PL175440B1 - Środek farmaceutyczny do hamowania dojrzewania i/lub zapładniania oocytu - Google Patents
Środek farmaceutyczny do hamowania dojrzewania i/lub zapładniania oocytuInfo
- Publication number
- PL175440B1 PL175440B1 PL94310357A PL31035794A PL175440B1 PL 175440 B1 PL175440 B1 PL 175440B1 PL 94310357 A PL94310357 A PL 94310357A PL 31035794 A PL31035794 A PL 31035794A PL 175440 B1 PL175440 B1 PL 175440B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- antiprogestin
- cycle
- fertilization
- menstrual
- progesterone
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 claims abstract description 51
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 claims abstract description 51
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims abstract description 24
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 35
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 14
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 14
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 12
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 8
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 8
- -1 4-dimethylaminophenyl Chemical group 0.000 description 7
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 7
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 7
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 5
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 5
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 5
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 4
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N (8r,9r,10s,13r)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)CC1CC[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 INJBMNNLSBCVGV-QDWSJHPCSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000028801 embryonic cleavage Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000033199 negative regulation of oocyte maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006259 progesterone secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny do hamowania dojrzewania i/lub zapladniania oocytu, prze- znaczony do podawania doustnego lub przez depot, zawierajacy substancje czynna oraz far- maceutycznie dopuszczalny nosnik lub rozcienczalnik, znam ienny tym, ze jako substancje czynna zawiera 0,01-1 mg antyprogestyny stanowiaca ilosc hamujaca zaplodnienie, przy czym ilosc ta jest niewystarczajaca ani do zapobiegania owulacji, ani do zaklócenia regularno- sci jajnikowego miesiaczkowego cyklu ssaka. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do hamowania dojrzewania i/lub zapładniania oocytu.
Cykl jajnikowy/miesiączkowy jest złożonym zjawiskiem, charaketryzującym się dwiema odrębnymi fazami, a mianowicie bogatąw estrogen faząfolikularnąi, po owulacji, bogatą w progesteron fazą lutealną. Każda z nich trwa około 14 dni, w wyniku czego odstęp pomiędzy miesiączkami trwa około 28 dni. Tkanka śluzówki macic odpowiada na zmiany środowiska hormonalnego.
Początek miesiączki jest rozpoczęciem nowego cyklu miesiączkowego i liczy się go jako dzień 1. Podczas okresu około 5 do 7 dni, powierzchniowe warstwy śluzówki macicy, które rosną i rozwijają się podczas poprzedniego cyklu jajnikowego/miesiączkowego, złuszczająsię, ponieważ zamieranie ciałka żółtego w cyklu miesiączkowym, w którym nie nastąpiło zapłodnienie, jest związane z utratą wydzielania progesteronu. Dojrzewanie pęcherzyka w jajniku zachodzi stopniowo, co powoduje wzrost w krążeniu poziomu estrogenu, który z kolei prowadzi do nowej proliferacji śluzówki macicy (tj. mitogenezy indukowanej estrogenem), głównie podczas drugiego tygodnia dojrzewania pęcherzyka.
Dominujący pęcherzyk jajnikowy przechodzi owulację w środku cyklu, na ogół pomiędzy 12 a 16 dniem cyklu miesiączkowego. Pęcherzyk przekształca się z głównego źródła estrogenu w główne źródło progesteronu (ciałko żółte).
Owulacja zachodzi, gdy oocyt jest potencjalnie zdolny do zapłodnienia, późniejszego rozwoju i implantacji jako zarodek. Wzrastający poziom progesteronu we krwi przeprowadza proliferującą śluzówkę macicy w fazę sekrecyjną, w której proliferacja tkanki kończy się, prowadząc do tworzenia gruczołów lub organów śluzówki macicy. Gdy oocyt, który uległ owulacji jest zapłodniony w sposób zapewniający dalszą żywotność i zachodzi jego stopniowe bruzdkowanie zarodkowe, sekrecyjna śluzówka macicy i zarodek mogą oddziaływać w kierunku zapewnienia implantacji (zagnieżdżenia), rozpoczynającego się około 6 do 8 dni po zapłodnieniu.
Jeśli ciąża ma się ustalić przez implantację, zarodek przyłączy się i zagnieździ w sekrecyjnej śluzówce macicy oraz zacznie wytwarzać ludzkąkosmówkowągonadotropinę (hCG). hCG z kolei stymuluje przedłużenie działania ciałka żółtego, tj. wytwarzanie progesteronu pozostaje podwyższone, i w cyklu, w którym nastąpiło zapłodnienie nie występuje miesiączka Wtedy ciąża jest ustalona.
