JPH08511006A - Stable copper (I) complexes and related methods - Google Patents

Stable copper (I) complexes and related methods

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JPH08511006A
JPH08511006A JP7501073A JP50107395A JPH08511006A JP H08511006 A JPH08511006 A JP H08511006A JP 7501073 A JP7501073 A JP 7501073A JP 50107395 A JP50107395 A JP 50107395A JP H08511006 A JPH08511006 A JP H08511006A
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ジェイ． パレンバーグ，アレクサンダー
ブランカ，アンドリュー
エム． マーシュナー，トーマス
エム． パット，レオナード
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プロサイト コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】 安定な銅（Ｉ）錯体及びそれに関連する方法を開示する。この安定な銅（Ｉ）錯体は銅（Ｉ）イオンを含んで成り、これは銅に関して＋１の酸化状態を好む多座配位子により錯形成されている。本発明の方法は、この安定な銅（Ｉ）錯体の、創傷治癒剤、酸化防止剤、抗炎症剤、脂質調節剤、シグナル変換調節剤、育毛剤及び抗ウィルス剤としての利用を含む。典型的な銅（Ｉ）錯体にはネオキュプロイン銅（Ｉ）及びバソキュプロインジスルホン酸銅（Ｉ）が含まれる。 (57) [Abstract] Stable copper(I) complexes and related methods are disclosed. The stable copper(I) complexes comprise a copper(I) ion complexed with a multidentate ligand that prefers the +1 oxidation state relative to copper. Methods of the invention include the use of the stable copper(I) complexes as wound healing agents, antioxidants, anti-inflammatory agents, lipid regulating agents, signal transduction regulating agents, hair growth agents, and antiviral agents. Exemplary copper(I) complexes include copper(I) neocuproine and copper(I) bathocuproine disulfonate.

Description

【発明の詳細な説明】 安定な銅（Ｉ）錯体及びそれに関する方法 技術分野 本発明は一般に銅（Ｉ）錯体及びその利用に関する方法、そしてより詳しくは 、多座配位子により錯形成されている銅（Ｉ）であって、得られるその錯体にお いて銅に関して＋１の酸化状態が好適である銅（Ｉ）錯体に関する。 発明の背景 銅は植物及び動物の両方において見い出され、そして酵素を含む数多くの銅含 有タンパク質が単離されている。銅は０，＋１，＋２及び＋３の酸化状態（即ち 、銅（０），銅（Ｉ），銅（II）及び銅（III）のそれぞれ）を含む様々な酸化 状態において存在し得、銅（Ｉ）及び銅（II）が最も一般的である。水性溶液中 の銅（Ｉ）及び銅（II）の相対的安定性は溶液の中に存在しているアニオン又は その他の配位子の種類に依存する。更に、水性溶液中ではごく低い銅（Ｉ）平衡 濃度（即ち、＜10-2Ｍ）しかあり得ない。この不安定性さは、ある程度、銅（Ｉ ）が銅（II）及び銅（０）に対して不均衡である性質による。ほとんどの銅（Ｉ ）化合物は銅（II）化合物に容易に酸化するが、にもかかわらず、銅（III）に 至る更なる酸化は困難である（一般的には、A．F．Cottn and G．Wilkinson，Ad vanced Inorgarnic Chemistry ，第５版，John Wiley & Sons，New York，pp903- 922，1988を参照のこと）。 銅（II）の比較的よく特定された水性的化学に基づき、数多くの銅（II）塩及 び錯体が知られている。例えば、ペプチド／銅（II） の生物学的活性に対してかなりの研究が向けられており、そしてかかる銅（II） 錯体は様々な治療的及び化粧的目的にとっての有用性をもつことが示されている 。特に、天然のグリシル−ヒスチジル−リジン：銅（II）錯体（「GHK-Cu（II） 」）は温血動物の創傷治癒力の高揚における有効な薬剤であることが、抗炎症剤 として一般的に働くのと同様に示されている（米国特許第4,760,051号参照のこ と）。様々なGHK-Cu（II）誘導体は類似の活性をもつ（米国特許第4,665,054及 び4,877,770号を参照のこと）。GHK-Cu（II）及びその他のペプチド−銅（II） 錯体は、育毛を剌激する（米国特許第5,177,061及び5,120,831号）、創傷の生物 学的被覆を誘発する（米国特許第4,810,693号）、潰瘍を防ぐ（米国特許第4,767 ,753，5,023,237，5,145,838号）、化粧用途（米国特許第5,135,913号）及び骨 の治癒（米国特許第5,509,588号）のために有用であることが示されている。更 に、金属（II）−ペプチド錯体の酸化防止性及び抗炎症性活性が開示され（米国 特許第5,118,665号）、更には創傷治癒を加速する銅（II）含有化合物の利用が 開示されている（米国特許第5,164,367号）。 銅（II）錯体、そして特にペプチド／銅（II）錯体の研究において大幅な進歩 が成し遂げられているにもかかわらず、生物学的活性をもつ更なる銅錯体につい ての当業界における要望がある。本発明はこの要望を満たし、そして更なる関連 の利点を供する。 発明の概要 本発明の一般に安定な銅（Ｉ）錯体及びそれに関連する方法に向けられている 。より詳しくは、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は、銅にとって＋１酸化状態が好 適であるような多座配位子により錯形成された銅（Ｉ）を含んで成る。 この安定な銅（Ｉ）錯体は、温血動物の創傷治癒力を高揚するため、温血動物 の酸化又は反応性酸系物質及び／もしくは脂質媒介因子に係る炎症障害に対する 抵抗力を高めるもしくは回復させるため、温血動物の育毛を剌激するため、脂質 代謝を調節するため、タンパク質キナーゼを阻害することにより細胞におけるシ グナル変換を調節するため、並びにウィルス活性、例えば限定することなくHIV 感染動物のHIV複製を阻害するための用途を有する。本発明の方法は動物に有効 な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る。 本発明の別の観点は添付図及び以下の詳細な説明を参照することにより明らか となるであろう。実施例を含む本詳細な説明に記載の文献は全て、その全内容を 引用することで本明細書に組入れる。 図面の説明 図１は創傷治癒を加速する本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体（即ち、バソキュプ ロインジスルホン酸（「BCDS」）銅（Ｉ））の活性を示す。 図２はウィルス（即ち、HIV）複製を阻害する本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体 、BCDS銅（Ｉ）の機能を示す。 図３はプロスタグランジン及びリューコトリエンについての合成経路、並びに それらに関係する限定の重要酵素を示す。 図４は中間体アセチルCoA及びHMG-CoA、並びに酵素アセチルCoAシンセターゼ 及びHnG-CoAリダクターゼを含むコレステロール形成についての合成経路を示す 。 図５はシグナル変換におけるタンパク質キナーゼＣ（PKC）及びタンパク質チ ロシンキナーゼの作用を示す（PI＝ホスファチジルイソシトール；IP3＝イノシ トール三リン酸；PG＝ホスファチジルグリ セロール；Ｐ−タンパク質＝ホスホリル化タンパク質；CDR PK＝カルモジュリン 調節型タンパク質キナーゼ；PKA＝タンパク質キナーゼＡ；タンパク質キナーゼ ＝タンパク質チロシンキナーゼ（細胞質性）；そしてEGF-Rタンパク質キナーゼ ＝表皮成長因子レセプタータンパク質チロシンキナーゼ）。 詳細な説明 本発明は一般に銅（Ｉ）錯体及びその利用に関する方法、そしてより詳しくは 、安定な銅（Ｉ）錯体を形成する多座配位子により錯形成された銅（Ｉ）に関す る、本明細書で用いる「安定な銅（Ｉ）錯体」とは、得られる錯体が＋１の銅酸 化状態を好むようにする少なくとも一の多座配位子により錯形成された銅（Ｉ） である。最も一般的な銅（Ｉ）の状態は４つの配位部位に関係し、そして一般に は図面形態である。一般に、キレート化剤は、１個の配位子が金属イオンの複数 の配位位置を占めるような配位化合物をいう。もし配位子が２つの配位位置を占 めていると、二座配位子と考えられる。もし２より多くの配位位置が配位子によ り占められると、多座配位子と考えられる（例えば三座配位子又は四座配位子） 、本明細書に用いる「多座配位子」は銅（Ｉ）の２，３又は４つの配位部位をそ れぞれが占める二，三又は四座配位子である。 本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は、＋１の銅酸化状態を構造的に好む少なくとも 一の多座配位子により錯形成された銅（Ｉ）の全ての錯体を含む。銅（Ｉ）錯体 は多座配位子を水性溶液中の銅（Ｉ）の起源（例えばCuCl，Cu2O又はCuCN）と反 応させることにより形成することができうる。得られる銅（Ｉ）錯体は適当な分 析技術、例えばESR，NMR及び／又はUV-VISによって、その錯体における酸化状態 を決定するために観察することができうる（Munakataら、Copper C oordination Chemistry；Biochemical and Inoranic Perspectives ，Karlin and Zubieta editors，Adenine Press，Guilderland，N.Y.，pp.473-495，1983を参 照のこと）。例えば、銅（Ｉ）錯体はESRシグナルがないことの特徴により同定 でき、一方銅（II）錯体は一般にESRシグナルをもつであろう。更に、銅（II） 錯体はプロトンNMRシグナルのブロード化を示し、そして銅（Ｉ）錯体は比較的 シャープなプロトンNMRシグナルを示す。銅（Ｉ）錯体の同定の後、その安定性 は例えば銅（Ｉ）錯体を大気にさらすことを介して、その酸化の受け易さを決定 することにより評価できる。本明細書で用いる「安定な」銅（Ｉ）錯体は、大気 、室温（23℃）及び大気圧にさらしたときに、少なくとも５分、好ましくは少な くとも30分、そしてより好ましくは24時間以上の半減期を有する（即ち、銅（Ｉ ）錯体の半分は＋１酸化状態であり続ける）。換言すれば、本発明の安定な銅（ Ｉ）錯体は酸化に耐久性であり、一方、不安定な銅（Ｉ）錯体は大気にさらした ときに容易に酸化して銅（II）錯体となる。 上記の通り、銅（Ｉ）をキレートして安定な銅（Ｉ）錯体を形成する任意の多 座配位子が本発明の実施において適当である。好適な態様において、本発明の多 座配位子は以下の一般構造式Ｉ〜VIIから選ばれる： （式中、Ａ及びＢは銅（Ｉ）の配位位置を占めうるヘテロ原子を表わし、そして 好ましくは窒素、酸素、硫黄及びリンから選ばれる）。 構造式Ｉ〜VIIの環は芳香族、非芳香族、又は芳香族と非芳香族との複合であ ってよい。例えば、以下の構造式がかかる組合せの代表である： 構造式Ｉ〜VIIを有する本発明の多座配位子の代表例を表１に記載する。詳し くは、表１は代表的な多座配位子の構造を特定しており、対応の化学名称を示し 、ケミカル・アブスラクトの登録番号を特定し（「cA Reg．No．」）、そしてそ の特定の多座配位子の合成及び／又は化学を説明している対応の参考文献（入手 できた場合）を 供する。 上記の構造式Ｉ〜VIIにおいて、ヘテロ原子による更なる環置換が許容される 。好ましくは、かかるヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄及びリンより選ばれる。例 えは、表２に挙げた化合物は更なる環置換を有する本発明の更なる代表的な多座 配位子を示している。表１と同様に、表２は代表的な多座配位子の構造を示し、 対応の化学名称を示し、そのCA Reg．No．を特定し、そしてその特定の多座配位 子の合成及び／又は化学を説明する対応の参考文献（入手できた場合）を供する 。 上記の一般構造式Ｉ〜VIIはその構造上の骨格に共有結合している更なる化学 成分を、以下の通りに有しうる： （式中、Ｒ1〜Ｒ8は同一でも異なっていてもよく、そして以下の化学成分より選 ばれる：−Ｈ，−OH，−Ｘ，−OX，−COOH，−COOX，−CHO，−CXO，−Ｆ，−Cl ，−Br，−Ｉ，−CN，−NH2，−NHX，−NX2，−PX2，−SO3H，−SO3Na，−SO3K ，−SO3X，−PO3H，−OPO3H，−PO3X，−OPO3X及び−NO2）。本明細書で用いて いる「Ｘ」はアルキル 成分又はアリール成分を表わす。「アルキル成分」は直鎖でも枝分れしていても よく、環式でも非環式でもよく、飽和でも不飽和でもよく、置換されていても未 置換でもよい、１〜20個の炭素原子を含む炭素鎖である。「アリール成分」は直 鎖でも枝分れしていてもよく、環式でも非環式でもよく、飽和でも不飽和でもよ く、置換されていても未置換でもよい、少なくとも１個の置換化又は未置換の芳 香成分を含み、且つ６〜20個の炭素原子を含む炭素鎖である。かかる化学成分は 環融合原子に共有結合していてもよい。本発明の化学成分の代表例には、限定す ることなく、以下の表３に特定する成分が含まれる。 構造式Ｉ〜VIIの構造上の骨格に共有結合している更なる化学成分をもつ多座 配位子の代表例を表４に示す。詳しくは、表４は代表的な多座配位子の構造を特 定し、対応の化学名称を示し、CA Reg．No．を特定し、そしてその多座配位子の 合成及び／又は化学を説明する対応の参考文献（入手できた場合）を供する。 構造上の骨格に共有結合している化学成分は芳香族又は非芳香族環式化学成分 を生み出すように連結されていてよい。かかる環式化学成分の代表例を表５に示 し、それは代表的な多座配位子の構造を特定し、対応の化学名称を示し、CA Reg ．No．を特定し、そして多座配位子の合成及び／又は化学を説明する対応の参考 文献（入手できた場合）を供する。 本発明の多座配位子の代表例の合成を以下の表６及び７において開示する。詳 しくは、それらの表において、その多座配位子の構造式をそのCA Reg．No．並び にその合成及び／又は化学を開示している１もしくは複数の参考文献と一緒に特 定している。 本発明の一の態様において、多座配位子は以下の構造式から選ばれる： （式中、Ｒ1〜Ｒ8は同一又は異なっていてもよく、そして水素、アルキル成分及 びアリール成分より選ばれる）。 好適な態様において、この多座配位子は次の構造式Ｉｄを有する６，６′−ジ メチル−２，２′−ジピリジンである： 更なる好適な態様において、この多座配位子は次式IIｄを有するネオキュプロ イン（２，９−ジメチル−１，10−フェナントロリン）であるか、又はその異性 体構造式IIｅ，IIｅ′又はIIｅ″のいづれかを有するバソキュプロインジスルホ ン酸（「BCDS」）である： 何らかのことわりのない限り、BCDSは上記の異性体（即ち、IIｅ，IIｅ′及び IIｅ″）の物理的混合物を意味する。一般に、様々な異性体（即ち、IIｅ；IIｅ ′；IIｅ″）の比はBCDSの商業的起源に依存して以下の通りに変わる：Aldrich Chemical Co.，Inc．（Milwaukee，Wisconsin）9.1：38.6：41.2；Spectrum Che mical nanufacturing Corp.（Gardena，California）8.5：39.7：45.2；GFS Che micals（Columbs，Ohio）8.4：38.5：45.3；Janssen Pharmaceutica（Johnson & Johnsonの子会社）（Beerse，Belgium）4.6〜8.7：36.4〜39.4：44.4〜55.9。 前記の通り、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は多座配位子を銅（Ｉ）起源と接触 させることにより作ることができうる。この多座配位子は商業的起源から入手す るか、又は市販の試薬から公知の有機合成技術によって合成できうる。好ましく は、水溶性多座配位子を、CuCl2，Cu2O又はCuCNを銅（Ｉ）起源として用いて、 水性溶液の中 で銅（Ｉ）と錯形成させる。得られる銅（Ｉ）錯体を次に溶媒のエバポレーショ ンによって回収し、銅（Ｉ）錯体を得る。他方、もし多座配位子が水の中で容易 に溶解しないよう、銅（Ｉ）錯体は適当な非水性（例えば有機）溶媒を用いる上 記の手順によって形成せしめてよい。 本発明の実施において、多座配位子、対、銅（Ｉ）の比は安定な銅（Ｉ）錯体 をもたらす任意の比であってよい。好ましくは、この配位子、対、銅の比は少な くとも１：１とする。より好ましい態様において、その配位子、対、銅の比は１ ：１〜３：１（２：１を含む）に範囲する。かかる銅（Ｉ）錯体は、適当なモル 比の多座配位子と銅（Ｉ）イオン起源とを反応させることにより、先の段落に記 載の手順により作ることができうる。 以下の理論に拘束されるつもりはないが、銅（Ｉ）は一定の生物学的現象にお いて銅（II）よりも強い生物学的活性を有するものと信じられている。例えば、 銅（Ｉ）は銅の摂取及び／又は輸送、並びに細胞搬送を含む銅代謝にとっての重 要な中間体でありうる。即ち、銅（II）から銅（Ｉ）に至る還元は銅（Ｉ）の直 接搬送により迂回される。更に、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は温血動物への全 身搬送に適し、そしてその動物に対する銅の除放を供しうる。 本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は治療物質としての有用性、例えば一般的に酸化 防止剤及び抗炎症剤としての、そしてより詳しくは創傷治癒剤としての有用性を 有する。本発明の銅（Ｉ）錯体は育毛剤、脂質調節剤、シグナル変換調節剤及び 抗ウィルス剤としての活性も有する。明瞭性のため、本発明の安定な銅（Ｉ）錯 体の様々な生物学的活性を以下に個別に示す。 反応性の高い酸素物質、例えばスーパーオキシドアニオン（Ｏ2 -）、過酸化水 素（H2O2）、ヒドロキシル基（HO）及び脂質ペルオ キシド（LOOH）は数多くの人疾患に関与している。例えば、かかる酸素物質は自 己免疫疾患、関節炎、環境汚染、喫煙及び薬剤を原因とする組織傷害、例えば手 術及び移植の最中の組織傷害、並びに様々なその他の症状に関与する（例えば、 Halliwel，B.，Fed．Amer．Soc．Exp．Biol. １：358-364，1987を参照のこと ）。反応性酸素物質は食作用細胞による傷害に対する応答の際にも生じうる。創 傷治癒応答における初期現象の一つは好中球及びマクロファージによる創傷の清 掃及び除菌である。この除菌にとってのメカニズムはスーパーオキシドアニオン 及び過酸化水素の生成であり、そして一般に炎症反応をもたらす。更に、スーパ ーオキシドアニオン及び過酸化水素は、鉄又はその他のレドックス活性遷移金属 錯体の存在下で、ヒドロキシル基を生じせしめる。このヒドロキシル基は強力な 酸化剤であり、これは脂肪酸のフリーラジカル酸化及びその他の生体分子の酸化 分解を開始せしめる。例えば、反応性酸素物質が組織損傷を引き起こす重要な分 野は、脳及び脊髄に対する傷害後損傷、並びに手術及び移植例えば心臓外科及び ／又は移植）後の虚血組織に対する再灌流損傷である。酸化血液及び活性化食作 用細胞の突然の乱入はスーパーオキシドアニオン及び過酸化水素の形成を招く。 これらの物質は実際に組織に損傷を及ぼし、そして非常に反応性のヒドロキシル 基を生じせしめるように鉄とも反応する（前記の通り）。 本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は、一般的に反応性酸素物質により生ずる酸化的 損傷を予防又は抑制する酸化防止剤として働き、そして更にはかかる反応性酸素 物質にかかわる炎症反応を抑制することによって抗炎症剤としても働く。より詳 くは、本発明の銅（Ｉ）錯体は酸化又は反応性の高い酸素物質により引き起こさ れる炎症損傷に対する温血動物の防御力を強める及び／又は回復させるのに有用 であり、そして組織損傷を招いてしまう酸化及び炎症過程を阻害する薬理調製品 に使用されうる。更に、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は反応性の高い酸素物質に よる組織損傷を「解毒」することにより、創傷治癒過程を加速せしめる。 反応性の高い酸素物質に加えて、マクロファージ及び好中球は一定の炎症の脂 質媒介因子（例えばリューコトリエン及びプロスタグランジン）の生成を通じて 炎症反応を誘引又は持続させる。炎症性腸障害（IBD）並びに関連の慢性炎症性 症状、例えば関節炎におけるかかる媒介因子の関与は、障害の進行と、循環系及 び感化組織におけるリューコトリエン及びプロスタグランジンのレベル及び存在 との間の強い関係によって証明されている。プロスタグランジンは血管拡張及び 水腫形成を強め、一方リューコトリエンは白血球、特に好中球にとっての有能な 化学走性剤であり、そして損傷性リソゾーム酵素の脱顆粒化及び放出、並びにス ーパーオキシド生産を刺激する。 プロスタグランジン又はリューコトリエンに至る２つの主要経路の分布は細胞 の種類に応じて変わる。ほとんどの細胞はシクロオキシゲナーゼ経路をもつが、 リューコトリエンに至る５−リポキシゲナーゼ経路はあまり分布しておらず、そ してそれは炎症性細胞、例えば好中球、マクロファージ、単球及びマスト細胞に おいて主である。脂質媒介因子合成にとっての一般系を図３に示す。 本発明の安定な銅（Ｉ）錯体はプロスタグランジン及び／又はリューコトリエ ンの形成を、その形成に関与する酵素を阻害することによって阻害する。図３に 関し、この安定な銅（Ｉ）錯体はシクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲ ナーゼ−２の有効な阻害剤であり、それ故プロスタグランジンの形成を阻害する 。同様に、この安定な銅（Ｉ）錯体は５−リポキシゲナーゼ及びリューコトリエ ンC4（LCT4）シンセターゼの有効な阻害剤であり、それ故リューコトリエンの形 成を阻害する。 更に、炎症部位でのエラスターゼ（好中球放出型セリンプロテアーゼ）による 様々な細胞標的のタンパク質分解は数多くの病理学的症状、例えば気腫、リウマ チ様関節炎及び乾癬に関与する。即ち、エラスターゼの阻害剤は、炎症部位での 正常組織の崩壊を処置、予防又は抑制するのに使用することができ、従って本発 明の安定な銅（Ｉ）錯体はエラスターゼの有効な阻害剤である。 本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は一般に脂質代謝の抑制及び／又は調節において も使用できうる。例えば、高コレステロール血症及び高脂肪血症は一般的、且つ 重大な健康問題であり、これは本発明の安定な銅（Ｉ）錯体により処置可能であ る。 高コレステロール血症は、軽度及び重度な銅欠乏症ラット及びその他動物、例 えばヒトにおいて観察されている（Lei，「Plasma Cholesterol Response in Co pper Deficiency，」Role of Copper in Lipid Metabolism，ed．Lei，CRC Pres s、頁1-24，1990）。血清コレステロールレベルにおける評価は肝性の３−ヒド ロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ（HMG CoAリダクターゼ、E .C.1.1.1.34）の活性及びグルタチオンレベルの上昇に結びついている（Bunce， 「Hypercholesterolemia of Copper Deficiency is Linked to Glutathione Met abolism and Regulation of HMG CoA Reductase，」Nutr，Rev. 51：305-307， 1993；Kim et al.，「Inhibition of Elevated Hepatic Glutathione Abolishes Copper Deficiency Cholesterolemia，」FASEB J. ６：2467-2471，1992）。 その他の肝性脂質（脂肪酸、トリアシルグリセロール及びリン脂質）の合成及 びレベルにおける類似の上昇が銅欠乏症ラットにおいて観察され（al-Othman et al.，「Copper Deficiency Increases In Vivo Hepatic Synthesis of Fatty Acids，Triacylglycerols，and Phosphol ipids，」Proc．Soc．Exp．Biol．Med. 204(1)：97-103，1993）そして銅（II ）錯体による処置はインビボでの脂質代謝に関与する肝臓酵素、例えばアセチル CoAシンセターゼの活性を下げることが示されている（Hall et al.，「Hypolipi demic Activity of Tetetrakis-mu-（trimethylamine-boranecarboxylato）-bis （trimethylamine-carboxylborane）-dicopper（II）in Rodents and its Effec t on Lipid Metabolism，」J．Pharm．Sci. 73(7)：973-977，1984）。一方、 銅（II）の注射による処置はラットにおける血清コレステロール濃度を高めるこ とが報告されており、おそらくはHMG CoAリダクターゼの活性の上昇によるもの である（Tanaka et al.，「Effect of Cupric Ions on Serum and Liver Choles terol Metabolism」Lipids 22：1016-1019，1987）。従って、銅は脂質レベル の制御における重要な因子でありうるものと信じられている。 アセチルCoAシンセターゼは酢酸塩からのアセチルCoAの形成を触媒する。図４ に示している通り、アセチルCoAは、コレステロール及び脂肪酸の形成又はエネ ルギー生成を主にもたらす多種多様な経路を介して更に代謝されうる。この酵素 を阻害する因子は様々な脂質の生合成に影響を及ぼす。HMG-CoAリダクターゼ（ ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ）は脂質合成系に おいて生化学的に後の方に位置しており、そしてHMG-CoAをメバロニン酸（meval onic acid）に変換せしめ、そしてそれはコレステロール生合成における律連段 階である（図４参照のこと）。本発明の安定な銅（Ｉ）化合物は脂質の形成に関 与する一定の重要な酵素を阻害し、それ故脂質調節又は制御剤として働く（脂質 の形成における酵素を阻害するこの安定な銅（Ｉ）錯体の活性は実施例12〜13に おいて更に詳しく開示する）。 本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は細胞におけるシグナル変換の調節剤としても働 きうる。ほとんどの細胞内シグナル過程はキナーゼによる特定のタンパク質の可 逆的ホスホリル化により制御される。ホスファチジルイノシトールの崩壊はジア シルグリセロール及びイノシトール三リン酸の形成をもたらし、その前者はタン パク質キナーゼし（PKC）を活性化するのにカルシウムと相剰的に作用し、細胞 質ゾルから膜に至る酵素の転移をもたらす。PKCによるタンパク質のホスホリル 化は、シグナル変換、細胞制御及び腫瘍促進における中枢的調節因子であると考 えられている。PKCの阻害剤及びその他のタンパク質キナーゼは、腫瘍誘発、ア テローム症及び免疫調節における伝達的なシグナリングを阻止する能力を有する 。 ホスファチジルイノシトールのＧ−タンパク質関連ホスホリパーゼＣ崩壊を刺 激する因子の例は、アンジオテンシンII、ブラジキニン、エンドセリン、f-Met- Leu-Phe及びバソプレシンである。これらのタンパク質キナーゼＣ酵素はホルボ ールエステルの如くの腫瘍プロモーターによっても直接的に活性化される。レセ プター関連チロシンキナーゼの例には、表皮成長因子、神経成長因子及び血小板 由来成長因子が含まれる。細胞質チロシンキナーゼアクチベーターの例には、サ イトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン３及びインターロイ キン５が含まれる。これらの因子は細胞質チロシンキナーゼを活性化する特定の リンパ球レセプターに結合する。 PKCの作用及びタンパク質チロシンキナーゼ作用を図５に示す。本発明の安定 な銅（Ｉ）錯体は、PKC及びタンパク質チロシンキナーゼを含む、細胞内シグナ ル変換に関与する１又は複数の酵素を阻害することによってシグナル変換調節因 子として働く。 上記の症状を処置するために動物に投与する場合には、この安定 な銅（Ｉ）錯体はまず１又は数種の適当な担体又は希釈剤と混合して局所、経口 又は非経口服用にとって適当な薬理調製品にする。ところで、かかる希釈剤又は 担体は、この安定な銅（Ｉ）錯体と相互作用してその効果を有意に低めてしまう か、又は銅（Ｉ）を酸化せしめてしまうものであるべきでない。有効な投与量は 、体重のkg当り約0.01〜100mgの安定な銅（Ｉ）錯体の投与量を導入するのが好 ましいであろう。 経口投与のために組成物を封入（例えば、リードゼラチンのコーティングの中 に封入）するための方法は当業界において公知である（例えば、Baker，Richard ，Controlled Release of Biological Active Agents，John Wiley and Sons，1 986を参照のこと）（引用することで本明細書に組入れる）。非経口服用（例え ば、静脈内、皮下内又は筋肉内注射）にとって適当な担体には、滅菌水、生理食 塩水、静菌食塩水（0.9mg／mlのベンジルアルコール含有食塩水）及びリン酸緩 衝食塩水が含まれる。この安定な銅（Ｉ）錯体は、生理学的に許容され希釈剤（ 例えば食塩水及び滅菌水）を含む液状として局所塗布するか、又は所望の性質、 稠度、粘度及び外観を付与するように追加の成分を含むローション、クリーム又 はゲルとして塗布してよい。かかる追加の成分は当業者にとって周知であり、そ して乳化剤、例えば非イオン性エトキシル化及び非エトキシル化界面活性剤、脂 肪アルコール、脂肪酸、有機もしくは無機塩基、保存剤、蝋エステル、ステロイ ドアルコール、トリグリセリドエステル、リン脂質、例えばレシチン及びセファ リン、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエステル、親水性ラノリン誘導 体、親水性ハチ蝋誘導体、炭化水素油、例えばヤシ油、ココナッツ油、鉱油、コ コアバター蝋、シリコン油、pHバランサー及びセルロース誘導体が含まれる。 局所投与は所定量の調製品を所望の箇所、例えば創傷又は炎症箇所に直接塗布 することにより成し遂げられうる。必要な投与量は処置すべき特定の症状、症状 の重度及び処置期間に従って変わるであろう。好ましくは、この安定な銅（Ｉ） 錯体をローション、クリーム又はゲルの形態で局所塗布するとき、その調製品は 約１％〜約20％の浸透促進剤を含めうる。浸透促進剤の例にはジメチルスルホキ シド（DMSO）、尿素及びユーカリプトール（eucalyptol）が含まれる。局所服用 にとっての液状調製品の場合、浸透促進剤（例えばDMSO）の濃度はその調製品の 約30％〜約80％を占めうる。 上記の活性に加えて、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は育毛剤としての用途も有 する。抜け毛は人間にとって共通の悩みであり、最も一般的なのは「脱毛症」で あり、この場合男性は年齢を経るに従い頭髪を失っていくものである（「男性型 禿頭症」とも呼ばれる）。その他の抜け毛の悩みには、円形脱毛症（AA）、女性 型禿頭症及び二次的脱毛症（例えば化学療法及び／又は放射線処置にかかわる抜 け毛）が含まれる。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は上記の特定の悩みを含む全て の抜け毛の悩みにかかわる育毛の刺激において極めて有用である。 毛髪は通常「硬毛」と「軟毛」との２つのタイプに分けられる。硬毛は粗く、 色素入りの毛髪であり、それは真皮内の深くに広がる小胞から発生する。「軟毛 」は一般に薄く、色素のない毛髪であり、より小さく、且つ真皮の表層に位置す る毛胞から成長する。脱毛が進行すると、硬毛から軟毛型の毛髪に至る変化が起 こる。脱毛に寄与するその他の変化は毛髪の育毛サイクルにおける変化である。 毛髪は一般に発育相（活性な毛髪成長）、退行期（過渡期）及び休止期（新たな 成育前に毛幹が隠される休息期）の３サイクルを経る。禿が進行すると、各期に おける毛胞の割合のシフトが起こり、大 半のシフトは発育相から退行期のシフトである。毛胞の大きさは全体の数が比較 的に一定であり続ける際に減少することも知られている。 前述の通り、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は温血動物の育毛にとっての刺激剤 としての有用性を有する。本発明の一の態様において、この銅（Ｉ）錯体は処置 すべき箇所に、適当なビヒクルと一緒に、0.1mlのビヒクル当り約100〜500マイ クログラムの銅（Ｉ）錯体の濃度において皮下内的に投与できうる。これに係る 適当なビヒクルには、食塩水、滅菌水等が含まれる。 別の態様において、この安定な銅（Ｉ）錯体は、有効な量の局所用調製品を頭 皮に塗布することにより、液状、ローション、クリーム又はゲルの形態で局所塗 布してよい。育毛速度を刺激するのに足りるあらゆる量が有効であり、そして処 置は育毛指数の向上があるまで繰り返してよい。好ましくは、適切な局所育毛用 調製品は0.1〜約20重量％の安定な銅（Ｉ）錯体を含む（この調製品の総重量を 基礎に）。 本発明の局所育毛用調製品は約0.5〜約10％の乳化剤又は界面活性剤を含みう る。非イオン性界面活性剤及びイオン性界面活性剤を本発明の目的のために使用 してよい。適当な非イオン性界面活性剤の例は、ノニルフェノキシポリエトキシ エタノール（Nonoxynol-a）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（Brij-97） 、様々なポリオキシエチレンエーテル（Tritons）、及びエチレンオキシドと様 々な分子量のプロピレンオキシド（例えばPluronic 68）との様々なブロックコ ポリマーである。許容されうる調製品は約１〜約10％の一定のイオン性界面活性 剤を含みうる。これらのイオン性界面活性剤は非イオン性界面活性剤に加えて、 又はその代わりに用いてよい。イオン性界面活性剤の例はラウリル硫酸ナトリウ ム及び類似の化合物 である。 乳化剤又は界面活性剤に加えて、又はその代わりに、本発明の局所育毛用調製 品は約１〜約20％の浸透促進剤を含みうる。浸透促進剤の例はDMSO及び尿素であ る。局所的に塗布すべき液状調製品の場合、浸透促進剤、例えばDMSOの濃度は局 所調製品の約30％〜約80％を占めうる。局所育毛用調製品の残りは、不活性の生 理学的に許容される担体でありうる。適当な担体には、限定することなく、水、 生理食塩水、静菌食塩水（0.9mg／mlのベンジルアルコール含有食塩水）、石油 ベースクリーム（例えばUSP親水性オイントメント及び類似のクリーム、Unibase ，Park-Davis）、様々なタイプの薬理学的に許容されるゲル、並びに短鎖アルコ ール及びグリコール（例えばエチルアルコール及びプロピレングリコール）。 以下は本発明における適切な育毛用調製品の例である： 調製品Ａ： 銅（Ｉ）錯体 10.0％（ｗ／ｗ） ヒドロキシエチルセルロース 3.0％ プロピレングリコール 20.0％ Nonoxynol-9 3.0％ ラウリル硫酸ナトリウム 2.0％ ベンジルアルコール 2.0％ 0.2Ｎリン酸バッファー 60.0％ 調製品Ｂ： 銅（Ｉ）錯体 10.0％（ｗ／ｗ） Nonoxynol-9 3.0％ エチルアルコール 87.0％ 調製品Ｃ： 銅（Ｉ）錯体 5.0％（ｗ／ｖ） エチルアルコール 47.5％ イソプロピルアルコール 4.0％ プロピレングリコール 20.0％ Laoneth-4 1.0％ 水 22.5％ 調製品Ｄ： 銅（Ｉ）錯体 5.0％（ｗ／ｖ） 水 95.0％ 調製品Ｅ： 銅（Ｉ）錯体 5.0％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルセルロース 2.0％ グリセリン 20.0％ Nonoxynol-9 3.0％ 水 70.7％ 調製品Ｆ： 銅（Ｉ）錯体 1.0％（ｗ／ｗ） Nonoxynol-9 5.0％ Unibaseクリーム 94.0％ 調製品Ｇ： 銅（Ｉ）錯体 2.0％（ｗ／ｗ） Nonoxynol-9 3.0％ プロピレングリコール 50.0％ フタノール 30.0％ 水 15.0％ 本発明の銅（Ｉ）錯体は抗ウィルス剤としての有用性も有し、そしてAIDSウィ ルスの阻害において極めて有効である。