JPH08510743A

JPH08510743A - 新規１−フェニルアルカノン５−ｈｔ▲下４▼レセプターリガンド類

Info

Publication number: JPH08510743A
Application number: JP7500836A
Authority: JP
Inventors: クラーク、ロビン・ディー; エグレン、リチャード; ジャハンギル、アラム; ミラー、アーロン・ビー; ガードナー、ジョン・オー
Original assignee: シンテックス（ユー・エス・エイ）・インコーポレイテッド
Priority date: 1993-05-26
Filing date: 1994-05-25
Publication date: 1996-11-12
Anticipated expiration: 2022-06-20
Also published as: ES2121210T3; TW248554B; NO954761L; NZ267296A; NO954761D0; RU2170228C2; IL109776A; UA35618C2; CA2163747A1; PL311723A1; BR9406724A; PL180336B1; HUT74870A; NO306109B1; CN1058262C; KR100322325B1; FI109903B; CZ289752B6; CN1124485A; AU680004B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、１−（５−ハロ−４−アミノフェニル）（Ｃ_2-6）アルカン−１−オン誘導体類、ここで、５−ハロ−４−アミノフェニル基は、その２位で（Ｃ_1-4）アルキルオキシまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキルオキシで置換され、かつ、所望により、その３位で（Ｃ_1-4）アルキルオキシで置換されるか、またはその２位および３位共に、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシで置換され、（Ｃ_2-6）アルカン−１−オンの最も高い番号位置の炭素は、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、モルホリン−１−イルまたはピロリジン−１−イルで置換されるか、または所望により、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、アザシクロヘプト−１−イル、アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル、アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルまたはアザビシクロ［３.２.２］ノン−３−イルで置換されている新規５−ＨＴ₄レセプターリガンド類、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、個々の異性体および異性体の混合物に関し、更にそのような誘導体類の使用法および製法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規１−フェニルアルカノン５−ＨＴ₄レセプターリガンド類発明の背景発明の分野：本発明は、新規１−フェニルアルカン−１−オン５−ＨＴ₄レセプターリガンド類およびそれらリガンド類の使用法および製法に関する。分野の説明：セロトニンは、複合的かつ複雑な生理学的特徴を有する神経伝達物質であって、最初、１９４８年に発見され、それ以降、価値ある研究対象とされてきた。セロトニンは、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）としても引用され、中枢神経系および末梢神経系の双方で別個の５−ＨＴレセプターに作用する。５−ＨＴレセプターは、現在４つの主要な下位分類−５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂、５−ＨＴ₃ および５−ＨＴ₄各レセプター−で表されており、これらはそれぞれ不均質（he terogeneous）である場合もある。５−ＨＴ₄レセプターは、広く様々な組織および種で確認されている。例えば、５−ＨＴ₄レセプターは、中枢神経系において確認されている（例えば、オートラジオグラフィー研究は、高親和性５−ＨＴ₄レテプターリガンド類が嗅結節、層、黒質および上丘および背面、中央および腹面海馬に、高特異的結合することを示している）。従って、５−ＨＴ₄レセプターは、不安、うつ症、認識、依存症、精神分裂症、欲求等に影響する中枢神経系の領域に関係すると考えられており、５−ＨＴ₄レセプターと相互作用する薬剤類（即ち、５−ＨＴ₄レセプターリガンド類）は、中枢神経系（ＣＮＳ）異常に対して多様な治療的応用性を有するものである。５−ＨＴ₄レセプター類は、ヒトを含む広く多様な動物種の腸管においても見い出されており、胃腸管自動運動（gastrointestinal motility）を調節することが分かっている（プロキネティック・エージェンツ：ア・キイ・イン・ザ・フューチャー・オブ・ガストロエンテロロジー、レイノルズ・Ｒ.Ｃ.、ガストロエンテロロジー・クリニックス・オブ・ノース・アメリカ、１９８９年、１８巻、４３７−４５７頁参照）。加えて、５−ＨＴ₄レセプター類は、膀胱の平滑筋緊張状態（tone）を調節し（例えば、コルシ，Ｍ．；ピエトラ，Ｃ．；トソン，Ｇ．；トゥリスト，Ｄ．；トゥキット，Ｇ．；アルチバニ，Ｗ.、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、１９９１年、１０４巻、７１９−７２５頁参照）、また、右心房組織における５−ＨＴ誘導化陽性周期変動を媒介する（例えば、カウマン，Ａ．；サンダース，Ｌ．；ブラウン，Ａ．；ミュレイ，Ｋ．；ブラウン，Ｍ．；ブラウン，Ｍ.、ナウニンーシュミーデベルグス、１９９１年、３４４巻、１５０ −１５９頁参照）。本願（例えば、発明の詳細な説明の薬理学の欄）全体に引用されているこれらおよびその他の文献の開示内容は、引用して本明細書の説明の一部とする。発明の概要本発明の第一の態様は、式Ｉ：式中、Ｒ¹はハロであり；Ｒ²は、水素または（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ³は、（Ｃ_1-4）アルキルオキシまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキルオキシである（ここで、フェニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、（Ｃ_1-4）アルカノイルアミノおよび３,４−メチレンジオキシから個々に選択される１ないし３の置換基で置換されている）か、またはＲ²およびＲ³は、共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり；さらに、Ｒ⁴は、式（ａ）または（ｂ）式中、ｎは、３、４または５であり；ｐは、０または１であり；ｑは、１または２であり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ（Ｃ_1-4）アルキルであるか、または、一緒になって −（ＣＨ₂）₄-、−（ＣＨ₂）₆-、−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨＲ⁸ ＣＨ₂ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成するが、ここで、Ｒ⁸およびＲ¹¹は、それぞれ水素であるか、または共に−（ＣＨ₂）_t−であり、ここで、ｔは１、２または３であり、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8）アルケニルまたは（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ¹⁰は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル、チエニル、ピロリルまたはフリル（所望により、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびハロから、独立して、選択される１ないし２の置換基で置換されている）、または−（ＣＨ₂）_xＲ¹²であり、ここでｘは０、１、２または３であり、Ｒ¹²は、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、ここで、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立して、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールであり；さらに、Ｒ⁷は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキル（ここで、フェニルは、所望により、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはハロから、独立して、選択される１ないし３の置換基で置換されている）、または−（ＣＨ₂）_zＲ¹²であり、ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ¹²は、前記のとおりである；の基である、で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、個々の異性体および異性体の混合物である。本発明の第二の態様は、式Ｉの化合物または個々の異性体、異性体の混合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩または塩類の治療上有効量を、１またはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤と組み合わせて含んで成る、医薬組成物である。本発明の第三の態様は、処置の必要な動物において５−ＨＴ₄レセプターとの薬剤相互作用により改善され得る症状の処置法であり、かかる動物に式Ｉの化合物、または個々の異性体、異性体の混合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩または塩類の治療上有効量を投与することを含んで成る。本発明の第四の態様は、式Ｉの化合物類の製法であり、“発明の詳細な説明” の欄に記載している。発明の詳細な説明定義：特に記載しない限り、本明細書および請求の範囲に使用した下記の用語は、以下に与える意味を有する： “アルキル”は、１ないし指定数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽和炭化水素基（例えば、（Ｃ_1-4）アルキルは、メチル、エチル、プロプ−１−イル、プロプ−２−イル、ブト−１−イル、ブト−２−イル、２−メチルプロピルおよび２−メチルプロプ−２−イル基を含む）を意味する。 “アルケニル”は、３ないし指定数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状不飽和炭化水素基を意味し、かつそのうち遊離の原子価を持つ炭素は飽和されている（例えば、（Ｃ_3-4）アルケニルは、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルおよび２−メチル−２−プロペニル基など）。 “アルキルオキシ”は、−ＯＲで、Ｒが１ないし指定数の炭素原子を有するアルキルである基（例えば、（Ｃ_1-4）アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロプ−１−イルオキシ、プロプ−２−イルオキシ、ブト−１−イルオキシ、ブト−２−イルオキシ、２−メチルプロプ−１−イルオキシおよび２−メチルプロプ −２−イルオキシ基を含む）を意味する。 “アルカノイル”は、１ないし指定数の炭素原子を有するアルキルカルボニル基（例えば、（Ｃ_1-4）アルカノイルは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイルおよび２−メチルプロパノイル基を含む）を意味する。 “アルカン酸または酸ハライド”は、２ないし６個の炭素原子を有する直鎖状飽和カルボン酸または酸ハライド（例えば、酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、吉草酸、ヘキサン酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル等）を意味し、それらの置換誘導体類を指すこともある。 “アルカノンまたはアルカン−１−オン”は、２ないし指定数の炭素原子を有する置換直鎖状飽和１−ケトン（例えば、（Ｃ_2-6）アルカン−１−オンは、置換されたエタン−１−オン、プロパン−１−オン、ブタン−１−オン、ペンタン −１−オンおよびヘキサン−１−オンを含む）を意味する。 “アリール”は、芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカルを意味し、６から２０個の炭素原子を有する単環式または縮合炭素環式芳香族基（例えば、フェニル、ナフチルおよび同等物）を含む。 “ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドを意味する。 “脱離基”は、合成有機化学においてそれが慣用される意味を有し、即ち、アルキル化条件下で置換可能な原子または基であり、ハロおよびアルカンまたはアレンスルホニルオキシ、例えば、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ、およびアルカンスルホニルアミノ、アルカンカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノおよび同種物を含む。 “保護基”は、合成有機化学においてそれが慣用される意味を有し、即ち、多官能性化合物における１つの反応性部位を選択的に保護して、化学反応をその他の非保護反応部位で選択的に実行可能とするような基である。 “脱保護”または“脱保護する”は、選択的反応が完了後に保護基を除く操作である。本発明のいくつかの操作は、反応物中に存在する反応性窒素原子を保護する保護基に依存する。良好なアミノ保護基は、アセチルおよびtert−ブトキシカルボニルであり、これらは、酸加水分解により容易に除去できる。 “動物”は、ヒト、ヒト以外の哺乳類、例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、畜牛、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタおよびシカ、および哺乳類以外、例えば、鳥類などを含む。 “疾患”は、特に、動物またはその部分の不健康状態を含み、動物に適用される医学的または獣医的治療により引き起こされ得る、または起こり易い不健康状態、即ち、かかる治療の“副作用”を含む。 “所望の”または“所望により”は、その後に記載される現象または情況が起こっても起こらなくても良いことを意味し、かつ、その記載は、その現象または情況が起こる場合および起こらない場合を含むものである。例えば、“所望により１ないし２の置換基で置換された”は、置換基が、記載した化合物が発明の中に含まれるために、存在しても良く、また存在していなくても良いこと、および発明が、１ないし２の置換基が存在するような化合物および置換基が存在しないような化合物を含むことを意味している。 “医薬的に許容され得る”は、一般に安全な、非毒性の、かつ生物学的またはそれ以外のいずれかで望ましくないものではない医薬組成物の製造に有用であるものを意味しており、獣医的用途並びにヒト用医薬的用途に許容され得るものを含んでいる。 “医薬的に許容され得る塩類”は、上記定義の医薬的に許容され得る、および所望の薬理学的活性を有する塩類を意味する。このような塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同等物などの無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２.２.２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４,４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン− １−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸および同等物などの有機酸、とで形成される酸付加塩類を含む。医薬的に許容され得る塩類は、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応できる場合に形成され得る塩基付加塩類も含んでいる。許容され得る無機塩基類には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムがある。許容され得る有機塩基類には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ −メチルグルカミンおよび同種物がある。 “治療上有効量”は、疾患を処置するために動物に投与した場合に、その疾患に対してかかる処置をもたらすのに充分であることを意味する。疾患を“処置する”または“処置”は：（１）疾患の予徴はあるが、まだ疾患の徴候を経験または示していない動物に疾患が生じるのを防ぐこと、（２）疾患を阻止する、即ち、その進行を抑えること、または、（３）疾患を緩和する、即ち、疾患の緩解を起こすことを含む。式Ｉの各化合物は、一般に“ケミカル・アブストラクツ”と一致する命名法に従い、命名する。例えば、式中Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴ が式（ａ）の基、ここでｎは４てあり、ｐは０であり、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれメチルである、である式Ｉの化合物は、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−ジメチルアミノペンタン−１−オンと命名する。現在好ましい実施態様：本発明の化合物類は、１位に置換フェニル部分および最も高い番号の位置に窒素含有部分を有する（Ｃ_2-6）アルカン−１−オン誘導体類である。窒素含有部分は、（Ｎ,Ｎ−ジ置換）アミノ、（１−置換）ピペリジン−４−イル、モルホリン−１−イル、またはピロリジン−１−イル、または所望により置換されたピペリジン−１−イル、アザシクロヘプト−１−イル、アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３−イル、アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イル、またはアザビシクロ［３.２.２］ノン−３−イルであり得る。式Ｉで、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物類は、式Ｉ（ａ）：式中、ｎは、３、４または５であり；ｐは、０または１であり；Ｒ¹は、ハロであり；さらにＲ⁵およびＲ⁶は、それぞれ（Ｃ_1-4）アルキルであるか、または一緒になって− （ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨＲ⁸ ＣＨ₂ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成するが、ここで、Ｒ⁸およびＲ¹¹は、それぞれ水素であるか、共に−（ＣＨ₂）_t−であり、ここで、ｔは、１、２または３であり、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8）アルケニルまたは（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ¹⁰は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル、チエニル、ピロリルまたはフリル（所望により、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびハロから、独立して、選択される１ないし２の置換基で置換されている）または−（ＣＨ₂）_xＲ¹²であり、ここで、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒ¹²は、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、ここで、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立して、水素、（Ｃ_1-4）アルキルまたはトリフルオロメチルである、を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、個々の異性体および異性体の混合物として、表される。式Ｉで、Ｒ²が水素または（Ｃ_1-4）アルキルオキシであって、Ｒ³が（Ｃ_1-4）アルキルオキシであるか、またはＲ²およびＲ³が共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、Ｒ⁴が式（ｂ）の基である化合物類は、式Ｉ（ｂ）：式中、ｐは、０または１であり；ｑは、１または２であり；Ｒ¹は、ハロであり；さらにＲ⁷は、水素、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル（Ｃ_1-4 ）アルキル（ここで、フェニルは、所望により、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはハロから個々に選択される１ないし３の置換基で置換されている）、または−（ＣＨ₂）_zＲ¹²であり、ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ¹²は、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹ ³ Ｒ¹4、−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、ここで、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立して、水素、（Ｃ_1- ₄ ）アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールである；を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、個々の異性体および異性体の混合物として表される。式Ｉで、Ｒ²が水素であり、Ｒ³が（Ｃ_1-4）アルキルフェニルオキシ（ここで、フェニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、（Ｃ_1-4）アルカノイルアミノおよび３,４− メチレンジオキシから個々に選択される１ないし３の置換基で置換されている）である化合物類は、式Ｉ（ｃ）：式中、Ｒ¹は、ハロであり；さらにＲ⁴は、式（ａ）または（ｂ）式中、ｎは、３、４または５であり；ｐは、０または１であり；ｑは、１または２であり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ（Ｃ_1-4）アルキルであるか、または、一緒になって −（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨＲ⁸ ＣＨ₂ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成するが、ここで、Ｒ⁸およびＲ¹¹は、それぞれ水素であるか、または共に−（ＣＨ₂）_t−であり、ここで、ｔは１、２または３であり、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8）アルケニルまたは（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ¹⁰は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル、チエニル、ピロリルまたはフリル（所望により、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびハロから個々に選択される１ないし２の置換基で置換されている）、または−（ＣＨ₂）_xＲ¹² であり、ここで、ｘは０、１、２または３であり、Ｒ¹²は、ヒドロキシ、（Ｃ_1- ₄ ）アルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹ ⁴ Ｒ¹⁵または−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、ここで、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹ ⁵ は、独立して、水素、（Ｃ_1-4）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；さらにＲ⁷は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキル（ここで、フェニルは、所望により、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはハロから個々に選択される１ないし３の置換基で置換されている）または−（ＣＨ₂）_zＲ¹²であり、ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ¹²は、前記定義のとおりである；の基である、を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、個々の異性体および異性体の混合物として表される。