Ciąża może nie wystąpić z różnych powodów, włącznie z między innymi, nieobecnością wydolnego nasienia, brakiem zapłodnienia pomimo styczności oocytu z nasieniem, brakiem zarodka zdolnego do implantacji, brakiem śluzówki macicy zdolnej do podtrzymania implantacji i nieskutecznymi późniejszymi zjawiskami powstawania łożyska i rozwoju płodowego.
175 440
W cyklu miesiączkowym, w którym, nie nastąpiło zapłodnienie zmniejszający się poziom progesteronu w krwi powoduje złuszczenie tkanki śluzówki macicy. Rozpoczyna to kolejny cykl miesiączkowy.
Ponieważ proliferacja śluzówki macicy służy do przygotowania macicy do zbliżającej się ciąży, manipulacja hormonami i środowiskiem macicy może zapewnić antykoncepcję. Na przykład, wiadomo, że estrogeny obniżają wydzielanie hormonu folikulotropowego przez hamowanie na zasadzie sprzężenia zwrotnego. W pewnych okolicznościach estrogeny mogą także hamować sekrecję hormonu luteinizującego, także przez ujemne sprzężenie zwrotne. W normalnych okolicznościach maksimum stężenia estrogenu w krążeniu, stwierdzane bezpośrednio przed owulacją, indukuje napływ hormonów gonadotropowych, który występuje bezpośrednio przed, i którego wynikiem jest owulacja. Wysokie dawki estrogenu bezpośrednio po stosunku płciowym również mogą zapobiegać poczęciu, prawdopodobnie z powodu zakłócania implantacji.
Progestyny również mogą zapewnić antykoncepcję. Maksimum stężenia endogennego progesteronu, występujące po maksimum stężenia estrogenu, odpowiedzialne jest za sprzyjające ciąży zmiany w śluzówce macicy i cykliczne zmiany komórek i tkanki w szyjce macicy i pochwie. Podanie progestyny czyni śluz szyjki macicy gęstym, lepkim i zawierającym komórki, co jak się sądzi, utrudnia transport plemników. Podawanie progestyny hamuje również wydzielanie hormonu luteinizującego i blokuje owulację u ludzi.
Najbardziej rozpowszechnioną postacią doustnego środka antykoncepcyjnego jest tabletka, która łączy w sobie zarówno estrogen, jak i progestynę, tak zwany złożony doustny preparat antykoncepcyjny. Najwyraźniej, progestyna działa blokując uwalnianie gonadotropin; składnik estrogenowy zapewnia obniżający krwawienie miesiączkowe wpływ na śluzówkę macicy.
Alternatywnie, istmejąpreparaty antykoncepcyjne, które zawierają tylko progestynę. Jednakże, preparaty zawierające tylko progestynę mają bardziej zróżnicowane spektrum skutków ubocznych niż preparaty złożone, szczególnie powodują większe krwawienie miesiączkowe. W wyniku tego, preparaty złożone są preferowanymi stosowanymi obecnie doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (Sheth i m., Contraception 25: 243, 1982).
Antyprogestyny (czasami nazywane “antagonistami progesteronu” lub “antygestagenami” są klasą związków, które blokują receptor progesteronu. Na przykład, mifepryston (RU 486) jest antagonistą receptora progesteronu. RU 486 wiąże się z receptorem progesteronu i powoduje blokadę wiązania progesteronu z jego receptorem. Przy podawaniu w lutealnej fazie cyklu miesiączkowego, RU 486 indukuje krwawienie z pochwy.
Odmiennie do opisanego tu wynalazku, w uprzednich badaniach wykazywano albo hamowanie owulacyjnego cyklu miesiączkowego, albo opóźnianie dojrzewania śluzówki macicy.
W badaniach z zastosowaniem jako modelu Naczelnych wykazano, że zarówno pojedyncza iniekcja antyprogestyny RU 486 (5 mg/kg, domięśniowo) w późnej fazie folikularnej, jak i doustna dawka 25 mg RU 486 podawana raz w tygodniu, zapobiegały owulacji (Collins i in., J.Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 63: 1270-1276; Danforth i in. Contraception 1989, 40: 195-200). ,
Stosując różne protokoły badań, różniące się trybem podawania i dawkami, kilka grup badaczy wykazało, że RU 486 hamuje również owulację u kobiet (Shoupe i m., Am. J. Obstet Gynecol. 1987, 157: 1421-1426; Liu i in., J. Clin. Endocrinol. Metab 1987, 65: 1135-1140; Luukkainen i m., Fertil. Steril. 1988, 49: 961-963).