ヒト後天性免疫不全症又は「AIDS」は現 状治癒することのできない致命的な病気 である。この病気はヒト免疫不全ウィルス、通称「HIV」として知られるウィル スにより引き起こされるものと信じられている。このウィルスはHIV感染個体よ り、体液の交換を介して伝搬される。HIV感染症は大いていの場合は感染パート ナーとの性的接触により、及び感染個体により事前使用された皮下注射器の静脈 ドラッグ使用者間の共有によりもたらされる。HIV感染妊婦は胎盤伝染により彼 女の胎児に感染を及ぼすことがあり、そしてHIV感染血液は輸血に委ねられる個 体にとっての感染の可能性のある起源である。 HIV感染症は免疫系の抑制を引き起こす。免疫抑制は、健全な免疫系によりバ ランスのとられているはずの様々な日和見感染症及び症状に感染個体をかかり易 いものにしてしまう。破錠された免疫系の結果として、日和見感染症及び症状の 処置に対するAIDS患者の応答性のなさに基づき、死がHIV感染症からもたらされ る。ウィルスは往々にして休止しうるため、HIV感染に由来するAIDSの出現は10 年近くかかりうる。 AIDSの処置のための一の手法は、HIV感染症に由来する日和見感染症又は症状 を標的とする。しかしながら、かかる感染症又は症状の処置は究極的には有効で なく、そして感染個体の寿命は延命するが、基本的なHIV感染症は処置しない。A IDSの処置の第二の手法は病気自体の原因を標的とする。AIDSはウィルス感染症 に由来するため、ウィルスの不活性化は最終的に治癒を司りうる。ウィルスの不 活性化又は阻害の可能な物質を「抗ウィルス剤」と本明細書では呼んでいる。 AIDSの処置における抗ウィルス剤の作用の態様を理解するため、HIV感染症の 過程の理解が必須である。HIVは正常な免疫応答にとって必要なＴ−ヘルパー細 胞として知られる特定の免疫細胞に慢性的に感染する。このHIV感染Ｔ−ヘルパ ー細胞はウィルスに対する 宿主を担い、そしてウィルスの再生を助長する（ウィルス再生の過程は一般に「 複製」と呼ぶ）。HIV感染症を経て、感染宿主細胞は事実上に死に至り、複製し たHIVウィルスは放出され、そしてその感染は別の細胞に伝搬される。このサイ クルは弱まるとなく続き、Ｔ−ヘルパー細胞集団を枯渇に至らしめ、そしてある 時期において、免疫系を弱めてAIDS症状を発症させる。Ｔ−ヘルパー細胞は身体 から常に生産されているため、これらの細胞の集団は更なるHIV感染を伴うこと なく再樹立されうる。従って、HIV感染の進行（及びその後のAIDSの発症）はウ ィルスの複製の予防又は阻害により抑制することができ、そしてHIVの複製を阻 害又は予防できる抗ウィルス剤はAIDSの処置において有効でろう。 遺伝子レベルにおいて、HIV複製は宿主細胞のゲノムへのウィルス性デオキシ リボ核酸（「DNA」）の挿入を必要とする。宿主細胞のゲノムは細胞自身のDNAよ り成り、そして細胞自身の機能及び増殖にとって必須の物質の合成を司っている 。ウィルスDNAが宿主のゲノムの中に挿入されると、その宿主はHIVの複製を助長 する。挿入したウィルスDNAはウィルスリボ核酸（「RNA」）に由来する酵素生成 物であり、そして酵素の作用はHIV逆転写酵素として知られる。HIV逆転換酵素の 阻害は宿主のゲノムに至る挿入にとって必要なウィルスDNAの形成を妨害する。 ウィルス複製は宿主細胞ゲノムの中のウィルスDNAのなさにより妨げられる。HIV 逆転写酵素を阻害する抗ウィルス剤は従ってAIDSの処置にとっての有能な治療薬 である。 従って、本発明の更なる別の態様において、HIV複製を阻害するための抗ウィ ルス剤、並びにHIV感染患者へのその投与に関する方法を開示する。本発明の抗 ウィルス剤は上記の安定な銅（Ｉ）錯体であり、そしてその方法は薬理学的に許 容される担体又は希釈剤と 組合され安定な銅（Ｉ）錯体を含む治療的に有効な量の組成物の投与を含む。以 下の理論に拘束されるつもりはないが、本発明の銅（Ｉ）錯体は、HIV感染細胞 への銅（Ｉ）の輸送を増強し、HIVプロテアーゼを阻害又は不活性化し、それ故H IVの複製を阻害するものと信じられている。本明細書で用いる「HIV」なる語はH IV-１及びHIV-２の如くの様々なウィルスの株を含む。 本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の投与は、感染動物又は患者（人間の患者を含む ）に対する治療的に有効な量の銅（Ｉ）錯体の全身投与をもたらすであろう任意 の方法で成し遂げられうる。例えば、かかる投与は注射（筋肉内、静脈内、皮下 ）、経口、経鼻、又は座薬服用であってもよい。一般に、本発明の調製品は注射 の様々な形態のための溶液中の安定な銅（Ｉ）錯体、又は経口、鼻口もしくは座 薬投与服用のための安定な銅（Ｉ）錯体の徐放のために製剤化され、且つ一般に １又は複数種の不活性な生理学的に許容される担体を含む調製品中の安定な銅（ Ｉ）錯体を含む。本明細書において用いる「有効な量」なる語は、患者における HIV複製を阻害する安定な銅（Ｉ）錯体の量を意味する。適当な投与量は体重のk g当り約0.01〜100mgの安定な銅（Ｉ）錯体に範囲しうる。 本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は公知の技術を利用してHIV複製を阻害するその 能力についてスクリーンできうる。例えば、HIVウィルス複製はBergeronら（J． Virol． 66：5777〜5787，1992）により開示されている細胞障害作用（CPE）を 利用してモニターできうる。本アッセイにおいて、感染の度合いは融合した細胞 膜（「シンシチウム」）の外観によりモニターする。他方、HIVプロテアーゼの 活性に向けられたアッセイを採用してよい。例えば、以下の参考文献に記載のア ッセイ及び技術が採用できうる： Ashorn et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A． 87: 7472-747 6，1990; Schramm et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun. 179：847-851，1 991; Sham et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun. 175：914-919，1991; an d Roberts et al.，Science 248：358-361，1990。 更に、HIV複製を阻害する本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の能力は本明細書の以下 の実施例５に開示のアッセイにより決定されうる。 本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は、HIV複製を阻害するのに加えて、その他のウ ィルス、例えばヒトＴ−細胞白血病（HTLV）Ｉ及び／又はII、ヒトヘルペスウィ ルス、サイトメガロウィルス（CMV）、脳心筋炎ウィルス（ECMV）、エプステイ ン・バー・ウィルス（EBV）、ヒト肝炎ウィルス、バリセラ・ゾスター（Varicel la Zoster）ウィルス、リノウィルス及びルベラウィルスの複製を阻害する。当 業者は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体をそれらのウィルスについての阻害活性に ついて容易にアッセイできる。例えば、実施例15は脳心筋炎ウィルス（EMCV）及 びサイトメガロウィルス（CMV）の両者に及ぼす本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の 阻害作用を示している。 本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の生物活性に加えて、本発明の多座配位子は遊離 な多座配位子（即ち、銅（Ｉ）抜き）として単独で投与したにも生物活性を有す る。かかる生物活性には上記の活性、例えば抗ウィルス活性、並びに胃腸組織損 傷に対する予防剤として活性が含まれる。以下の理論に拘束されるつもりはない が、本発明の多座配位子を遊離配位子として投与したとき、少なくとも部分的に 、インビボにおいて銅（Ｉ）を排除して安定な銅（Ｉ）錯体をもたらすことによ ってそれらが機能するものと信じられている。 以下の実施例は例示のために示し、何ら限定を意図するつもりはない。 実施例 以下の実施例は本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の一定の実施態様の調製品及び用 途を例示する。これらの実施例をまとめると以下の通りとなる： 実施例１は１：１及び２：１のモル比でのネオキュプロイン銅（Ｉ）の合成を例 示する；実施例２は本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体のスーパーオキシドジスムタ ーゼ（SOD）-擬似活性を例証する（陽性コントロールとして銅（II）−ペプチド 錯体を使用）；実施例３は本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体の創傷治癒活性を例示 する；実施例４は本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体の育毛活性を示す；実施例５は 本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体によるHIV複製の阻害を示す；実施例６はエタノ ール誘発型胃粘膜損傷に対する創傷治癒及び予防の両者についての本発明の代表 的な「遊離」多座配位子の活性を示す；実施例７及び８は、代表的な安定な銅（ Ｉ）錯体による、シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２の阻 害をそれぞれ例示する；実施例９は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体による５′−リ ポキシゲナーゼの阻害を例示する；実施例10は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体によ るリューコトリエンＣ4シンセターゼの阻害を例示する；実施例11は代表的な安 定な銅（Ｉ）錯体によるエラスターゼの阻害を例示する；実施例12は代表的な安 定な銅（Ｉ）によるアセチル補酵素Ａシンセターゼの阻害を例示する；実施例13 は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体によるHMG-CoAリダクターゼの阻害を例示する； 実施例14は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体の様々な異性体によるHIV-１活性の阻害 を例示する；実施例15は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体及び代表的な遊離多座配位 子の抗ウィルス活性を例示する；実施例16は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体による HIV-１及びHIV-２の阻害を例示する；実施例17は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体に よるHIV逆転写 酵素の阻害を例示する；そして実施例18及び19は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体に よるタンパク質キナーゼＣ及び様々なチロシンキナーゼの阻害をそれぞれ示す。実施例１ 銅（Ｉ）−ネオキュプロインの合成 以下の性質を有するネオキュプロイン水和物をAldrich Chemical Companyより 入手した：mp161-163℃；1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ 8.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8 .2），7.85（２Ｈ，ｓ），7.60（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.1），2.79（６Ｈ，ｓ），13C NMR（125MHz，DMSO-d6）δ 158.0，144.6，136.1，126.4，125.3，123.1，24.9 。Ａ．ネオキュプロイン銅（Ｉ）（１：１） 塩化第一銅（1.98ｇ，20.0mmol）をアセトニトリル（150ml）中のネオキュプ ロイン水和物（4.53ｇ，20.0mmol）の撹拌真空脱気溶液に加えた。この溶液を２ 時間撹拌した。得られる懸濁物を沸騰するまで加熱し、次いで濾過した。その濾 液を約100mlの容器に至るまで煮沸した。この溶液をゆっくり冷却し、濃赤色の 針を得た： mp280-284℃（分解限界310-320℃）（Healy et al.，J．Chem．Soc．Dalton Tra ns． 2531，1985）；1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ 8.74（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2） ，8.21（２Ｈ，ｓ），7.95（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2），2.38（６Ｈ，ｓ）；13C NMR （125MHz，DMSO-d6）δ 157.6，142.2，137.4，127.1，125.9，125.6，25.1；C1 4 H12ClCuN2についての分析計算値：Ｃ，54.73；Ｈ，3.94；Ｎ，9.12；Cl，11.54 。実測値：Ｃ，54.67；Ｈ，3.89；Ｎ，9.04；Cl，11.40。Ｂ．ネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１） 無水エタノール（150ml）中のネオキュプロイン水和物（4.53ｇ，20.0mmol） の真空脱気溶液を窒素雰囲気下でカヌーレを介して塩化第一銅（990mg，10.0mmo l）に加えた。得られる明赤色溶液を室温で ２時間撹拌した。この混合物を濾過して少量の不溶性物質を除去し、そしてエバ ポレートにかけて5.64ｇ（100％）の明赤色固体を得た。水性メタノールからの 再結晶化は非常に微細な針をもたらした： mp231-233℃；UV-vis λmax（95％エタノール）207nm（ε＝63,750Ｍ-1cm-1） ，226nm（ε＝76,250），272nm（ε＝60,000），454nm（ε＝6,750），1H NMR（ 500MHz，DMSO-d6）δ 8.75（２Ｈ，br，ｓ），8.22（２Ｈ，ｓ），7.96（２Ｈ， br，ｓ），2.40（６Ｈ，ｓ），13C NMR（125MHz，DMSO-d6）δ 157.6，142.2，1 37.3，127.1，125.8，125.6，25.0；C28H24ClCuN4についての分析計算値：Ｃ，6 5.24；Ｈ，4.69；Ｎ，10.87；Cl，6.88；Cu，12.33。実測値：Ｃ，65.01；Ｈ，4 .73；Ｎ，10.75；Cl，6.84；Cu，12.70。実施例２ 銅（Ｉ）錯体のスーパーオキシドジスムターセ擬似活性 ここにおいて用いている、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）活性におい て活性を有する化合物を「SOD擬似体」と呼ぶ。本実施例において、本発明の代 表的な銅（Ｉ）錯体キサンチンオキシダーゼ／NBT法（Oerly and Spits，Handbo ok of Methods for Oxygen Radical Research ，R．Greenwald（ed.），pp．217- 220，1985; Auclair and Voisin，Handbook of Methods for Oxygen Radical Re search ，R．Greenwald（ed.），pp．123-132，1985を参照のこと）による測定に 従い、SOD擬似活性について評価した。反応体は以下のものを含んだ：100μＭの キサンチン、56μＭのNBT（ニトロブルーテトラゾリウム）、１単位のカタラー ゼ、50mMのリン酸カリウムバッファー、pH7.8。反応は560nmにおいての約0.025 ／minの吸収の上昇を得るのに十分な量での1.7mlの総容量でのキサンチンオキシ ダーゼの添加により開示させた。このキサンチンオキシダーゼは毎日改めて調製 し、そして使用時まで氷上に保存しておいた。 キサンチンオキシダーゼを除く反応の主成分を加え、そして光度計を560nmにお いて０に調整した。反応はキサンチンオキシダーゼの添加により開始した。試薬 は全てSigma Chemical Co.より入手した。 560nmでの吸収の測定を１〜２分の間隔で少なくとも16分間行った。コントロ ールは銅（Ｉ）錯体を全く含まない反応体より成る。本実施例において試験した 銅（Ｉ）錯体は以下の通りである：バソキュプロインジスルホネート銅（Ｉ）（ 「BCDS：Cu（I）」）；ネオキュプロイン銅（Ｉ）（「NC：Cu（I）」）；及び２ ，２′−ビキノリン銅（Ｉ）（「BQ：Cu（I）」）。陽性コントロールとして、S OD擬似体として知られているペプチド−銅（II）錯体（即ち、グリシル−Ｌ−ヒ スチジル−Ｌ−リジン：銅（II）又は「GHK：Cu」）を含む反応体も使用した。 一単位のSOD活性はNBTとのコントロール反応を50％阻害するマイクロモルにおけ るサンプル量とする。次いで比活性を、コントロール反応の50％阻害をもたらす のに必要な銅（Ｉ）錯体のマイクロモル数と比較することにより得る。その値が 低いほど、その化合物はSOD擬似体としてより活性である。この実験の結果を以 下の表８に紹介する。 実施例３ 銅（Ｉ）錯体の創傷治癒活性 ラットにおけるステンレススチール創傷チャンバーの皮下移植は開腔創傷の治 癒にとってのモデルを司る。これらのチャンバーの移植は創傷治癒に関与する一 連の段階、即ち、フィブリン擬塊形成、白血球の浸潤、コラーゲンの合成及び新 血管形成を反映する一連の応答を誘発する。 このアッセイはラットの背側中線上へのステンレススチールチャンバー（１× 2.5cmのシリンダー状 312SS、20メッシュ、テフロンエンドキャップ付き）の移 植を含む。チャンバーの埋没のために１週間経過後、各ラット上のチャンバーに 2.7μmolの銅（Ｉ）錯体（即ち、BCDS銅（Ｉ）１：１又は２：１を含む0.2mlの 食塩水溶液又は銅（Ｉ）錯体のない（即ち、コントロール）同容量の食塩水（0. 2ml）を注射した。注射は５，７，９，12，14，16及び19日目に 施した。21日目にチャンバーを取り除いた。 このチャンバーを凍結乾燥し、そして内容物を生化学分析のために取り出した 。検査した生化学的パラメーターには、総乾燥重量、タンパク質含有量、コラー ゲン含有量（即ち、酸加水分解後のヒドロキシプロリン含有量）及びグリコサミ ノグリカン含有量又は「GAG」（即ち、酸加水分解後のウロン酸含有量）が含ま れる。 タンパク質は標準品として牛血清アルブミン（BSA）を用い、Lowry et al.法 （J．Biol．Chem. 193：265-275，1951）により決定した。コラーゲン含有量は 加水分解及びコラーゲンに特異的なアミノ酸であるヒドロキシプロリン（Bergma n et al.，Clin．Chim．Acta 27：347-349，1970）についての比色アッセイに より決定した。グリコサミノグリカン含有量はウロン酸（UA）の量の定量により 決定した。ホモジネートのアリコートを0.5ＭのNaOHに溶かし、沈殿させ、そし てエタノールで洗い、次いでウロン酸を試薬として２−フェニルフェノールを用 いる比色アッセイにより決定した（Vilim，V.,Biomed．Biochem．Acta. 44（11 ／12ｓ）：1717−1720，1985）。グルコサミノグリカン含有量はチャンバー当り のウロン酸のμｇとして表わす。 この実験の結果を図１に示す。詳しくは、BCDS銅（Ｉ）は１：１及び２：１の 両比において、注射を施したチャンバーのグルコサミノグルカン含有量を有意に 刺激せしめた。更に、BCDS銅（Ｉ）は両比において、注射を施したチャンバーの コラーゲン含有量を刺激した。コラーゲン及びグリコサミノグリカンは創傷治癒 にかかわる組織再生にとって重要な２つの臨界的細胞外マトリックス成分である 。実施例４ 銅（Ｉ）錯体による育毛の刺激 以下の実施例は本発明の銅（Ｉ）錯体の皮下内注射後の温血動物の育毛刺激を 例示する。 Ｃ３Ｈマウス（生後６０日、育毛休止期）の背中を電気クリッパーを用いて１ 日目においてきつくクリップを施した。次に表示の銅錯体を含む滅菌食塩水溶液 をそのマウスのクリップを施した領域内の２箇所に皮下内的に注射した（即ち、 皮膚の下に浸潤させた）。２箇所での注射は各マウスのクリップを施した領域内 の２つの試験箇所を司る。各注射（0.1ml）は滅菌食塩水溶液中の表示量の銅（ Ｉ）錯体（即ち、0.14μmol及び1.4μmolのBCDS銅（Ｉ）（１：１）錯体）を含 む。食塩水注射マウス（0.1ml）のグループはコントロールを司る。銅（Ｉ）錯 体の注射後、育毛の徴候が10日以内に認められた。第一の目視徴候はその注射部 位を囲む円形領域における皮膚の暗色化にあった。この領域のサイズは一般に投 与量依存性であり、投与量の上昇に従い増大する。この実験において用いた0.1m lの注射は直径約0.5cm2〜５cm2の育毛円をもたらした。活性育毛は注射後14〜20 日で生じ、最大効果は29日目に認められた。注射箇所において育毛のあったマウ スの数及び育毛領域の直径の両方を21日目に測定した。陽性応答を、この研究に おいて注射を施したマウスの総数に比しての、注射部位において育毛を示すマウ スの数として表わす。この実験の結果を以下の表９に示す。 実施例５ 銅（Ｉ）錯体のHIV複製の阻害 本実施例においては、フィトヘマグルチニン（PHA）刺激末梢血液単核細胞に 及ぼすバソキュプロインジスルホン酸（BCDS）銅（Ｉ）（２：１）錯体の阻害作 用を示す。 PHA刺激末梢血液単核細胞（PBMC）を上記の銅（Ｉ）錯体の存在下でHIVIIIＢ により刺激せしめ、そして銅（Ｉ）錯体の存在下で２週間培養した。HIV複製の 程度を１及び２週目において、ｐ24抗原捕捉ELISAアッセイによりアッセイした 。より詳しくは、PBMCをPHAにより、24〜72時間にわたり、RPMI−1640、10％の 胎児牛血清及び50μｇ／mlのゲンタマイシンを含む基礎培地の中で刺激を施し、 次いで250単位／mlのIL−２の存在下で一夜培養した。処理したPBMCを遠心によ ペレット化し、そして適当な希釈率の銅（Ｉ）錯体の加えた又は銅（Ｉ）錯体の 加えられていない（即ちコントロール）基礎培地の中で0.75×106／mlにまで再 懸濁した。各0.5mlの細胞アリコートに、0.5mlの適当なHIV希釈物を加えた。こ のウィルス−細胞混合物を37℃で２時間、５％のCO2の多湿雰囲気の中でインキ ュベートした。インキュベーション後、PBMCをリン酸緩衝食塩水で２回洗った。 細胞を銅（Ｉ）錯体を有する（又は有さない）基礎培地の中に５mlにおいて７× 104細胞／mlに再懸濁した。各細胞アリコートを48穴組織培養プレートの４つの 複製ウェルに分注した。細胞に適切な培地を週２回供給した。 １週及び２週の培養時点において、HIV複製の程度をｐ24抗原捕捉アッセイキ ット（Coulter Corp.，Hialeah，Florida）によりアッセイした。PBMCを緩衝化 清浄剤で処理してウィルスタンパク質を遊離させた。その細胞抽出物をイムノア ッセイタイタープレートに吸着させ、そして酵素に複合したモノクローナル抗− ｐ24抗体の結合によりｐ24を検出した。発色基質の添加後、ｐ24の量を吸光学的 に 定量した。 この実験の結果を図２に示す。詳しくは、50μＭの濃度のBCDS銅（Ｉ）（２： １）錯体は表示のウィルス希釈率において１週目及び２週目の両方においてHIV 複製を完全に阻害した。更に、５μＭの濃度のBCDS銅（Ｉ）（２：１）錯体は10-6 のウィルス希釈率において２週目においてHIV複製を完全に阻害した。実施例６ 「遊離」多座配位子の活性 本実施例は本発明の遊離多座配位子の活性を示す。ここで用いる「遊離」配位 子は投与前は銅（Ｉ）イオンと錯形成していない。Ａ．エタノール誘発型胃粘膜の阻害 幼若Sprague-Dawleyラットをこの実施例において使用した。24時間絶食後、ラ ットを銅（Ｉ）−遊離配位子としてのバソキュプロインジスルホン酸（BCDS）に よる様々な投与量（即ち、0.76及び37.6mg／kg体重）での経口付与により処置し た。BCDS処置の１時間後、その動物に１mlの95％のエタノールを経口付与により 与え、胃粘膜の侵食を起こさせた。表10に示している通り、BCDS予備処置は、コ ントロール動物に認められた粘膜損傷に対する投与量依存性予防をもたらした。 Ｂ．創傷治癒活性 BCDS配位子を、実施例３に開示のラット創傷チャンバーモデルにおいても調べ た。この実験の結果を表11に示す。 これらの結果は、グルコサミノグリカン合成が遊離BCDS配位子の投与により刺 激されることを示唆している。実施例７ ネオキュプロイン及びBCDS銅（Ｉ）錯体（２：１）によるシクロオキシゲナーゼ −１の阻害 シクロキシゲナーゼはアラキドン酸の酸化的代謝によるプロスタグランジン及 びトロンボキサンの形成に関与する（図３参照のこと）。 本実験において、ラットの精襄由来のシクロキシゲナーゼ−１をアラキドン酸 （100μＭ）と37℃で２分間、0.3から300μＭに至るネオキュプロイン銅（Ｉ） 又はBCDS銅（Ｉ）の濃度でネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）又はBCDS銅（Ｉ ）（２：１）の存在下又は非存在下でインキュベートした。このアッセイはトリ クロロ酢酸（TCA）の添加により停止させ、そしてシクロオキシゲナーゼ−１活 性は530nmでの吸収を測定することにより決定した（Evans et al.，「Actions o f Cannabis Constituents on Enzymes of Arachidonate Metabolism：Anti-infl ammatory Potential，」Biochem．Pharmacol． 36：2035−2037，1987；Boopat hy and Balasubramanian，「Purification and Characterization of Sheep Pla telet Cyclooxy genase，」Biochem J. 239：371-377，1988）。 ネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）は23μＭのIC50でシクロオキシゲナーゼ −１を阻害することがわかった（表１２参照のこと）。BCDS銅（Ｉ）（２：１） 錯体は300μＭの濃度において約44％の阻害を供した。これらの結果は、本発明 の安定な銅（Ｉ）錯体が、シクロオキシゲナーゼ−１の阻害を介してのプロスタ グランジン合成の有能な阻害剤であることを実証する。 実施例８ ネオキュプロイン及びBCDS針（Ｉ）錯体（２：１）によるシクロオキシゲナーゼ の阻害 プロスタグランジンＨシンターゼ−２としても知られるシクロオキシゲナーゼ −２は非エステル化前駆体の酸素化を触媒してプロスタグランジンＨを含む環式 エンドペルオキシド誘導体を形成せしめる（図３参照のこと）。 本実験においては、ヒツジの胎盤由来のシクロオキシゲナーゼ−２ 80単位／ チューブを１mMのグルタチオン（GSH）、１mMのヒドロキノン、2.5μＭのヘモグ ロビン、及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）又はBCDS銅（Ｉ）（２：１） のいづれかと、ネオキュプ ロイン銅（Ｉ）又はBCDS銅（Ｉ）の濃度を0.3〜300μＭで25℃で１分予備インキ ュベートした。反応はアラキドン酸（100μＭ）の添加により開始し、そして37 ℃で20分後にTCAの添加により停止させた。沈殿タンパク質の遠心分離後、チオ バルビチュレートを加え、そしてシクロオキシゲナーゼ活性を530nmでの吸収に より決定した（Evans et al.，前掲；Boopathy and Balasubramanian，前掲；O ’Sullivan et al.，「Lipopolysaccharide Induces Prostaglandin H Synthese -2 in Alveolar Macrophages，」Biochem．Biophys．Res．Commun. 187：1123 −1127，1992を参照のこと）。 ネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）は推定25μＭのIC50でシクロオキシゲナ ーゼ−２を阻害することが認められ（表13参照のこと）、これはシクロオキシゲ ナーゼ−１についての実施例７の結果と類似する。BCDS銅（Ｉ）（２：１）は30 0μＭのスクリーニング濃度において約34％の阻害をもたらした。これらの結果 は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体がシクロオキシゲナーゼ−２の阻害を介しての プロスタグランジン合成の有能な阻害剤でもあることを示す。 実施例９ ネオキュプロイン及びBCDS銅（Ｉ）錯体（２：１）による５−リポ キシゲナーゼの阻害 ５−リポキシゲナーゼは好塩球、多形核（PMN）白血球、マクロファージ、マ スト細胞及び任意の炎症応答している器官中の主要リポキシゲナーゼである。図 ３に示す通り、５−リポキシゲナーゼの作用はリューコトリエンLTB4及びLTC4の 前駆体である５−HPETE及び５−HETEの形成を招く。 本実験において、５−リポキシゲナーゼアッセイをラット好塩基性白血病細胞 （RBL-１）から調製した粗酵素調製品を用いて行った。0.3から300μＭまでの濃 度でのネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）又はBCDS銅（Ｉ）（２：１）を５− リポキシゲナーゼと室温で５分予備インキュベートし、そして反応をアラキドン 酸基質の添加により開始させた。室温で８分のインキュベーション後、その反応 をクエン酸の添加により終了させた。５−HETEのレベルは特異的な５−HETE RIA により決定した（Shimuzu et al.，「Enzyme with Dual Lipoxygenase Activiti es Catalyzes Leukotriene A4 Synthesis from Arachidonic Acid，」Proc．Nat l．Acad．Sci．U.S.A.81 ：689-693，1984；Egan and Gale，「Inhibition of Ma mmalian5-Lipoxygenase by Aromatic Disulfides，」J．Biol．Chem. 260：115 54-11559，1985）。 BCDS銅（Ｉ）（２：１）及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）は共に10μ Ｍ末端の推定IC50をもつ５−リポキシゲナーゼの阻害剤であることがわかった（ 表１４参照のこと）。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体が好中球５ −リポキシゲナーゼの有能な阻害剤であり、それ故炎症部位での炎症性脂質媒介 因子の蓄積を防ぐことを示す。 実施例１０ ネオキュプロイン及びBCDS銅（Ｉ）錯体（２：１）によるリューコトリエンＣ4 シンセターゼの阻害 リューコトリエンＣ4（LTC4）シンセターゼは、図３に示す通り、Ｃ6部位での 還元グルタチオンの添加により、LTA4からLTC4の形成にかかわっている。 本実施例において、LTC4シンセターゼはラット好塩基性白血病細胞（RBL−１ ）由来の粗画分として用意した。この粗酵素画分を試験化合物、LTA4メチルエス テル、アルブミン（生成物の安定化のため）及び硼酸セリン（LTC4からLTD4に至 る変換を防ぐため）と37℃で15分インキュベートした。反応は氷冷メタノールの 添加により停止させ、次いでLTC4濃度を特異的RIAにより決定した（Bach et al. ，「Inhibition by Sulfasalazine of LTC4 Synthetase and of Rat Liver Glut athione S-Transferases，」Biochem．Pharmacol． 34：2695−2704，1985；Fi tzpatrick et al.，「Albumin Stabilizes Leukotriene A4，」J．Biol．Chem. 257：4680−4683，1982）。 BCDS銅（Ｉ）（２：１）及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）は共にそれ ぞれ87及び285μＭの推定IC50のLTC4シンセターゼ阻害剤であることがわかった （表１５参照のこと）。これらの結果は、この安定な銅（Ｉ）錯体が好中球LTC4 シンセターゼの有能な阻害剤であり、それ故炎症部位での炎症性脂質媒介因子の 蓄積を防ぐことを示す。 実施例11 BCD銅（Ｉ）（２：１）によるエラスターゼの阻害 エラスターゼによる様々な細胞標的のタンパク質分解は、気腫、リウマチ様関 節炎及び乾鮮を含む数多くの病理学的症状に関与する。 本実験において、ヒト好中球はエラスターゼの起源である。詳しくは、ヒト好 中球エラスターゼを新血から、デキストラン沈降、白血球単離、細胞溶解及びエ ラスターゼ含有サブ細胞顆粒のホモジナ イゼーションを経て粗形態で調製した。BCDS銅（Ｉ）（２：１）を酵素及び基質 （メトキシスクシニル−アラニル−アラニル−プロピル−バリン−４−ニトロア ナリド）と25℃で８分インキュベートした。この反応を、その試験管を沸騰水中 に５分間浸すことにより停止させた。タンパク質分解生成物の吸光度分析を410n mで測定した（Baugh and Travis，「Human Leukocyte Granule Elastase，Rapid Isolation and Characterization，」biochemistry 15：836-841，1976）。 BCDS銅（Ｉ）（２：１）は12μＭの推定IC50でヒト好中球エラスターゼを阻害 することがわかった（表１６参照のこと）。これらの結果は、本発明の安定な銅 （Ｉ）錯体が好中球エラスターゼの有能な阻害剤であり、それ故炎症部位での正 常組織の崩壊を予防又は抑制することを示す。 実施例12 ネオキュプロイン及びBCDS銅（Ｉ）（２：１）によるアセチル補酵素Ａ（CoA） シンセターゼの阻害 本実験において、２種の安定な銅（Ｉ）錯体、ネオキュプロイン銅（Ｉ）（２ ：１）及びBCDS銅（Ｉ）（２：１）の、脂質の形成に関与する一定の重要な酵素 を阻害する能力を実証する。 CoAシンセターゼ（酵母）活性はラベル化基質〔３Ｈ〕酢酸ナトリウムの利用 によるモニターした（Grayson and WestKaemper，「Stable Analogs of Acyl Ad enylaes，Inhibition of Acetyl and Acyl（acyl-CoA）CoA Synthetase by Aden osine ５′-alkylphosphates，」Life Sci． 43：437-444，1988）。0.1Ｍの グリシン−NaOH（pH9.0）、ATP及び基質を含む反応バッファーを27℃で５分予備 インキュベートし、次いで２nMの補酵素Ａを添加して更に27℃で５分インキュベ ートした。その反応をHClの添加により停止させ、そして残留基質をシンチレー ション計測により決定した。 この実験の結果を表17に示す。BCDS銅（Ｉ）（２：１）及びネオキュプロイン 銅（Ｉ）（２：１）は共にアセチルCoAシンセターゼ活性を阻害することがわか った。 試験した安定な銅（Ｉ）錯体は共に30〜50μＭの推定IC50でアセチルCoAシン セターゼを阻害することがわかった。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ） 錯体が脂質調節（例えば脂肪低下）剤として働きうることを示唆する。実施例13 ネオキュプロイン及びBCDS銅（Ｉ）（２：１）によるHMG-CoAリダ クターゼの阻害 本実験において、HMG-CoAリダクターゼをラットの肝臓から単離し、そして〔1 4 C〕HMG-CoA及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）又はBCDS銅（Ｉ）（２： １）と37℃で15分インキュベートした。