本発明により意図される化合物類の外延は、発明の概要のところで記載した通りであるが、幾種かの化合物が好ましいものである。例えば、好ましい化合物類は、式Ｉ（ａ）で、ｎが４であり、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって−ＣＨＲ⁸ＣＨ₂ ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成している化合物類；および式Ｉ（ｂ）で、ｑが２である化合物類；および式Ｉ（ｃ）で、Ｒ⁴が式（ａ）の基、但し、ｎは４であり、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒になって−ＣＨＲ⁸ＣＨ₂ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成している基であるか、またはＲ⁴が式Ｉ（ｂ）、ただし、ｑは２である、の基である化合物類である。特に好ましいのは、式Ｉ（ａ）で、ｎが４であり、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＲ¹⁰ＣＨ₂ＣＨ₂ −、但し、Ｒ¹⁰は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは−（ＣＨ₂）_xＲ¹²である、を形成している化合物類；および式Ｉ（ｂ）で、ｑが２であり、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁷が水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは−（ＣＨ₂）_zＲ¹²である化合物類；および式Ｉ（ｃ）で、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³が３,５−ジメトキシベンジルオキシであり、Ｒ⁴が式（ａ）で、ｎが４であり、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨＲ¹⁰ＣＨ₂ＣＨ₂−、但し、Ｒ¹⁰は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは−（ＣＨ₂）_xＲ¹²である、を形成している基であるか、またはＲ⁴ が式（ｂ）で、ｑが２であり、Ｒ⁷が水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは−（ＣＨ₂ ）_zＲ¹²である基である化合物類である。もっとも好ましいのは、式Ｉ（ａ）の下記化合物類である：１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン −１−イル）ペンタン−１−オン、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−アミノカルボニルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ペンタン−１−オン、および式Ｉ（ｂ）の下記化合物類：１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（プロプ−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（ブト −１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（ペント−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２− （メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２− （ジメチルアミノスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン −１−オン、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３− （メチルスルホニル）アミノプロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１ーオン；１−（４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）−３−［１− （３−ブチル−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン；１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３− ［１−（３−ブチル−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン；１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３− （４−メトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル］プロパン −１−オン；１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３− （２，３,４−トリメトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン；１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３− （３,４−メチレンジオキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン；１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３− （３,４−エチレンジオキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン；１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３− （３，４−ジメトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン；１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３− （３,５−ジメトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン− １−オン；１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３− ｛１−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン；および式Ｉ（ｃ）の下記化合物類：１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−［４−（プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル］ペンタン −１−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−｛４−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン −１−イル｝ペンタン−１−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）アミノメチルピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−［４−（アミノカルボニル）アミノメチルピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−４−（アミノカルボニルピペリジン−１−イル）ペンタン−１ −オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−［４−（アミノカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］ペンタン− １−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）アミノピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−［１−（ブト−１−イル）ピペリジン−４−イル］ペンタン− １−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−［１−（ペント−１−イル）ピペリジン−４−イル］ペンタン −１−オン、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン −４−イル｝プロパン−１−オン；または、それらの医薬的に許容され得る塩類、好ましくは、塩酸塩類である。薬理学および有用性本発明の化合物類は、５−ＨＴ₄レセプター類と相互作用する（即ち、その化合物類は、５−ＨＴ₄レセプターに対する親和性を有し、アゴニストまたはアンタゴニスト特性を示す）。試験化合物類の５−ＨＴ₄レセプター相互作用特性は、食道胸部筋を単離したラットを利用するアッセイにより確認する（即ち、内在的に弛緩を生じる試験化合物類は、５−ＨＴ₄レセプターアゴニスト類として特徴付けられるものであり、一方、アゴニストに誘導される、５−ＨＴ₄レセプターが媒介する弛緩応答を阻害する試験化合物類は、５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして特徴付けられるものである）。食道胸部筋を単離されたラットは、５−ＨＴ₄レセプター類と相互作用する化合物類を同定および特性化するためのモデルとして充分確立されており（例えば、バクスター，Ｇ．Ｓ．；クレイグ，Ｄ．Ａ．；クラーク，Ｄ.Ｅ.、ナウニン−シュミーデベルグス・アーカイブス・オブ・ファーマコロジー、１９９１年、３４３巻、４３９−４４６頁参照）、また、実施例１７に記載している。５−ＨＴ₄レセプターリガンド類として、本発明の化合物類は、５−ＨＴ₄レセプター類との相互作用により改善され得る症状を処置するのに有用である。そのような症状には、中枢神経系異常、胃腸障害、心臓血管異常および尿管異常がある。特定の中枢神経系異常には、認識異常、精神病および強迫および不安／うつ行動などの様々な神経学的および精神医学的異常がある。認識異常には、注意不足または記憶欠失、痴呆状態（アルツハイマー型の老年痴呆および老化を含む）、大脳血管欠損およびパーキンソン病がある。本発明の化合物類で処置可能であり得る精神病には、パラノイア、精神分裂症および自閉症がある。強迫行動には、摂食障害（例えば、病的飢餓、食物に対する異常かつ一定の渇望が存在する症状）がある。不安／うつ症状には、先行不安（例えば、外科手術、歯科手術等の前）、うつ症、躁病、周期的感情障害（ＳＡＤ）および、アヘン類、ベンゾジアザピン類、ニコチン、アルコール、コカインおよび他の濫用薬剤などの嗜癖性物質からの離脱により引き起こされる痙攣および不安がある。特定の胃腸障害は、胃、食道の、および大腸および小腸双方の自動運動に直接的にまたは間接的に関係する疾患を含む。特定の疾患には、消化不良（例えば、非潰瘍性消化不良）、胃うっ血、消化性潰瘍、逆流食道炎、鼓腸、胆汁逆流胃炎、偽閉塞症候群、過敏性結腸症候群（その結果、慢性便秘および下痢を生じ得る）、憩室疾患、胆管運動不全（その結果、オッディ括約筋の機能不全および胆嚢における“スラッジ”または微細結晶を生じ得る）、胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、外科手術後、または特発性）、過敏性腸症候群および遅延空腹状態があるが、これらに限定されるものではない。他の用途には、診断放射線学および腸挿管法を容易ならしめる、また下痢、特にコレラおよびカルチノイド症候群により引き起こされる下痢を処置するための短期間プロキネシス（short-term prokine sis）がある。特定の心臓血管異常には、不整脈に直接または間接的に関連する異常がある。特定の尿管異常には、不適切な尿貯蔵または制御または尿静止を引き起こす尿管平滑筋または神経支配の機能不全に直接または間接的に関連し、その結果として感染、結石または腎臓損傷を生む異常がある。一般に、その処置において本発明の化合物が有用であり得る特定の症状は、化合物がアゴニスト特性を示すか、またはアンタゴニスト特性を示すかによって変わるものである。例えば、５−ＨＴ₄レセプターアゴニスト類である本発明のある化合物類は、胃自動運動に障害のある疾患の処置における、または膀胱が低張である尿管疾患の処置における尿管平滑筋緊張を増強するための、プロキネティック剤（prokinetic agents）として、または認識欠損に直接または間接的に関連する症状を処置するための認識増強剤として有用である。反対に、５−ＨＴ₄ レセプターアンタゴニスト類である化合物類は、５−ＨＴ₄レセプターが媒介する蠕動を遮断でき、過剰自動運動状態を含む疾患の処置において有用であるか、または５−ＨＴ₄レセプターが媒介する尿管平滑筋の収縮を遮断でき、膀胱の痙性を含む疾患の処置において有用であるか、または５−ＨＴ₄レセプターが媒介する陽性周期変動を遮断でき、抗不整脈剤として有用である。本発明の所定の化合物が有用であり得る症状は、その化合物のアンタゴニストまたはアゴニスト特性によって大きく変わるものであるが、ある種の個々の変動が生じ得る。従って、本発明の５−ＨＴ₄レセプターリガンド類を更にイン・ビボまたはイン・ビトロの定められた方法体系で試験して、治療活性を測定することができる。例えば、本発明の化合物類のプロキネティック活性（prokinetic a ctivity）は、ラットにおいて、試験化合物を経口投与後に胃が空になる速度の増加を測定することにより、測定できる。ラット・プロキネティックアッセイ（ prokenetic assay）は、プロキネティック活性を有する化合物類同定用の十分確立されたモデルであり（例えば、ドロップルマン，Ｄ.；グレゴリー，Ｒ.；アルフィン，Ｒ.Ｓ.、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ、１９８０年、４（３）、２２７−３０頁参照）、実施例１８に記載している。本発明の化合物類の認識増強特性は、ラットの認識動作における変化を測定するモーリス水迷路アッセイを用いることにより、測定できる。モーリス水迷路アッセイは、認識増強活性顕示用の十分確立されたモデルであり（例えば、モーリス，Ｒ.Ｇ.Ｍ；ガルド，Ｐ.；ローリン，Ｊ.Ｎ.Ｐ.；オキーフ，Ｊ.、ネイチャー、１９８２年、２９７巻、６８１−６８３頁参照）、実施例２１に記載している。不安緩衝活性は、当分野では認められているクラウレーおよびグッドウィンの２区画診査（two-compartment exploratory）モデルにより測定する（例えば、キルフォイル、Ｔ.；ミシェル，Ａ.；モンゴメリー，Ｄ.；ホワイティング，Ｒ. Ｌ.、ニューロファーマコロジー、１９８９、２８（９）、９０１−９０５頁参照）。簡単に言うと、この方法は、化合物が、新しい明るく照らされた場所でのマウスの自然不安に影響する程度を測定するものである。不安緩衝行動アッセイは、実施例１９に記載している。濫用薬剤から離脱する間の不安緩衝活性は、認められているアッセイであるマウス離脱不安試験により測定する（例えば、カルボニ，Ｅ.；アクアス，Ｅ.；レオン，Ｐ.；ペレツァニ，Ｌ.；ディ・チアラ，Ｇ.、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファマコロジー、１９８８年、１５１巻、１５９−１６０頁参照）。この方法は、上記診査（exploratory）モデルを利用して、化合物が、嗜好性物質で慢性的に処置した後、急に処置を止めた場合に生じる離脱症状を改善する程度を測定するものである。離脱不安アッセイは、実施例２０に記載している。要するに、本発明の化合物類は、５−ＨＴ₄レセプター類との相互作用により、改善し得る症状を処置するのに有用である。そのような症状には、中枢神経系異常、胃腸管異常、心臓血管異常および尿管異常がある。特に、該化合物類は、認識異常、胃過剰自動運動、過敏性腸症候群、不整脈、膀胱の緊張低下、または膀胱の痙性に関連する症状を処置するのに有用である。投与および医薬組成物：一般に、本発明の化合物類は、当分野では知られている通常のかつ許容され得るいずれかのモードを介して、単独か、または式Ｉの他の化合物または他の治療剤と組み合わせるかのいずれかで、治療上有効量投与するものである。治療上有効量は、疾患の深刻さ、患者の年齢および相対的な健康さ、使用する化合物の有効性およびその他の要因によって広い範囲で変わり得る。治療上有効量は、１日につき、体重kg当たり約０.０１ミリグラム（mg／kg）から、１日につき１０mg ／体重kgの範囲であり得る。好ましくは、その量は、約０．１ないし１mg／kg／日である。従って、７０kgのヒトの場合、治療上有効量は、０．７から７００mg ／日、好ましくは７から７０mg／日の範囲であり得る。このような疾患を処置する当業者ならば、過度の実験を行わずとも個人の知識と本出願の開示によって、所定の疾患に対する式Ｉの化合物の治療上有効量を確定することができるものである。一般に、本発明の化合物類は、下記ルートの１つにより医薬組成物として投与するものである：経口的、全身的（例えば、経皮的、経鼻的、または坐薬による）または非経口的（例えば、筋肉内、静脈内または皮下的）。組成物は、錠剤類、丸薬類、カプセル類、半固体類、粉末類、遅延放出製剤類、溶液類、懸濁液類、エリキシル類、エアロゾル類またはその他の適切な組成物のいずれかの形態を取ることができ、一般に、式Ｉの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤と組み合わせて含んでなる。許容され得る賦形剤は、非毒性で、投与を助けるものであり、式Ｉの化合物の治療効果に逆らう影響を与えないものである。このような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合、気体賦形剤のいずれかであることができ、一般に当業者なら入手可能である。固体の医薬賦形剤には、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳および同等物がある。液体および半固体の賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび石油、動物油、植物または合成由来の油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等）を含む様々な油から選択され得る。好ましい液体キャリアー、特に注射溶液用には、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコール類がある。圧縮ガスを使用して、本発明の化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素、酸化窒素等である。他の適切な医薬キャリアーおよびそれらの製剤は、Ａ．Ｒ．アルホォンソ、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシィス、１９８５、１７版、イーストン、ペンシルバニア：マック・パブリッシング・カンパニーに記載されている。組成物中の本発明化合物の量は、薬剤科学分野の当業者には知られている製剤の型、単回用量の大きさ、賦形剤の種類および他の要因によって、広範囲に変わり得る。一般に、最終的な組成物は、式Ｉの化合物の２５％wから７５％w、好ましくは３０％wないし５０％wを含んで成り、残りは、賦形剤または賦形剤類である。好ましくは、医薬組成物を連続処置用の単一単回用量形態で、または症状の軽減が明確に要求されている場合、無制限の単一単回用量形態で投与する。式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例１６に記載している。本発明化合物の製法：式Ｉの化合物の製法は、下記反応式Ｉにより示す：式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ、発明の概要のところで定義した通りであり、この反応は、目下好ましい実施態様に特に十分に適用されるものである。式Ｉの化合物は、式IIの化合物またはそれらの保護化誘導体を式IIIの化合物と反応させ、酸性化し、脱炭酸化し、そして、必要ならば保護基を除去することを含んで成る方法によって製造され得る。式IIとIIIの化合物間の反応は、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下、および適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、好ましくはＴＨＦとＨＭＰＡの５０／５０混合物）中、−４０ないし０℃で行う。次いで、反応混合物を酸性化し、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）に抽出する。その後、標準的な方法で脱炭酸化を行い、式Ｉの化合物を生成できる。反応式Ｉに示した操作による式Ｉの化合物の製造は、実施例３に記載している。式IIで、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物類は、ハロ（Ｃ_4-6）アルキオネートを式ＮＨＲ⁵Ｒ⁶の化合物と反応させて、アミン化（Ｃ_4-6）アルキオネートを得、次いで、加水分解し、酸付加塩へ変換することにより、製造できる。式ＮＨＲ⁵ Ｒ⁶の化合物との反応は、適切な溶媒（例えば、１−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＦ等）中、２５ないし５０℃、好ましくは約３５℃で行い、１２ないし４８時間を要する。加水分解は、酸（例えば、塩酸、硫酸等）を用いて、９０ないし１１０℃、好ましくは約１００℃で達成することができ、２ないし４時間を要する。酸付加塩を溶媒からの結晶化により（例えば、アセトンで希釈することにより）回収できる。式IIで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基である化合物類は、適切に１−置換された４−ヒドロキシピペリジンまたは４−ヒドロキシメチルピペリジンから製造され得る。４−ピペリジンアルコールを、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより、対応するスルホネート（即ち、４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピペリジンまたは４−［（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジン）に変換する。次いで、スルホネートを塩基の存在下でマロン酸ジエチルと反応させ、４−［ジ（エトキシカルボニル）アルキル］ピペリジンを生成する。その後、４−［ジ（エトキシカルボニル）アルキル］ピペリジンをジカルボン酸に変換し、脱炭酸化によって式IIの化合物を得る。式IIの化合物類の保護化誘導体類は、ピペリジンアルコール類の保護化誘導体から製造する（例えば、１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンメタノール）。式IIでＲ⁴が式（ｂ）である保護化誘導体の製造は、実施例１に記載している。式IIIの化合物類は、適切な４−アミノ−５−ハロ安息香酸をＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより製造できる。反応は、カルボニルジイミダゾールの存在下、適切な溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で行う。式IIIの化合物の製造は、実施例２に記載している。別法として、式１でＲ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が水素でない化合物類は、式ＩでＲ⁷が水素である対応する化合物を、式Ｌ−Ｒ²⁰、ここでＬは、脱離基であり、Ｒ²⁰は（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8）アルケニル、フェニル（Ｃ_1-4）アルキル（ここで、フェニルは、発明の概要のところで定義した通り、置換されている）、または−（ＣＨ₂）_zＲ¹²（ここで、ｚおよびＲ¹²は、発明の概要のところで定義した通りである）である、の化合物を用いてアルキル化することにより、製造できる。アルキル化は、標準的なアミドアルキル化条件下（ルー，Ｔ.；ファング,Ｓ.Ｈ.、シンセティック・コミュニケーションズ、１９７９年、９巻、７５７頁）、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ等）中および２０℃ないし１００℃の反応温度で行い、１ないし４８時間を要する。アルキル化は、相間移動触媒（ＰＴＣ）系を介して、即ち、液体−液体二相溶媒系（ガジャ，Ｔ.；ツゥイエルザーク，Ａ.、シンセシス・コミュニケーションズ、１９８１年、１００５頁）、または好ましくは、固体−液体系（ヤマワキ，Ｊ.；アンドー，Ｔ.；ハナフサ，Ｔ.、ケミカル・レター、１９８１年、１１４３頁；コジアラ，Ａ.；ザワスキー，Ｓ.；ツゥイエルザーク，Ａ.、シンセシス、１９７９年、５２７巻、５４９頁）において触媒を用いて実施することもできる。液体−液体二相系は、濃水酸化アルカリ溶液（例えば、５０％水酸化ナトリウム水溶液）、水−不混合性不活性有機溶媒から成る有機相および適切な触媒から成るものである。固体−液体系は、有機溶媒に懸濁された粉末状の水酸化アルカリ／炭酸アルカリおよび触媒から成るものである。反応は、式Ｉの化合物を含有するＰＴＣ系にアルキル化剤を、アルキル化剤が１０ないし５０％過剰になるまでゆっくりと加えることにより、達成される。反応混合物を反応が完了するまで還流状態に保つ。次いで、混合物を室温まで冷まし、常法により生成物を単離する。適切な有機溶媒類には、ベンゼン、トルエン、および同等物がある。