Postulowano, że RU 486 przy podawaniu w niskich dawkach może wykazywać u kobiet wpływ7 przeciwimplantacyjny (Spitz i in., The Endocrinology 1993, 3:1,58 i następne) . linii wykazali wpływ RU 486 na obraz histologiczny śluzówki macicy, włącznie z opóźnionym jej dojrzewaniem (Batista i in., Am. J. Obstet. Gynecol. 1992,167: 60-65). Wynalazek tu opisany, który różni się od wcześniejszych badań w tej dziedzinie, oparty jest na hamowaniu dojrzewania gamet i procesu zapłodnienia. We wcześniejszych badaniach nie wykazano żadnego takiego wpływu antykoncepcyj nego.
Odkryto, że podawanie antyprogestyny w dostatecznie niskich dawkach działa antykoncepcyjnie, ale nie opiera się na wpływie hamującym zagnieżdżanie się zarodka w macicy. Raczej
175 440 zapobiega się i/lub hamuje dojrzewanie i/lub zapładnianie oocytu, niezależnie od tego, czy może wystąpić implantacja.
Celem wynalazku jest zatem zapewnienie nowego środka do hamowania dojrzewania i/lub zapładniania oocytu, bez hamowania owulacji u ssaków szczególnie naczelnych. Ten, i inne, przedmioty wynalazku stanąsię jasne dla specjalistów w tej dziedzinie na podstawie poniższego opisu.
Środek farmaceutyczny do hamowania dojrzewania i/lub zapładniania oocytu, przeznaczony do podawania doustnego lub przez depot, zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, według wynalazku jako substancję czynną zawiera 0,01-1 mg antyprogestyny stanowiącą ilość hamującą zapłodnienie, przy czym ilość ta jest niewystarczająca ani do zapobiegania owulacji, ani do zakłócenia regularności jajnikowego miesiączkowego cyklu ssaka.
Środek według wynalazku korzystnie zawiera 0,05-0,5 mg antyprogestyny.
Środek według wynalazku jako antyprogestynę zawiera RU 486.
Wynalazekjest bliżej objaśniony na rysunku, na którym jedyna figura przedstawia rozkład stężeń estradiolu i progesteronu w surowicy stwierdzony w przykładzie 1 poniżej.
Zestaw służy do zapobiegania lub hamowania normalnego zapłodnienia. Bardziej szczegółowo, służy do hamowania normalnego zapłodnienia oocytu przez podawanie ssakowi, u którego występuje owulacja, dostatecznej do zahamowania zapłodnienia ilości antyprogestyny, przy czym tryb podawania jest niewystarczający do zapobiegania owulacji i niewystarczający do zakłócania regularności owulacyjnego cyklu miesiączkowego ssaka.
Stosując zestaw lub środek farmaceutyczny według wynalazku, ssakowi podaje się ilość antyprogestyny, która jest niewystarczająca do zakłócania regularności pojedynczego owulacyjnego cyklu miesiączkowego tego ssaka. Obserwowane mogą być pewne niewielkie zmiany w cyklu, na przykład długość cyklu może wzrosnąć, a dojrzewanie śluzówki macicy może być, lub może nie być opóźnione. W znaczeniu tu stosowanym, termin “regularność” oznacza utrzymywanie spontanicznego miesiączkowania w cyklicznych odstępach. Gdy ilość antyprogestynyjest dostatecznie wysoka, zapobiega ona owulacji, i takiej ilości nie stosuje się w niniejszym wynalazku. Tryb podawania dostatecznie niskich dawek antyprogestyny powoduje zapobieganie lub hamowanie dojrzewania i/lub zapłodnienia oocytu. Tą ilość określa się dalej w niniejszym opisie jako “ilość hamującą zapłodnienie”.
Antyprogestyną może być antagonista receptora progesteronu lub każdy czynnik dopuszczalny farmaceutycznie, który przeciwdziała normalnej aktywności biologicznej progesteronu. Korzystną antyprogestyną jest antagonista receptora progesteronu. Na przykład, rU 486 jest szczególnie odpowiedni w praktyce tego wynalazku.
Przykładami antyprogestyn, które można wykorzystać w tym wynalazku są RU 486 (“mifepryston”, Roussel Uclaf, Paryż; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 386 085) i “onapryston” (Schering Ag, Berlin; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 780 461) oraz steroidy opisane w następujących opisach i zgłoszeniach patentowych: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 609 651, szczególnie związek lilopryston (11 3-(4-dimetyloaminofenylo)-17 β- hydroksy-17(-(3 -hydroksy-prop-1 -(Z)-enzylo-4,9( 10)estradien-3-on); zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 06/827 050, szczególnie związki 113-(4-acetylofenylo)-173-hydroksy-17a-(1-propinylo)-4,9-estradien-3-on i 11(3-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1 (2)-propenylo)-4,9-estradien-3-on; zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 07/283 632 i inne środki antykoncepcyjne, np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 891 368.
