １−ブロモ−４−フルオロベンゼン（３１８．２ｇ）をＴＨＦ（３０００ｍｌ ）に溶解したものを、Ｎ₂雰囲気下で−５２°に冷却した。ｎ−ブチルリチウム （２．５Ｍヘキサン溶液、８００ｍｌ）を、カニューレによって５分間かけて加 えたところ、温度は約−４４°まで上昇した。添加が完了した後、反応混合物を −５２°で１５分間保存した後、トリイソプロピルボレート（１２４０ｍｌ）を １０分間かけて加えた。冷却装置を外し、反応混合物を約１５°まで加温した。 これに、水（２０００ｍｌ）を加えて反応を停止した。次に、混合物を、更に水 ２０００ｍｌと酢酸エチル（２０００ｍｌ）との間で分配した。フラスコに残っ ているゼラチン状の白色材料を廃棄した。 水性相を更に酢酸エチル（２０００ｍｌ）で抽出した後、合わせた酢酸エチル 層を塩水（１５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、淡ク リーム状固形生成物を得た。固形生成物を沸騰水（１１００ｍｌ）から結晶させ 、標記化合物（１５２．１８ｇ）を得た。ii） ｍ−ニトロ−ｐ−ブロモベンズアルデヒド 濃硫酸（３１２５ｍｌ）および濃硝酸（１２５０ｍｌ）を一緒に混合し（濃硝 酸を約１００ｍｌずつ加えた）、続いて氷／塩浴中で５℃まで冷却した。次に、 ｐ−ブロモベンズアルデヒド（５００ｇ）を、温度を１０℃以下に保持しながら 、少しずつ加えた。添加が完了したならば、生成する混合物を室温で約３時間（ 総てのｐ−ブロモベンズアルデヒドが溶解するまで）保存した後、慎重に氷上に 空けた。形成した沈澱を濾過によって集め、洗浄水が約ｐＨ６となるまで水で十 分に洗浄した後、真空で４０℃で乾燥して、白色粉末（６０７．６３ｇ）として 標記化合物を得た。iii） ４′−フルオロ−２−ニトロビフェニル−４−カルバルデヒド 10i）（３００ｇ）、10ii）（４４８ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィ ンパラジウム（０）（１５ｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．０７リッ トル）をＤＭＥ（３．２リットル）中で混合したものを、Ｎ₂雰囲気下で１６時 間還流した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２×２０００ｍｌ）で抽出 した。合わせた抽出物を塩水（１０００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、蒸発させた。完全に蒸発してしまう前に、生成物は結晶化した。結晶を濾別し 、ＩＰＥで洗浄した後、乾燥すると標記化合物（２４４．３ｇ）を得た。 洗浄液および母液を濃縮した。残渣を結晶化し、これをエーテルで粉砕した後 、固形生成物を濾過して、乾燥すると、追加量の標記化合物（１２０ｇ）を得た 。iv） ２−（４′−フルオロ−２−ニトロビフェニル−４−イル）−［１，３ ］ −ジオキソラン 10iii）（３５７．４ｇ）を酢酸イソプロピル（４０００ｍｌ）に溶解したも のを、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２７ｇ）およびエチレングリコール（ ７５０ｍｌ）で処理した。混合物をディーン・スターク・トラップを用いて２時 間還流した。冷却後、溶液を水（２０００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２ ０００ｍｌ）、水（２×２０００ｍｌ）、塩水（１０００ｍｌ）で洗浄した後、 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、黄色を帯びたシロップ（５２０．９６ｇ）と して標記化合物を得た。 トルエンも、この反応に好適な溶媒であることが判った。v） ２−［１，３］−ジオキソラン−２−イル−７−フルオロ−９Ｈ−カルバ ゾール キシレン（１２５０ｍｌ）およびトリエチルホスファイト（１２５０ｍｌ）を 、Ｎ₂雰囲気下で機械的に攪拌し、加熱還流した（約１４２°）。10iv）（５１ ４．７６ｇ）をキシレン（３７５０ｍｌ）に溶解したものを、還流を保持しなが ら、２時間かけて加えた。還流を更に５．５時間継続した後、追加のトリエチル ホスファイト（５００ｍｌ）を少しずつ加えた。還流を１．５時間継続した後、 反応混合物を室温まで一晩放冷した。氷／水中で３０分間冷却した後、結晶を濾 別し、キシレンおよびシクロヘキサンで洗浄した後、４０°で真空乾燥し、標記 化合物（１７１．７５ｇ）を得た。 シクロヘキサン洗浄液および母液の残りから、追加収量を得た。 ニートなトリエチルホスファイトも、この反応に好適な溶媒であることが判っ た。vi） ７−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルバルデヒド 10v）（２０９．６２６ｇ）をアセトン（５０００ｍｌ）に懸濁したものを、 ２Ｎ ＨＣｌ（１２５０ｍｌ）で処理し、生成する黄色塩水溶液を３０分間保存 した。アセトンを留去し、水性層および固形分を酢酸エチル（７０００ｍｌ）で 抽出した。有機溶液を水（１０００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸 発させると、淡杏色／マンゴー色の固形生成物（１７１．５９ｇ）として標記化 合物を得た。vii） ２−フルオロ−７−ホルミル−カルバゾール−９−カルボン酸ｔ−ブチル エステル 10vi）（１６８．