適切な触媒には、フッ化カリウムで被覆したアルミナ、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよびトリカプリリルメチルアンモニウムクロリドなどの第４級硫酸アンモニウム類がある。式Ｉ（ｂ）でＲ⁷が水素である化合物のアルキル化は、実施例１０に記載している。式Ｉで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が−（ＣＨ₂）₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁴、− （ＣＨ₂）₂ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴、−（ＣＨ₂）₂ＮＨＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−（ＣＨ₂ ）₂ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵（ここでＲ¹⁴およびＲ¹⁵は、発明の概要のところで定義した通りである）である化合物類は、式ＩでＲ⁷が水素である化合物を式Ｘ −Ｒ²¹、ここで、Ｘはアザシクロプロプ−１−イルであり、Ｒ²¹が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹ 、−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵である化合物を用いてアルキル化することにより、製造できる。アルキル化は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、０ないし２０℃で行う。式Ｉ（ｂ）で、Ｒ⁷が２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチルである化合物の製造は、実施例１１に記載している。式ＩでＲ²が水素であり、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物類の製法は、下記反応式IIにより示す：反応式II 式中、Ｐは保護基であり、Ｒ¹⁸はハロまたはヒドロキシであり、Ｒ¹⁹はハロであり、Ｌは脱離基であり、ｎ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ発明の概要のところで定義した通りである。式Ｉで、Ｒ²が水素であり、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物類（式ＩＶ）は、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させ；式Ｌ−Ｒ³の化合物を用いてアルキル化し；式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶の化合物またはそれらのＮ−酸化物と反応させ；さらに保護基を除去することを含んで成る方法により製造できる。式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物間の反応は、ルイス酸（例えば、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ₃）、ボロントリフルオリド、フッ化水素、ホスホスポル酸等、好ましくは、ＡｌＣｌ₃）の存在下、適切な溶媒（例えば、二塩化エチレン（ＥＤＣ）、塩化メチレン、二硫化炭素等、好ましくはＥＤＣ）中で行い、２−ヒドロキシフェニルアルカノンを生成する。式Ｌ−Ｒ³の化合物を用いる２−ヒドロキシフェニルアルカノンのアルキル化は、炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒（例えば、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ＤＭＦ、エタノール、ＴＨＦ等、好ましくはＭＥＫ）中、４０ないし２００ ℃で行う。式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶の化合物との反応は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、エタノール、ＴＨＦ、トルエン等、好ましくはＤＭＦ）中、４０ないし２００℃で行う。脱保護は、保護基を選択的に除去するいずれかの方法により実施できる。上記方法による式Ｉ（ａ）の化合物の製造は、実施例４に記載している。式ＶＩの化合物類は、商業的に入手可能（例えば、５−クロロ吉草酸および５ −クロロバレリルクロリド）であるし、また対応するアルカン酸のハロゲン化により容易に製造することもできる。式ＶのＮ−アセチル−ハロ−５−メトキシアニリン類は、商業的に入手可能であるし、また、Ｎ−アセチル−３−メトキシアニリンから得ることもできる。例えば、式Ｖで、Ｒ¹がブロミドである化合物は、Ｎ−アセチル−３−メトキシアニリンを適切な溶媒（例えば、ジクロロエタン）中で臭素と反応させることにより、製造できる。式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶の化合物類（例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロプ−１−イルアミン等のようなアミン類、およびピロリジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、４−フェニルピペリジン、４−メチルピペリジン等のようなアザシクロアルカン類）は、知られており、商業的に入手可能であるし、また当業者には知られている方法により合成することもできる。反応式IIの変形として、式Ｉの化合物類は、ルイス酸の存在下、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させ；式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶の化合物またはそれらのＮ−酸化物と反応させ；式Ｌ−Ｒ³の化合物を用いてアルキル化し；さらに保護基を除去することにより；または、式ＶＩの化合物を式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶の化合物またはそれらのＮ−酸化物と反応させ；ルイス酸の存在下、式Ｖの化合物と反応させ；式Ｌ−Ｒ³ の化合物を用いてアルキル化し；さらに保護基を除去することにより、製造することもできる。式Ｉで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、ｑが２、Ｒ⁷が水素である化合物類の製法は、下記反応式IIIにより示す：式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷は、発明の概要のところで定義した通りである。式Ｉで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、ｐが０、ｑが２であり、Ｒ⁷が水素である化合物類は、式ＶIIIの化合物を式ＩＸの化合物と反応させて３−ピリジン−４ −イル−３−ヒドロキシプロパン−１−オン誘導体を得、その３−ヒドロキシプロパン−１−オンを脱水して３−ピリジン−４−イループロペン−１−オン誘導体を得、次いで、水素化して対応する３−ピペリジン−４−イループロパン−１ −オンを得ることを含んで成る方法により製造できる。式ＶIIIとＩＸの化合物間の反応は、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、−５０℃ないし５０℃で行う。３−ヒドロキシプロパン−１−オンの脱水は、標準的な方法（例えば、酸触媒化脱水）により実施する。式ＶIIIとＩＸの化合物間の反応を水酸化カリウムの存在下で行えば、脱水は、自発的に起こり、一段階で反応が３−ピリジン−４−イル−２−プロペン −１−オンへと進む。３−ピリジン−４−イル−２−プロペン−１−オンの水素化は、適切な触媒（例えば、５％ロジウム−アルミナ、１０％パラジウム炭素、二酸化白金、二水酸化パラジウム等）を用いて、適切な溶媒（例えば、酢酸、エタノール、ＤＭＦ）ＴＨＦ等）中、５ないし６０psiで行い、１ないし４８時間を要する。上記方法による式Ｉ（ｂ）の化合物の製造は、実施例７に記載している。別法として、３−ピリジン−４−イル−２−プロペン−１−オンの水素化は、（ｉ）２−プロペン−１−オンを、対応する３−ピリジン−４−イル−プロパン −１−オンへの変換が完了するまで水素化し、（ii）所望により、プロパン−１ −オンを式Ｌ−Ｒ²⁰またはＸ−Ｒ²¹（式中、Ｒ²⁰およびＲ²¹は、上記定義の通りである）の化合物を用いてアルキル化し、さらに次いで（iii）水素化を続けて対応する３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オンを得ることにより、行う。プロペノンの３−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンへの水素化は、適切な触媒（５％パラジウム炭素、２０％水酸化パラジウム等）を用いて、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、酢酸、ＤＭＦ、エタノール等）中、５ないし６０psi で行い、１ないし４８時間を要する。式Ｉ（ｂ）で、Ｒ⁷が３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イルである化合物の製造は、実施例１３に記載している。式Ｌ−Ｒ²⁰またはＸ−Ｒ²¹の化合物との所望による反応は、式Ｉで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が水素である化合物のアルキル化のところで上記した通りに行う。３−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オンの水素化は、適切な触媒（例えば、５％ロジウム−アルミナ、１０％パラジウム炭素、二酸化白金、二水酸化パラジウム等）を用いて、適切な溶媒（例えば、酢酸、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ等）中、５ないし６０psiで行い、１ないし４８時間を要する。式ＶIIIの化合物類は、対応するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドのメチル化により製造できる。メチル化は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）エーテル等）中、−２０ないし２０℃でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドをメチル化剤と反応させることによって行い、１ないし２４時間を要する。式ＶIIIで、Ｒ¹がクロロ、Ｒ³がメトキシである化合物の製造は、実施例５に記載している。別法として、式ＶIIIで、Ｒ²およびＲ³が共にエチレンジオキシである化合物類は、４’−アミノ−２’,３’−エチレンジオキシアセトフェノンの保護化誘導体をハロゲン化し、次いで脱保護することにより、製造できる。ハロゲン化は、アセトフェノンを適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル等）中、−２０ないし８０℃でハロゲン化剤（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素等）と反応させることによって行い、１ないし２４時間を要する。脱保護は、適切な溶媒（例えば、メタノールおよび同等物）中で塩基（例えば、水酸化ナトリウムおよび同等物）を用いて実施できる。４’−アミノ−２’,３’−エチレンジオキシアセトフェノンは、５’,６’− ジクロロ−２’,３’−エチレンジオキシアセトフェノンを発煙硝酸と反応させて５’, ６’−ジクロロ−２’,３’−エチレンジオキシ−４’−ニトロアセトフェノンを得、次いで還元することにより、製造できる。硝酸との反応は、０ないし２５ ℃で行い、０.５ないし２時間を要する。還元は、触媒（例えば、１０％パラジウム炭素）の存在下、適切な溶媒（例えば、エタノール、酢酸、酢酸エチル等）中、室温で行い、１ないし２４時間を要する。４’−アミノ−２’,３’−エチレンジオキシアセトフェノンの保護は、適切な保護化試薬と反応させることにより、達成できる。例えば、２’,３’−エチレンジオキシ−４’−（メチルカルボニルアミノ）アセトフェノンは、非保護化アセトフェノンをピリジン中無水酢酸と反応させることにより、製造する。無水酢酸との反応は、０ないし３０℃で行い、１ないし８時間を要する。５’,６’−ジクロロ−２’,３’−エチレンジオキシ−４’−ニトロアセトフェノンは、１,４−ベンゾジオキサンを塩素化して、６,７−ジクロロ−１,４− ベンゾジオキサンを得、次いでアセチル化することにより、製造できる。塩素化は、ベンゾジオキサンを酢酸中、０ないし２０℃で塩素ガスで処理することにより実施でき、１ないし８時間を要する。アセチル化は、６，７−ジクロロ−１, ４−ベンゾジオキサンを、ルイス酸の存在下、適切な溶媒（例えば、１,２−ジクロロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼン等）中、２０ないし４０℃で塩化アセチルと反応させることにより達成でき、２４ないし４８時間を要する。式Ｉで、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物類の製法は、下記反応式ＩＶにより示す：式中、Ｐは、それぞれ保護基であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶は、発明の概要のところで定義した通りである。式Ｉで、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物類は、式ＸＩの化合物をマグネシウムで処理してグリニヤル試薬を得、このグリニヤル試薬を式ＸIIの化合物と反応させて対応する保護化（Ｃ_4-6）アルカノンを得、脱保護し、次いで、非保護化アルカノンを式ＮＨＲ⁵Ｒ⁶の化合物と反応させることを含んで成る方法により製造できる。マグネシウムでの処理は、式ＸＩの化合物を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等）中のマグネシウム懸濁液に、窒素下、熱の遊離（the libe ration of heat）が制御されるような速度で加え、次いで、反応を２０ないし２５℃で１ないし２時間進行させることにより、実施する。グリニヤル試薬との反応は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等）中の式ＸIIの化合物の溶液を−１０℃と−２０℃の間、好ましくは約−１５℃まで冷却し、次いで、グリニヤル試薬を含有する、おおよそ同じ温度まで冷却した懸濁液を加えて、反応を０ないし１５℃、好ましくは約１０℃で１ないし２時間進行させることによって行う。脱保護は、保護基を除去して、所望の非保護化アルカノンを好収率で得るいずれかの方法により達成できる。非保護化アルカノンとの反応は、窒素下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ等）中、５５ないし８５℃、好ましくは５５ないし６０℃で３ないし６当量、好ましくは３ないし４当量のＮＨＲ⁵Ｒ⁶を用いて行い、４ないし８時間を要する。上記特徴をもつ方法による式Ｉの化合物の製造は、実施例１４に記載している。式ＸIIの化合物類は、式IIIの化合物を適切な保護化試薬と反応させることにより、製造できる。保護基およびそれらの除去に適切な技術の詳細な説明は、Ｔ .Ｗ.グリーン、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド、１９８１年に見ることができる。例えば、保護基がトリメチルシリルである式ＸIIの化合物類は、式IIIの化合物をクロロトリメチルシランと反応させることにより、製造できる。この反応は、強塩基（例えば、tert−ブチルマグネシウムクロリド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）等）の存在下、窒素下で適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテル等）中、−１５ないし１５℃、好ましくは約１０℃で行い、１５ないし３０分を要する。保護基がトリメチルシリルである式Ｘ IIの化合物の脱保護は、酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸等）を用いて達成できる。式Ｉで、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物類の製法は、下記反応式Ｖにより示す：式中、Ｐは、それぞれ保護基であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶は、発明の概要のところで定義した通りである。式Ｉで、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物類は、対応する式IIの化合物の酸付加塩（式II(ａ)）を強塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、好ましくはＬｉＨＭＤＳ）の存在下で式ＸIIIの化合物と反応させ、次いで脱保護することにより、製造できる。式II（ａ）とＸＩＶの化合物間の反応は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エチレングリコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等）中、式II（ａ）の化合物を含有する混合物を１０および３０℃の間、好ましくは約１５℃まで冷まし；最少３当量の強塩基を加えて１０ないし３０℃、好ましくは約２０℃で０ .５ないし２時間放置し；混合物を０および１０℃の間、好ましくは約５℃まで冷まし；次いで、式ＸIIIの化合物を加え、反応を４０ないし５５℃で約４時間進行させることにより、実施できる。脱保護は、保護基を除去するいずれかの方法により達成し、所望の非保護生成物を好収率で得ることができる。式ＸIIIの化合物に適した保護基は、酸を用いて容易に除去できるトリメチルシリルである。上記方法による式Ｉの化合物の製造は、実施例１５に記載している。式ＸIIIの化合物類は、塩化チオニルの存在下、対応する安息香酸をメタノールと反応させ、次いで保護基を加えることにより、製造できる。安息香酸との反応は、０ないし２５℃、好ましくは約１５℃で行い、１ないし４時間を要する。保護は、適切な溶媒中、強塩基（例えば、tert−ブチルマグネシウムクロリド、ＬｉＨＭＤＳ等）の存在下でクロロトリメチルリシランを用いて実施できる。追加操作：式Ｉで、Ｒ³が（Ｃ_2-4）アルキルオキシまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキルオキシである化合物類は、式Ｉで、Ｒ³がメトキシである化合物を脱メチル化し、式Ｌ−Ｒ²²、ここでＲ²²は（Ｃ_2-4）アルキルまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキル（ここで、フェニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、（Ｃ_1-4）アルカノイルアミノおよび３,４−メチレンジオキシから個々に選択される１ないし３の置換基で置換されている）である、の化合物を用いてアルキル化することにより、製造できる。脱メチル化は、適切な脱メチル化試薬（例えば、ボロントリブロミド、ボロントリクロリド等）を用い、かつ非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン等）中、または酸（例えば、臭化水素酸水溶液）を用いる、標準的方法によって行い、対応する２−ヒドロキシフェニルアルカン−１−オンを生成する。アルキル化は、適切な溶媒（例えば、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ＤＭＦ、エタノール、ＴＨＦ等、好ましくはＭＥＫ）中炭酸カリウムの存在下、４０ないし２００℃で行う。上記方法による式Ｉの化合物の製造は、実施例１２に記載している。式Ｉで、ｐが１である化合物類（Ｎ−酸化物形態の式Ｉの化合物類）は、式Ｉでｐが０である化合物を酸化することにより、製造できる。酸化は、約０℃の反応温度で、適切な酸化剤を用い、かつ適切な不活性有機溶媒中で行う。適切な酸化剤には、過酸化水素または過オキシ酸類、例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸がある。適切な溶媒には、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類およびアルコール類がある。別法として、式Ｉで、ｐが１である化合物類は、出発物質または中間体のＮ−酸化物誘導体を用いて製造することもできる。式Ｉで、ｐが０である化合物類は、式Ｉで、ｐが１である化合物を還元することにより製造できる。還元は、適切な溶媒中適切な還元剤を用いる標準条件下で行う。混合物は、反応温度を０℃ないし８０℃の範囲まで徐々に上げながら、時折かきまぜる。適切な還元剤には、硫黄、二酸化硫黄、トリアリールホスフィン類（例えば、トリフェニルホスフィン）、ホウ水素化アルカリ類（例えば、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム等）、トリ塩化リンおよびトリブロミドがある。適切な溶媒には、アセトニトリル、エタノールまたは水性ジオキサンがある。式Ｉの化合物類は、式Ｉの化合物の遊離塩基形態を医薬的に許容され得る無機または有機酸と反応させることにより、医薬的に許容され得る酸付加塩として製造することができる。別法として、式Ｉの化合物類の医薬的に許容され得る塩基付加塩を、式Ｉの化合物類の遊離酸形態を医薬的に許容され得る無機または有機塩基類と反応させることにより、製造することもできる。式Ｉの化合物類の医薬的に許容され得る塩類の製造に適した無機および有機酸類および塩基類は、本出願の定義のところに記載している。別法として、式Ｉの化合物類の塩形態は、出発物質または中間体の塩類を用いて製造することもできる。式Ｉの化合物類の遊離酸または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造できる。例えば、酸付加塩形態の式Ｉの化合物類は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の式Ｉの化合物類は、適切な酸（例えば、塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。要するに、本発明の化合物類の製法は：（Ａ）式Ｉの化合物を製造する場合、強塩基の存在下で、式II：式中、Ｒ⁴は、発明の概要のところで定義した通りである、で示される化合物またはそれらの保護化誘導体を、式III：式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ発明の概要のところで定義した通りである、で示される化合物と反応させ；酸性化し；脱炭酸し；更に必要ならば保護基を除去するか；または（Ｂ）式Ｉで、Ｒ²が水素であり、かつＲ⁴が式（ａ）の基である化合物を製造する場合、ルイス酸の存在下で、式Ｖ：式中、Ｐが保護基であり、Ｒ¹がハロである、で示される化合物を式ＶI：式中、Ｒ¹⁸は、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ¹⁹は、ハロであり、ｎは、３、４または５である；で示される化合物と反応させ；式Ｌ−Ｒ³、ここでＬは脱離基であり、Ｒ³は、前記定義の通りである、で示される化合物を用いてアルキル化し；式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶、ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は、前記定義の通りである、で示される化合物またはそれらのＮ−酸化物と反応させ；更に脱保護するか；または（Ｃ）式Ｉで、Ｒ⁴が、式（ｂ）、ここで、ｐが０であり、ｑが２である、の基である化合物を製造する場合、式VIII：式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、発明の概要のところで定義した通りである；で示される化合物を式ＩＸ：式中、Ｒ⁷は、発明の概要のところで定義した通りである；で示される化合物と反応させ；脱水素し；更に次いで水素化するか；または、（Ｄ）式Ｉで、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物を製造する場合、式ＸＩ：式中、ｎは、発明の概要のところで定義した通りである、で示される化合物をマグネシウムで処理して、対応するグリニヤル試薬を得、そのグリニヤル試薬を式ＸII：式中、Ｐは、それぞれ保護基であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、発明の概要のところで定義した通りである、で示される化合物と反応させ、脱保護し、次いで、式ＮＨＲ⁵Ｒ⁶で示される化合物と反応させるか；または、（Ｅ）式Ｉで、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物を製造する場合、強塩基の存在下で、式II（ａ）：式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、発明の概要のところで定義した通りである、で示される化合物を式ＸIII：式中、Ｐは、それぞれ保護基であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、発明の概要のところで定義した通りである、で示される化合物と反応させるか；または、（Ｆ）所望により、式Ｉで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が水素である化合物を式Ｌ−Ｒ²⁰、ここでＬは脱離基であり、Ｒ²⁰は、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8 ）アルケニル、フェニル（Ｃ_1-4）アルキル（ここで、フェニルは、所望により、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはハロから個々に選択される１ないし３の置換基で置換されている）、またはＬ−（ＣＨ₂）_zＲ¹²（ここで、ｚおよびＲ¹²は、発明の概要のところで定義した通りである）である、の化合物を用いてアルキル化して、式Ｉで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が水素でない化合物を得るか；または、（Ｇ）所望により、式Ｉで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が水素である化合物を、式Ｘ−Ｒ²¹、ここでＸはアザシクロプロプ−１−イルであり、Ｒ²¹は−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵である（ここでＲ¹⁴およびＲ¹⁵は、発明の概要のところで定義した通りである）、の化合物を用いてアルキル化して、式ＩでＲ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵である化合物を得るか；または、（Ｈ）所望により、式Ｉで、Ｒ³がメトキシである化合物を脱メチル化し、次いで、式Ｌ−Ｒ²²、ここでＲ²²は（Ｃ_2-4）アルキル、またはフェニル（Ｃ_1-4）アルキルである（ここで、フェニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4 ）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、（Ｃ_1-4）アルカノイルアミノおよび３，４−メチレンジオキシから個々に選択される１ないし３の置換基で置換されている）、の化合物を用いてアルキル化して、式Ｉで、Ｒ³が（Ｃ_2-4）アルキルオキシまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキルオキシである（ここで、フェニルは、所望により、発明の概要のところで定義した通り置換されている）化合物を得るか；または、（Ｉ）所望により、式Ｉで、ｐが０である化合物を酸化して、式Ｉでｐが１である化合物を得るか；または、（Ｊ）所望により、式Ｉで、ｐが１である化合物を還元して、式Ｉでｐが０である化合物を得るか；または、（Ｋ）所望により、式Ｉの化合物の対応する非塩形態を医薬的に許容され得る無機または有機酸または塩基と反応させて、医薬的に許容され得る塩を得るか；または、（Ｌ）所望により、式Ｉの化合物の対応する酸付加塩または塩基付加塩形態を適切な塩基または酸とそれぞれ反応させて、遊離酸または遊離塩基を得る、ものである。