Antyprogestynę można podawać w każdy powszechnie przyjęty sposób stosowany w farmacji. Na przykład, odpowiedniej antyprogestynie można nadać taką postać, że można jąpodawać doustnie, poprzez transdermalny system terapeutyczny do wchłaniania przez skórę, zawartą w obojętnej matrycy, którą się implantuje w ciele oraz w stanie depotu, bądź dopochwowo w matrycy, która powoli uwalnia antyprogestynę (takie implanty opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o nr 4 957 119 i 5 088 505 i podobnych).
175 440
Farmaceutyczne postacie leku zawierające antyprogestynę w odpowiednim nośniku mogą być stałymi postaciami dawkowania, obejmującymi tabletki, kapsułki, opłatki, tabletki wszczepiane podskórnie, pigułki, proszki i granulki; miejsowymi postaciami dawkowania obejmującymi roztwory, proszki, płynne emulsje, płynne zawiesiny, substancje półstałe, maści, pasty, kremy, żele lub galaretki i pianki oraz pozajelitowymi postaciami dawkowania obejmującymi roztwory, zawiesiny, emulsje lub suche proszki, zawierające skuteczną ilość antyprogestyny według tego wynalazku. Wiadomo w nauce, że poza składnikiem aktywnym, antyprogestyną, w postaciach takich mogą się znajdować farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki, wypełniacze, środki rozszadzające, lepiszcza, środki poślizgowe, środki powierzchniowo czynne, zarobki hydrofobowe, zarobki rozpuszczalne w wodzie, emulsyfikatory, bufory, środki pochłaniające wilgoć, środki zwilżające, solubilizatory, środki konserwujące i podobne. Sposoby i metody podawania są znane w nauce i uczeni mogą odwoływać się do różnych odnośników farmakologicznych. Na przykład, można zasięgnąć rady w “Modern Pharmacokinetics”, Banker i Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979; Goodman & Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, wyd. 6, McMillan Publishing Co., Nowy Jork 1980.
Farmaceutyczne postacie leków można dostarczać w formie zestawu zawierającego co najmniej 20, a korzystnie około 28 tabletek, do przyjmowania w kolejnych dniach cyklu miesiączkowego. Gdy zamierza się stosować okresowe podawanie antyprogestyny, kilka, na ogół przynajmniej trzy, z nie sąsiadujących tabletek zawiera antyprogestynę, podczas gdy pozostałe tabletki są placebo. Gdy zamierza się stosować codzienne podawanie, na ogół przynajmniej około 20 tabletek zawiera antyprogestynę.
Skutecznie hamującą ilość antyprogestyny w praktyce tego wynalazku można określić stosując uznane w nauce metody, na przykład przez ustalenie krzywych dawka-odpowiedź w odpowiednich modelach Naczelnych i ekstrapolację na ludzi, ekstrapolację z odpowiednich układów in vitro, lub przez określenie skuteczności w próbach klinicznych. Zakres dawkowania pozostawać będzie pomiędzy najmniejszą ilością konieczną do hamowania zapłodnienia, a największą ilością, która nie będzie zapobiegać owulacji lub w inny sposób zakłócać regularności cyklu miesiączkowego ssaka. Określanie dawki skutecznej jest rutynową czynnością w farmacji. Badacz będzie brał pod uwagę różne parametry fizyczne potencjalnego przyjmującego, takie jak waga, wiek i podobne.
Podobnie, tryb dawkowania preparatu można określić stosując metody uznane w nauce, takie jak ustalenie krzywej dawka-odpowiedź w podobnych modelach Naczelnych lub w odpowiednim układzie doświadczalnym in vitro, bądź przez empiryczne określenie w próbach klinicznych.
Podawanie antyprogestyny może być albo okresowe, takiejak cotygodniowe, lub ciągłe, to jest codzienne. Ciągłe codzienne podawanie jest korzystne nie z powodu stwierdzonej skuteczności działania, ale raczej ze względu na stosowanie się pacjentów do wskazówek; bardziej jest prawdopodobne, że będą oni postępować zgodnie z trybem leczenia i nie zapomną lub nie przeoczą okresowego harmonogramu podawania. W przypadku antyprogestyny RU 486, odpowiednia dawka doustna dla człowieka będzie rzędu około 0,01 do 1 mg na dawkę codziennie, korzystnie około 0,05 do 0,5 mg na dawkę codziennie. Ilość tę można zmniejszać lub podnosić w oparciu o charakterystykę leczonego osobnika Dla innych antyprogestyn, odpowiednie mogą być różne ilości miligramowe dawek w zależności od siły działania, sposobu podawania i podobnych czynników. Dawkowanie może różnić się w zależności od drogi podawania, i zmiany takie można określać stosując znane techniki.