反応をHClの添加により停止させ、そし て〔14C〕MVAをカラム濾過によって安全基質から分離させた（Kubo and Strott ，「Differential Activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reduc tase in Zones of the Adrenal Cortex，」Endocrinology 120：214-221，1987 ；Heller and Gould，「Solubilizaiton and Partial Purification of Hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase，」Biochem．Biophys．Re s．Comm. 50：859-865．1973）。 30μＭでの試験は、ネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）及びBCDS銅（Ｉ）（ ２：１）が共にHMG-CoAリダクターゼ酵素を阻害することを示唆した。この実験 の結果を表18に示す。 試験した安定な銅（Ｉ）錯体は共に30μＭより高い推定IC50でHMG-CoAリダク ターゼを阻害することがわかった。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯 体が脂質調節（例えば脂肪低下）剤として働きうることを示唆する。実施例14 BCDS銅（Ｉ）（２：１）異性体によるHIV-１活性の阻害 本実施例において示す実験は、種々のBCDS銅（Ｉ）（２：１）異性体の抗-HIV 活性に及ぼす効果を実証する。２通りの実験はウィルス複製にとってのマーカー としてのｐ24抗原捕捉を利用し、一方、２通りの別の実験は感染の経過をモニタ ーするために逆転写酵素活性を利用した。全部で３通りの実験において感染をHI V-１で処理したヒト末梢血液単離細胞（PBIMC）の培養物において実施した。 本実験において採用したBCDS銅（Ｉ）の位置異性体を構造式IIｅ，IIｅ′及び IIｅ″と特定し、そして以下に示す： 構造式IIｅはパラ−パラ（「PP」）BCDS異性体と呼び、なぜなら両ジスルホン 酸／ナトリウム塩成分がパラ位に位置しているからである。同様にして、構造式 IIｅ′及びIIｅ″をここではそれぞれメタ−パラ（「MP」）及びメタ−メタ（「 MM」）BCDS異性体と呼んでいる。更に、PP，MP及びMM BCDS異性体の約５：39： 56のPP：MP： MMの比を有する混合物（ここでは単に「BCDS」と呼ぶ）も試験した。 第一の実験において、２通りの濃度（即ち、10及び25μＭ）のBCDS，MP−BCDS 及びMM−BCDS銅（Ｉ）（２：１）の抗-HIV活性を対比させた。これらの濃度はBC DS銅（Ｉ）によるHIV複製の阻害に関して、それぞれ部分的及び完全に有効であ ることが予め決定されている。 HIV複製の阻害を評価するための実施例５に記載のものと同一の方法論を本実 験に採用した。この実験の結果を表19に示す。 第二の実験において、BCDS銅（Ｉ）及びPP-BCDS銅（Ｉ）の活性を上記のよう にして比較した。この実験の結果を表20に記す。この実験において、ｐ24の濃度 は上記の実験におけるものより低くした。これはこの実験において利用した異な るELISA技術に基づく。ｐ24検出についての標準曲線は300pg／mlで最大であった 。300を超える値は全てｐ24濃度を推定するのに反応速度外挿を必要とする。か かる外挿は実際のｐ24の濃度より実質的に低い評価をもたらす。より正確な推定 値を得るため、サンプルの一連の希釈を、読み取り値が標準曲線の中央にくるよ うに行い、そしてｐ24濃度を得るためのその読み取り値に希釈率を適用した。こ の方法（第一実験において利用した方法；上記の表19参照のこと）は濃度が高い が、希釈誤差に原因する高い評価値をもたらす。にもかかわらず、各実験におけ る一のサンプルとその隣りのサンプルとの比較は試験した安定な銅（Ｉ）錯体の 阻害効果を反映する。 第三の実験において、BCDS，PP-BCDS，MP-BCDS及びMM-BCDS銅（Ｉ）（２：１ ）の抗-HIV活性を、感染マーカーとして逆転写酵素活性を測定することにより同 タイプの培養物（即ち、HIV-１、PMBC）をモニターすることにより決定した。こ の実験にとってのPBMC培養条件は実施例５に記載の通りである。６日間のインキ ュベーション後、細胞抽出物中のHIV-１逆転写酵素の活性を培養物中のウィルス の複製にとってのマーカーとして決定した。PBMC培養物中のHIV-１逆転写酵素の 測定は公知の技術により実施できうる（Chattopadhyay et al.，「Purification and Characterization of Heterodimeric Human Immunodeficiency Virus Type １（HIV-1）Reverse Transcriptase Produced by an In Vitro Processing of p 66 with Recombinant HIV-1 Protease，」J．Biol．Chem. 267：14227-14232， 1992）。この実験の結果を表21に示す。 第四の実験において、AZTに比してのHIV-１，HIV-２及びSIVの 阻害を、BCDS銅（Ｉ）、PP−BCDS銅（Ｉ）、MP−BCDS銅（Ｉ）及びMM−BCDS銅（ Ｉ）について決定した。感染力をモニターするために逆転転写酵素アッセイを利 用する上記の実験条件を利用した。この実験の結果を表22に示す。表22に示すデ ーターは表21のそれとは異なる形式で報告していることに注意すべきである。詳 しくは、表22のデーターは計算EC50値を示している。EC50は阻害データー（例え ば表21に示すもの）からの非線形回折により決定し、そして逆転写酵素活性の50 ％阻害を成し遂げるのに必要な試験化合物の濃度について外挿している。 実施例15 安定な銅（Ｉ）錯体の抗−ウィルス活性 本実施例は、本発明の安定な銅（Ｉ）化合物及び遊離配位子が一般の抗ウィル ス活性を有することを例証する。本実験において、BCDS銅（Ｉ）及びBCDS単独（ 即ち、遊離配位子）をそのネズミウィルス脳心筋炎（EMCV）及びサイトメガロウ ィルス（CMV）を阻害する能力についてアッセイした。EMCVの阻害 Ａ549細胞（ヒト肺）の培養物にEMCVを24〜48時間かけて、BCDS銅（Ｉ）又はB CDS単独のいづれかの存在下で感染せしめた。これらの細胞DMEM（10％のFBS）の 中で使用前３〜４日間にわたり培養した。その培養を次いで除去し、そしてその 細胞を培地中の30〜90％の細胞を殺すように十分な無血清DMEM中のEMCVとインキ ュベートした。試験化合物の存在下（又は非存在下）でのEMCVとの細胞の２〜３ 時間のインキュベーション後、完全培地（DMEM＋10％のFBS）を加え、そしてそ の細胞を0.0001〜0.0005Ｍに範囲する濃度の試験化合物の存在下又は非存在下で １〜２日間インキュベートした。 次にこの培養物の生存率をミトコンドリア機能試験により測定した（Mossman ，J．Immunol．Meth． 65：55−63．1983）。細胞をEMCV感染の死滅から守る試 験化合物の能力を、平行の未感染細胞のミトコンドリア活性と対比させて％保護 として計算した。この実験の結果を表23に示した。 CMVの阻害 正常な二倍体ヒト繊維業細胞を単離し、そしてEarlesバランス塩を含み、且つ 10％の胎児牛血清（FBS）の添加された最少必須培地（MEM）で培養した。サイト メガロスウィルス（CMV）を、BCDS及びBCDS銅（Ｉ）（２：１）の存在下又は非 存在下の培養物に加えた。各試 験グループにおいて５つの培養物を採用したが、ただし未感染細胞グループは８ つの培養物を利用した。未感染細胞グループは試験化合物の任意の直接的な細胞 障害作用の非存在下で抗ウィルス活性が得られることを保証するために利用した 。 １週間のインキュベーション後、細胞生存率（即ち、ミトコンドリア機能）を 調べ、そしてウィルスの病理学的作用（CPE）を防ぐこの試験化合物の能力を以 下の式により％保護として計算した： ％保護＝（Ｖt−Ｖv）／（Ｖu−Ｖv）×100 （式中、Ｖtは試験培養物の生存率を表わし、Ｖvはウィルス単独での培養物の生 存率を表わし、そしてＶuは未感染細胞の生存率で表わす）。 この実験の結果を表24に示す。この試験化合物で処理した未感染細胞に対する 細胞障害作用は認められなかった。 実施例16 安定な銅（Ｉ）錯体によるHIV-１及びHIV-２プロテアーゼの阻害 本実施例はHIV-１及びHIV-２プロテアーゼを阻害する本発明の安定な銅（Ｉ） 錯体の能力を例示する。HIV-１プロテアーゼ125I-SPAアッセイ 本実験においては、SPAビーズ（シンチレーション近傍アッセイをHIV-１プロ テアーゼについてのアッセイのためにペプチド基質に 複合させた。この基質は以下の配列を有するに残基のペプチドとした： AcN-Tyr-Arg-Ala-Arg-Val-Phe-Phe-Val-Arg-Ala-Ala-Lys-COOH このペプチドを末端ケロシン残基上でモノヨウ素化し、末端リジン上のε−ア ミノ基を介してビオチニル化し、そしてストレプトアビジン結合を介してSPAビ ーズに連結した。 HIV-１プロテアーゼはペプチド基質をPhe-Phe結合において解裂させ、ビーズ から125I−フラグメントを遊離させる。ペプチドは解裂すると、SPAビーズの発 光をもはや刺激できず、従ってシグナルは減退する。減退率はHIV-１プロテアー ゼの活性に比例する。反応速度及びアッセイ試験用のアフィニティー精製した組 換HIV-１プロテアーゼをこの実験において用いた。 ２タイプのコントロールをこのアッセイで実施し、一方は試験化合物（即ち、 BCDS銅（Ｉ）（２：１））による可能な発光消失について試験するための酵素抜 きのものであり、そして他方はアセチルペプスタチンを伴う陽性コントロールで ある。このアッセイにおいて用いたものよりも10倍の濃度において、BCDS銅（Ｉ ）（２：１）の存在下で消失は検出されなかった。 この実験の結果を表25に示す。示しているデーターは、酵素抜きのコントロー ル反応に対する％阻害の平均±SDである。上記の通り、IC50投与量阻害線が50％ 阻害線と交差する点から推定した。このHIV-１プロテアーゼアッセイによる推定 IC50は11μＭであった。 HIV-２プロテアーゼ125I-SPAアッセイ 上記の実験のように、SPAビーズをHIV-２プロテアーゼについてのアッセイの ためにペプチド基質に複合させた。この基質は上記の12残基ペプチドとし、そし て末端チロシン残基上でモノヨウ素化し、末端リジン基上でε−アミノ基を介し てビオチニル化し、そしてストレプトアビジン結合を介してSPAビーズに連結し た。 HIV-２プロテアーゼはペプチド基質をPhe-Phe結合において解裂し、ビーズか ら125I−フラグメントを遊離させる。ペプチドは解裂すると、もはやSPAビーズ における発光を刺激できず、従ってシグナルは減退する。減退の速度はHIV-２プ ロテアーゼの活性に比例する。反応速度及びアッセイ試験用のアフィニティー精 製した組換HIV-２プロテアーゼをこの実験において用いた。HIV-２プロテアーゼ はHIV-１プロテアーゼと約50％の配列相同性を有し、そしてシミアン免疫不全ウ ィルス（SIV）プロテアーゼに類似する。 ここでも２タイプのコントロールアッセイを流し、一方は酵素抜き、そして他 方は陽性コントロールとしてアセチルペプスタチンを用いた。 この実験の結果を表26に示す。紹介のデーターは酵素抜きのコントロール反応 に対する％阻害の平均±SDである。IC50は、投与量阻害線が50％阻害線と交差す る点から推定した。このHIV-２プロテアーゼアッセイによる推定IC50は10μＭで あった。 実施例17 安定な銅（Ｉ）錯体によるHIV逆転写酵素の阻害 本実施例は本発明の安定な銅（Ｉ）錯体、BCDS銅（Ｉ）（２：１）のHIV逆転 写酵素活性を阻害する能力を例証する。 上記の実施例16において示している通り、SPA（シンチレーション近傍アッセ イ）ビーズを逆転写酵素活性についてアッセイするために用いた。この逆転写酵 素（10μｌ）を３Ｈ−デオキシリボヌクレオチド（10μｌ）、ビオチンに連結さ せたDNAプライマー（10μｌ）及びRNA鋳型とインキュベートした。37℃で20分の インキュベーション後、その反応を停止させ、そしてラベルした生成物を、ビオ チン連結DNAプライマーに結合するストレプトアビジンに複合せしめてあるSPAビ ーズの添加により回収した。 反応の程度をシンチレーション計測により決定した。上昇する濃度のBCDS銅（ Ｉ）（２：１）を加え、そして反応の程度を上記の方法により改定した。 この実験の結果を表27に示す。このデーターは、試験化合物抜きのコントロー ル反応に対する％阻害の平均ISDを示す。IC50は投与量阻害線が50％の阻害線と 交差する点から推定した。推定IC50は11μＭであった。 実施例18 安定な銅（Ｉ）錯体によるタンパク質キナーゼＣの阻害 本実施例は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体、BCDS銅（Ｉ）（２：１）及びネオキ ュプロイン銅（Ｉ）（２：１）の細胞内シグナル変換に関与する酵素を阻害する 能力を例示する。この実験において試験した酵素は様々なタンパク質キナーゼＣ 異性酵素（並びに成長因子及びサイトカインに特異的なタンパク質チロシンキナ ーゼ）とした。タンパク質キナーゼＣ（非選択）アッセイ 本実験においては、この反応混合物の20mMのトリス-HCl，pH7.4，〔34ｐ〕-AT P、ホスファチジルセリン、ラット脳由来の部分精製PKC及び試験化合物のいづれ かを含む（Hunnun，et al．「Activation of Protein Kinase C by Triton X-10 0 Mixed Micelles Containing Diacylglycerol and Phosphatidylserine，」J． Boil．Chem. 260：10039-10043，1985；Jeng，et al.，「Purification of Stab le Protein Kinase C from Mouse Brain Cytosol by Specific Ligand Elution Using Fast protein Liquid Chromatography，」Cancer．Res. 46：1966−1971 ，1986）。10分のインキュベーション後、25μｌのアリコートを取り出し、ホス ホセルロース紙に点着し、冷リン酸で３回洗い、乾かし、そしてホスホリル化生 成物を決定するために計測した。この実験の結果を表28に示す。 タンパク質キナーゼＣαアッセイ タンパク質キナーゼＣαは主要タンパク質キナーゼＣ異性体の一つである。タ ンパク質キナーゼＣは多種多様な成長因子、ホルモンの作用及び神経伝達作用を 媒介するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼファミリーである。 本実験においては、タンパク質キナーゼＣαを公開手順（３）の改良法を利用 してラットの脳から均質となるまで精製した。単離したPKCαの純度はSDS／ポリ アクリルアミドゲル電気泳動及び異性体−特異的状態により確認した。この酵素 を試験化合物と予備インキュベートし、そしてこの活性を、カルシウム、ホスフ ァチジルセリン、ジオレイン及び〔32Ｐ〕ATPの非存在下及び存在下でその酵素 がヒストンＨ１をホスホリル化する能力により測定した。５分のインキュベーシ ョン後、その反応を酢酸の添加により停止させ、50μｌのアリコートを取り出し 、ホスホセルロース紙上に点着し、水 で３回洗い、乾かし、そしてホスホリル化生成物を決定するために計測した。表 29に示すデーターはこの安定な銅（Ｉ）錯体の添加がタンパク質キナーゼＣαの 活性を阻害することを示した。 タンパク質キナーゼＣβアッセイ タンパク質キナーゼＣβは別の主要タンパク質キナーゼＣ異性体である。タン パク質キナーゼＣは多種多様な成長因子、ホルモンの作用、及び神経伝達体の作 用を媒介するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。 この実験においては、タンパク質キナーゼＣβ（これはβＩ及びβII形態を含 む）を公開プロトコールの改良法を利用してラットの脳から均質となるまで精製 した（Woodgett and Hunter，「Isolation and Characterization of Two Disti nct Forms of Protein Kinase C，」J．Biol．Chem. 262：4836−4848，1987） 。単離したKPCαの純度はSDS／ポリアクリルアミドゲル電気泳動及び異性体特異 的抗体により確認した。この酵素を試験化合物と予備インキュベ ートし、そしてこの活性を、カルシウム、ホスファチジルセリン、ジオレイン及 び〔32Ｐ〕ATPの非存在下及び存在下でその酵素がヒストンＨ１をホスホリル化 する能力により測定した。５分のインキュベーション後、その反応を酢酸の添加 により停止させ、50μｌのアリコートを取り出し、ホスホセルロース紙上に点着 し、水で３回洗い、乾かし、そしてホスホリル化生成物を決定するために計測し た。 表30に示すデーターは、安定な銅（Ｉ）錯体の添加がタンパク質キナーゼＣβ の活性を阻害することを示した。 タンパク質キナーゼＣγアッセイ タンパク質キナーゼＣγは別の主要タンパク質キナーゼＣ異性体である。タン パク質キナーゼＣは多種多様な成長因子、ホルモンの作用及び神経伝達作用を媒 介するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼファミリーである。 本実験においては、タンパク質キナーゼＣγはバキュロウィルス 組換ウサギ脳タンパク質キナーゼＣγ異性体を発現する昆虫細胞から精製した。 この酵素を試験化合物と予備インキュベートし、そしてこの活性を、カルシウム 、ホスファチジルセリン、ジオレイン及び〔32Ｐ〕ATPの非存在下及び存在下で その酵素がヒストンＨ１をホスホリル化する能力により測定した。５分のインキ ュベーション後、その反応を酢酸の添加により停止させ、50μｌのアリコートを 取り出し、ホスホセルロース紙上に点着し、水で３回洗い、乾かし、そしてホス ホリル化生成物を決定するために計測した。 表31に示すデーターは、安定な銅（Ｉ）錯体の添加がタンパク質キナーゼＣγ の活性を阻害することを示す。 表28〜31におけるデーターを各酵素の50％阻害投与量（IC50）を決定するため に用いた。このデーターを以下の表32に示す。これらの結果は、本発明の安定な 銅（Ｉ）錯体がタンパク質キナーゼＣの有能な阻害剤であることを示す。 実施例19 安定な銅（Ｉ）錯体によるタンパク質チロシンキナーゼの阻害 本実施例は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体、BCDS銅（Ｉ）（２：１）及びネオキ ュプロイン銅（Ｉ）（２：１）の細胞内シグナル変換に関与する酵素を阻害する 能力を例示する。この実験において試験した酵素は成長因子及びサイトカインに 特異的なタンパク質チロシンキナーゼである。表皮成長因子（EGF）レセプターチロシンキナーゼ（ヒト組換体）アッセイ EGFレセプターに対するEGFはTFG-α（形質転換成長因子α）の結合はこのレセ プターのチロシンキナーゼ部の活性化をもたらす。このキナーゼはいくつかの細 胞質ゾルタンパク質をホスホリル化し、このことは細胞の有糸分裂を、そしてあ る場合においては細胞の形質転換を事実上招く細胞内シグナル経路の誘引をもた らす。EGFチロシンキナーゼの阻害は悪性細胞にとっての化学療法のために有用 である。 この実験において、ヒト表皮成長因子チロシンキナーゼドメインの組換形態を アッセイした（Geissler et al.，「Thiazolidine-Dio nes: Biochemical and Biological Activity of a Novel Class of Tyrosine Pr otein Kinase Inhibitors，」J．Boil．Chem. 165：22255-22261，1990; Wedeg artner and Gill，「Activation of the Purified Protein Kinase Domain of t he Epidermal Growth Factor Receptor，」J．Biol．Chem. 264：11346-11353 ，1989; Yaish et al.，「Blocking of EGF-dependent Cell Proliferation by EGF-Receptor Kinase Inhibitors，」Science 242：933-935，1988）。 キナーゼアッセイは基質として固定化合成ポリペプチドを採用することにより 69KDのキナーゼドメインの活性を測定する。10分の反応後、ホスホリル化チロシ ン残基をモノクローナル抗−ホスホチロシン抗体とインキュベートすることによ り検出した。結合抗−ホスホチロシン抗体は、ビオチン連結抗−マウスIgG、次 いでストレプトアビジン連結β−ガラクトシダーゼ酵素とインキュベートするこ とにより定量した。フルオロセイン−ジ−β−ガラクトシドからフルオロセイン に至る変換に由来する蛍光を測定した。この実験の結果を表33に示す。 ｐ56Ickチロシンキナーゼアッセイ Ickチロシンキナーゼは細胞質チロシンキナーゼのsrcファミリーの構成員であ る。これはＴ−リンパ球及びNK細胞の中でのみ発現される。このｐ56Ickチロシ ンキナーゼ56kDのタンパク質であり、これはこれらの細胞の細胞質膜の細胞質側 に結合していることがわかっている。これはＴ−リンパ球の活性化をもたらすIL −２シグナルの伝達を司る。特異的なIL−２レセプターに対するIL−２の結合は ｐ56Ickチロシンキナーゼの活性化を招く。更に、ｐ56Ickチロシンキナーゼは抗 原活性化CD４及びCD８Ｔ−細胞レセプターにとってのシグナル変換において機能 することが見い出されている。 この実験においては、ｐ56Ickチロシンキナーゼを牛の脳腺から精製した。キ ナーゼアッセイは基質として固定化合成ポリペプチドを利用することにより69kD のキナーゼドメインの活性を測定する。この試験化合物を酵素と15分間予備イン キュベートした。100μＭのATPとの10分間の反応後、ホスホリル化チロシン残基 をモノクローナル抗−ホスホチロシン抗体とのインキュベーションにより検出す る。結合した抗−ホスホチロシン抗体をビオチン−連結抗−マウスIgG、次いで ストレプトアビジン連結β−ガラクトシダーゼ酵素とのインキュベーションによ り定量した。フルオロセイン−ジ−β−ガラクトシドからフルオロセインに至る 変換に由来する蛍光を測定した（Hatekeyama，et al.，「Interaction of the I L-2 Receptor with the sec-Family Kinase p56Ick：Identification of Novel Intermolecular Association，」Science 252：1523−1528，1991; Caron et al.，「Structural Requirements for Enhancement of T-cell Responsiveness by the Lymphocyte Specific Tyrosine Protein Kinase p56Ick，」Mol．Cell Biol． 12: 2720−2729，1992; Cheng et al.，「A Syntheric Peptide Derive d from p34cdc2 is a Specific and Efficient Substrate of src-Family Tyrosine Kin ases．」J．Biol．Chem. 267：2948−9256，1992）。 BCDS銅（Ｉ）及びネオキュプロイン銅（Ｉ）錯体は共にキナーゼ活性の有能な 阻害剤であることがわかった。この実験の結果を表34に示す。 ｐ59fynチロシンキナーゼ活性 fynチロシンキナーゼも非レセプター連結細胞質チロシンキナーゼのsrcファミ リーの構成員である。ｐ59fynチロシンキナーゼはＴ−細胞レセプター（TCR）を 介するシグナル変換の媒介を司る。このレセプターはリンホカイン分泌及び細胞 増殖にもたらすシグナルカスケードを司る。ｐ59fynチロシンキナーゼはＢ−細 胞レセプターに結合するいくつかのキナーゼの一つでもある。 この実験においては、ｐ59fynチロシンキナーゼを牛の胸腺から精製した。キ ナーゼアッセイは基質として固定化合成ポリペプチド を利用することにより69kDのキナーゼドメインの活性を測定する。この試験化合 物を酵素と15分間予備インキュベートした。100μＭのATPとの10分間の反応後、 ホスホリル化チロシン残基をモノクローナル抗−ホスホチロシン抗体とのインキ ュベーションにより検出する。結合した抗−ホスホチロシン抗体をビオチン−連 結抗−マウスIgG、次いでストレプトアビジン連結β−ガラクトシダーゼ酵素と のインキュベーションにより定量した。フルオロセイン−ジ−β−ガラクトシド からフルオロセインに至る変換に由来する蛍光を測定した（Cooke et al.，「Re gulation of T-cell Receptor Signaling by a src Family Protein Tyrosine K inase p59fyn，」Cell 65: 281-291，1991; Grassman et al，「Protein Tyro sine Kinase p59fyn is Associated with the T-cell Receptor CD3 Complex i n Functional Human Lymphocytes，」Eur．J．Immunol. 22: 283-286，1992; A ppleby et al.，「Defective T-cell Receptor Signaling in Mice Lacking the Thymic Isoform of p59fyn，」Cell 70: 751-763，1992）。BCDS銅（Ｉ）及 びネオキュプロイン銅（Ｉ）錯体は共にキナーゼ活性の有能な阻害剤であること がわかった。この実験の結果を表35に示す。 表33〜35におけるデーターを、試験した各タンパク質チロシンキナーゼの50％ 阻害投与量（IC50）を決定するために用いた。このデーターを表36に示す。これ らの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体がこのクラスのチロシンキナーゼの有 能な阻害剤であることを示す。 本発明を例示の目的で説明してきたが、様々な改良を本発明の範囲を逸脱する ことなく施すことができることが理解されるであろう。従って、本発明の範囲は 請求の範囲以外に限定されることはない。Detailed Description of the Invention Stable Copper(I) Complexes and Methods Related Thereto Technical Field The present invention relates generally to copper(I) complexes and methods related thereto, and more particularly to copper(I) complexes in which copper(I) is complexed with a multidentate ligand, and in which the resulting complex is favored to have a +1 oxidation state for copper. Background of the Invention Copper is found in both plants and animals, and numerous copper-containing proteins, including enzymes, have been isolated. Copper can exist in a variety of oxidation states, including 0, +1, +2, and +3 oxidation states (i.e., copper(0), copper(I), copper(II), and copper(III), respectively), with copper(I) and copper(II) being the most common. The relative stability of copper(I) and copper(II) in aqueous solution depends on the type of anion or other ligand present in the solution. Furthermore, only low equilibrium copper(I) concentrations (i.e., <10-2M). This instability is due in part to the disproportionate nature of copper(I) relative to copper(II) and copper(0). Most copper(I) compounds are easily oxidized to copper(II) compounds, but further oxidation to copper(III) is nevertheless difficult (see generally A.F. Cotn and G. Wilkinson,Ad vanced Inorganic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, New York, pp903-922, 1988). Based on the relatively well-defined aqueous chemistry of copper(II), numerous copper(II) salts and complexes are known. For example, considerable research has been directed to the biological activity of peptide/copper(II), and such copper(II) complexes have been shown to have utility for a variety of therapeutic and cosmetic purposes. In particular, the natural glycyl-histidyl-lysine:copper(II) complex ("GHK-Cu(II)") has been shown to be an effective agent in enhancing wound healing in warm-blooded animals, as well as acting generally as an anti-inflammatory agent (see U.S. Pat. No. 4,760,051). Various GHK-Cu(II) derivatives have similar activity (see U.S. Pat. Nos. 4,665,054 and 4,877,770). GHK-Cu(II) and other peptide-copper(II) complexes have been shown to be useful for stimulating hair growth (U.S. Patent Nos. 5,177,061 and 5,120,831), inducing biological coverage of wounds (U.S. Patent No. 4,810,693), preventing ulcers (U.S. Patent Nos. 4,767,753, 5,023,237, and 5,145,838), cosmetic applications (U.S. Patent No. 5,135,913), and bone healing (U.S. Patent No. 5,509,588). Additionally, antioxidant and anti-inflammatory activity of metal(II)-peptide complexes has been disclosed (U.S. Patent No. 5,118,665), as well as the use of copper(II)-containing compounds to accelerate wound healing (U.S. Patent No. 5,164,367). Although significant progress has been made in the study of copper(II) complexes, and particularly peptide/copper(II) complexes, there remains a need in the art for additional copper complexes with biological activity. The present invention fulfills this need and provides additional related advantages. SUMMARY OF THE PRESENT DISCLOSURE The present invention is directed to generally stable copper(I) complexes and related methods. More specifically, the stable copper(I) complexes of the present invention comprise copper(I) complexed with a multidentate ligand such that the +1 oxidation state for copper is favored. The stable copper(I) complexes have uses for enhancing wound healing in warm-blooded animals, enhancing or restoring resistance to oxidative or reactive acid-based and/or lipid-mediated inflammatory disorders in warm-blooded animals, stimulating hair growth in warm-blooded animals, regulating lipid metabolism, regulating signal transduction in cells by inhibiting protein kinases, and inhibiting viral activity, including but not limited to, HIV replication in HIV-infected animals. The method of the present invention comprises administering to an animal an effective amount of a stable copper(I) complex. Other aspects of the present invention will become apparent upon reference to the accompanying drawings and the detailed description below. All references mentioned in this detailed description, including the examples, are incorporated herein by reference in their entirety. Description of the Drawings Figure 1 shows the activity of a representative copper(I) complex of the present invention (i.e., bathocuproin disulfonic acid ("BCDS") copper(I)) in accelerating wound healing. Figure 2 shows the function of a representative copper(I) complex of the present invention, BCDS copper(I), in inhibiting viral (i.e., HIV) replication. Figure 3 shows the synthetic pathways for prostaglandins and leukotrienes and the critical enzymes involved therein. Figure 4 shows the synthetic pathway