実施例：実施例１３−［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸下記は、式IIで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、ｑが２である化合物の保護化誘導体の製造である。工程（ａ）４−ヒドロキシメチルピペリジン（２７.０g、２６２ミリモル）とジ−tert− ブチルジカーボネート（５１.２g、２３５ミリモル）をＴＨＦ（３００ml）に溶解し、その溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルに溶解した。このエーテル溶液を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて、残渣（５１.０g）を油状物として得た。油状残渣をピリジン（２００ml）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４７.５g、２５０ミリモル）をその溶液に加え、混合物を５℃で１２時間貯蔵した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル抽出物を５％ＨＣｌ、水、次いで塩水で洗浄した。その後、酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル］−ピペリジン（５０g、１３６ミリモル）、融点７１−７２℃を得た。工程（ｂ）マロン酸ジエチル（１０.４g、６５ミリモル）をエタノール（７５ml）中ナトリウムエトキシド（４.４２g、６５ミリモル）の溶液に加えた。実施例１の工程（ａ）のようにして製造した１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［（ｐ− トルエンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジン（２５g、６８ミリモル）を加え、混合物を還流温度で４時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４− ［２,２−ジ（エトキシカルボニル）エチル］ピペリジン（１６g、４５ミリモル）を油状物として得た。工程（ｃ）実施例１の工程（ｂ）のようにして製造した１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［２,２−ジ（エトキシカルボニル）エチル］ピペリジン（１２.２g、３４ミリモル）と水酸化カリウム（４.２g、７５ミリモル）をエタノール（１０ ml）、ＴＨＦ（２０ml）および水（５０ml）中で混ぜ合わせ、混合物を還流温度で３時間加熱した。混合物を冷却し、エーテルで洗浄し、硫酸で酸性化して、エーテル中に抽出した。エーテルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルから結晶化して、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［２,２−ジ（カルボキシ）エチル］ピペリジン（８.５g、２８ミリモル）を得、これをＣＯ₂の放散が止まるまで（約１０分）、油浴で１６５℃まで加熱した。残渣を冷却し、結晶化により、３−［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸（７.２g、２８ミリモル）、融点８１−８３℃を得た。実施例２Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル− ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド下記は、式IIIで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³がメトキシである化合物の製造である。４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１０.１g、５０ミリモル）をＤＭＦ（５０ml）に溶解した。カルボニルイミダゾール（８.９g、５５ミリモル）を溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（７ml、５. １g、５０ミリモル）とＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６.３g、６５ミリモル）を加え、混合物を１２時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル抽出物を５％ＨＣｌ、水、次いで塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発させた。酢酸エチルから結晶化して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−アミノ−５−クロロ−２− メトキシベンズアミド（１０g、４１ミリモル）、融点１３４−１３５℃を得た。実施例３１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−（１−ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン下記は、式Ｉで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、ｐが０、ｑが２、Ｒ⁷が水素である化合物の製造である。工程（ａ）実施例１のようにして製造した３−［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロピオン酸（４.６g、１８ミリモル）をＨＭＰＡ（１０ml ）およびＴＨＦ（１０ml）に溶解し、この溶液をリチウムジイソプロピルアミド（６０ミリモル）の−２０℃溶液に加えた。混合物を０℃まで暖め、３０分間撹拌し、次いで、−４０℃まで冷却した。実施例２のようにして製造したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（４. ９g、２０ミリモル）をＨＭＰＡ（１０ml）およびＴＨＦ（１０ml）に溶解し、この溶液を混合物に加えた。混合物を０℃まで１時間にわたり暖めさせ、その後、水で希釈し、エーテルで洗浄し、塩酸で酸性化し、さらに塩化メチレン中に抽出した。塩化メチレン抽出物を真空下で濃縮し、残渣を油浴で１４０℃まで３０分間加熱した。混合物を冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。酢酸エチル層を分離し、５％水酸化ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３ −［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１− オン（１.５g、３.８ミリモル）、融点１３３−１３４℃を得た。工程（ｂ）１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（tert −ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン（１.５g、３.８ミリモル）を塩化メチレン（２０ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ml ）をその溶液に加えた。３０分後、溶液を水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて１−（４−アミノ−５−クロロ −２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１.１g、３.８ミリモル）、融点１３８−１４０℃を得た。実施例４１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン下記は、式Ｉで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴が式（ａ）の基であり、ｎが４であり、ｐが０であり、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になってピペリジン−１−イルである化合物の製造である。工程（ａ）Ｎ−アセチル−２−クロロ−５−メトキシアニリン（１０.０g、５０ミリモル）、塩化アルミニウム（１３.３g、１００ミリモル）および５−クロロペンタノイルクロリド（１１.７g、７５ミリモル）をエチレンジクロリド（１００ml）中で混ぜ合わせ、混合物を室温および窒素下で７日間撹拌した。その後、混合物を砕いた氷中に注ぎ、塩化メチレン中に抽出した。塩化メチレン抽出物を水で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オン（１０.１８g、３５.１ミリモル）、融点１２６−１２８℃を得た。実施例４の工程（ａ）のように処理するが、ただし１,５−ジクロロペンタン −１−オンの代わりに４−クロロブチリルクロリドを用いて、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−クロロブタン−１−オン、融点１０３−１０６℃を得た。実施例４の工程（ａ）のように処理するが、ただし１,５−ジクロロペンタン −１−オンの代わりに１,５−ジブロモペンタン−１−オン、およびＮ−アセチル−２−クロロ−５−メトキシアニリンの代わりにＮ−アセチル−２−ブロモ− ５−メトキシアニリンを用いて、１−（４−アセチルアミノ−５−ブロモ−２− ヒドロキシフェニル）−５−ブロモペンタン−１−オンを得た。工程（ｂ）１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オン（１.０７g、３.５ミリモル）、炭酸カリウム（１.３８ g、１０.０ミリモル）およびヨードメタン（０.６２ml、１０.０ミリモル）をメチルエチルケトン（２０ml）中で混ぜ合わせ、還流温度で４時間１５分撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、次いで、固体残渣が残るまで蒸発濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、１−（４−アセチルアミノ−５− クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オン（０.７２０g 、２.３７ミリモル）、融点９８−１００℃を得た。実施例４の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）− ４−クロロブタン−１−オンを用いて、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ −２−メトキシフェニル）−４−クロロブタン−１−オンを油状物として得た。実施例４の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、ヨードメタンの代わりに４−メトキシベンジルクロリドを用いて、１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１ −オン、融点１４７−１４９℃を得た。実施例４の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、ヨードメタンの代わりに３,４−ジメトキシベンジルクロリドを用いて、１−［４−アセチルアミノ−５ −クロロ−２−（３,４−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、融点１４７℃を得た。実施例４の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、ヨードメタンの代わりに３,５−ジメトキシベンジルクロリドを用いて、１−［４−アセチルアミノ−５ −クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、融点１３５−１３７℃を得た。実施例４の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、ヨードメタンの代わりに３,５−ジメトキシベンジルクロリド、および１−（４−アセチルアミノ−５− クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−（４−アセチルアミノ−５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−５−ブロモペンタン−１−オンを用いて、１−［４−アセチルアミノ−５−ブロモ−２− （３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−ブロモペンタン−１− オンを得た。実施例４の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、ヨードメタンの代わりに３,４−メチレンジオキシベンジルクロリドを用いて、１−［４−アセチルアミノ− ５−クロロ−２−（３,４−メチレンジオキシベンジルオキシ）フェニル］−５ −クロロペンタン−１−オン、融点１３２−１３４℃を得た。実施例４の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、ヨードメタンの代わりに２−（４−メトキシフェニル）−１−ヨードエタンを用いて、１−｛４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−［２−（４−メトキシフェン）エトキシ］フェニル｝−５−クロロペンタン−１−オン、融点１０８−１１０℃を得た。実施例４の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、ヨードメタンの代わりに２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ヨードエタンを用いて、１−｛４− アセチルアミノ−５−クロロ−２−［２−（３,４−ジメトキシフェン）エトキシ］フェニル｝−５−クロロペンタン−１−オンを得た。工程（ｃ）１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オン（０.７２g、２.２６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０. １５g、０.１ミリモル）およびピペリジン（１.７２g、２０ミリモル）をＤＭＦ（８.０ml）中で混ぜ合わせ、混合物を８０℃まで４.５時間加熱した。次いで、水を加えて、沈澱を生成させた。濾過して、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１− オン（０.８g、２.１８ミリモル）、融点７４−７５℃を得た。１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オンを２Ｎ塩酸（２５ml）に溶解し、溶液を３０分間撹拌した。溶液を氷浴中で冷却して、沈澱を生成させた。沈澱を濾過して集め、水で洗浄した。真空オーブン中７０℃で乾燥し、１−（４−アミノ− ５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン −１−オン塩酸塩（０.６５ｇ、２ミリモル）、融点２２０−２２１℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４− クロロブタン−１−オン、およびピペリジンの代わりにジエチルアミンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−ジエチルアミノブタン−１−オン塩酸塩、融点１４５−１５０℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４− クロロブタン−１−オン、およびピペリジンの代わりにピロリジンを用いて、１ −（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１ −イル）ブタン−１−オン塩酸塩、融点２２１−２２４℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−クロロブタン−１−オンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩、融点２３５−２３８℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−ジメチルアミノペンタン−１−オン塩酸塩、融点２１９−２２０℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりにジエチルアミンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−ジエチルアミノペンタン−１−オン塩酸塩、融点１７８−１７９℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりにジ（プロプ−１−イル）アミンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−ジ（プロプ−１−イル）アミノペンタン−１−オン塩酸塩、融点１６２−１６５℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりにピロリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２０３−２０５ ℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４ −メチルピペリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点１９５−１９７℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４ ,４−ジメチルピペリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４,４−ジメチルピペリジン−１−イル）ペンタン−１ −オン塩酸塩、融点２３９−２４１℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４ −エチルピペリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−エチルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点１９７−１９８℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４ −（プロプ−１−イル）ピペリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ− ２−メトキシフェニル）−５−［４−（プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２１２−２１３℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４ −アミノカルボニルピペリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２− メトキシフェニル）−５−（４−アミノカルボニルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２３０−２３５℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４ −ヒドロキシピペリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２０５−２０７℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４ −メトキシピペリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点１９３−１９５℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４ −（メチルスルホニル）アミノピペリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）アミノピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２４５−２４６℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４ −（メチルスルホニル）アミノメチルピペリジンを用いて、１−（４−アミノ− ５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）アミノメチルピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２３１−２３２ ℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４ −フェニルピペリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２５７−２５９℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ５−（モルホル−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２２９−２３１℃ を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりにアザシクロヘプタンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（アザシクロヘプト−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２０３−２０５℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに３ −アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ −２−メトキシフェニル）−５−（３−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−３− イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点１５８−１６０℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オンを用いて、１−（４−アミノ −５−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２２９−２３０℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,４−ジメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オンを用いて、１−［４ −アミノ−５−クロロ−２−（３,４−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］ −５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、融点１２５−１２７℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,４−メチレンジオキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オンを用いて、１−［４ −アミノ−５−クロロ−２−（３,４−メチレンジオキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、融点１２０−１２２℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりにジメチルアミンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３, ５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−ジメチルアミノペンタン−１ −オン塩酸塩、融点２２１−２２４℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりにジエチルアミンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３, ５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−ジエチルアミノペンタン−１ −オン、融点１０５−１０７℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりにピロリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５− ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、融点１２５−１２７℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５− （ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、融点１２８−１３０℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−(４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−（４−アセチルアミノ−５−ブロモ−２−（３,５−ジメトキシ）ベンジルオキシフェニル］−５−ブロモペンタン−１−オンを用いて、１−［４− アミノ−５−ブロモ−２−（３,５−ジメトキシ）ベンジルオキシフェニル］− ５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２３８−２３９ ℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−メチルピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２− （３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、融点１３６−１３７℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−（プロプ−１−イル）ピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５ −クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−［４− （プロプ−１−イル）ピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン、融点１１９ −１２０℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４,４−ジメチルピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ −２−（３ ,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（４,４−ジメチルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、融点１３５−１３６℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ− ２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２２０−２２２℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５− ［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩、融点１８０−１８３℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−メトキシピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２ −（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点１９５−１９６℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−アミノカルボニルピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ− ２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（４−アミノカルボニルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２０７−２０９ ℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−（アミノカルボニル）アミノピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５− ［４−（アミノカルボニル）アミノピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２２０−２２４℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−（アミノカルボニル）アミノメチルピペリジンを用いて、１−［４ −アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］ −５−［４−（アミノカルボニル）アミノメチルピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩、融点１３０−１３５℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−（メチルスルホニル）アミノピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５− ［４−（メチルスルホニル）アミノピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２４０−２４５℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−（メチルスルホニル）アミノメチルピペリジンを用いて、１−［４ −アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］ −５−［４−（メチルスルホニル）アミノメチルピペリジン−１−イル］ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２１１−２１３℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−｛４−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン− １−イル｝ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２０５−２０６℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−フェニルピペリジンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２ −（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２３７−２３９℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−［４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりにアザシクロヘプタンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５− ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（アザシクロヘプト−１−イル）ペンタン−１−オン、融点１３７−１３９℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−｛４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−［２−（４−メトキシフェン）エトキシ］フェニル｝−５−クロロペンタン−１−オンを用いて、１−｛４ −アミノ−５−クロロ−２−［２−（４−メトキシフェン）エトキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、融点２１１−２１２℃ を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−｛４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−［２−（３,４−ジメトキシフェン）エトキシ］フェニル｝−５−クロロペンタン−１−オンを用いて、１ −｛４−アミノ−５−クロロ−２−［２−（３,４−ジメトキシフェン）エトキシ］フェニル｝−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン、融点２２４−２２５℃を得た。実施例４の工程（ｃ）のように処理するが、ただし、１−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン−１−オンの代わりに１−｛４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−［２−（４−メトキシフェン）エトキシ］フェニル｝−５−クロロペンタン−１−オン、およびピペリジンの代わりに４−メチルピペリジンを用いて、１−｛４−アミノ−５−クロロ−２ −［２−（４−メトキシフェン）エトキシ］フェニル｝−５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２２６−２２８℃を得た。実施例５４’−アミノ−５’−クロロ−２’−メトキシアセトフェノン下記は、式ＶIIIで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメトキシである化合物の製造である。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（２４.４g、１００ミリモル）をＴＨＦ（４００ml）に溶解し、その溶液を −４０℃まで冷却した。エーテル中メチルーリチウム（１４３ml、４.４g、２００ミリモル）を加え、混合物を０℃まで暖めさせた。塩酸水溶液を加え、混合物を酢酸エチル中に抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体が残るまで蒸発濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、４’− アミノ−５’−クロロ−２’−メトキシアセトフェノン（１５.０g、７５ミリモル）、融点１１４−１１６℃を得た。実施例５のように処理するが、ただし、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの代わりに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシベンズアミドを用いて、４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニルアセトフェノン、融点１３３−１３５℃を得た。実施例５のように処理するが、ただし、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの代わりに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−アミノ−５−クロロ−２,３−ジメトキシベンズアミドを用いて、４ −アミノ−５−クロロ−２,３−ジメトキシフェニルアセトフェノン、融点７５ −７８℃を得た。実施例６４’−アミノ−５’−クロロ−２’,３’−エチレンジオキシアセトフェノン下記は、式ＶＩで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ²およびＲ³が共にエチレンジオキシである化合物の製造である。工程（ａ）酢酸１５ml中１,４−ベンゾジオキサン（８.４Ｍ、２５ml、０.２１モル）の溶液を塩素ガスで１０ないし２０℃で処理し、黄色沈殿を得た。沈殿を濾過して単離し、水で洗浄した。沈殿をエタノールから結晶化して、６,７−ジクロロ− １,４−ベンゾジオキサン（２５.５g、０.１２４モル）、融点１４７−１４８℃ を得た。工程（ｂ）１,２−ジクロロエタン２００ml中、６,７−ジクロロ−１,４−ベンゾジオキサン（１０.２５g、０.０５モル）、塩化アセチル（１３.５Ｍ、５ml、０.０６７５モル）および塩化アルミニウム（１０g、０.０７５モル）の混合物を窒素下で２４時間撹拌した。混合物を氷／希塩酸約５００ml中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン抽出物を炭酸水素ナトリウム（１×）、水（１×）および塩水（１×）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。塩化メチレンを濾過し、回転エバポレーションにより濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０−４００メッシュ；１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５,６−ジクロロ−２,３−エチレンジオキシアセトフェノン（８.１g、０. ０３３モル）、融点８３−８６℃を得た。工程（ｃ）５’,６’−ジクロロ−２’,３’−エチレンジオキシアセトフェノン（８.５g 、０.０３４４モル）を反応混合物の温度が１０℃以下を維持するような速度で、撹拌している発煙硝酸３４.５mlに少しずつ加えた。混合物を５℃で更に１０分間撹拌し、次いで、砕いた氷２５０g上に注ぎ、黄色沈殿を得た。沈殿を濾過して単離し、水で洗浄した。乾燥して、５’,６’−ジクロロ−２’,３’−エチレンジオキシ−４’−ニトロアセトフェノン（８.９g、０.０３４１モル）、融点１８１−１８２℃を得た。工程（ｄ）１５％水酸化ナトリウム１７ml、およびエタノール１６０ml中、５’,６’− ジクロロ−２’,３’−エチレンジオキシ−４’−ニトロアセトフェノン（２g、７.６３ミリモル）と１０％パラジウム炭素（８００mg）の混合物を５７psiで７時間水素化した。混合物を濾過し、回転エバポレーションにより濃縮し、残渣を水中で撹拌した。乾燥して、４’−アミノ−２’,３’−エチレンジオキシアセトフェノン（９７０mg、５.０４ミリモル）、融点１３５−１３６℃を得た。工程（ｅ）ピリジン２.３ml中、４’−アミノ−２’,３’−エチレンジオキシアセトフェノン（３１０mg、１.６０ミリモル）の溶液を、窒素下で氷／水浴中で冷却し、無水酢酸６.９mlを滴下した。混合物を室温まで暖めさせ、次いで１６時間撹拌した。混合物を回転エバポレーションにより濃縮して、残渣を水中で撹拌した。残渣を濾過して単離し、水で洗浄した。乾燥して、２’,３’−エチレンジオキシ −４’−（メチルカルボニルアミノ）アセトフェノン（２８９mg、１.２３ミリモル）、融点１４２−１４４℃を得た。工程（ｆ）ジメチルホルムアミド６ml中、２’,３’−エチレンジオキシ−４’−（メチルカルボニルアミノ）アセトフェノン（２５０mg、１.０６ミリモル）の溶液を、窒素下で氷／水浴中で冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１５６mg、１.１７ミリモル）を加えた。混合物を室温まで暖めさせ、次いで５５℃で１.５時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷まし、１６時間撹拌した。混合物を回転エバポレーションにより濃縮して、残渣を水中で撹拌した。残渣を濾過して単離し、水で洗浄した。乾燥して、５’−クロロ−２’,３’−エチレンジオキシ− ４’−（メチルカルボニルアミノ）アセトフェノン（１７０mg、０.６９ミリモル）、融点１８１−１８２℃を得た。工程（ｇ）メタノール５ml中、５’−クロロ−２’,３’−エチレンジオキシ−４’−（メチルカルボニルアミノ）アセトフェノン（１５２mg、０.５６ミリモル）および水酸化ナトリウム（４Ｎ、１.４ml、５.６ミリモル）の混合物を還流温度で３ .５時間加熱した。混合物を回転エバポレーションにより濃縮し、残渣を水中で撹拌した。残渣を濾過して単離し、水で洗浄した。乾燥して、４’−アミノ−５ ’−クロロ−２’,３’−エチレンジオキシアセトフェノン（９５mg、０.４１ミリモル）、融点１３３−１３６℃を得た。実施例７１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン下記は、式Ｉで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、ｐが０、ｑが２、Ｒ⁷が水素である化合物の製造である。工程（ａ）実施例５のようして製造した４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシアセトフェノン（１２.７５ｇ、６４ミリモル）をＴＨＦ（１２５ml）に懸濁した。懸濁液をＴＨＦ（２００ml）中リチウムジイソプロピルアミド（１６.１g、１５０ミリモル）の−５０℃溶液に加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ピリジン−４ −カルボキサルデヒド（８.０g、７５ミリモル）を加え、混合物を５℃まで暖めさせた。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、半固体残渣が残るまで真空下で濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンを加え、濾過して１−（４−アミノ− ５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４− イル）プロパン−１−オン（１２.１g、４０ミリモル）、融点１８１−１８３℃ を得た。工程（ｂ）実施例６の工程（ａ）のようにして製造した１−（４−アミノ−５−クロロ− ２−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（８.６g、２８ミリモル）を濃硫酸（４０ml）に溶解し、溶液を室温で１５分間撹拌した。溶液を氷に注ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性化し、次いで、濾過して黄色固体を集めた。乾燥して、１−（４−アミノ−５−クロロ− ２−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−オン（７.６g、２６ミリモル）、２０９−２１１℃を得た。工程（ｃ）実施例６の工程（ｂ）のようにして製造した１−（４−アミノ−５−クロロ− ２−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−オン（０.５g、１.７ミリモル）を酢酸（２５ml）に溶解し、その溶液を５％ロジウム−アルミニウム触媒（０.２g）で５０psiで２４時間水素化した。溶液を濾過し、水で希釈し、水酸化アンモニウムで塩基性化し、塩化メチレンで３回抽出した。集めた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発濃縮して、１−（４− アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン（０.３５g、１.２ミリモル）を得た。実施例８１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−（ピペリジン−４−イル）−２−プロペン−１−オン下記は、実施例７の工程（ａ）−（ｂ）の別法である。水酸化カリウム（５.０g、８９.３ミリモル）を水（２５.０ml）に溶解した。エタノール（１００ml）を溶液に加え、混合物を撹拌した。実施例５のようにして製造した４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシアセトフェノン（１０.０g、５０.５ミリモル）を撹拌溶液に加え、５分後、ピリジン −４−カルボキサルデヒド（６.４ｇ、６０.０ミリモル）を加えて、混合物を約１２時間撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、濾過して黄色固体を集めた。乾燥して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−オン（１２.８５g、４４.５ミリモル）を得た。実施例８のように処理するが、ただし、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシアセトフェノンの代わりに４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシアセトフェノンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）プロペン−１−オン、融点２０９−２１１℃を得た。実施例８のように処理するが、ただし、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシアセトフェノンの代わりに４−アミノ−５−クロロ−２,３−ジメトキシアセトフェノンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−ジメトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）プロペン−１−オン、融点２２０−２２３ ℃を得た。実施例９１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）− ３−（ピペリジン−４−イル）−２−プロパン−１−オン下記は、実施例７の工程（ｃ）の別法である。工程（ａ）ＴＨＦ５０ml中、１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−オン（１.５５g 、５ミリモル）の溶液を５％パラジウム炭素（０.５g）で約２時間水素化した。混合物を濾過し、回転エバポレーションにより濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂＋０.１％ＮＨ₄ＯＨ）により精製して、１ −（４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１.２３g、３.８ミリモル）を得た。工程（ｂ）氷酢酸１５ml中、１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（１.２３g、３. ８ミリモル）の溶液を５％ロジウム−アルミナ触媒（１.０g）で５０psiで約２０時間水素化した。混合物を濾過し、濾紙をエタノールで数回洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＣＨ₃ ＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂＋０.２％ＮＨ₄ＯＨ）により精製して、１−（４−アミノ−５ −クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン（０.２２g、０.６８ミリモル）を得た。実施例１０１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−［１−（プロプ−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン下記は、式Ｉで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、ｐが０、ｑが２、Ｒ⁷がプロプ−１−イルである化合物の製造である。実施例３または実施例７のようにして製造した１−（４−アミノ−５−クロロ −２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン（０.２g、０.６７ミリモル）、トリエチルアミン（０.２ml）および１−ブロモプロパン（０.０６５ml、０.７５ミリモル）をＤＭＦ（４ml）に溶解し、溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を水酸化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間に分配した。