Bez ograniczenia do teorii, praktyka niniejszego wynalazku polega na hamowaniu dojrzewania i/lub zapłodnienia oocytu. Może to być wynikiem niepełnej lub niewłaściwej aktywacji oocytu, niewłaściwego połączenia oocytu z wydolnym nasieniem, niewłaściwego bruzdkowania zarodka, niewłaściwego oddziaływania gamet, zmian w transporcie gamet lub zakłócenia implantacji na skutek niezdolności do niej oocytu lub powstałego z niego zarodka, bądź kombinacją jednego lub więcej powyższych czynników. Niezależnie od zaangażowanego mechanizmu, nie zachodzi normalne zapłodnienie (tj. gdy oocyt przechodzi stopniowe bruzdkowame zarodkowe
175 440 konieczne do uwieńczonego sukcesem zakończenia implantacji i następującego po niej dalszego bruzdkowania). Ponadto, podczas gdy cechą charakterystyczną czynnika aktywnego według, tego wynalazku jest to, że jest on antagonistyą receptora progesteronu (antyprogestyną), odrębne wspólne cechy charakterystyczne tych czynników mogą być odpowiedzialne za hamujący wpływ na zapłodnienie.
W celu dalszego zilustrowania niniejszego wynalazku, poniżej przedstawiono specyficzne przykłady. Należy jednakże zdawać sobie sprawę, że przykłady te stanowią jedynie ilustrację i nie jest zamiarem, aby ograniczały zakres wynalazku.
Przykład 1.Do celów tych badań wybrano antyprogestynę RU 486 i podawano ją w dawkach 12,5 mg raz w tygodniu samicom małp, które uznaje się za odpowiedni model badań ludzi. Przedmiotem tych badań były poziomy estradiolu i progesteronu w surowicy, właściwa pora i czas trwania miesiączek, obecność lub brak ciąży po umożliwieniu stosunku płciowego w określonym czasie i określenie, czy owulujące oocyty stawały się zapłodnione podczas cykli miesiączkowych w okresie stosowania leku.
Badania przeprowadzono w Eastem Virginia Medical School, która utrzymuje powszechnie przyjęte, w pełni odpowiednie warunki do badań na zwierzętach, spełniając zalecenia swojego komitetu opieki i wykorzystywania zwierząt, zgodnie z ogólnymi standardami wymienionymi w “Guide for Care and Use ofLaboratory Animais”, wydanym przez National Institutę ofHealth, ”Principles for the Care and Use of Laboratory Animais, wydanych przez Public Health Service oraz Implementation Regulations of the 1985 Amendements for the Animal Welfare Act, wydanych przez United States Department of Agriculture.
, Tabletki zawierające antyprogestynę podawano doustnie (przez zgłębnik) trzeciego, dziesiątego, siedemnastego i dwudziestego czwartego dnia po rozpoczęciu miesiączki. Miesiączki i/lub krwawienia miesiączkowe monitorowano przez codzienne wymazy z pochwy.
W pierwszym etapie badań 9 normalnych dorosłych samic małp (Macaca fascicularis) i dwa sprawdzone samce reproduktory badano przez siedem kolejnych cykli miesiączkowych. Początkowy cykl decydował o akceptacji do badań w oparciu o wystąpienie owulacji. Po tym następowały trzy kolejne cykle, w których stosowano antyprogestynę, a następnie trzy cykle powrotu do stanu normalnego. Wszystkie samice umieszczano w klatce z płodnym samcem w dniach cykli od 13 do 18 i skojarzenie potwierdzano przez obecność czopów nasiennych w pochwie. Co drugi dzień początkowego cyklu kontrolnego i drugiego cyklu stosowania antyprogesfyny pobierano krew z uda, poza tym pobierano ją w 23 dniu cyklu dla pomiaru progesteronu (> 2 ng/ml) jako wskaźnika owulacji.
Figura przedstawia kontrolne rozkłady stężeń estradiolu i progesteronu surowicy podczas cyklu kontrolnego w dolnej części i podczas 2 cyklu stosowania w górnej części. Jest widoczne, że pomimo nieznacznego czasowego zakłócenia cyklu, tj. przesubnięcia w prawo w fazie folikulamej, te parametry hormonalne sugerują, że owulacja wystąpiła. Poziomy steroidów jajników surowicy pozostająw normalnym zakresie. Jednakże, gdy samice otrzymywały antyprogestynę raz w tygodniu, czas trwania miesiączki był krótszy w porównaniu z cyklami kontrolnymi, odpowiednio 1,7±0,9i4,9±1,0dni(p < 0,05). Krwawienie miesiączkowe pozostawało identyczne we wszystkich cyklach i me było czynnikiem różnicującym.