for cholesterol formation, including the intermediates acetyl-CoA and HMG-CoA, and the enzymes acetyl-CoA synthetase and HMG-CoA reductase. FIG. 5 shows the role of protein kinase C (PKC) and protein tyrosine kinases in signal transduction (PI = phosphatidyl isositol; IP3= inositol triphosphate; PG = phosphatidylglycerol; P-protein = phosphorylated protein; CDR PK = calmodulin-regulated protein kinase; PKA = protein kinase A; protein kinase = protein tyrosine kinase (cytosolic); and EGF-R protein kinase = epidermal growth factor receptor protein tyrosine kinase). Detailed Description The present invention relates generally to copper(I) complexes and methods of their use, and more particularly to copper(I) complexed with multidentate ligands that form stable copper(I) complexes. As used herein, a "stable copper(I) complex" is copper(I) complexed with at least one multidentate ligand that causes the resulting complex to favor the +1 copper oxidation state. The most common copper(I) state involves four coordination sites and is generally in the form of a drawing. In general, a chelator refers to a coordination compound in which one ligand occupies multiple coordination sites on a metal ion. If a ligand occupies two coordination positions, it is considered a bidentate ligand. If more than two coordination positions are occupied by a ligand, it is considered a polydentate ligand (e.g., tridentate or tetradentate), and as used herein, a "polydentate ligand" is a di-, tri-, or tetradentate ligand that occupies two, three, or four coordination sites on copper(I), respectively. The stable copper(I) complexes of the present invention include all complexes of copper(I) complexed with at least one polydentate ligand that structurally favors the +1 copper oxidation state. Copper(I) complexes can be prepared by incorporating a polydentate ligand into a source of copper(I) in aqueous solution (e.g., CuCl, CuCl).2O or CuCN). The resulting copper(I) complexes can be observed by appropriate analytical techniques, such as ESR, NMR and/or UV-VIS, to determine the oxidation state of the complex (Munakata et al., 2002).Copper C oordination Chemistry；Biochemical and Inoranic Perspectives, Karlin and Zubieta editors, Adenine Press, Guilderland, N.Y., pp. 473-495, 1983). For example, copper(I) complexes can be identified by the characteristic absence of an ESR signal, while copper(II) complexes will generally have an ESR signal. Furthermore, copper(II) complexes exhibit broadening of the proton NMR signal, and copper(I) complexes exhibit a relatively sharp proton NMR signal. After identification of a copper(I) complex, its stability can be evaluated by determining its susceptibility to oxidation, for example, via exposure of the copper(I) complex to atmosphere. As used herein, a "stable" copper(I) complex has a half-life of at least 5 minutes, preferably at least 30 minutes, and more preferably 24 hours or more when exposed to atmosphere, room temperature (23° C.), and atmospheric pressure (i.e., half of the copper(I) complexes remain in the +1 oxidation state). In other words, the stable copper(I) complexes of the present invention are resistant to oxidation, while the unstable copper(I) complexes are easily oxidized to copper(II) complexes when exposed to the atmosphere. As noted above, any polydentate ligand that chelates copper(I) to form a stable copper(I) complex is suitable for the practice of the present invention. In a preferred embodiment, the polydentate ligand of the present invention is selected from the following general structural formulas I-VII: (wherein A and B represent heteroatoms capable of occupying coordination positions of copper(I) and are preferably selected from nitrogen, oxygen, sulfur and phosphorus). The rings of formulas I-VII may be aromatic, non-aromatic, or a combination of aromatic and non-aromatic. For example, the following formulas are representative of such combinations: Representative examples of polydentate ligands of the present invention having structural formulas I-VII are set forth in Table 1. In particular, Table 1 identifies the structures of representative polydentate ligands, provides the corresponding chemical names, identifies the Chemical Abstracts Registry Numbers ("cA Reg. No."), and provides corresponding literature references (when available) that describe the synthesis and/or chemistry of the particular polydentate ligands. In the above structural formulas I-VII, further ring substitutions with heteroatoms are permitted. Preferably, such heteroatoms are selected from nitrogen, oxygen, sulfur, and phosphorus. For example, the compounds listed in Table 2 show further representative polydentate ligands of the invention having further ring substitutions. As with Table 1, Table 2 shows the structures of representative polydentate ligands, gives the corresponding chemical names, identifies their CA Reg. Nos., and provides corresponding references (when available) that describe the synthesis and/or chemistry of the particular polydentate ligands. The general structures I-VII above may have additional chemical moieties covalently attached to the structural backbone, as follows:(Wherein, R1~R8may be the same or different and are selected from the following chemical moieties: -H, -OH, -X, -OX, -COOH, -COOX, -CHO, -CXO, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, −NHX, −NX2, −PX2, −SO3H, −SO3Na, −SO3K, −SO3X, −PO3H, −OPO3H, −PO3X, −OPO3X and −NO2As used herein, "X" represents an alkyl or aryl moiety. An "alkyl moiety" is a carbon chain that may be straight or branched, cyclic or acyclic, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, and contains 1 to 20 carbon atoms. An "aryl moiety" is a carbon chain that may be straight or branched, cyclic or acyclic, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, and contains at least one substituted or unsubstituted aromatic moiety and contains 6 to 20 carbon atoms. Such chemical moieties may be covalently bonded to the ring fusion atom. Representative examples of chemical moieties of the present invention include, without limitation, the moieties identified in Table 3 below.Representative examples of polydentate ligands having additional chemical moieties covalently attached to the structural backbone of Formulas I-VII are shown in Table 4. In particular, Table 4 identifies the structures of representative polydentate ligands, gives the corresponding chemical names, identifies the CA Reg. No., and provides corresponding references (when available) that describe the synthesis and/or chemistry of the polydentate ligands.The chemical moieties covalently attached to the structural backbone may be linked to produce aromatic or non-aromatic cyclic chemical moieties. Representative examples of such cyclic chemical moieties are shown in Table 5, which identifies the structures of representative polydentate ligands, provides the corresponding chemical names, identifies the CA Reg. No., and provides corresponding references (when available) that describe the synthesis and/or chemistry of the polydentate ligands.The synthesis of representative examples of polydentate ligands of the present invention are disclosed in Tables 6 and 7 below. In particular, the tables identify the structural formula of the polydentate ligand along with its CA Reg. No. and one or more references that disclose its synthesis and/or chemistry. In one embodiment of the present invention, the polydentate ligand is selected from the following structural formulas:(Wherein, R1~R8may be the same or different and are selected from hydrogen, alkyl moieties and aryl moieties). In a preferred embodiment, the polydentate ligand is 6,6'-dimethyl-2,2'-bipyridine having the following structural formula Id: In further preferred embodiments, the polydentate ligand is neocuproine (2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline) having the following formula IId, or bathocuproine disulfonic acid ("BCDS") having any of its isomeric structural formulas IIe, IIe', or IIe": Unless otherwise indicated, BCDS refers to a physical mixture of the above isomers (i.e., IIe, IIe', and IIe"). In general, the ratio of the various isomers (i.e., IIe; IIe'; IIe") varies depending on the commercial source of BCDS as follows: Aldrich Chemical Co., Inc. (Milwaukee, Wisconsin) 9.1:38.6:41.2; Spectrum Chemical manufacturing Corp. (Gardena, California) 8.5:39.7:45.2; GFS Chemicals (Columbs, Ohio) 8.4:38.5:45.3; Janssen Pharmaceutica (a subsidiary of Johnson & Johnson) (Beerse, Belgium) 4.6-8.7:36.4-39.4:44.4-55.9. As mentioned above, the stable copper(I) complexes of the present invention may be prepared by contacting a polydentate ligand with a copper(I) source. The polydentate ligand may be obtained from a commercial source or may be synthesized from commercially available reagents by known organic synthesis techniques. Preferably, the water-soluble polydentate ligand is prepared by contacting a copper(I) source with a polydentate ligand such as CuCl2, Cu20 or CuCN is used as the copper(I) source to complex with copper(I) in aqueous solution. The resulting copper(I) complex is then recovered by evaporation of the solvent to obtain the copper(I) complex. Alternatively, if the polydentate ligand does not readily dissolve in water, the copper(I) complex may be formed by the above procedure using a suitable non-aqueous (e.g., organic) solvent. In the practice of the invention, the ratio of polydentate ligand to copper(I) may be any ratio that results in a stable copper(I) complex. Preferably, the ligand to copper ratio is at least 1:1. In more preferred embodiments, the ligand to copper ratio ranges from 1:1 to 3:1 (including 2:1). Such copper(I) complexes may be made by the procedure described in the preceding paragraph by reacting an appropriate molar ratio of the polydentate ligand with a copper(I) ion source. Without intending to be bound by the following theory, it is believed that copper(I) has stronger biological activity than copper(II) in certain biological phenomena. For example, copper(I) may be a key intermediate for copper metabolism, including copper uptake and/or transport, and cellular delivery. That is, the reduction of copper(II) to copper(I) is bypassed by direct delivery of copper(I). Furthermore, the stable copper(I) complexes of the present invention are suitable for systemic delivery to warm-blooded animals and may provide sustained release of copper to the animals. The stable copper(I) complexes of the present invention have utility as therapeutic agents, for example, as antioxidants and anti-inflammatory agents generally, and more specifically, as wound healing agents. The copper(I) complexes of the present invention also have activity as hair growth agents, lipid regulators, signal transduction regulators, and antiviral agents. For clarity, the various biological activities of the stable copper(I) complexes of the present invention are listed separately below. The copper(I) complexes of the present invention have the following biological activities: ...2 -), hydrogen peroxide (H2O2), hydroxyl radicals (HO) and lipid peroxides (LOOH) are involved in numerous human diseases. For example, such oxygen species are involved in autoimmune diseases, arthritis, tissue damage caused by environmental pollution, smoking and drugs, such as during surgery and transplantation, and a variety of other conditions (e.g., Halliwel,B., Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 1:358-364, 1987). Reactive oxygen species can also be generated during the response to injury by phagocytic cells. One of the early events in the wound healing response is the cleaning and decolonization of the wound by neutrophils and macrophages. The mechanism for this decolonization is the generation of superoxide anions and hydrogen peroxide, which generally results in an inflammatory response. Furthermore, superoxide anions and hydrogen peroxide, in the presence of iron or other redox-active transition metal complexes, generate hydroxyl radicals. These hydroxyl radicals are powerful oxidants that initiate the free radical oxidation of fatty acids and the oxidative degradation of other biomolecules. For example, important areas where reactive oxygen species cause tissue damage are post-injury injury to the brain and spinal cord, and reperfusion injury to ischemic tissues after surgery and transplantation (e.g., cardiac surgery and/or transplantation). The sudden influx of oxygenated blood and activated phagocytic cells leads to the formation of superoxide anions and hydrogen peroxide. These substances actually cause tissue damage and also react with iron to generate highly reactive hydroxyl radicals (as described above). The stable copper(I) complexes of the present invention act as antioxidants to prevent or inhibit oxidative damage caused by reactive oxygen species in general, and also as anti-inflammatory agents by inhibiting the inflammatory response associated with such reactive oxygen species. More specifically, the copper(I) complexes of the present invention are useful for enhancing and/or restoring the defenses of warm-blooded animals against inflammatory damage caused by oxidation or highly reactive oxygen species, and may be used in pharmaceutical preparations to inhibit the oxidative and inflammatory processes that lead to tissue damage. Furthermore, the stable copper(I) complexes of the present invention accelerate the wound healing process by "detoxifying" tissue damage caused by highly reactive oxygen species. In addition to highly reactive oxygen species, macrophages and neutrophils induce or sustain inflammatory responses through the production of certain lipid mediators of inflammation (e.g., leukotrienes and prostaglandins). The involvement of such mediators in inflammatory bowel disorders (IBD) and related chronic inflammatory conditions, such as arthritis, is evidenced by the strong relationship between the progression of the disorder and the levels and presence of leukotrienes and prostaglandins in the circulation and affected tissues. Prostaglandins enhance vasodilation and edema formation, while leukotrienes are potent chemotactic agents for leukocytes, especially neutrophils, and stimulate degranulation and release of damaging lysosomal enzymes and superoxide production. The distribution of the two major pathways leading to prostaglandins or leukotrienes varies depending on the cell type. Most cells have the cyclooxygenase pathway, whereas the 5-lipoxygenase pathway leading to leukotrienes is less prevalent and is predominant in inflammatory cells, such as neutrophils, macrophages, monocytes and mast cells. The general system for lipid mediator synthesis is shown in Figure 3. The stable copper(I) complexes of the present invention inhibit the formation of prostaglandins and/or leukotrienes by inhibiting the enzymes involved in their formation. With reference to FIG. 3, the stable copper(I) complexes are effective inhibitors of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2, and therefore inhibit the formation of prostaglandins. Similarly, the stable copper(I) complexes inhibit 5-lipoxygenase and leukotriene C.4(LCT4) synthetase, thus inhibiting the formation of leukotrienes. Furthermore, proteolysis of various cellular targets by elastase (a neutrophil-released serine protease) at sites of inflammation is involved in numerous pathological conditions, such as emphysema, rheumatoid arthritis, and psoriasis. Thus, inhibitors of elastase can be used to treat, prevent, or inhibit the destruction of normal tissue at sites of inflammation, and thus the stable copper(I) complexes of the present invention are effective inhibitors of elastase. The stable copper(I) complexes of the present invention can also be used in the inhibition and/or regulation of lipid metabolism in general. For example, hypercholesterolemia and hyperlipidemia are common and serious health problems that can be treated by the stable copper(I) complexes of the present invention. Hypercholesterolemia has been observed in mildly and severely copper-deficient rats and other animals, such as humans (Lei, "Plasma Cholesterol Response in Copper Deficiency," 2006).Role of Copper in Lipid Metabolism, ed. Lei, CRC Press, pp. 1-24, 1990). Evaluation of serum cholesterol levels is linked to increased hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG CoA reductase, E.C.1.1.1.34) activity and glutathione levels (Bunce, "Hypercholesterolemia of Copper Deficiency is Linked to Glutathione Metabolism and