２５ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）に懸濁したものを、室 温でＮ₂雰囲気下にて４−ジメチルアミノピリジン（９６．４１ｇ）と共に攪拌 した。ジブチルジカーボネート（１７２．２ｇ）を酢酸エチル（１０００ｍｌ） に溶解したものを３０分間かけて加え、ＣＯ₂の発泡がごく低速となるようにし 、次いで、追加の無水ＢＯＣ（２５ｇ）を加えて、反応を完結させた。白色固形 生成物が結晶化した。約３０分間撹拌した後、これを濾別して、２Ｎ ＨＣｌ（ ２×５００ｍｌ）で洗浄した後、水で洗浄して、中性にした後、真空乾燥して、 標記化合物（１８７．４４ｇ）を得た。 母液から、追加収量を得た。viii） ２−フルオロ−７−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−９Ｈ −カルバゾール ３−ブロモピリジン（１６．６ｍｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解したもの を、Ｎ₂雰囲気下で−７０℃に冷却した。この溶液を、−７０℃に冷却したｎ− ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍヘキサン溶液、２２０ｍｌ）に１０分間かけて 滴加した。１０分後、10vii）（２７ｇ）をＴＨＦ（７００ｍｌ）に溶解して− ７０℃に冷却したものを２０分間かけて滴加した。混合物を−７０℃で４０分間 撹拌した後、塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）で反応を停止した。混合物を 酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（５００ｍｌ） で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させると、琥珀油状の２−フルオロ−７ −（ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバゾール−９−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび２−フルオロ−７−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イ ルメチル）−９Ｈ−カルバゾールの混合物を得た。 この油状生成物をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド （２５％メタノール溶液、３７ｇ）で処理した。２４時間撹拌した後、反応混合 物を５０ｍｌまで濃縮し、次に水（２５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（ ３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（２０％水溶液、３×２ ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＨＣｌ層を、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で洗浄 した。次いで、水性層をＮａＯＨペレットでｐＨ１０まで中和した後、塩化メチ レン（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層を塩水（５００ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、１００ｍｌまで蒸発させた。トルエン（ ２５０ｍｌ）を加え、懸濁液を１５０ｍｌまで濃縮した。生成する沈澱を集めて 、乾燥すると、灰白色粉末状の標記化合物を得た。ix） ２−フルオロ−７−ピリジン−３−イルメチル−９Ｈ−カルバゾール 10viii）を５０％メタノール／ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解したものを、濃Ｈ Ｃｌ（５ｍｌ）およびパラジウム／炭触媒（１０％活性触媒、５０％水湿潤）で 処理した。懸濁液をパールの水素化容器に入れ、水素ガス１０ＰＳＩ、２５℃で ３時間処理した。触媒を濾別し、触媒ケーキをＨＣｌ（１０％、１００ｍｌ）、 水（１００ｍｌ）および１０％ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を２０ ０ｍｌまで濃縮した後、ＮａＯＨペレットでｐＨ９まで中和した。次いで、溶液 を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２５０ｍｌ ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、白色固形生成物を得た。粗生成 物をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、水（２００ｍｌ）を滴加して処理した 。生成する沈澱を集めて、乾燥し、白色結晶性固形生成物として標記化合物を得 た。 融点：１９６〜１９７℃。 マススペクトル（ＦＡＢ⁺）： ２７７。 元素分析： 下記の実施例では、２−フルオロ−７−ピリジン−３−イルメチル−９Ｈ−カ ルバゾールを活性成分として含む本発明による医薬処方を例示する。本発明の他 の化合物は、同様にして処方することができる。 経口投与用錠剤 a) 直接圧縮錠剤 ステアリン酸マグネシウム以外の総ての材料をブレンドして、十分に混合する 。ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし、十分にブレンドした混合物に 加える。