175 440
Tabela 1 poniżej podsumowuje stosowne obserwacje:
Tabela 1
Odpowiedź cyklu jajnikowego/miesiączkowego na podawaną raz w tygodniu niską dawkę antyprogestyny z umożliwieniem zapłodnienia
| Dni (X + SEM) | |||||||
| Cykl 1 Grupa | N | Miesiączka | Faza folikularna | Owulacja | Faza lutealna | Długość cyklu | Łączne ciąże1 |
| Kontrola | 9 | 4,1+1,0 | 13,6+2,2 | 9/9 | 15,2+2,1 | 28,3+2,7 | - |
| Cykl stosowania 1 | 9 | 2,0+),4 | 17,4+4,0 | 9/9 | 14,9+1,7 | 33,5+4,1 | 0/9 |
| Cykl stosowania 2 | 9 | 1,7+0,9 | 18,7+5,5 | 9/9 | 16,2+2,5 | 35,7+3,0 | 0/9 |
| Cykl stosowania 3 | 9 | 1,9+1,1 | 17,9+4,4 | 7/9 | 15,0+1,2 | 34,5+4,9 | 0/9 |
| Cykl powrotu 1 | 9 | 2,1+0,7 | 15,0+2,8 | 8/9 | 15,7+2,7 | 30,1+4,2 | 2/9 |
| Cykl powiotu 2 | 9 | 3,7+1,2 | 13,2+3,1 | 6/7 | 14,8+3/3 | 28,1+3,3 | 5/9 |
| Cykl powrotu 3 | 8 | 3,6+0,8 | 14,1+2,6 | 2/32 | 15,1+3,0 | 29,4+4,4 | 7/83 |
Ciąże wykrywano przez zestaw do testowania mCG w moczu.
Jedną małpę wykluczono z badań z powodu zranienia przez samca. Wynikiem sześciu z 7 ciąż był poród w normalnym tennmie.
Tabela 1 pokazuje, że podczas okresu nieciągłego stosowania niskiej dawki antyprogestyny były widoczne: krótszy czas trwania miesiączki (p < 0,05), dłuższa faza folikularna (p < 0,05) i brak zmian w długości fazy lutealnej (p < 0,05). Szczególne znaczenie mają trzy obserwacje. Po pierwsze, cykle jajnikowe/miesiączkowe nadal występowały w prawie “normalny” sposób. Po drugie, tryb podawania antyprogestyny raz w tygodniu w sposób pewny zapobiegał ciąży. Po trzecie, występował szybki zanik kontrolowania płodności (“odwracalność”), z pewnymi ciążami zaczynającymi się w początkowym cyklu po zaniechaniu stosowania progestyny i innymi w cyklach drugim i trzecim po zakończeniu stosowania.
Drugą fazę badań przeprowadzono w celu wyjaśnienia głównego mechanizmu antykoncepcyjnego działania antyprogestyny. W fazie tej 14 samic małp poddano takiemu samemu protokołowi stosowania antyprogestyny i stosunków płciowych dla jednego cyklu, jak opisano powyżej, z tym wyjątkiem, że w 23 dniu cyklu miesiączkowego przeprowadzono laparotomię dla umożliwienia wstecznego płukania układu rozrodczego, w celu ewentualnego zebrania oocytów i/lub prezarodków. Dodatkowo, w tym dniu z każdej małpy pobrano klin śluzówki macicy i oszacowano histologicznie w celu oceny właściwego dojrzewania tkanki sekrecyjnej. Wyniki podsumowano w tabeli 2.
Tabela 2
| Łączne zebrane oocyty | Bruzdkujące i/lub zapłodnione oocyty | “Normalne” oocyty (nietknięte) | Zdegenerowane oocyty (ciemna cytoplazma) | Późniejsze ciąze1 |
| 11 | 0 | 7 | 4 | 0 |
Jedna małpa miała bezowulacyjny cykl miesiączkowy
Zauważono, że grubość śluzówki macicy była znacznie obniżona (około 60%) w porównaniu z kontrolami w środku fazy lutealnej. Śluzówka 12 z 14 małp była na etapie bardzo wczesnej fazy sekrecyjnej, gdy 23 dnia pobierano biopsje, to nie była ona synchroniczna z obserwowanymi profilami estradiolu i progesteronu w surowicy, nawet pomimo tego, że początek fazy lutealnej był opóźniony przez stosowanie RU 486 do 17 lub 18 dnia cyklu.
175 440
Odzyskano jedenaście oocytów, z których cztery były zdegenerowane. Nie zauważono bruzdkowania prezarodków. Jest godne uwagi, że oocyty nie miały strefy związanego z nimi nasienia. Trzynaście z 14 małp miało cykle owulacyjne/miesiączkowe podczas podawania raz w tygodniu dawek 12,5 mg RU 486, jak oszacowano przez obecność dającego się zidentyfikować ciałka żółtego przy laparotomii w 23 dniu cyklu.