Regulation of HMG CoA Reductase,"Nutr., Rev. 51:305-307, 1993; Kim et al., “Inhibition of Elevated Hepatic Glutathione Abolishes” Copper Deficiency CholesterolemiaFASEB J. 6: 2467-2471, 1992). Similar increases in the synthesis and levels of other hepatic lipids (fatty acids, triacylglycerols, and phospholipids) were observed in copper-deficient rats (al-Othman et al., "Copper Deficiency Increases In Vivo Hepatic Synthesis of Fatty Acids, Triacylglycerols, and Phospholipids,"Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204(1): 97-103, 1993) and treatment with copper(II) complexes has been shown to reduce the activity of liver enzymes involved in lipid metabolism in vivo, such as acetyl-CoA synthetase (Hall et al., "Hypolipidemic Activity of Tetetrakis-mu-(trimethylamine-boranecarboxylato)-bis(trimethylamine-carboxylborane)-dicopper(II) in Rodents and its Effec t on Lipid Metabolism,"J. Pharm. Sci. 73(7): 973-977, 1984). On the other hand, it has been reported that treatment with copper(II) injections increases serum cholesterol concentrations in rats, possibly due to increased activity of HMG CoA reductase (Tanaka et al., "Effect of Copper Ions on Serum and Liver Cholesterol Metabolism"Lipids twenty two:1016-1019, 1987). It is therefore believed that copper may be an important factor in the control of lipid levels. Acetyl-CoA synthetase catalyzes the formation of acetyl-CoA from acetate. As shown in Figure 4, acetyl-CoA can be further metabolized through a wide variety of pathways that mainly result in the formation of cholesterol and fatty acids or energy production. Factors that inhibit this enzyme affect the biosynthesis of various lipids. HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase) is biochemically late in the lipid synthesis pathway and converts HMG-CoA to mevalonic acid, which is a limiting step in cholesterol biosynthesis (see Figure 4). The stable copper(I) compounds of the present invention inhibit certain key enzymes involved in lipid formation and therefore act as lipid regulating or controlling agents (the activity of the stable copper(I) complexes to inhibit enzymes in lipid formation is disclosed in more detail in Examples 12-13). The stable copper(I) complexes of the present invention may also act as regulators of signal transduction in cells. Most intracellular signaling processes are controlled by the reversible phosphorylation of specific proteins by kinases. The breakdown of phosphatidylinositol leads to the formation of diacylglycerol and inositol triphosphate, the former of which acts synergistically with calcium to activate protein kinase C (PKC), resulting in the translocation of enzymes from the cytosol to membranes. Protein phosphorylation by PKC is believed to be a central regulator in signal transduction, cell regulation and tumor promotion. Inhibitors of PKC and other protein kinases have the potential to block transductive signaling in tumor induction, atherosis and immune regulation. Examples of factors that stimulate G-protein-linked phospholipase C breakdown of phosphatidylinositol are angiotensin II, bradykinin, endothelin, f-Met-Leu-Phe, and vasopressin. These protein kinase C enzymes are also directly activated by tumor promoters such as phorbol esters. Examples of receptor-associated tyrosine kinases include epidermal growth factor, nerve growth factor, and platelet-derived growth factor. Examples of cytoplasmic tyrosine kinase activators include cytokines such as interleukin 2, interleukin 3, and interleukin 5. These factors bind to specific lymphocyte receptors that activate cytoplasmic tyrosine kinases. The action of PKC and protein tyrosine kinase action are shown in FIG. 5. The stable copper(I) complexes of the present invention act as signal transduction regulators by inhibiting one or more enzymes involved in intracellular signal transduction, including PKC and protein tyrosine kinases. When administered to an animal to treat the above conditions, the stable copper(I) complex is first mixed with one or more suitable carriers or diluents to form a pharmaceutical preparation suitable for topical, oral or parenteral administration. However, such diluents or carriers should not interact with the stable copper(I) complex to significantly reduce its effectiveness or to oxidize copper(I). An effective dosage would preferably deliver a dosage of about 0.01 to 100 mg of the stable copper(I) complex per kg of body weight. Methods for encapsulating compositions for oral administration (e.g., encapsulation in a coating of lead gelatin) are known in the art (e.g., Baker, Richard,Controlled Release of Biological Active Agents, John Wiley and Sons, 1986) (incorporated herein by reference). Suitable carriers for parenteral administration (e.g., intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection) include sterile water, saline, bacteriostatic saline (0.9 mg/ml benzyl alcohol in saline), and phosphate buffered saline. The stable copper(I) complexes may be applied topically as liquids containing physiologically acceptable diluents (e.g., saline and sterile water) or as lotions, creams, or gels containing additional ingredients to impart the desired properties, consistency, viscosity, and appearance. Such additional ingredients are well known to those skilled in the art and include emulsifiers, such as non-ionic ethoxylated and non-ethoxylated surfactants, fatty alcohols, fatty acids, organic or inorganic bases, preservatives, wax esters, steroid alcohols, triglyceride esters, phospholipids, such as lecithin and cephalin, polyhydric alcohol esters, fatty alcohol esters, hydrophilic lanolin derivatives, hydrophilic beeswax derivatives, hydrocarbon oils, such as palm oil, coconut oil, mineral oil, cocoa butter wax, silicone oils, pH balancers, and cellulose derivatives. Topical administration can be accomplished by applying a quantity of the preparation directly to the desired site, such as a wound or inflammation. The dosage required will vary according to the particular condition to be treated, the severity of the condition, and the duration of treatment. Preferably, when the stable copper(I) complex is applied topically in the form of a lotion, cream, or gel, the preparation can include about 1% to about 20% of a penetration enhancer. Examples of penetration enhancers include dimethylsulfoxide (DMSO), urea, and eucalyptol. In liquid preparations for topical application, the concentration of the penetration enhancer (e.g., DMSO) may comprise from about 30% to about 80% of the preparation. In addition to the above activities, the stable copper(I) complexes of the present invention also have utility as hair growth agents. Hair loss is a common human problem, the most common of which is "alopecia," where men lose hair as they age (also known as "male pattern baldness"). Other hair loss problems include alopecia areata (AA), female pattern baldness, and secondary alopecia (e.g., hair loss associated with chemotherapy and/or radiation treatments). The stable copper(I) complexes of the present invention are extremely useful in stimulating hair growth in all hair loss problems, including the specific problems listed above. Hair is generally divided into two types: "terminal hair" and "vellus hair." Terminal hairs are coarse, pigmented hairs that arise from follicles deep within the dermis. "Vellus hairs" are generally thin, unpigmented hairs that grow from smaller follicles located in the superficial layers of the dermis. As hair loss progresses, a change occurs from terminal to vellus type hair. Another change that contributes to hair loss is a change in the hair growth cycle. Hair generally goes through three cycles: anagen (active hair growth), catagen (transitional phase), and telogen (resting phase in which the hair shaft is hidden before new growth). As baldness progresses, a shift occurs in the proportion of follicles in each phase, with the majority of shifts being from anagen to catagen. It is also known that the size of hair follicles decreases while the total number remains relatively constant. As previously mentioned, the stable copper(I) complexes of the present invention have utility as stimulants for hair growth in warm-blooded animals. In one embodiment of the invention, the copper(I) complex may be administered subcutaneously to the area to be treated with a suitable vehicle at a concentration of about 100-500 micrograms of copper(I) complex per 0.1 ml of vehicle. Suitable vehicles include saline, sterile water, and the like. In another embodiment, the stable copper(I) complex may be applied topically in the form of a liquid, lotion, cream, or gel by applying an effective amount of the topical preparation to the scalp. Any amount sufficient to stimulate the rate of hair growth is effective, and the treatment may be repeated until there is an improvement in the hair growth index. Preferably, a suitable topical hair growth preparation contains 0.1 to about 20% by weight of the stable copper(I) complex (based on the total weight of the preparation). The topical hair growth preparation of the present invention may contain about 0.5 to about 10% of an emulsifier or surfactant. Nonionic and ionic surfactants may be used for the purposes of the present invention. Examples of suitable non-ionic surfactants are nonylphenoxy polyethoxy ethanol (Nonoxynol-a), polyoxyethylene oleyl ether (Brij-97), various polyoxyethylene ethers (Tritons), and various block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide of various molecular weights (e.g., Pluronic 68). Acceptable preparations may contain from about 1 to about 10% of certain ionic surfactants. These ionic surfactants may be used in addition to or in place of the non-ionic surfactants. Examples of ionic surfactants are sodium lauryl sulfate and similar compounds. In addition to or in place of an emulsifier or surfactant, topical hair growth preparations of the present invention may contain from about 1 to about 20% of a penetration enhancer. Examples of penetration enhancers are DMSO and urea. For liquid preparations to be applied topically, the concentration of the penetration enhancer, e.g., DMSO, may comprise from about 30% to about 80% of the topical preparation. The remainder of the topical hair growth preparation can be an inert, physiologically acceptable carrier. Suitable carriers include, but are not limited to, water, saline, bacteriostatic saline (saline containing 0.9 mg/ml benzyl alcohol), petroleum-based creams (e.g., USP hydrophilic ointments and similar creams, Unibase, Park-Davis), various types of pharmacologically acceptable gels, and short-chain alcohols and glycols (e.g., ethyl alcohol and propylene glycol). The following are examples of suitable hair growth preparations in accordance with the present invention:Preparation A:Copper(I) complex 10.0% (w/w) Hydroxyethylcellulose 3.0% Propylene glycol 20.0% Nonoxynol-9 3.0% Sodium lauryl sulfate 2.0% Benzyl alcohol 2.0% 0.2N phosphate buffer 60.0% Preparation B:Copper(I) complex 10.0% (w/w) Nonoxynol-9 3.0% Ethyl alcohol 87.0% Preparation C:Copper(I) complex 5.0% (w/v) Ethyl alcohol 47.5% Isopropyl alcohol 4.0% Propylene glycol 20.0% Laoneth-4 1.0% Water 22.5% Preparation D:Copper(I) complex 5.0% (w/v) Water 95.0% Preparation E:Copper(I) complex 5.0% (w/v) Hydroxypropyl cellulose 2.0% Glycerin 20.0% Nonoxynol-9 3.0% Water 70.7% Preparation F:Copper(I) complex 1.0% (w/w) Nonoxynol-9 5.0% Unibase cream 94.0% Preparation G:Copper(I) complex 2.0% (w/w) Nonoxynol-9 3.0% Propylene glycol 50.0% Butanol 30.0% Water 15.0% The copper(I) complex of the present invention also has utility as an antiviral agent and is highly effective in inhibiting the AIDS virus. Human acquired immune deficiency disease, or "AIDS," is a fatal disease with no cure currently available. The disease is believed to be caused by the virus known as the human immunodeficiency virus, commonly known as "HIV." The virus is transmitted by HIV-infected individuals through the exchange of bodily fluids. HIV infection is most often acquired through sexual contact with an infected partner and through the sharing between intravenous drug users of hypodermic syringes previously used by an infected individual. HIV-infected pregnant women can transmit the infection to their fetus through placental transmission, and HIV-infected blood is a possible source of infection for individuals given blood transfusions. HIV infection causes suppression of the immune system. Immunosuppression makes infected individuals susceptible to a variety of opportunistic infections and conditions that would otherwise be balanced by a healthy immune system. As a result of a broken immune system, death results from HIV infection due to the unresponsiveness of AIDS patients to treatment of opportunistic infections and conditions. Because the virus can often go dormant, the emergence of AIDS from HIV infection can take up to 10 years. One approach to the treatment of AIDS targets the opportunistic infections or conditions resulting from HIV infection. However, treatment of such infections or conditions is ultimately ineffective and, while it extends the lifespan of an infected individual, it does not treat the underlying HIV infection. A second approach to the treatment of AIDS targets the cause of the disease itself. Because AIDS is derived from a viral infection, inactivation of the virus may ultimately provide a cure. Substances capable of inactivating or inhibiting the virus are referred to herein as "antiviral agents." To understand the mode of action of antiviral drugs in the treatment of AIDS, it is essential to understand the process of HIV infection. HIV chronically infects certain immune cells known as T-helper cells, which are necessary for a normal immune response. These HIV-infected T-helper cells serve as a host for the virus and aid in the reproduction of the virus (a process of viral reproduction commonly referred to as "replication"). Through HIV infection, the infected host cell effectively dies, the replicated HIV virus is released, and the infection spreads to other cells. This cycle continues unabated, leading to the depletion of the T-helper cell population and, at some point, weakening the immune system and causing the onset of AIDS symptoms. Because T-helper cells are constantly produced by the body, these cell populations can be re-established without further HIV infection. Thus, the progression of HIV infection (and the subsequent development of AIDS) can be inhibited by preventing or inhibiting viral replication, and antiviral agents that can inhibit or prevent HIV replication would be effective in treating AIDS. At the genetic level, HIV replication requires the insertion of viral deoxyribonucleic acid ("DNA") into the genome of a host cell. The host cell's genome is made up of the cell's own DNA and is responsible for the synthesis of substances essential for the cell's own function and growth. When viral DNA is inserted into the host's genome, the host supports the replication of HIV. The inserted viral DNA is the product of an enzyme derived from viral ribonucleic acid ("RNA"), and the action of the enzyme is known as HIV reverse transcriptase. Inhibition of HIV reverse transcriptase prevents the formation of viral DNA necessary for insertion into the host's genome. Viral replication is hindered by the absence of viral DNA in the host cell genome. Antiviral agents that inhibit HIV reverse transcriptase are therefore potential therapeutic agents for the treatment of AIDS. Thus, in yet another aspect of the present invention, there is disclosed an antiviral agent for inhibiting HIV replication, as well as a method for administering the same to an HIV-infected patient. The antiviral agent of the present invention is a stable copper(I) complex as described above, and the method includes administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a stable copper(I) complex in combination with a pharmacologically acceptable carrier or diluent. Without intending to be bound by theory, it is believed that the copper(I) complex of the present invention enhances the transport of copper(I) to HIV-infected cells, inhibits or inactivates HIV protease, and therefore inhibits HIV replication. As used herein, the term "HIV" includes various strains of the virus, such as HIV-1 and HIV-2. Administration of the stable copper(I) complex of the present invention may be accomplished in any manner that will result in systemic administration of a therapeutically effective amount of the copper(I) complex to an infected animal or patient, including a human patient. For example, such administration may be by injection (intramuscular, intravenous, subcutaneous), oral, nasal, or suppository administration. In general, the preparations of the invention comprise stable copper(I) complexes in solutions formulated for various forms of injection, or sustained release of stable copper(I) complexes for oral, nasal or suppository administration, and generally in preparations containing one or more inert physiologically acceptable carriers. As used herein, the term "effective amount" refers to an amount of stable copper(I) complex that inhibits HIV replication in a patient. Suitable dosages may range from about 0.01 to 100 mg of stable copper(I) complex per kg of body weight. The stable copper(I) complexes of the invention may be screened for their ability to inhibit HIV replication using known techniques. For example, HIV viral replication may be screened using techniques known in the art as described by Bergeron et al. (J. Virol. 