酢酸エチル層を分離し、水、次いで、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＣＨ₃ ＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂）により精製し、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（プロプ−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オンを得、これを次いで、エタノール性塩酸に溶解した。エーテルを用いて結晶化して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（プロプ−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩（０.１５g、０．４ミリモル）、融点２００−２０１℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりにヨードメタンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、融点１７９−１８０℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりにヨードエタンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−（１−エチルピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、融点１２８−１３０℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりにヨードブタンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−［１−（ブト−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩、融点１９５−１９６℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに１− ブロモ−２−メチルプロパンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（２−メチループロプ−１−イル）ピペリジン− ４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩、融点１９８−１９９℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに１− ブロモ−３−メチルブタンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（３−メチルーブト−１−イル）ピペリジン−４− イル］プロパン−１−オン塩酸塩、融点１７８−１７９℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに１− ブロモペンタンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（ペント−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１− オン塩酸塩、融点１９６−１９７℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに１− ブロモヘキサンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（ヘキ−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩、融点２１２−２１３℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに３− ブロモプロペンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（２−プロペニル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩、融点１６２−１６３℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに１− クロロ−２−メトキシエタンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに２− ブロモ−１−［（ジメチルアミノスルホニル）アミノ］エチルを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２−（ジメチルアミノスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１９５−１９６℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに２− ブロモ−１−［（ジメチルアミノカルボニル）アミノ］エチルを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２−（ジメチルアミノカルボニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１６７−１７１℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに２− ブロモ−１−［（メトキシカルボニル）アミノ］エチルを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２−（メトキシカルボニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点２３９−２４０℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに２− ブロモ−１−［（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］エチルを用いて、１ −（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２−（トリフルオロメチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン −１−オン塩酸塩、融点２３５−２３８℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりに３− ブロモ−１−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピルを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３−（メチルスルホニル）アミノプロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１９４−１９５℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりにヨードブタン、および１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３ −（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オンの代わりに１−（４−アミノ− ５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３−［１−（ブト−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩、融点２６５−２６７℃を得た。実施例１０のように処理するが、ただし、１−ブロモプロパンの代わりにヨードブタン、および１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３ −（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オンの代わりに１−（４−アミノ− ５−クロロ−２,３−ジメトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−ジメトキシフェニル）−３−［１−（ブト−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン −１−オン塩酸塩、融点１７５−１７６℃を得た。実施例１１１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン− ４−イル｝プロパン−１−オン下記は、式Ｉで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、ｐが０、ｑが２、Ｒ⁷が２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチルである化合物の製造である。エチレンイミン（４０mg、０.９ミリモル）をトルエン（５ml）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。トルエン中メタンスルホニルクロリドの溶液（１ml、０ .１mg、１ミリモル）をゆっくりと加え、混合物を２０分間撹拌して、１−［２ −（メチルスルホニル）エチル］エチレンイミンの溶液を生成した。実施例３または実施例７のようにして製造した１−（４−アミノ−５−クロロ −２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン（２４０mg、０.８ミリモル）をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、１−［２−（メチルスルホニル）エチル］エチレンイミンの溶液を濾紙を通して加えた。混合物を還流下で１時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、この溶液を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃl₂）により精製して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２− （メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オンを得た。エタノール性塩酸から結晶化して、１−（４−アミノ−５−クロロ− ２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１２３−１２６℃を得た。実施例１２１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５− ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−｛１−［２− （メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン下記は、式Ｉで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³が３,５−ジメトキシベンジルオキシであり、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、ｐが０、ｑが２、Ｒ⁷が２−（メチルスルホニル）アミノエチルである化合物の製造である。工程（ａ）実施例１１のようにして製造した１−［４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル］−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン（１.１９g、２.８ミリモル）をジクロロエタン（５０ml）に溶解した。塩化メチレン中ボロントリブロミド（４ml、１.０g 、４.０ミリモル）を加え、混合物を約１２時間撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ、塩化メチレン（１５０ml）と水酸化アンモニウムを加えた。この二層混合物を、塩化メチレン層中で溶液が形成されるまで撹拌した。水層を除去し、新鮮な塩化メチレン（１００ml）と合わせて、この二層混合物を撹拌した。塩化メチレン層を合わせ、炭酸カリウムで乾燥させた。濾過および濃縮して、１−（４ −アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン（０. ８g、２.０ミリモル）を得た。工程（ｂ）１−（４−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−｛１−［２ −（メチルスルホニル）アミノエチル］−ピペリジン−４−イル｝プロパン−１ −オン（０.７８g、１.９３ミリモル）、３,５−ジメトキシベンジルクロリド（０.３９６g、２.１２ミリモル）および炭酸カリウム（２.６g、１８.８ミリモル）をＤＭＦ（２ml）中で混ぜ合わせ、混合物を周辺温度で４８時間撹拌した。更に、３,５−ジメトキシベンジルクロリド（０.０５g、０.１３ミリモル）を加え、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体に塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、この二層混合物を撹拌した。塩化メチレン層を分離し、水で２回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させた。濾過および濃縮して、粗生成物（１.２g）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン（０.５３g、０.９８ミリモル）を得た。エタノール性塩酸から結晶化して、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５ −ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩（０.５４g、０.９３ミリモル）、融点１２３−１２６℃を得た。実施例１２の工程（ａ）のように処理するが、ただし、１−［４−アミノ−５ −クロロ−２−メトキシフェニル］−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オンの代わりに１−（４− アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（ブト−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オンを用い、次いで、それに対応して実施例１２の工程（ｂ）のように処理して、１−［４−アミノ−５−クロロ−２− （３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−［１−（ブト−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩、融点１７９−１８２℃ を得た。実施例１２の工程（ａ）のように処理するが、ただし、１−［４−アミノ−５ −クロロ−２−メトキシフェニル］−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オンの代わりに１−（４− アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（ペント−１−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オンを用い、次いで、それに対応して実施例１２の工程（ｂ）のように処理して、１−［４−アミノ−５−クロロ−２ −（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−［１−（ペント−１ −イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩、融点１７４−１７６℃を得た。実施例１２のように処理するが、ただし、１−［４−アミノ−５−クロロ−２ −メトキシフェニル］−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オンの代わりに１−（４−アミノ−５− クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オンを用い、次いで、それに対応して実施例１２の工程（ｂ）のように処理して、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５ −ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩、融点１８３−１８４℃を得た。実施例１２の工程（ａ）のように処理するが、ただし、１−［４−アミノ−５ −クロロ−２−メトキシフェニル］−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル]ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オンの代わりに１−［４− アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル］−３−｛１−［２−（ジメチルアミノスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オンを用い、次いで、それに対応して実施例１２の工程（ｂ）のように処理して、１− ［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−｛１−［２−（ジメチルアミノスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１７３−１７６℃を得た。実施例１２の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、３,５−ジメトキシベンジルクロリドの代わりにベンジルクロリドを用いて、１−（４−アミノ−５− クロロ−２−ベンジルオキシフェニル）−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１９３−１９４℃を得た。実施例１２の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、３,５−ジメトキシベンジルクロリドの代わりに３−メトキシベンジルクロリドを用いて、１−［４− アミノ−５−クロロ−２−（３−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１７４−１７６℃を得た。実施例１２の工程（ａ）のように処理するが、ただし、１−（４−アミノ−５ −クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オンの代わりに１−［４−アミノ −５−クロロ−２−メトキシフェニル］−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オンを用い、次いで、実施例１２の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、３,５−ジメトキシベンジルクロリドの代わりにヨードエタンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシフェニル］−５−（ピペリジン− １−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２３０−２３１℃を得た。実施例１２の工程（ａ）のように処理するが、ただし、１−（４−アミノ−５ −クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オンの代わりに１−［４− アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル］−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オンを用い、次いで、実施例１２の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、３,５−ジメトキシベンジルクロリドの代わりに１−ブロモプロパンを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（プロプ−１−イルオキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２３２−２３３℃を得た。実施例１２の工程（ａ）のように処理するが、ただし、１−（４−アミノ−５ −クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オンの代わりに１−［４− アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル］−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１−オンを用い、次いで、実施例１２の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、３,５−ジメトキシベンジルクロリドの代わりに３,５−ジメチルベンジルクロリドを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（３,５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１ −オン塩酸塩、融点２１８−２３３℃を得た。実施例１２の工程（ａ）のように処理するが、ただし、１−［４−アミノ−５ −クロロ−２−メトキシフェニル］−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）アミノエチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オンの代わりに１−（４− アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−アミノカルボニルピペリジン− １−イル）ペンタン−１−オンを用い、次いで、実施例１２の工程（ｂ）のように処理するが、ただし、３,５−ジメトキシベンジルクロリドの代わりに３−メトキシベンジルクロリドを用いて、１−［４−アミノ−５−クロロ−２−（５− メトキシベンジルオキシ）フェニル］−５−（４−アミノカルボニルピペリジン −１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、融点２０４−２０５℃を得た。実施例１３１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン− ４−イル｝プロパン−１−オン下記は、式Ｉで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、ｐが０、ｑが２、Ｒ⁷が３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イルである化合物の製造である。工程（ａ）アセトニトリル１３ml中、実施例３または７のようにして製造した１−（４− アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン（１.５g、５.１６ミリモル）および３−（４−メトキシフェニル）−１−ヨードプロパン（１.６４g、５.９３ミリモル）の混合物を、窒素下、還流温度で約４時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂＋０.１％ＮＨ₄ＯＨ）により精製し、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピリジニル−４−イル｝プロパン− １−オンヒドロヨウジド（１.８２g、３.２８ミリモル）を得た。工程（ｂ）ＤＭＦ３０ml中、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピリジニル−４ −イル｝プロパン−１−オンヒドロヨウジド（１.８２mg、３.２８ミリモル）の溶液を酸化白金（IV）触媒（３５０mg）を用い、５０psiで水素化した。反応混合物を濾過し、高真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン１５０ml中に溶解し、溶液を水酸化アンモニウム溶液で希釈した。塩化メチレン層を分離し、氷水（３×）で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエタノール性塩酸から結晶化して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩（１.３３g、３.０９ミリモル）、融点１８８−１９０℃を得た。実施例１３の工程（ａ）のように処理するが、ただし、３−（４−メトキシフェニル）−１−ヨウドプロパンの代わりに３−（３,５−ジメトキシフェニル） −１−ヨウドプロパンを用い、次いで、それに対応して実施例１３の工程（ｂ）のように処理して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ３−｛１−［３−（３,５−ジメトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１６０−１６３℃を得た。実施例１３の工程（ａ）のように処理するが、ただし、３−（４−メトキシフェニル）−１−ヨウドプロパンの代わりに３−（３,４−ジメトキシフェニル） −１−ヨウドプロパンを用い、次いで、それに対応して、実施例１３の工程（ｂ）のように処理して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル） −３−｛１−［３−（３,４−ジメトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１７７−１７９℃を得た。