Wyniki uzyskane w powyższych badaniach wykazują, że stosując tryb podawania niskich dawek antyprogestyny można utrzymać cykle owulacyjne/miesiączkowe, z jednoczesnym uzyskaniem działania antykoncepcyjnego dzięki głównemu mechanizmowi hamowania normalnego zapłodnienia oocytów. Nawet chociaż fazy folikularne cykli, w których stosowano antyprogestynę, były nieznacznie wydłużone, regularność miesiączek nie była zahamowana. Czas trwania miesiączki był obniżony. Łączna częstość zapłodnienia w cyklach po stosowaniu antyprogestyny jest porównywalna z częstością u samic, wobec których nigdy nie stosowano antyprogestyny, co wskazuje na szybką i pełną odwracalność.
Przykłady 2-5. Badania opisane w przykładzie 1 powtórzono, z wyjątkiem zastąpienia RU 486 następującymi antyprogestynami:
| Przykład | Antyprogestyna |
| 2 | onapryston |
| 3 | lilopryston |
| 4 | 11 β-(4-acetylofenylo)-17 β-hydroksy-17α-( 1 -propinylo)-4,9-estradien-3-on |
| 5 | 11 β-(4-acetylofenylo)-17β-hydroksy- 17n.-(3-hydroksy-1(2)-propenylo)-4,9-estradien-3-on |
Ocenia się, że wiarygodna metoda antykoncepcyjna, która może utrzymywać endogenną jajnikowąsekrecję steroidów na poziomie fizjologicznym, jest atrakcyjną alternatywą wobec istniejących egzogennych postaci leków hormonalnych, które zapobiegają owulacji i sztucznie regulują miesiączkę. Można to uzyskać, jak wskazano przez przedstawione powyżej wyniki, stosując RU 486 jako modelową antyprogestynę przy trybie stosowania dawki raz w tygodniu. Należy zauważyć, że w opisanych powyżej w przykładzie 1 badaniach nie próbowano określić najniższej dawki skutecznej antyprogestyny.
Przykład 6. Wytwarzanie środka farmaceutycznego według wynalazku w postaci tabletki do podawania doustnego.
Antyprogestynę RU 486 w ilości 12,5 mg zmieszano z 1 g farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, tj. talku i granulowano. Otrzymany granulat umieszczono w tabletkarce i pod ciśnieniem wytłoczono tabletki, z których każda zawierała 0,5 mg antyprogestyny RU 486.
Stosowanie związków, kompozycji według wynalazku do opisanych zastosowań medycznych lub farmaceutycznych można realizować jakimikolwiek metodami i technikami, stosowanymi obecnie w farmacji lub będą znane w przyszłości.
175 440
175 440
Cd
UJ
Estradiol (pg/ml) Antyprogestyną
Dzień cyklu miesiączkowego
Progesteron (ng/ml) Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny do hamowania dojrzewania i/lub zapładniania oocytu, przeznaczony do podawania doustnego lub przez depot, zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 0,01-1 mg antyprogestyny stanowiącą ilość hamującą zapłodnienie, przy czym ilość ta jest niewystarczająca ani do zapobiegania owulacji, ani do zakłócenia regularności jajnikowego miesiączkowego cyklu ssaka.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,05-0,5 mg antyprogestyny.