66The degree of infection may be monitored using the cytopathic effect (CPE) assay disclosed by Ashorn et al., J. Immunol. 1999, 5777-5787 (1992). In this assay, the degree of infection is monitored by the appearance of fused cell membranes ("syncytia"). Alternatively, assays directed at the activity of HIV protease may be employed. For example, assays and techniques described in the following references may be employed: Ashorn et al., J. Immunol. 1999, 5777-5787 (1992).Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87: 7472-747 6, 1990; Schramm et al.Biochem. Biophys. Res. Commun. 179:847-851, 1 991; Sham et al.Biochem. Biophys. Res. Commun. 175:914-919, 1991; an d Roberts et al.Science 248:358-361, 1990. Furthermore, the ability of the stable copper(I) complexes of the present invention to inhibit HIV replication can be determined by the assay disclosed in Example 5 herein below. In addition to inhibiting HIV replication, the stable copper(I) complexes of the present invention inhibit the replication of other viruses, such as human T-cell leukemia (HTLV) I and/or II, human herpesvirus, cytomegalovirus (CMV), encephalomyocarditis virus (ECMV), Epstein-Barr virus (EBV), human hepatitis virus, Varicella Zoster virus, rhinovirus, and rubella virus. One skilled in the art can readily assay the stable copper(I) complexes of the present invention for inhibitory activity against such viruses. For example, Example 15 shows the inhibitory effect of the stable copper(I) complexes of the present invention against both encephalomyocarditis virus (EMCV) and cytomegalovirus (CMV). In addition to the biological activity of the stable copper(I) complexes of the present invention, the polydentate ligands of the present invention have biological activity when administered alone as free polydentate ligands (i.e., without copper(I)). Such biological activity includes the activities described above, such as antiviral activity, as well as activity as a prophylactic agent against gastrointestinal tissue damage. Without intending to be bound by theory, it is believed that the polydentate ligands of the present invention function, at least in part, when administered as free ligands, by excluding copper(I) in vivo to provide stable copper(I) complexes. The following examples are offered by way of illustration and are not intended to be limiting. EXAMPLES The following examples illustrate the preparation and use of certain embodiments of the stable copper(I) complexes of the present invention. These examples are summarized as follows: Example 1 illustrates the synthesis of neocuproine copper(I) at 1:1 and 2:1 molar ratios; Example 2 illustrates the superoxide dismutase (SOD)-mimetic activity of representative copper(I) complexes of the invention (using copper(II)-peptide complexes as positive controls); Example 3 illustrates the wound healing activity of representative copper(I) complexes of the invention; Example 4 shows the hair growth activity of representative copper(I) complexes of the invention; Example 5 illustrates the synthesis of representative copper(I) complexes of the invention. Example 6 illustrates the activity of representative "free" polydentate ligands of the present invention for both wound healing and prevention of ethanol-induced gastric mucosal injury; Examples 7 and 8 illustrate the inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2, respectively, by representative stable copper(I) complexes; Example 9 illustrates the inhibition of 5'-lipoxygenase by representative stable copper(I) complexes; Example 10 illustrates the inhibition of leukotriene C by representative stable copper(I) complexes.4Example 11 illustrates the inhibition of elastase by representative stable copper(I) complexes; Example 12 illustrates the inhibition of acetyl-coenzyme A synthetase by representative stable copper(I); Example 13 illustrates the inhibition of HMG-CoA reductase by representative stable copper(I) complexes; Example 14 illustrates the inhibition of HIV-1 activity by various isomers of representative stable copper(I) complexes; Example 15 illustrates the antiviral activity of representative stable copper(I) complexes and representative free polydentate ligands; Example 16 illustrates the inhibition of HIV-1 and HIV-2 by representative stable copper(I) complexes; Example 17 illustrates the inhibition of HIV reverse transcriptase by representative stable copper(I) complexes; and Examples 18 and 19 illustrate the inhibition of protein kinase C and various tyrosine kinases, respectively, by representative stable copper(I) complexes.Example 1 Synthesis of Copper(I)-NeocuproineNeocuproine hydrate was obtained from Aldrich Chemical Company with the following properties: mp 161-163°C;1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (2H, d, J=8 .2), 7.85 (2H, s), 7.60 (2H, d, J=8.1), 2.79 (6H, s),13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ 158.0, 144.6, 136.1, 126.4, 125.3, 123.1, 24.9 .A. Neocuproine copper(I) (1:1)Cuprous chloride (1.98 g, 20.0 mmol) was added to a stirred, vacuum-degassed solution of neocuproin hydrate (4.53 g, 20.0 mmol) in acetonitrile (150 mL). The solution was stirred for 2 h. The resulting suspension was heated to boiling and then filtered. The filtrate was boiled down to a volume of approximately 100 mL. The solution was cooled slowly to give deep red needles: mp 280-284 °C (resolution limit 310-320 °C) (Healy et al.,J. Chem. Soc. Dalton Tra ns.2531, 1985);1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (2H, d, J=8.2) , 8.21 (2H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.2), 2.38 (6H, s);13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ 157.6, 142.2, 137.4, 127.1, 125.9, 125.6, 25.1; C1 4H12ClCuN2Analytical Calculated Values: C, 54.73; H, 3.94; N, 9.12; Cl, 11.54 Found Values: C, 54.67; H, 3.89; N, 9.04; Cl, 11.40.B. Neocuproine copper(I) (2:1)A vacuum-degassed solution of neocuproine hydrate (4.53 g, 20.0 mmol) in absolute ethanol (150 mL) was added to cuprous chloride (990 mg, 10.0 mmol) via cannula under nitrogen. The resulting bright red solution was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was filtered to remove a small amount of insoluble material and evaporated to give 5.64 g (100%) of a bright red solid. Recrystallization from aqueous methanol yielded very fine needles: mp 231-233°C; UV-vis λmax(95% ethanol) 207 nm (ε = 63,750 M-1cm-1) , 226nm (ε=76,250), 272nm (ε=60,000), 454nm (ε=6,750),1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (2H, br, s), 8.22 (2H, s), 7.96 (2H, br, s), 2.40 (6H, s),13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ 157.6, 142.2, 1 37.3, 127.1, 125.8, 125.6, 25.0; C28Htwenty fourClCuN4Analytical Calculated Values for: C, 65.24; H, 4.69; N, 10.87; Cl, 6.88; Cu, 12.33. Found Values: C, 65.01; H, 4.73; N, 10.75; Cl, 6.84; Cu, 12.70.Example 2 Superoxide dismutase mimetic activity of copper(I) complexesThe compounds used herein that have activity in superoxide dismutase (SOD) activity are called "SOD mimetics." In this example, the representative copper(I) complex xanthine oxidase/NBT method (Oerly and Spits,Handbo OK of Methods for Oxygen Radical Research ,R. Greenwald (ed.), pp. 217- 220, 1985; Auclair and Voisin,Handbook of Methods for Oxygen Radical Re search, R. Greenwald (ed.), pp. 123-132, 1985). The reaction mixture contained: 100 μM xanthine, 56 μM NBT (nitro blue tetrazolium), 1 unit catalase, and 50 mM potassium phosphate buffer, pH 7.8. The reaction was initiated by the addition of xanthine oxidase in a total volume of 1.7 ml in an amount sufficient to obtain an increase in absorbance at 560 nm of approximately 0.025/min. The xanthine oxidase was prepared fresh each day and kept on ice until use. The main components of the reaction except xanthine oxidase were added and the photometer was adjusted to zero at 560 nm. The reaction was initiated by the addition of xanthine oxidase. All reagents were obtained from Sigma Chemical Co. Absorbance measurements at 560 nm were taken at 1-2 minute intervals for at least 16 minutes. Controls consisted of reactions that did not contain any copper(I) complex. The copper(I) complexes tested in this example were: bathocuproine disulfonate copper(I) ("BCDS:Cu(I)"); neocuproine copper(I) ("NC:Cu(I)"); and 2,2'-biquinoline copper(I) ("BQ:Cu(I)"). As a positive control, reactions containing a peptide-copper(II) complex known as an SOD mimetic (i.e., glycyl-L-histidyl-L-lysine:copper(II) or "GHK:Cu") were also used. One unit of SOD activity is the amount of sample in micromoles that inhibits a control reaction with NBT by 50%. Specific activity is then obtained by comparing the amount of copper(I) complex required to produce 50% inhibition of the control reaction. The lower the value, the more active the compound is as an SOD mimetic. The results of this experiment are shown in Table 8 below. Example 3 Wound healing activity of copper(I) complexesSubcutaneous implantation of stainless steel wound chambers in rats serves as a model for open wound healing. Implantation of these chambers induces a series of responses that reflect the sequential steps involved in wound healing, namely, fibrin clot formation, leukocyte infiltration, collagen synthesis, and neovascularization. The assay involves implantation of stainless steel chambers (1 x 2.5 cm cylindrical 312SS, 20 mesh, with Teflon end caps) onto the dorsal midline of rats. After one week for the implantation of the chambers, the chambers on each rat were injected with 0.2 ml of saline solution containing 2.7 μmol of copper(I) complex (i.e., BCDS-Cu(I) 1:1 or 2:1) or the same volume of saline (0.2 ml) without copper(I) complex (i.e., control). Injections were administered on days 5, 7, 9, 12, 14, 16, and 19. On day 21, the chambers were removed. The chambers were lyophilized and the contents were removed for biochemical analysis. Biochemical parameters examined included total dry weight, protein content, collagen content (i.e., hydroxyproline content after acid hydrolysis), and glycosaminoglycan content or "GAG" (i.e., uronic acid content after acid hydrolysis). Proteins were analyzed using bovine serum albumin (BSA) as a standard and the same volume of saline (0.2 ml) without copper(I) complex (i.e., control).J. Biol. Chem. 193Collagen content was determined by hydrolysis and the addition of the collagen-specific amino acid hydroxyproline (Bergman et al., 1951).Clin. Chim. Acta 27Glycosaminoglycan content was determined by quantification of the amount of uronic acid (UA). Aliquots of the homogenate were dissolved in 0.5 M NaOH, precipitated, and washed with ethanol, and the uronic acid was then determined by a colorimetric assay using 2-phenylphenol as a reagent (Vilim, V., et al., J. Med. Soc. 1999, 347-349, 1970). ...Biomed. Biochem. Acta. 44(11/12s):1717-1720, 1985). Glucosaminoglycan content is expressed as μg of uronic acid per chamber. The results of this experiment are shown in Figure 1. Specifically, BCDS copper(I) significantly stimulated the glycosaminoglycan content of the injected chambers at both the 1:1 and 2:1 ratios. In addition, BCDS copper(I) stimulated the collagen content of the injected chambers at both ratios. Collagen and glycosaminoglycans are two critical extracellular matrix components important for tissue regeneration involved in wound healing.Example 4 Stimulating hair growth with copper(I) complexesThe following example illustrates the stimulation of hair growth in warm-blooded animals following subcutaneous injection of the copper(I) complexes of the present invention. C3H mice (60 days old, telogen effluvium) were tightly clipped on the back on day 1 using an electric clipper. The mice were then injected subcutaneously (i.e., infiltrated under the skin) with a sterile saline solution containing the indicated copper complex at two sites within the clipped area. The two injection sites represent two test sites within the clipped area of each mouse. Each injection (0.1 ml) contains the indicated amount of copper(I) complex (i.e., 0.14 μmol and 1.4 μmol of BCDS copper(I) (1:1) complex) in sterile saline solution. A group of saline-injected mice (0.1 ml) served as controls. Signs of hair growth were observed within 10 days after injection of the copper(I) complex. The first visible sign was a darkening of the skin in a circular area surrounding the injection site. The size of this area is generally dose-dependent, increasing with increasing dose. The 0.1 ml injection used in this experiment produced an area approximately 0.5 cm in diameter.2~5cm2Active hair growth occurred 14-20 days after injection with maximum effect observed on day 29. Both the number of mice with hair growth at the injection site and the diameter of the area of hair growth were measured on day 21. A positive response is expressed as the number of mice showing hair growth at the injection site relative to the total number of mice injected in the study. The results of this experiment are shown below in Table 9. Example 5 Inhibition of HIV replication by copper(I) complexesIn this example, we demonstrate the inhibitory effect of bathocuproine disulfonic acid (BCDS) copper(I) (2:1) complex on phytohemagglutinin (PHA)-stimulated peripheral blood mononuclear cells. PHA-stimulated peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were stimulated with HIVIIIB in the presence of the above copper(I) complex and cultured for 2 weeks in the presence of the copper(I) complex. The extent of HIV replication was assayed at 1 and 2 weeks by p24 antigen capture ELISA assay. More specifically, PBMCs were stimulated with PHA for 24-72 hours in basal medium containing RPMI-1640, 10% fetal bovine serum, and 50 μg/ml gentamicin, and then cultured overnight in the presence of 250 units/ml IL-2. Treated PBMCs were pelleted by centrifugation and incubated at 0.75 x 10 in appropriate dilutions of basal medium containing copper(I) complexes or not containing copper(I) complexes (i.e., control).6The cells were resuspended to 1 ml/ml. To each 0.5 ml aliquot of cells, 0.5 ml of the appropriate HIV dilution was added. The virus-cell mixture was incubated for 2 hours at 37° C. in 5% CO.2After incubation, the PBMCs were washed twice with phosphate-buffered saline. The cells were then cultured at 7 × 10 cells/ml in basal medium with or without copper(I) complex.4The cells were resuspended at 0.1 cells/ml. Each cell aliquot was dispensed into four replicate wells of a 48-well tissue culture plate. The cells were fed twice weekly with the appropriate medium. At 1 and 2 weeks of culture, the extent of HIV replication was assayed by a p24 antigen capture assay kit (Coulter Corp., Hialeah, Florida). PBMCs were treated with buffered detergent to release viral proteins. The cell extracts were adsorbed to immunoassay titer plates, and p24 was detected by binding of an enzyme-conjugated monoclonal anti-p24 antibody. After addition of a chromogenic substrate, the amount of p24 was quantified spectrophotometrically. The results of this experiment are shown in Figure 2. Specifically, a concentration of 50 μM of BCDS-copper(I) (2:1) complex completely inhibited HIV replication at both the 1st and 2nd weeks at the indicated virus dilutions. Furthermore, the BCDS copper(I) (2:1) complex at a concentration of 5 μM was 10-6 completely inhibited HIV replication at two weeks at virus dilutions.Example 6 Activity of "free" multidentate ligandsThis example demonstrates the activity of the free multidentate ligands of the present invention. As used herein, "free" ligands are not complexed with copper(I) ions prior to administration.A. Ethanol-induced gastric mucosal inhibitionJuvenile Sprague-Dawley rats were used in this example. After fasting for 24 hours, the rats were treated orally with bathocuproine disulfonic acid (BCDS) as a copper(I)-free ligand at various doses (i.e., 0.76 and 37.6 mg/kg body weight). One hour after BCDS treatment, the animals were given 1 ml of 95% ethanol orally to induce gastric mucosal erosion. As shown in Table 10, BCDS pretreatment provided a dose-dependent prevention of the mucosal damage observed in control animals. B. Wound healing activity The BCDS ligands were also examined in the rat wound chamber model described in Example 3. The results of this experiment are shown in Table 11. These results suggest that glycosaminoglycan synthesis is stimulated by administration of free BCDS ligand.Example 7 Cyclooxygenase by neocuproine and BCDS copper(I) complex (2:1) Inhibition of −1Cycloxygenase is involved in the formation of prostaglandins and thromboxanes by the oxidative metabolism of arachidonic acid (see Figure 3). In this experiment, cyclooxygenase-1 from rat seminal fluid was incubated with arachidonic acid (100 μM) for 2 min at 37°C in the presence or absence of neocuproine copper(I) (2:1) or BCDS copper(I) (2:1) at concentrations ranging from 0.3 to 300 μM. The assay was stopped by the addition of trichloroacetic acid (TCA), and cyclooxygenase-1 activity was determined by measuring the absorbance at 530 nm (Evans et al., "Actions of Cannabis Constituents on Enzymes of Arachidonate Metabolism: Anti-inflammatory Potential," 2006).Biochem. Pharmacol. 