生成する混合物を所定の錠剤の大きさおよび重量に圧縮する。 b) 湿式造粒錠剤 ポリビニルピロリドン溶液およびステアリン酸マグネシウムを除く総ての成分 を、流動化空気床でブレンドする。ポリビニルピロリドン溶液を、均一な水分と なるまで定速で混合しながらブレンドした粉末に加える。乾燥後、顆粒を微粉再 して粒度を減少させ、大きさを均一に増加させ、ステアリン酸マグネシウムとブ レンドする。次に、顆粒を所定の錠剤の大きさおよび重量まで圧縮する。 他の強度の錠剤を、例えばラクトースに対する活性成分の比率を変化させまた は圧縮重量を変化させることによって製造することができる。 錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースのような好 適なフィルム形成材料でフィルムコーティングすることができる。或いは、錠剤 は、糖衣コーティングまたは腸溶性コーティングを行なうことができる。経口投与用シロップ カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびケイ酸マグネシウムアルミニウ ムを、ラウリル硫酸ナトリウムの水溶液中で２４時間水和する。活性成分を、ミ キサーを用いてビヒクルに懸濁させる。防腐剤を加熱によって残りの水に溶解さ せ、室温まで冷却した後、ソルビトール溶液を加える。溶液を懸濁液に加え、香 味料を混合し、ｐＨを必要に応じて調整する。最終懸濁液をホモジナイザーで混 合する。経口投与用軟質ゼラチンカプセル グリコールを加温しながらブレンドし、均質にする。活性成分を加え、混合物 を均質化し、適当なゼラチンマスに充填して、適当な重点重量を含む軟質ゼラチ ンカプセルを得る。直腸投与用座薬 溶融Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（約３６℃）の一部に活性成分をスラリーにしたものを 、高速ミキサーを用いて調製した後、残りの溶融した硬質脂肪に均一に分散させ る。懸濁液を、好適な装置を用いて、１または２ｇの大きさの座薬鋳型に充填し て、冷却する。経皮系 シリコーン油および活性成分を一緒に混合し、コロイド状二酸化ケイ素を加え て粘度を増加させる。次に、この材料を、ポリエステル放出ライナー、シリコー ンまたはアクリル酸ポリマーからなる皮膚接触接着剤、ポリオレフィン（例えば ポリエチレンまたはポリ酢酸ビニル）またはポリウレタンであるコントロール膜 、およびポリエステルマルチラミネートからなる不透過性の裏地膜を含んでなる 後でヒートシールされるポリマー性ラミネートに投与する。次に、この積層板を パッチに切断する。非経口投与用処方物 a) 静脈内溶液 活性成分を、残りの成分と共に水に溶解し、無菌濾過した（０．２２μｍフィ ルター）。溶液をガラスバイアル瓶に充填して、栓をして、シールした後、オー トクレーブ処理を行なう。b) 凍結乾燥生成物 活性成分を、残りの成分と共に水に溶解し、無菌濾過した（０．２２μｍフィ ルター）。溶液をガラスバイアル瓶に充填して、栓をして、凍結乾燥した後、シ ールする。凍結乾燥生成物を食塩水で再構成した後、投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クッカー，ジョン デリック イギリス国ミドルセックス、グリーンフォ ード、グリーンフォード、ロード （番地 なし） クラクソ、リサーチ、アンド、デ ィベロプメント、リミテッド内 (72)発明者 サール，アンドリュウ デビッド イギリス国ミドルセックス、グリーンフォ ード、グリーンフォード、ロード （番地 なし） クラクソ、リサーチ、アンド、デ ィベロプメント、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（I）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩ならびに溶媒和 物。 （式中、 Ｒ₁およびＲ₄は、それぞれ独立に水素原子またはＣ_1〜6アルキル基を表わし、 Ｒ₂は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ電子吸引 性基を表わし、 Ｒ₃は、同一であるかまたは異なるものであることができ、それぞれ電子吸引 性基を表わし、 Ｒ₅は、下式の基であり、 Ｒ₆は、ハロゲン原子Ｃ_1〜6アルキル基またはＣ_1〜6アルコキシ基であり、 ｍは、０であるかまたは１〜４の整数であり、 ｎは、０であるかまたは１〜３の整数であり、 ｐは、０、１または２である。） ２． 基−ＣＨＲ₄Ｒ₅が１、２、または３位にある、請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ３． 基−ＣＨＲ₄Ｒ₅が２位にある、請求の範囲第１または２項に記載の化合 物。 ４． Ｒ₂およびＲ₃は同一であるかまたは異なるものであることができ、ハロ ゲン原子、またはニトリル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルデヒド、ケト、 カルボン酸、もしくはカルボン酸エステル基を表わす、請求の範囲第１〜３項の いずれか一項に記載の化合物。 ５． Ｒ₂およびＲ₃は同一であるかまたは異なるものであることができ、フッ 素原子、塩素原子、またはニトリル基を表わす、請求の範囲第１〜４項のいずれ か一項に記載の化合物。 ６． Ｒ₂はフッ素原子を表わし、ｍは１〜４の整数である、請求の範囲第１ 〜５項のいずれか一項に記載の化合物。 ７． ｍが１であり、Ｒ₂が５または７位、好ましくは７位にある、請求の範 囲第１〜６項のいずれか一項に記載の化合物。 ８． Ｒ₁およびＲ₄が、それぞれ独立に、水素原子またはメチル基である、請 求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の化合物。 ９． Ｒ₅がピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである、請求の範 囲第１〜８項のいずれか一項に記載の化合物。 １０． Ｒ₆がフッ素原子、メチル基、またはメトキシ基を表わす、請求の範 囲第１〜９項のいずれか一項に記載の化合物。 １１． Ｒ₁およびＲ₄が、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ₂お よびＲ₃がフッ素原子を表わし、Ｒ₆がフッ素原子、メチルまたはメトキシ基を表 わし、ｍが１〜４を表わし、ｎが０または１〜３を表わし、ｐが０または１また は２を表わす、請求項１〜１０項のいずれか一項に記載の化合物。 １２． Ｒ₁およびＲ₄がそれぞれ水素原子を表わし、Ｒ₂およびＲ₃がフッ素原 子であり、Ｒ₆がフッ素原子またはメチル若しくはメトキシ基であり、ｍ、 ｎ、およびｐはそれぞれ独立に０、１、または２を表わす、請求の範囲第１〜１ ０項のいずれか一項に記載の化合物。 １３． ２−フルオロ−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル− ９Ｈ−カルバゾール、 ２−フルオロ−７−ピリジン−３−イルメチル−９Ｈ−カルバゾール、 ２−フルオロ−７−ピリジン−４−イルメチル−９Ｈ−カルバゾール、 ２−フルオロ−７−（３−フルオロピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバ ゾール、 ２−フルオロ−７−（３−メチルピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバゾ ール、 ２−フルオロ−７−（３−メトキシピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−カルバ ゾール、 １，７−ジフルオロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−９Ｈ −カルバゾール、 ２，４−ジフルオロ−７−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−９Ｈ −カルバゾール、 １，４，７−トリフルオロ−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル −９Ｈ−カルバゾール、および それらの薬学上許容可能な塩および溶媒和物。 １４． ２−フルオロ−７−ピリジン−３−イルメチル９Ｈ−カルバゾールお よびその薬学上許容可能な塩および溶媒和物。 １５． 活性な治療薬として用いられる、請求の範囲第１〜１４項のいずれか 一項に記載の式（I）の化合物。 １６． 活性成分としての請求の範囲第１〜１５項のいずれか一項に記載の式 （I）の化合物またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和物を、一またはそれ 以 上の担体または賦形剤とともに含んでなる、医薬組成物。 １７． 経口、直腸または局所投与に適合した、請求の範囲第１６項に記載の 医薬組成物。 １８． ０．１〜２００ｍｇの活性成分を含んでなる単位投与量体に処方され た、請求の範囲第１６項または請求の範囲第１７項に記載の医薬組成物。 １９． 基礎となる病因が、ヒトを含む哺乳動物におけるアンドロゲンおよび ／またはエストロゲン濃度の増加に関与している症状を治療するための医薬を製 造するための、請求の範囲第１〜１５項のいずれか一項に記載の化合物またはそ の薬学上許容可能な塩または溶媒和物の使用。 ２０． アンドロゲンおよび／またはエストロゲンの濃度を低下させるために 、請求の範囲第１〜１５項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容 可能な塩または溶媒和物の有効量を投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳 動物の治療法。 ２１． 請求の範囲第１〜１５項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬 学上許容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与することを含んでなる、前立腺 癌の治療法。 ２２． 請求の範囲第１〜１５項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬 学上許容可能な塩または溶媒和物の製造法であって、 （A） Ｒ₁が水素原子である式（I）の化合物を製造するために、式（II） の化合物を環化し、または （B） 式（IX） の化合物またはその保護された誘導体を脱酸素化し、または （C） 式（I）の化合物を式（I）のもう一つの化合物に転換し、必要および／ または所望であれば、工程（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）から生成する化合物を 、更に （i） 任意の保護基を外し、 （ii） 式（I）の化合物またはその塩または溶媒和物を薬学上許容可能なその塩 または溶媒和物に転換し、 （iii）ラセミ混合物を式（I）の個々の鏡像異性体に分離する を含んでなる一以上の反応を行なうことを含んでなる、方法。