- 3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako antyprogestynę zawiera RU 486.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/019,791 US5516769A (en) | 1993-02-19 | 1993-02-19 | Method of inhibiting fertilization |
| PCT/US1994/001804 WO1994018982A1 (en) | 1993-02-19 | 1994-02-18 | Method of preventing or inhibiting fertilization |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL310357A1 PL310357A1 (en) | 1995-12-11 |
| PL175440B1 true PL175440B1 (pl) | 1998-12-31 |
Family
ID=21795040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94310357A PL175440B1 (pl) | 1993-02-19 | 1994-02-18 | Środek farmaceutyczny do hamowania dojrzewania i/lub zapładniania oocytu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5516769A (pl) |
| EP (2) | EP0684825B1 (pl) |
| JP (1) | JP3054780B2 (pl) |
| KR (1) | KR100232833B1 (pl) |
| AT (2) | ATE218347T1 (pl) |
| AU (1) | AU692150B2 (pl) |
| BG (1) | BG62431B1 (pl) |
| BR (1) | BR9406666A (pl) |
| CA (1) | CA2156493C (pl) |
| CZ (1) | CZ294325B6 (pl) |
| DE (2) | DE69434239T2 (pl) |
| DK (2) | DK0684825T3 (pl) |
| ES (1) | ES2231356T3 (pl) |
| FI (1) | FI114687B (pl) |
| HU (1) | HU221162B1 (pl) |
| NO (1) | NO307916B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ262998A (pl) |
| PL (1) | PL175440B1 (pl) |
| PT (2) | PT1159965E (pl) |
| RO (1) | RO118565B1 (pl) |
| RU (1) | RU2139055C1 (pl) |
| SK (1) | SK282068B6 (pl) |
| UA (1) | UA41351C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994018982A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| US7704983B1 (en) | 1992-03-02 | 2010-04-27 | Eastern Virginia Medical School | Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception |
| US5439913A (en) * | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| DE4344463A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Kombinationsprodukt zur Kontrazeption |
| EA006805B1 (ru) | 1999-08-31 | 2006-04-28 | Шеринг Акциенгезельшафт | Мезопрогестины (модуляторы рецептора прогестерона) в качестве компонента женских контрацептивов |
| RU2209634C1 (ru) * | 2002-04-29 | 2003-08-10 | Иткес Александр Веньяминович | Набор эстроген-рецептор для обнаружения рецепторов к эстрогенам в биопсийных гистологических препаратах (варианты) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3890356A (en) * | 1973-03-26 | 1975-06-17 | Richardson Merrell Inc | 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids |
| US3928398A (en) * | 1973-11-01 | 1975-12-23 | Richardson Merrell Inc | Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol |
| US4000273A (en) * | 1973-11-01 | 1976-12-28 | Richardson-Merrell Inc. | Method for the control of fertility |
| US4416822A (en) * | 1982-07-09 | 1983-11-22 | The Upjohn Company | 17β-Difluoromethyl steroids |
| IL68222A (en) * | 1983-03-24 | 1987-02-27 | Yeda Res & Dev | Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity |
| AU572589B2 (en) * | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
| IE71203B1 (en) * | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
-
1993
- 1993-02-19 US US08/019,791 patent/US5516769A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-18 DE DE69434239T patent/DE69434239T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 AT AT94910707T patent/ATE218347T1/de active
- 1994-02-18 DK DK94910707T patent/DK0684825T3/da active
- 1994-02-18 RU RU95118417/14A patent/RU2139055C1/ru active
- 1994-02-18 BR BR9406666A patent/BR9406666A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-02-18 SK SK1013-95A patent/SK282068B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 ES ES01117955T patent/ES2231356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 RO RO95-01483A patent/RO118565B1/ro unknown
- 1994-02-18 KR KR1019950703491A patent/KR100232833B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 JP JP6519189A patent/JP3054780B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 CA CA002156493A patent/CA2156493C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 EP EP94910707A patent/EP0684825B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 CZ CZ19952050A patent/CZ294325B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 AU AU62992/94A patent/AU692150B2/en not_active Expired
- 1994-02-18 DK DK01117955T patent/DK1159965T3/da active
- 1994-02-18 UA UA95083787A patent/UA41351C2/uk unknown
- 1994-02-18 PT PT01117955T patent/PT1159965E/pt unknown
- 1994-02-18 AT AT01117955T patent/ATE286734T1/de active
- 1994-02-18 PL PL94310357A patent/PL175440B1/pl unknown
- 1994-02-18 WO PCT/US1994/001804 patent/WO1994018982A1/en not_active Ceased
- 1994-02-18 EP EP01117955A patent/EP1159965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 PT PT94910707T patent/PT684825E/pt unknown
- 1994-02-18 DE DE69430732T patent/DE69430732T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 NZ NZ262998A patent/NZ262998A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 HU HU9502307A patent/HU221162B1/hu unknown
-
1995
- 1995-08-15 BG BG99867A patent/BG62431B1/bg unknown
- 1995-08-17 FI FI953878A patent/FI114687B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-17 NO NO953242A patent/NO307916B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0911029B1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy | |
| US5552394A (en) | Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy | |
| US7772219B2 (en) | Methods of hormonal treatment utilizing extended cycle contraceptive regimens | |
| US20030018018A1 (en) | Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea | |
| EP1159965B1 (en) | Use of a progesterone receptor antagonist for preventing or inhibiting fertilization | |
| EA008057B1 (ru) | Способы ингибирования ускоренного созревания эндометрия у женщины и самки млекопитающего кроме человека и способы достижения состояния беременности у женщины и самки млекопитающего кроме человека | |
| WO2005092346A1 (en) | Using combination of estrogen and progestin with ultra low dose for long term oral contraception | |
| WO1999025360A2 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| Kovacs | Luteal contraception | |
| SOMNATH | Control of Fertility by Steroidal Contraceptives | |
| CA2596416A1 (en) | Methods of extended use oral contraception | |
| JP2007197459A (ja) | 月経の出血を少なくし維持された効力を持つ超低投与量避妊薬 |