実施例１３の工程（ａ）のように処理するが、ただし、３−（４−メトキシフェニル）−１−ヨウドプロパンの代わりに３−（３,４−エチレンジオキシフェニル）−１−ヨウドプロパンを用い、次いで、それに対応して、実施例１３の工程（ｂ）のように処理して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３−（３,４−エチレンジオキシフェニル）プロプ−１− イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１６８−１７０ ℃を得た。実施例１３の工程（ａ）のように処理するが、ただし、３−（４−メトキシフェニル）−１−ヨウドプロパンの代わりに３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１−ヨウドプロパンを用い、次いで、それに対応して、実施例１３の工程（ｂ）のように処理して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３ −｛１−［３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点２００−２０２℃を得た。実施例１３の工程（ａ）のように処理するが、ただし、３−（４−メトキシフェニル）−１−ヨウドプロパンの代わりに３−（３,４,５−トリメトキシフェニル)−１−ヨウドプロパンを用い、次いで、それに対応して、実施例１３の工程（ｂ）のように処理して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３−（３,４,５−トリメトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１８０−１８２℃を得た。実施例１３の工程（ａ）のように処理するが、ただし、１−（４−アミノ−５ −クロロ−２−メトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イルプロパン−１−オンの代わりに１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３−ピリジン−４−イルプロパン−１−オンを用い、次いで、それに対応して、実施例１３の工程（ｂ）のように処理して、１−（４−アミノ−５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩、融点１８８−１８９℃を得た。実施例１４１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ５−ピペリジン−１−イルペンタン−１−オン下記は、式Ｉで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴が式（ａ）の基であり、ｐが０、ｎが４、Ｒ⁵およびＲ⁶が共にピペリジン−１−イルである化合物の製造である。工程（ａ）マグネシウム（２３６g、９.７１モル）を窒素下ＴＨＦ３.５Ｌに懸濁し、１ −ブロモ−４−クロロブタン（１.１１Ｌ、８.６８Ｍ、９.６３モル）を混合物の温度が２５℃以下を維持するような速度で加えた。実施例２のようにして製造したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（４００g、１.６４モル）をＴＨＦ４Ｌ中窒素下で、−２０℃まで冷却し、クロロトリメチルシラン４１０mlを加えた。混合物を−１２℃および３０℃の間まで暖めさせ、次いで、マグネシウムと１−ブロモ−２−クロロブタンを含有する溶液２.５Ｌを約２０分にわたり加えた。混合物を５℃まで冷却し、次いで、水５Ｌ中濃塩酸４２０mlで希釈した。混合物を３２℃まで加熱し、１５分間撹拌し、次いで酢酸エチル約２Ｌで希釈した。有機層を分離し、水２Ｌおよび１：１水／飽和塩化ナトリウム溶液２Ｌおよび飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。水層を全て集め、酢酸エチルで抽出した。有機層は、全て集めて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を熱ヘキサンを用いて集め、室温で約１２時間放置して、沈澱を得た。沈澱を濾過して単離し、ヘキサンで洗浄した。窒素ガス流出下、５０℃および５５℃の間で真空オーブン中で乾燥し、１ −（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−クロロペンタン− １−オン（３６５g、１.３３モル）を得た。工程（ｂ）ＤＭＦＩＬ中１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５− クロロペンタン−１−オン（３６５g、１.３３モル）、ピペリジン（６２０g、７モル）およびヨウ化ナトリウム（３０g、０.２モル）の混合物を７８℃および８２℃の間で４時間加熱した。反応混合物を５０℃まで冷まし、次いで、約１２時間撹拌し、水５Ｌを加えた。混合物を２５ないし３０℃で１時間撹拌して、沈澱を得、その沈澱を濾過して単離した。沈澱を水４Ｌで洗浄し、１時間吸引下で乾燥させた。沈澱を約５０℃まで加熱することにより、酢酸エチル約２Ｌに溶解し、次いで、水計４Ｌの濃塩酸の溶液１３０mlを加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、氷水浴中で３時間撹拌し、沈澱を得た。沈澱を濾過して単離し、冷やした１：１水／酢酸エチル１Ｌ、次いで、酢酸エチル１Ｌで洗浄した。沈澱を４５℃と５０℃の間で２４時間、５０ないし５５℃で２４時間、次いで室温で４８時間、窒素ガス流出下真空オーブンで乾燥させた。乾燥沈澱を約９Ｌの沸騰メタノールに溶解した。溶液を濾過し、次いで、真空下で約４Ｌの容量まで蒸留した。試薬アルコールを加え、混合物を大気圧下で７２℃および７４℃の間の沸点まで蒸留して、総容量約５Ｌにした。残りの混合物を室温で約１２時間、次いで、氷浴中で４時間撹拌して、沈澱を得た。その沈澱を濾過して単離し、約１.５Ｌのアルコールで洗浄した。単離した沈澱を吸引により２時間、次いで、５５℃および６０℃の間の真空オーブンで窒素ガス流出下約１２時間乾燥させ、その乾燥沈澱をサイズ１０の臨床用ふるいに通した。更に、窒素ガス流出下、５５℃および６０℃で４８時間真空オーブンで乾燥させて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−ピペリジン−１ −イルペンタン−１−オン塩酸塩（３５７g、０.９９モル）、融点２２０−２２２℃を得た。実施例１４のように処理するが、ただし、ピペリジンの代わりに４−メチル− ピペリジンを用いて、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル） −５−（４−メチルピペリジン）−１−イル−ペンタン−１−オン塩酸塩、融点１９７−１９８℃を得た。実施例１５１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ５−ピペリジン−１−イルペンタン−１−オン下記は、式Ｉで、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴が式（ａ）の基であり、ｐが０、ｎが４、Ｒ⁵およびＲ⁶が共にピペリジン−１−イルである化合物の製造である。ＴＨＦ１００ml中５−（ピペリジン−１−イル）吉草酸塩酸塩（６.６g、３０ミリモル）の懸濁液を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ中１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１００mlを加えた。氷浴を除去し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ２５ml中２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル（２.１５g、１０ミリモル）およびクロロトリメチルシラン（２.５ml、２０ミリモル）の混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ中１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド２０mlを加えた。５−ピペリジン−１−イル吉草酸と１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含有する溶液を氷浴中で冷却し、２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルを含有する混合物を５分にわたって加えた。反応混合物を氷浴から取り出し、５０ないし５５℃で２時間撹拌し、次いで、水１７５ml中濃塩酸２５mlの溶液を加えた。混合物を穏やかな窒素流下、５０ないし５５℃で撹拌し、次いで、酢酸エチル１２０mlを加えた。混合物を氷浴中で１時間撹拌し、沈澱を得た。沈澱を濾過して単離し、酢酸エチルで洗浄した。沈澱を沸騰イソプロパノール約４０ml中で３０分間、次いで、氷浴中で約１時間撹拌した。沈澱を濾過して単離し、イソプロパノールで洗浄した。窒素ガス流出下５５および６０℃の間で１８時間真空オーブンで乾燥させて、１−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−５−ピペリジン−１−イルペンタン−１−オン塩酸塩（２.９g、８ミリモル）を得た。実施例１６下記は、式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬製剤である。経口製剤代表的な経口投与用溶液は：式Ｉの化合物１００−１０００mg クエン酸−水和物１０５mg 水酸化ナトリウム１８mg 香料水１００mlまで十分量を含有する。静脈内用製剤代表的な静脈内投与用溶液は：式Ｉの化合物１０−１００mg デキストロース−水和物等張になるまで十分量クエン酸−水和物１.０５mg 水酸化ナトリウム０.１８mg 注射用水１.０mlまで十分量を含有する。錠剤製剤式Ｉの化合物の代表的な錠剤形態は：式Ｉの化合物１％微晶質セルロース７３％ステアリン酸２５％コロイド状シリカ１％を含有する。実施例１７食道胸部５−ＨＴ₄レセプターアッセイ下記は、試験化合物類が５−ＨＴ₄レセプターリガンド類であることを確認するための、食道筋粘膜を単離したラットを利用するイン・ビトロアッセイを記載するものである。食道胸部を雄のスプラーク−ダウレイ（Sprague-Dawley）ラットから単離し、タイロード溶液中に置く。外側の横紋筋を除去して、筋粘膜を取り出す。粘膜は、それぞれ、３７℃に維持されている、９５％Ｏ₂と５％ＣＯ₂ガス混合物を一定に通気したタイロード溶液中メチセルジド（１μM）、コカイン（３０μM）およびコルチコステロン（３０μM）を含有する組織浴１０mlに垂直に懸濁させた。１gの静止緊張（resting tension）を各組織に与え、その後、０.５gを１５分間隔で再度与える。カルバコール（３μM）に対する定常収縮（a steady state contraction）を生ぜしめ、次いで、組織を最大または最大近くの弛緩に達するまで濃度を増大させる累積濃度様式で５−ＨＴにさらす。５−ＨＴは、筋粘膜組織の濃度依存性５−ＨＴ₄レセプター媒介化弛緩を生ぜしめる。組織を＜薬剤を含まないタイロード溶液に３０分間さらし、その後、再度、カルバコールで収縮させる。次いで、組織を試験化合物にさらす。試験化合物それ自身では食道筋粘膜の弛緩を誘導しないような場合は、組織を試験化合物の存在下で５−ＨＴにさらす。内在的に弛緩を生ぜしめる化合物類は、５−ＨＴ₄レセプターアゴニスト類として特徴付けられる。５−ＨＴに対する弛緩応答を阻害する化合物類は、５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト類として特徴付けられる。実施例１７のように処理して、本発明の化合物に対し、下記のような結果を得た：化合物親和性定数（-log）Ａ７.４Ｂ７.５Ｃ８.４Ｄ８.２Ｅ８.８Ｆ１０.６Ａ：１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピペリジニル−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩Ｂ：１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルピペリジニル−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩Ｃ：１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩Ｄ：１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（n −ブチル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩Ｅ：１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３ −（３,４−ジメトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩Ｆ：３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イル、即ち、１−（４−アミノ −５−クロロ−２,３−エチレンジオキシフェニル）−３−｛１−［３−（４− メトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１− オン塩酸塩実施例１８プロキネティックアッセイ以下に、薬剤が、ラットの胃の中で試験餌が空になる速度に影響を与える程度を測ることにより、プロキネティック活性を測定するイン・ビボ法を記載する。本方法は、既に引用したドロップルマン等により記載されたものである。試験餌は、セルロースガム（ヘルクルス・インコーポレイテッド、ウィルミントン、デラウェア州）２０gを冷蒸留水２００mlにゆっくりと加え、それをワーリング配合機中約２０,０００rpmで混合することにより、調製する。混合は、セルロースガムの完全な分散および水和が起こるまで（約５分）続ける。肉汁キューブ３つを温水１００mlに溶解し、次いで、セルロース溶液に混ぜ込み、次いで、精製カゼイン（シグマ・ケミカル・カンパニー、セント・ルイス、ミズーリ州）１６g、粉末精製糖８g、コーンスターチ８g、および粉末木炭１gを混ぜ込む。各成分をゆっくりと加え、充分に混合して、暗灰色ないし黒色の均一ペースト約３２５mlを得る。次いで、餌を一晩冷凍すると、その間にトラップした空気が脱気する。アッセイの前に、餌を冷蔵庫から取り出し、室温まで暖めさせる。成熟（１７０ないし２０４g）雄スプラーク−ダウレイラットから２４時間食事を取り上げ、水を無制限に与える。研究を行う日の朝に、各動物の体重を計り、無作為に、１グループ当たり動物１０匹から成る処理グループに割り当てる。それぞれのラットに、媒質、試験化合物または参照として標準メトクロプラミドのいずれかを腹腔内注射により与える。注射後０.５時間で、試験餌３.０mlを５ .０ml使捨て注射器を用いて各ラットに経口投与する。５つの試験餌試料の重量を分析用天秤で計り、これらの重量の平均を算出して、平均試験餌重量を得る。注射後１.５時間で、各ラットを二酸化炭素で窒息させて屠殺し、腹部を開き、注意深くクランプし、幽門括約筋の真下で食道を切開して胃を取り出す。その内容物を損失しないように注意して、それぞれの胃を、予め重量を計った後にそれに応じてラベルを張っておいた７mlの小さいはかり舟に乗せ、直ちに、分析用天秤で重量を計った。その後、それぞれの胃をより小さい湾曲部（the lesser cur vature）に沿って切開し、生水で濯ぎ、過剰の水分を除去するために穏やかに吹き取り乾燥して、重量を計る。胃の中に残っている試験餌の量は、満たされた胃の重量と空の胃の重量との差で表す。残っている試験餌量と平均試験餌重量の差は、注射後１.５時間の間に空になる試験餌の量を表している。応答は、空になった餌のグラムまたは対照との変化パーセントとして表される。試験グループの平均および標準偏差を参照グループの場合と比較する。有意さは、デュネットのｔ−検定（スタティスティカル・アソシエーション・ジャーナル、１９５５年１２月、１０９６−１１２頁）により決定する。実施例１８のように処理して、本発明の化合物類が、プロキネティック活性を有することを測定した。実施例１９不安緩衝作用アッセイ以下に、薬剤が、マウスを新しい明るく照らした環境にさらした場合の自然不安に影響を与える程度を測定することにより不安緩衝活性を測定するイン・ビボ法を記載する。実験経験のない雄Ｃ５ＢＩ／６Ｊマウス、１８−２０gを１０匹のグループで音、温度および湿度を制御した居所内に置く。食餌および水は無制限に入手できる。マウスを、午前６時に明かりをつけ、午後６時に明かりを消すという、明所に１２時間、暗所に１２時間のサイクルの中におく。実験は、すべて、その場に置いた後、少なくとも７日で始める。診査（exploration）中の変化を検出するための自動化装置は、オムニ−テック・エレクトロニックス・コロンブス・オハイオから得られ、既に引用したキルフォイル等により記載されているとおり、クラウレイおよびグッドウィン（１９８０年）のものと類似している。要約すると、プレキシガラス製の箱（４４×２１×２１cm）から成る部屋を黒いプレキシガラス製の隔壁で２部屋に分ける。２部屋に分けている隔壁ｉは、１３×５cmの開口があり、マウスはそこを容易に通ることができる。暗い部屋は、透明な側面と白い床を有する。上記の部屋に設置した蛍光灯の光（４０ワット）は、照明を与えるのみである。デジスキャン・アニマル・アクティビィティー・モニター・システムRXYZCM16（オムニ−テック・エレクトロニックス）により、試験部屋内のマウスの診査活性を記録する。研究を開始する前に、マウスに６０分の時間を与え、実験環境に順応させる。マウスに試験化合物または媒質のいずれかを腹腔内（i.p.）注射した後、マウスを処理後１５分間そのホームケージに戻す。その後、マウスを明部屋の中央に置き、１０分間監視する。不安緩衝は、明所における診査活性における全体的な増加として観察される。診査活性における増加は、潜伏期間（最初に明所の中央に置いたとき、マウスが暗部屋に移動する時間）の増大、往復（shuttle）活性の増大、運動活性（交差した格子線の数）の増大または不変、および暗区画中で過ごす時間の減少によって表される。実施例２０離脱不安アッセイ以下に、薬剤が、嗜好性物質で慢性的に処理し、次いで処理を不意に止めた後にマウスにおいて生じる不安に影響を与える程度を測定することにより、嗜好性物質からの離脱により引き起こされる症状の改善を測定するためのイン・ビボ操作を記載する。実験経験のない雄ＢＫＷマウス（２５−３０g）を１０匹のグループで音、温度および湿度を制御したケージ内に置く。食餌および水は無制限に入手できる。マウスを、午前６時に明かりをつけ、午後６時に明かりを消すという、明所に１２時間、暗所に１２時間のサイクルの中におく。実験は、すべて、その場に置いた後、少なくとも７日で始める。不安のレベルは、クラウレイおよびグッドウィン２区画診査モデル（実施例１９参照）により測定する。不安緩衝は、明所における診査活性における全体的な増加として観察される。診査活性における増加は、潜伏期間（最初に明所の中央に置いたとき、マウスが暗部屋に移動する時間）の増大、往復（shuttle）活性の増大、運動活性（交差した格子線の数）の増大または不変、後ろ足で立つ回数の増大、および暗区画中で過ごす時間の減少によって表される。明所における診査活性の増大は、マウスを１４日間エタノール（飲料水中８. ０％w／v）、ニコチン（毎日２回、０.１mg／kg、腹腔内）またはコカイン（毎日２回、１.０mg／kg、腹腔内）で処理することにより引き起こされる。不安緩衝は、薬剤摂生開始後１、３、７および１４日に評価する。処理を不意に止め、その後、明所における診査活性を８、２４、４８時間で測定する。媒質または試験化合物を離脱段階中に腹腔内注射により投与する。応答は、エタノール、コカインまたはニコチン処理を止めた後の不安緩衝作用の低減の阻害として表される。実施例２１認識増強アッセイ以下に、試験化合物が、モーリス水迷路を用いてアトロピン（３０mg／kg、腹腔内）により引き起こされる認識障害を試験化合物が軽減し得る程度を測定することにより、認識増強活性を測定するためのモデルを記載する。スプラーク・ダウレイラット（２４０−２６０g）を試験の前夜、実験室に置き、実験中もそこに置いた。モーリス水迷路は、黒いプレキシガラス製の円形プール（直径１２２cm、高さ４６cm、端１５cm）から成り、不透明な水で高さ３５ cmまで満たす。黒いプレキシガラスから成る台を水面下１−２cmのところに隠して設置する。プールを任意に北、南、東、西に対応するように４つの四分円に分けた。その台を南分円、側面から約２４cmのところに配置した。よく目立つ物体を空間ガイドとして空いた場所に置いた。ＴＶカメラでラットの泳路を追跡し、そうして得られたデータを考察して、ラットが台を見つける（潜伏期を脱する）秒時間を測定した。ラットを壁に向けて４つの四分円の１つに置くことにより、試験的治験を開始した。試験は、６回の治験（最初は、北四分円で出発し、次いで、東、南、西、北、そして最後に東）を一まとめにして、連続２日の各日行うものであった。各治験中、台を見つける時間９０秒をラットに与えた。ラットが首尾よく台を見つけた場合は、空間ガイドを“学習”する時間３０秒を与えた。ラットが台を９０秒以内に見つけ損ねた場合は、９０秒のスコアを与え、台の上に３０秒間置いた。以下の８匹のラットのグループを用いた：１）媒質処理した対照；２）アトロピン処理した対照；３）アトロピンと試験薬剤。このように、研究を設定して試験薬剤がアトロピン（３０mg／kg、腹腔内）により引き起こされる認識障害を軽減できるかどうかを測定した。統計学的試験を適用して、学習曲線の不均一性（ heterogeneity）および学習曲線の分離について試験した。実施例２１のように処理して、本発明の化合物が認識増強特性を有することを測定した。例えば、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）− ５−（ピペリジニル−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩、および１−（４− アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルピペリジニル −１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩は、本研究において腹腔内投与（１０ng ／kg−１mg／kg）後に有効であった。実施例２２毒性ラットに１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピペリジニル−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩を用量５、１５および５０mg ／kg／日で１カ月経口投与した。病理学的変化に関連する処置は、与えたいずれの用量でも存在しなかった。本発明は、その特定の実施態様について記載しているが、当業者なら、本発明の真の精神および範囲から離れることなく、様々な変化をなすことが出来、また等価なもので置換できることが理解されるであろう。そのようなすべての修飾は、添付の請求の範囲内にあることを意図するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤＣ０７Ｃ 239/16 Ｃ０７Ｃ 239/16 Ｃ０７Ｄ 207/09 9159−4ＣＣ０７Ｄ 207/09 211/32 9284−4Ｃ 211/32 211/46 9284−4Ｃ 211/46 213/46 9164−4Ｃ 213/46 295/10 9283−4Ｃ 295/10 Ｚ 317/58 9454−4Ｃ 317/58 319/18 9454−4Ｃ 319/18 405/06 ２１１ 9159−4Ｃ 405/06 ２１１ 487/08 9271−4Ｃ 487/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジャハンギル、アラムアメリカ合衆国95131カリフォルニア州サン・ホゼ、ブリアーポイント・ドライブ 1622番 (72)発明者ミラー、アーロン・ビーアメリカ合衆国94087カリフォルニア州サニーベイル、ハーバード・アベニュー724 番 (72)発明者ガードナー、ジョン・オーアメリカ合衆国94024カリフォルニア州ロス・アルトス、リサ・レーン1252番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：式中、Ｒ¹はハロであり；Ｒ²は、水素または（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ³は、（Ｃ_1-4）アルキルオキシまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキルオキシである（ここで、フェニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、（Ｃ_1-4）アルカノイルアミノおよび３，４−メチレンジオキシから、独立して、選択される１ないし３の置換基で置換されている）か、またはＲ²およびＲ³は、共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり；さらに、Ｒ⁴は、式（ａ）または（ｂ）式中、ｎは、３、４または５であり；ｐは、０または１であり；ｑは、１または２であり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ（Ｃ_1-4）アルキルであるか、または、一緒になって −（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨＲ⁸ ＣＨ₂ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成するが、ここで、Ｒ⁸およびＲ¹¹は、それぞれ水素であるか、または共に−（ＣＨ₂）、−であり、ここで、ｔは１、２または３であり、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8）アルケニルまたは（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ¹⁰は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル、チエニル、ピロリルまたはフリル（所望により、（Ｃ_1- ₄ ）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびハロから、独立して、選択される１ないし２の置換基で置換されている）、または−（ＣＨ₂ ）_xＲ¹²であり、ここで、ｘは０、１、２または３であり、Ｒ¹²は、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、 −ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹³R¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、ここで、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴ およびＲ¹⁵は、独立して、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールであり；さらにＲ⁷は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキル（ここで、フェニルは、所望により、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはハロから、独立して、選択される１ないし３の置換基で置換されている）または−（ＣＨ₂）_zＲ¹²であり、ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ¹²は、前記のとおりである；の基である、で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、個々の異性体および異性体の混合物。