36:2035−2037, 1987;Boopat hy and Balasubramanian, “Purification and Characterization of Sheep Pla telet cyclooxy genase,”Biochem J. 239: 371-377, 1988). Neocuproine copper (I) (2:1) has an IC of 23 μM.50It was found to inhibit cyclooxygenase-1 at 1000 μM (see Table 12). The BCDS copper(I) (2:1) complex provided approximately 44% inhibition at a concentration of 300 μM. These results demonstrate that the stable copper(I) complexes of the present invention are potent inhibitors of prostaglandin synthesis via inhibition of cyclooxygenase-1. Example 8 Cyclooxygenase by neocuproine and BCDS needle (I) complex (2:1) Inhibition ofCyclooxygenase-2, also known as prostaglandin H synthase-2, catalyzes the oxygenation of nonesterified precursors to form cyclic endoperoxide derivatives, including prostaglandin H (see Figure 3). In this experiment, 80 units/tube of cyclooxygenase-2 from sheep placenta were preincubated with 1 mM glutathione (GSH), 1 mM hydroquinone, 2.5 μM hemoglobin, and either neocuproin copper(I) (2:1) or BCDS copper(I) (2:1) at concentrations ranging from 0.3 to 300 μM neocuproin copper(I) or BCDS copper(I) for 1 min at 25°C. The reaction was initiated by the addition of arachidonic acid (100 μM) and stopped by the addition of TCA after 20 min at 37°C. After centrifugation of the precipitated proteins, thiobarbiturate was added and cyclooxygenase activity was determined by absorbance at 530 nm (Evans et al., supra; Boopathy and Balasubramanian, supra; O'Sullivan et al., "Lipopolysaccharide Induces Prostaglandin H Synthese-2 in Alveolar Macrophages," 1999).Biochem. Biophys. Res. Commun. 187: 1123-1127, 1992). Neocuproine copper(I) (2:1) has an estimated IC of 25 μM.50It was found to inhibit cyclooxygenase-2 at 1000 μM (see Table 13), which is similar to the results in Example 7 for cyclooxygenase-1. BCDS copper(I) (2:1) produced about 34% inhibition at a screening concentration of 300 μM. These results indicate that the stable copper(I) complexes of the present invention are also potent inhibitors of prostaglandin synthesis via inhibition of cyclooxygenase-2. Example 9 5-Lipopolysaccharide synthesis using neocuproine and BCDS copper(I) complex (2:1) Inhibition of xygenase5-Lipoxygenase is the major lipoxygenase in basophils, polymorphonuclear (PMN) leukocytes, macrophages, mast cells, and any organ undergoing an inflammatory response. As shown in Figure 3, the action of 5-lipoxygenase is to inhibit the leukotriene LTB.4and LTC4In this experiment, 5-lipoxygenase assays were performed using crude enzyme preparations prepared from rat basophilic leukemia cells (RBL-1). Neocuproine copper(I) (2:1) or BCDS copper(I) (2:1) at concentrations ranging from 0.3 to 300 μM were preincubated with 5-lipoxygenase for 5 min at room temperature, and the reaction was initiated by the addition of arachidonic acid substrate. After 8 min of incubation at room temperature, the reaction was terminated by the addition of citric acid. 5-HETE levels were determined by a specific 5-HETE RIA (Shimuzu et al., "Enzyme with Dual Lipoxygenase Activities Catalyzes Leukotriene A4 Synthesis from Arachidonic Acid,"Proc. Nat. l. Acad. Sci. USA81 : 689-693, 1984; Egan and Gale, “Inhibition of Ma mmalian5-Lipoxygenase by Aromatic Disulfides,”J. Biol. Chem. 260: 115 54-11559, 1985). BCDS copper (I) (2:1) and neocuproine copper (I) (2:1) both had an estimated IC50It was found that the stable copper(I) complexes of the present invention are potent inhibitors of neutrophil 5-lipoxygenase, thus preventing the accumulation of inflammatory lipid mediators at the site of inflammation. Example 10 Leukotriene C4 by neocuproine and BCDS copper(I) complex (2:1) Inhibition of synthetasesLeukotriene C4(LTC4) synthetase, as shown in FIG.6Addition of reduced glutathione at the site of LTA4From LTC4In this example, LTC4The synthetase was prepared as a crude fraction derived from rat basophilic leukemia cells (RBL-1). This crude enzyme fraction was used to treat the test compound, LTA4Methyl ester, albumin (to stabilize the product) and serine borate (LTC4From LTD4The reaction was stopped by the addition of ice-cold methanol and then incubated with LTC4The concentration was determined by specific RIA (Bach et al., "Inhibition by Sulfasalazine of LTC4 Synthetase and of Rat Liver Glut athione S-Transferases,"Biochem. Pharmacol. 34:2695−2704, 1985;Fi tzpatrick et al., “Albumin Stabilizes Leukotriene A4,”J. Biol. Chem. 257: 4680-4683, 1982). BCDS copper(I) (2:1) and neocuproine copper(I) (2:1) both have estimated IC values of 87 and 285 μM, respectively.50LTC4These results suggest that this stable copper(I) complex is an inhibitor of neutrophil LTC.4 It has been shown to be a potent inhibitor of synthetases, thereby preventing the accumulation of inflammatory lipid mediators at sites of inflammation. Example 11 Inhibition of elastase by BCD copper(I) (2:1)Proteolysis of various cellular targets by elastase is involved in numerous pathological conditions, including emphysema, rheumatoid arthritis, and dry skin. In this study, human neutrophils were the source of elastase. Specifically, human neutrophil elastase was prepared in crude form from fresh blood via dextran sedimentation, leukocyte isolation, cell lysis, and homogenization of elastase-containing subcellular granules. BCDS copper(I) (2:1) was incubated with the enzyme and substrate (methoxysuccinyl-alanyl-alanyl-propyl-valine-4-nitroanalide) at 25°C for 8 min. The reaction was stopped by immersing the tube in boiling water for 5 min. Absorbance analysis of the proteolytic products was measured at 410 nm (Baugh and Travis, "Human Leukocyte Granule Elastase, Rapid Isolation and Characterization," in J. Immunol. 2014, 143:143).biochemistry 15: 836-841, 1976). BCDS copper(I) (2:1) has an estimated IC of 12 μM.50(See Table 16) These results indicate that the stable copper(I) complexes of the present invention are potent inhibitors of neutrophil elastase and therefore prevent or inhibit the destruction of normal tissue at sites of inflammation. Example 12 Acetyl coenzyme A (CoA) with neocuproine and BCDS copper(I) (2:1) Inhibition of synthetasesIn this experiment, we demonstrate the ability of two stable copper(I) complexes, neocuproine copper(I) (2:1) and BCDS copper(I) (2:1), to inhibit certain key enzymes involved in lipid formation. CoA synthetase (yeast) activity was monitored by the use of the labeled substrate [3H] sodium acetate (Grayson and WestKaemper, "Stable Analogs of Acyl Adenoylaes, Inhibition of Acetyl and Acyl (acyl-CoA) CoA Synthetase by Adenosine 5'-alkylphosphates,"Life Sci. 43: 437-444, 1988). A reaction buffer containing 0.1 M glycine-NaOH (pH 9.0), ATP, and substrate was preincubated at 27°C for 5 min, then 2 nM coenzyme A was added and incubated for an additional 5 min at 27°C. The reaction was stopped by the addition of HCl, and the remaining substrate was determined by scintillation counting. The results of this experiment are shown in Table 17. Both BCDS copper(I) (2:1) and neocuproine copper(I) (2:1) were found to inhibit acetyl-CoA synthetase activity.Both stable copper(I) complexes tested had estimated IC values of 30–50 μM.50These results suggest that the stable copper(I) complexes of the present invention may act as lipid-modulating (e.g., lipid-lowering) agents.Example 13 HMG-CoA reduction by neocuproine and BCDS copper(I) (2:1) Inhibition of ctaseIn this experiment, HMG-CoA reductase was isolated from rat liver and1 4C] HMG-CoA and neocuproine copper(I) (2:1) or BCDS copper(I) (2:1) were incubated at 37°C for 15 min. The reaction was stopped by the addition of HCl, and14C] MVA was separated from the safe substrate by column filtration (Kubo and Strott, "Differential Activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reduc tase in Zones of the Adrenal Cortex,"Endocrinology 120:214-221, 1987 ;Heller and Gould, “Solubilizaiton and Partial Purification of Hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A ReductaseBiochem. Biophys. Re s. Comm. 50:859-865. 1973). Tests at 30 μM suggested that both neocuproine copper(I) (2:1) and BCDS copper(I) (2:1) inhibited the HMG-CoA reductase enzyme. The results of this experiment are shown in Table 18. Both stable copper(I) complexes tested had estimated IC values greater than 30 μM.50These results suggest that the stable copper(I) complexes of the present invention may act as lipid-regulating (e.g., lipid-lowering) agents.Example 14 Inhibition of HIV-1 activity by BCDS copper(I) (2:1) isomersThe experiments presented in this example demonstrate the effect of various BCDS copper(I) (2:1) isomers on anti-HIV activity. Two experiments utilized p24 antigen capture as a marker for viral replication, while two other experiments utilized reverse transcriptase activity to monitor the progress of infection. In all three experiments, infection was performed in cultures of HIV-1-treated human peripheral blood isolated cells (PBIMC). The positional isomers of BCDS copper(I) employed in this experiment are identified as structural formulas IIe, IIe', and IIe" and are shown below:Structural formula IIe is referred to as the para-para ("PP") BCDS isomer because both disulfonic acid/sodium salt moieties are located in the para position. Similarly, structural formulae IIe' and IIe" are referred to herein as the meta-para ("MP") and meta-meta ("MM") BCDS isomers, respectively. Additionally, a mixture of PP, MP, and MM BCDS isomers having a PP:MP:MM ratio of about 5:39:56 (referred to herein simply as "BCDS") was also tested. In a first experiment, the anti-HIV activity of two concentrations (i.e., 10 and 25 μM) of BCDS, MP-BCDS, and MM-BCDS copper(I) (2:1) was compared. These concentrations had previously been determined to be partially and completely effective, respectively, in inhibiting HIV replication by BCDS copper(I). The same methodology described in Example 5 for evaluating inhibition of HIV replication was employed in this experiment. The results of this experiment are shown in Table 19.In a second experiment, the activity of BCDS copper(I) and PP-BCDS copper(I) was compared as described above. The results of this experiment are shown in Table 20. In this experiment, the concentration of p24 was lower than in the previous experiment. This is due to the different ELISA technique used in this experiment. The standard curve for p24 detection was maximum at 300 pg/ml. Any value above 300 requires kinetic extrapolation to estimate the p24 concentration. Such extrapolation results in an estimate that is substantially lower than the actual p24 concentration. To obtain a more accurate estimate, a series of dilutions of the sample were made so that the readings were in the middle of the standard curve, and the dilution factor was applied to the readings to obtain the p24 concentration. This method (the method used in the first experiment; see Table 19 above) is more concentrated, but results in a higher estimate due to dilution error. Nonetheless, comparison of one sample to its neighbors in each experiment reflects the inhibitory effect of the stable copper(I) complexes tested.In a third experiment, the anti-HIV activity of BCDS, PP-BCDS, MP-BCDS and MM-BCDS copper(I) (2:1) was determined by monitoring the same type of culture (i.e., HIV-1, PMBC) by measuring reverse transcriptase activity as a marker of infection. The PBMC culture conditions for this experiment were as described in Example 5. After 6 days of incubation, the activity of HIV-1 reverse transcriptase in the cell extracts was determined as a marker for viral replication in the cultures. Measurement of HIV-1 reverse transcriptase in PBMC cultures can be performed by known techniques (Chattopadhyay et al., "Purification and Characterization of Heterodimeric Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) Reverse Transcriptase Produced by an In Vitro Processing of p66 with Recombinant HIV-1 Protease," inJ. Biol. Chem. 267: 14227-14232, 1992). The results of this experiment are shown in Table 21. In a fourth experiment, inhibition of HIV-1, HIV-2, and SIV relative to AZT was determined for BCDS Cu(I), PP-BCDS Cu(I), MP-BCDS Cu(I), and MM-BCDS Cu(I). The experimental conditions described above utilizing a reverse transcriptase assay to monitor infectivity were utilized. The results of this experiment are shown in Table 22. It should be noted that the data presented in Table 22 is reported in a different format than that of Table 21. Specifically, the data in Table 22 are calculated EC50The values are shown. EC50was determined by nonlinear diffraction from inhibition data (e.g., those shown in Table 21) and extrapolated to the concentration of test compound required to achieve 50% inhibition of reverse transcriptase activity. Example 15 Anti-viral activity of stable copper(I) complexesThis example illustrates that the stable copper(I) compounds and free ligands of the present invention have general antiviral activity. In this experiment, BCDS copper(I) and BCDS alone (i.e., the free ligand) were assayed for their ability to inhibit the murine viruses encephalomyocarditis (EMCV) and cytomegalovirus (CMV).Inhibition of EMCVA549Cultures of cells (human lung) were infected with EMCV for 24-48 hours in the presence of either BCDS copper (I) or BCDS alone. These cells were cultured in DMEM (10% FBS) for 3-4 days before use. The culture was then removed and the cells were incubated with EMCV in sufficient serum-free DMEM to kill 30-90% of the cells in the medium. After 2-3 hours of incubation of the cells with EMCV in the presence (or absence) of test compound, complete medium (DMEM + 10% FBS) was added and the cells were incubated for 1-2 days in the presence or absence of test compound at concentrations ranging from 0.0001 to 0.0005 M. The viability of the cultures was then measured by a mitochondrial function assay (Mossman,J. Immunol. Meth. 65:55-63, 1983). The ability of the test compounds to protect cells from killing by EMCV infection was calculated as % protection relative to the mitochondrial activity of parallel uninfected cells. The results of this experiment are shown in Table 23. Inhibition of CMVNormal diploid human fibroblast cells were isolated and cultured in Minimum Essential Medium (MEM) containing Earles balanced salts and supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS). Cytomegalovirus (CMV) was added to the cultures in the presence or absence of BCDS and BCDS copper(I) (2:1). Five cultures were employed in each test group, except for the uninfected cell group, which utilized eight cultures. The uninfected cell group was utilized to ensure that antiviral activity was obtained in the absence of any direct cytotoxic effect of the test compound. After one week of incubation, cell viability (i.e., mitochondrial function) was examined, and the ability of the test compound to prevent the pathological effects of the