２．下式（式Ｉ(ａ)）：式中、ｎは、３、４または５であり；ｐは、０または１であり；Ｒ¹は、ハロであり；Ｒ³は、（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり；さらにＲ⁵およびＲ⁶は、それぞれ（Ｃ_1-4）アルキルであるか、または一緒になって− （ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨＲ⁸ ＣＨ₂ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成するが、ここで、Ｒ⁸およびＲ¹¹は、それぞれ水素であるか、共に−（ＣＨ₂）_t−であり、ここで、ｔは、１、２または３であり、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8）アルケニルまたは（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ¹⁰は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル、チエニル、ピロリルまたはフリル（所望により、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびハロから、独立して、選択される１ないし２の置換基で置換されている）または−（ＣＨ₂）_xＲ¹²であり、ここで、ｘは、０、１、２または３であり、Ｒ¹² は、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹ ³ Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂ Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、Ｒ¹ ³ 、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立して、水素、（Ｃ_1-4）アルキルまたはトリフルオロメチルである、を有する、請求の範囲第１項記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、個々の異性体および異性体の混合物。３．式中、ｐが０であり、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって−ＣＨＲ⁸ＣＨ₂ＣＲ⁹ Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成する、請求の範囲第２項記載の化合物。４．式中、ｎが４である、請求の範囲第３項記載の化合物。５．式中、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹¹がそれぞれ水素である、請求の範囲第４項記載の化合物。６．式中、Ｒ¹⁰が水素である、即ち、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピペリジニル−１−イル）ペンタン−１−オン、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請求の範囲第５項記載の化合物。７．１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（ピペリジニル−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩である、請求の範囲第６項記載の化合物。８．式中、Ｒ¹⁰がメチルである、即ち、１−（４−アミノ−５−クロロ−２− メトキシフェニル）−５−（４−メチルピペリジニル−１−イル）ペンタン−１ −オン、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請求の範囲第５項記載の化合物。９．１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（４−メチルピペリジニル−１−イル）ペンタン−１−オン塩酸塩である、請求の範囲第８項記載の化合物。 10．下式（式Ｉ(ｂ)）：式中、ｐは、０または１であり；ｑは、１または２であり；Ｒ¹は、ハロであり；Ｒ²は、水素または（Ｃ_1-4）アルキルオキシであって、Ｒ³は、（Ｃ_1-4）アルキルオキシであるか、またはＲ²およびＲ³は、共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり；さらにＲ⁷は、水素、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル（Ｃ_1-4 ）アルキル（ここで、フェニルは、所望により、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはハロから、独立して、選択される１ないし３の置換基で置換されている）、または−（ＣＨ₂）_zＲ¹²であり、ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ¹²は、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＳＯ₂ ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、ここで、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立して、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールである；を有する、請求の範囲第１項記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、個々の異性体および異性体の混合物。 11．式中、ｑが２である、請求の範囲第１０項記載の化合物。 12．式中、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³がメトキシである、請求の範囲第１１項記載の化合物。 13．式中、ｐが０であり、Ｒ⁷がｎ−ブチルである、即ち、１−（４−アミノ −５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（ｎ−ブチル）ピペリジン −４−イル］プロパン−１−オン、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請求の範囲第１２項記載の化合物。 14．１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−（ n−ブチル）ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン塩酸塩である、請求の範囲第１３項記載の化合物。 15．式中、ｐが０であり、Ｒ⁷が２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチルである、即ち、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３− ｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル］プロパン−１−オン、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請求の範囲第１２項記載の化合物。 16．１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル］プロパン−１− オン塩酸塩である、請求の範囲第１５項記載の化合物。 17．式中、ｐが０であり、Ｒ⁷が３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロプ −１−イルである、即ち、１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請求の範囲第１２項記載の化合物。 18．１−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−｛１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩である、請求の範囲第１７項記載の化合物。 19．式中、Ｒ¹がクロロであり、Ｒ²およびＲ³が共にエチレンジオキシである、請求の範囲第１１項記載の化合物。 20．式中、ｐが０であり、Ｒ⁷が３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１− イルである、即ち、１−（４−アミノ−５−クロロ−２，３−エチレンジオキシフェニル）−３−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オン、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類である、請求の範囲第１９項記載の化合物。 21．１−（４−アミノ−５−クロロ−２，３−エチレンジオキシフェニル）− ３−｛１−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−イル］ピペリジン−４ −イル｝プロパン−１−オン塩酸塩である、請求の範囲第２０項記載の化合物。 22．下式（式Ｉ(ｃ)）：式中、Ｒ¹は、ハロであり；Ｒ³は、（Ｃ_1-4）アルキルフェニルオキシ（ここで、フェニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、（Ｃ_1-4）アルカノイルアミノおよび３,４−メチレンジオキシから、独立して、選択される１ないし３の置換基で置換されている）であり；さらに、Ｒ⁴は、式（ａ）または（ｂ）式中、ｎは、３、４または５であり；ｐは、０または１であり；ｑは、１または２であり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ（Ｃ_1-4）アルキルであるか、または、一緒になって −（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨＲ⁸ ＣＨ₂ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成するが、ここで、Ｒ⁸およびＲ¹¹は、それぞれ水素であるか、または共に−（ＣＨ₂）_t−であり、ここで、ｔは１、２または３であり、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8）アルケニルまたは（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ¹⁰は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル、チエニル、ピロリルまたはフリル（所望により、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびハロから、独立して、選択される１ないし２の置換基で置換されている）、または−（ＣＨ₂）_xＲ¹²であり、ここで、ｘは０、１、２または３であり、Ｒ¹²は、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、 −ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹ ³ ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、ここで、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立して、水素、（Ｃ_1-4）アルキルまたはトリフルオロメチルであり；さらにＲ⁷は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキル（ここで、フェニルは、所望により、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはハロから、独立して、選択される１ないし３の置換基で置換されている）または−（ＣＨ₂）_zＲ¹²であり、ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ¹²は、前記のとおりである；の基である、を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、個々の異性体および異性体の混合物である、請求の範囲第１項記載の化合物。 23．式中、Ｒ³が所望により置換されたフェニル（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ⁴が式（ａ）の基である、請求の範囲第２２項記載の化合物。 24．式中、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒になって−ＣＨＲ⁸ＣＨ₂ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成する、請求の範囲第２３項記載の化合物。 25．式中、ｎが４である、請求の範囲第２４項記載の化合物。 26．式中、Ｒ³が所望により置換されたフェニル（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ₄が式（ｂ）の基である、請求の範囲第２２項記載の化合物。 27．式中、ｑが２である、請求の範囲第２６項記載の化合物。 28．請求の範囲第１項ないし第２７項記載の化合物の治療上有効量を含んで成る、医薬組成物。 29．処置の必要な動物において５−ＨＴ₄レセプターと相互作用する薬剤により改善され得る症状の処置法であって、請求の範囲第１項ないし第２７項記載の化合物の治療上有効量をかかる動物に投与することを含んで成る方法。 30．該症状が、中枢神経系疾患、胃腸疾患、心臓血管疾患および尿管異常から選択される、請求の範囲第２９項記載の方法。 31．式Ｉ：式中、Ｒ¹は、ハロであり；Ｒ²は、水素または（Ｃ_1-4）アルキルオキシであって、Ｒ³は、（Ｃ_1-4）アルキルオキシまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキルオキシ（ここで、フェニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、（Ｃ_1-4）アルカノイルアミノおよび３,４−メチレンジオキシから、独立して、選択される１ないし３の置換基で置換されている）であるか、またはＲ²およびＲ³は、共にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり；さらに、Ｒ⁴は、式（ａ）または（ｂ）式中、ｎは、３、４または５であり；ｐは、０または１であり；ｑは、１または２であり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ（Ｃ_1-4）アルキルであるか、または、一緒になって −（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨＲ⁸ ＣＨ₂ＣＲ⁹Ｒ¹⁰ＣＨＲ¹¹ＣＨ₂−を形成するが、ここで、Ｒ⁸およびＲ¹¹は、それぞれ水素であるか、または共に−（ＣＨ₂）_t−であり、ここで、ｔは１、２または３であり、Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ_3-8）アルケニルまたは（Ｃ_1-4）アルキルオキシであり、Ｒ¹⁰は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル、チエニル、ピロリルまたはフリル（所望により、（Ｃ_1-4）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびハロから、独立して、選択される１ないし２の置換基で置換されている）、または−（ＣＨ₂）_xＲ¹²であり、ここで、ｘは０、１、２または３であり、Ｒ¹²は、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、 −ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹ ³ ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＮＲ¹³ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＮＲ¹³Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり、ここで、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、独立して、水素、（Ｃ_1-4）アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールであり；さらにＲ⁷は、水素、（Ｃ_1-8）アルキルまたは（Ｃ_3-8）アルケニルまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキル（ここで、フェニルは、所望により、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはハロから個々に選択される１ないし３の置換基で置換されている）または−（ＣＨ₂）_zＲ¹²であり、ここで、ｚは、２または３であり、Ｒ¹²は、前記のとおりである；の基である、を有する化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類、個々の異性体および異性体の混合物の製法であって：（Ａ）強塩基の存在下で、式II：式中、Ｒ⁴は、前記定義の通りである、で示される化合物またはそれらの保護化誘導体を、式III：式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ前記定義の通りである、で示される化合物と反応させ、酸性化し、脱炭酸し、更に必要ならば保護基を除去するか；または（Ｂ）式Ｉで、Ｒ²が水素であり、かつＲ⁴が式（ａ）の基である化合物を製造する場合、ルイス酸の存在下で、式Ｖ：式中、Ｐが保護基であり、Ｒ¹がハロである、で示される化合物を式ＶＩ：式中、Ｒ¹⁸は、ハロまたはヒドロキシであり、Ｒ¹⁹は、ハロであり、ｎは、３、４または５である；で示される化合物と反応させ；式Ｌ−Ｒ³、ここでＬは脱離基であり、Ｒ³は、前記定義の通りである、で示される化合物でアルキル化し；式ＨＮＲ⁵Ｒ⁶、ここで、Ｒ⁵およびＲ⁶は、前記定義の通りである、で示される化合物またはそれらのＮ− 酸化物と反応させ；更に脱保護するか；または（Ｃ）式Ｉで、Ｒ⁴が、式（ｂ）、ここで、ｐが０であり、ｑが２である、の基である化合物を製造する場合、式VIII：式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、前記定義の通りである；で示される化合物を式ＩＸ：式中、Ｒ⁷は、前記定義の通りである；で示される化合物と反応させ；脱水素し；更に次いで水素化するか；または、（Ｄ）式Ｉで、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物を製造する場合、式ＸＩ：式中、ｎは、前記定義の通りである、で示される化合物をマグネシウムで処理して、対応するグリニヤル試薬を得、グリニヤル試薬を式ＸII：式中、Ｐは、それぞれ保護基であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、前記定義の通りである、で示される化合物と反応させ、脱保護し、次いで、式ＮＨＲ⁵Ｒ⁶で示される化合物と反応させるか；または、（Ｅ）式Ｉで、Ｒ⁴が式（ａ）の基である化合物を製造する場合、強塩基の存在下で、式II（ａ）：式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、前記定義の通りである、で示される化合物を式ＸIII：式中、Ｐは、それぞれ保護基であり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、前記定義の通りである、で示される化合物と反応させるか；または、（Ｆ）所望により、式Ｉで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が水素である化合物を、式Ｌ−Ｒ²⁰、ここでＬは脱離基であり、Ｒ²⁰は、（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｃ₃ _-8 ）アルケニル、フェニル（Ｃ_1-4）アルキル（ここで、フェニルは、所望により、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはハロから個々に選択される１ないし３の置換基で置換されている）、またはＬ−（ＣＨ₂）_zＲ¹²（ここで、ｚおよびＲ¹²は、前記定義の通りである）である、の化合物を用いてアルキル化して、式Ｉで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が水素でない化合物を得るか；または、（Ｇ）所望により、式Ｉで、Ｒ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が水素である化合物を、式Ｘ−Ｒ²¹、ここでＸはアザシクロプロプ−１−イルであり、Ｒ²¹は−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵である（ここでＲ¹⁴およびＲ¹⁵は、前記定義の通りである）、の化合物を用いてアルキル化して、式ＩでＲ⁴が式（ｂ）の基であり、Ｒ⁷が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ¹⁴、 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵または−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＮＨＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵である化合物を得るか；または、（Ｈ）所望により、式Ｉで、Ｒ³がメトキシである化合物を脱メチル化し、次いで、式Ｌ−Ｒ²²、ここでＲ²²は（Ｃ_2-4）アルキル、またはフェニル（Ｃ_1-4）アルキルである（ここで、フェニルは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-4 ）アルキル、（Ｃ_1-4）アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、（Ｃ_1-4）アルカノイルアミノおよび３，４−メチレンジオキシから、独立して、選択される１ないし３の置換基で置換されている）、の化合物を用いてアルキル化して、式Ｉで、Ｒ³ が（Ｃ_2-4）アルキルオキシまたはフェニル（Ｃ_1-4）アルキルオキシである（ここで、フェニルは、所望により、前記定義の通り置換されている）化合物を得るか；または、（Ｉ）所望により、式Ｉで、ｐが０である化合物を酸化して、式Ｉでｐが１である化合物を得るか；または、（Ｊ）所望により、式Ｉで、ｐが１である化合物を酸化して、式Ｉでｐが０である化合物を得るか；または、（Ｋ）所望により、式Ｉの化合物の対応する非塩形態を医薬的に許容され得る無機または有機酸または塩基と反応させて、医薬的に許容され得る塩を得るか；または、（Ｌ）所望により、式Ｉの化合物の対応する酸付加塩または塩基付加塩を適切な塩基または酸とそれぞれ反応させて、遊離酸または遊離塩基を得ること、を含んでなる、製法。