virus (CPE) was calculated as % protection by the following formula: % protection = (Vt-Vv)/(Vu-Vv) × 100 (wherein Vtrepresents the survival rate of the test culture, and Vvrepresents the survival rate of the culture with virus alone, and Vuis expressed as the survival rate of uninfected cells). The results of this experiment are shown in Table 24. No cytotoxic effect was observed in uninfected cells treated with this test compound. Example 16 Inhibition of HIV-1 and HIV-2 proteases by stable copper(I) complexesThis example illustrates the ability of the stable copper(I) complexes of the present invention to inhibit HIV-1 and HIV-2 proteases.HIV-1 Protease 125 I-SPA AssayIn this experiment, SPA beads (scintillation proximity assay) were conjugated to a peptide substrate to assay for HIV-1 protease. The substrate was a 2-residue peptide with the following sequence: AcN-Tyr-Arg-Ala-Arg-Val-Phe-Phe-Val-Arg-Ala-Ala-Lys-COOH. The peptide was monoiodinated on the terminal kerosene residue, biotinylated via the ε-amino group on the terminal lysine, and linked to the SPA beads via a streptavidin bond. HIV-1 protease cleaves the peptide substrate at the Phe-Phe bond, releasing it from the beads.125The peptide is cleaved, releasing the I-fragment. Once the peptide is cleaved, it can no longer stimulate luminescence of the SPA beads and therefore the signal decays. The rate of decay is proportional to the activity of the HIV-1 protease. Affinity purified recombinant HIV-1 protease for kinetics and assay testing was used in this experiment. Two types of controls were performed in this assay, one without enzyme to test for possible luminescence quenching by the test compound (i.e., BCDS copper (I) (2:1)) and the other a positive control with acetyl pepstatin. No quenching was detected in the presence of BCDS copper (I) (2:1) at a concentration 10-fold higher than that used in the assay. The results of this experiment are shown in Table 25. Data shown are the mean ± SD of the % inhibition relative to the enzyme-free control reaction. As stated above, the IC50It was estimated from the point where the dose inhibition line crossed the 50% inhibition line. This IC estimate from the HIV-1 protease assay50was 11 μM. HIV-2 Protease 125 I-SPA AssayAs in the above experiment, SPA beads were conjugated to a peptide substrate for assaying for HIV-2 protease. The substrate was the 12-residue peptide described above, monoiodinated on the terminal tyrosine residue, biotinylated through the ε-amino group on the terminal lysine group, and linked to the SPA beads via a streptavidin bond. HIV-2 protease cleaves the peptide substrate at the Phe-Phe bond and releases it from the beads.125The peptide is then cleaved, releasing the I-fragment. Once the peptide is cleaved, it can no longer stimulate luminescence in the SPA beads, and the signal decays. The rate of decay is proportional to the activity of the HIV-2 protease. Affinity-purified recombinant HIV-2 protease for kinetic and assay studies was used in this experiment. HIV-2 protease has approximately 50% sequence identity with HIV-1 protease and is similar to the Simian Immunodeficiency Virus (SIV) protease. Again, two types of control assays were run, one without enzyme and the other with acetyl pepstatin as a positive control. The results of this experiment are shown in Table 26. Data presented are the mean ± SD of the % inhibition relative to the enzyme-free control reaction. IC50was estimated from the point where the dose inhibition line crossed the 50% inhibition line. The estimated IC50was 10 μM. Example 17 Inhibition of HIV reverse transcriptase by stable copper(I) complexesThis example illustrates the ability of a stable copper(I) complex of the present invention, BCDS-Cu(I) (2:1), to inhibit HIV reverse transcriptase activity. As described above in Example 16, SPA (scintillation proximity assay) beads were used to assay for reverse transcriptase activity. The reverse transcriptase (10 μl) was incubated with 3H-deoxyribonucleotides (10 μl), a biotin-linked DNA primer (10 μl), and an RNA template. After 20 minutes of incubation at 37°C, the reaction was stopped and the labeled product was recovered by the addition of SPA beads conjugated to streptavidin, which binds to the biotin-linked DNA primer. The extent of the reaction was determined by scintillation counting. Increasing concentrations of BCDS-Cu(I) (2:1) were added, and the extent of the reaction was titrated as described above. The results of this experiment are shown in Table 27. The data represent the mean ISD of percent inhibition relative to the control reaction without test compound. IC50was estimated from the point where the dose inhibition line crossed the 50% inhibition line. Estimated IC50was 11 μM. Example 18 Inhibition of protein kinase C by stable copper(I) complexesThis example illustrates the ability of representative stable copper(I) complexes, BCDS-Cu(I) (2:1) and neocuproine-Cu(I) (2:1), to inhibit enzymes involved in intracellular signal transduction. The enzymes tested in this experiment were various protein kinase C isoforms (as well as protein tyrosine kinases specific for growth factors and cytokines).Protein Kinase C (Non-selective) AssayIn this experiment, the reaction mixture contained 20 mM Tris-HCl, pH 7.4, [34p]-ATP, phosphatidylserine, partially purified PKC from rat brain, and a test compound (Hunnun, et al., "Activation of Protein Kinase C by Triton X-100 Mixed Micelles Containing Diacylglycerol and Phosphatidylserine,"J. Boil. Chem. 260: 10039-10043, 1985; Jeng, et al., “Purification of Stab le Protein Kinase C from Mouse Brain Cytosol by Specific Ligand Elution Using Fast protein Liquid ChromatographyCancer. Res. 46(J. Chem. Soc., 1966-1971, 1986). After a 10 minute incubation, 25 μl aliquots were removed, spotted onto phosphocellulose paper, washed three times with cold phosphoric acid, dried, and counted to determine phosphorylation products. The results of this experiment are shown in Table 28. Protein kinase Cα assayProtein kinase Cα is one of the major protein kinase C isomers. Protein kinase C is a family of serine/threonine protein kinases that mediate the actions of a wide variety of growth factors, hormones, and neurotransmitters. In this experiment, protein kinase Cα was purified to homogeneity from rat brain using a modification of a published procedure (3). The purity of the isolated PKCα was confirmed by SDS/polyacrylamide gel electrophoresis and isomer-specific conditions. The enzyme was preincubated with test compounds, and the activity was measured by its ability to phosphorylate histone H1 in the absence and presence of calcium, phosphatidylserine, diolein, and [32P]ATP. After a 5-minute incubation, the reaction was stopped by the addition of acetic acid, and a 50-μl aliquot was removed, spotted onto phosphocellulose paper, washed three times with water, dried, and counted to determine the phosphorylation products. The data shown in Table 29 demonstrate that the addition of this stable copper(I) complex inhibits the activity of protein kinase Cα. Protein kinase Cβ assayProtein kinase C β is another major protein kinase C isomer. Protein kinase C is a family of serine/threonine protein kinases that mediate the actions of a wide variety of growth factors, hormones, and neurotransmitters. In this experiment, protein kinase C β (which includes βI and βII forms) was purified to homogeneity from rat brain using a modification of a published protocol (Woodgett and Hunter, "Isolation and Characterization of Two Distinct Forms of Protein Kinase C," 2001).J. Biol. Chem. 262(J. Biol. Chem. Soc. 1999, 4836-4848, 1987). The purity of the isolated KPCα was confirmed by SDS/polyacrylamide gel electrophoresis and isomer-specific antibodies. The enzyme was preincubated with test compounds, and the activity was measured by the ability of the enzyme to phosphorylate histone H1 in the absence and presence of calcium, phosphatidylserine, diolein, and [32P]ATP. After a 5-minute incubation, the reaction was stopped by the addition of acetic acid, and 50 μl aliquots were removed, spotted on phosphocellulose paper, washed three times with water, dried, and counted to determine the phosphorylation product. The data shown in Table 30 indicate that the addition of stable copper(I) complexes inhibits the activity of protein kinase Cβ. Protein kinase C gamma assayProtein kinase C gamma is another major protein kinase C isomer. Protein kinase C is a family of serine/threonine protein kinases that mediate the actions of a wide variety of growth factors, hormones, and neurotransmitters. In this experiment, protein kinase C gamma was purified from insect cells expressing baculovirus recombinant rabbit brain protein kinase C gamma isomer. The enzyme was preincubated with test compounds, and the activity was measured by the ability of the enzyme to phosphorylate histone H1 in the absence and presence of calcium, phosphatidylserine, diolein, and [32P]ATP. After a 5-minute incubation, the reaction was stopped by the addition of acetic acid, and a 50 μl aliquot was removed, spotted on phosphocellulose paper, washed three times with water, dried, and counted to determine the phosphorylation product. The data shown in Table 31 indicate that the addition of stable copper(I) complexes inhibits the activity of protein kinase C gamma.The data in Tables 28 to 31 are the 50% inhibitory doses (IC50) was used to determine the activity of the copper(I) complexes of the present invention. The data are shown in Table 32 below. These results demonstrate that the stable copper(I) complexes of the present invention are potent inhibitors of protein kinase C. Example 19 Inhibition of protein tyrosine kinases by stable copper(I) complexesThis example illustrates the ability of representative stable copper(I) complexes, BCDS-Cu(I) (2:1) and neocuproine-Cu(I) (2:1), to inhibit enzymes involved in intracellular signal transduction. The enzymes tested in this experiment are protein tyrosine kinases specific for growth factors and cytokines.Epidermal Growth Factor (EGF) Receptor Tyrosine Kinase (human recombinant) AssayBinding of EGF or TFG-α (transforming growth factor α) to the EGF receptor results in activation of the tyrosine kinase portion of the receptor. This kinase phosphorylates several cytosolic proteins, which results in the induction of intracellular signaling pathways that ultimately lead to cell mitosis and, in some cases, cell transformation. Inhibition of EGF tyrosine kinase is useful for chemotherapy of malignant cells. In this experiment, a recombinant form of the human epidermal growth factor tyrosine kinase domain was assayed (Geissler et al., "Thiazolidine-Di nes: Biochemical and Biological Activity of a Novel Class of Tyrosine Protein Kinase Inhibitors," inJ. Boil. Chem. 165:22255-22261, 1990; Wedeg artner and Gill, “Activation of the Purified Protein Kinase Domain of t he Epidermal Growth Factor Receptor,”J. Biol. Chem. 264:11346-11353 , 1989; Yaish et al., “Blocking of EGF-dependent Cell Proliferation by EGF-Receptor Kinase Inhibitors,”Science 242(J. Biol. Chem. 1999, 933-935, 1988). The kinase assay measures the activity of the 69 KD kinase domain by employing an immobilized synthetic polypeptide as a substrate. After a 10 minute reaction, phosphorylated tyrosine residues were detected by incubation with a monoclonal anti-phosphotyrosine antibody. Bound anti-phosphotyrosine antibody was quantified by incubation with biotin-linked anti-mouse IgG, followed by streptavidin-linked β-galactosidase enzyme. Fluorescence resulting from the conversion of fluorescein-di-β-galactoside to fluorescein was measured. The results of this experiment are shown in Table 33. p56 Ick tyrosine kinase assayIck tyrosine kinase is a member of the src family of cytoplasmic tyrosine kinases. It is expressed exclusively in T-lymphocytes and NK cells. This p56IckA tyrosine kinase 56 kD protein has been found to be bound to the cytoplasmic side of the plasma membrane of these cells. It mediates the transmission of IL-2 signals that result in the activation of T-lymphocytes. Binding of IL-2 to the specific IL-2 receptor is mediated by p56IckThis leads to the activation of tyrosine kinase.IckTyrosine kinases have been found to function in signal transduction for antigen-activated CD4 and CD8 T-cell receptors. In this experiment, p56IckThe tyrosine kinase was purified from bovine brain gland. The kinase assay measures the activity of the 69 kD kinase domain by utilizing an immobilized synthetic polypeptide as a substrate. The test compounds were preincubated with the enzyme for 15 min. After a 10 min reaction with 100 μM ATP, phosphorylated tyrosine residues were detected by incubation with a monoclonal anti-phosphotyrosine antibody. Bound anti-phosphotyrosine antibody was quantified by incubation with biotin-linked anti-mouse IgG followed by streptavidin-linked β-galactosidase enzyme. Fluorescence resulting from the conversion of fluorescein-di-β-galactoside to fluorescein was measured (Hatekeyama, et al., "Interaction of the IL-2 Receptor with the sec-Family Kinase p56").Ick:Identification of Novel Intermolecular AssociationScience 252:1523−1528, 1991; Caron et al. al., “Structural Requirements for Enhancement of T-cell Responsiveness by the Lymphocyte Specific Tyrosine Protein Kinase p56Ick, "Mol. Cell Biol. 12: 2720−2729, 1992; Cheng et al., “A Syntheric Peptide Derive d from p34cdc2 is a Specific and Efficient Substrate of src-Family Tyrosine Kin ases. ”J. Biol. Chem. 267: 2948-9256, 1992). Both BCDS copper(I) and neocuproine copper(I) complexes were found to be potent inhibitors of kinase activity. The results of this experiment are shown in Table 34. p59fyn tyrosine kinase activityThe fyn tyrosine kinase is also a member of the src family of non-receptor-linked cytoplasmic tyrosine kinases.fynTyrosine kinases mediate signal transduction through the T-cell receptor (TCR), which mediates the signaling cascade that leads to lymphokine secretion and cell proliferation. The p59fyn tyrosine kinase is also one of several kinases that bind to the B-cell receptor. In this experiment, p59fynThe tyrosine kinase was purified from calf thymus. The kinase assay measures the activity of the 69 kD kinase domain by utilizing an immobilized synthetic polypeptide as a substrate. The test compound was preincubated with the enzyme for 15 min. After a 10-min reaction with 100 μM ATP, phosphorylated tyrosine residues were detected by incubation with a monoclonal anti-phosphotyrosine antibody. Bound anti-phosphotyrosine antibody was quantified by incubation with biotin-linked anti-mouse IgG followed by streptavidin-linked β-galactosidase enzyme. Fluorescence resulting from the conversion of fluorescein-di-β-galactoside to fluorescein was measured (Cooke et al., "Regulation of T-cell Receptor Signaling by a src Family Protein Tyrosine Kinase p59").fyn, "Cell 65: 281-291, 1991; Grassman et al. sine Kinase p59fyn is Associated with the T-cell Receptor CD3 Complex i 'Functional Human Lymphocytes,'Eur. J. Immunol. twenty two: 283-286, 1992; A ppleby et al., “Defective T-cell Receptor Signaling in Mice Lacking the Thymic Isoform of p59fyn, "Cell 70: 751-763, 1992). Both the BCDS copper(I) and neocuproine copper(I) complexes were found to be potent inhibitors of kinase activity. The results of this experiment are shown in Table 35.The data in Tables 33-35 are the 50% inhibitory dose (IC) of each protein tyrosine kinase tested.50) was used to determine the activity of the stable copper(I) complexes of the present invention. The data are shown in Table 36. These results demonstrate that the stable copper(I) complexes of the present invention are potent inhibitors of this class of tyrosine kinases.The invention has been described for purposes of illustration, and it will be understood that various modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention. Accordingly, the scope of the invention is not to be limited except as by the appended claims.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＪ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＪ 31/42 9454−4Ｃ 31/42 31/425 9454−4Ｃ 31/425 31/44 9454−4Ｃ 31/44 31/495 9454−4Ｃ 31/495 31/50 9454−4Ｃ 31/50 31/505 9454−4Ｃ 31/505 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２４１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２４１ 471/04 １１２ 9283−4Ｃ 471/04 １１２Ｚ 487/04 １３６ 9271−4Ｃ 487/04 １３６ １３７ 9271−4Ｃ １３７ １３８ 9271−4Ｃ １３８ 487/14 9271−4Ｃ 487/14 491/048 9271−4Ｃ 491/048 493/04 １０１ 9165−4Ｃ 493/04 １０１Ａ １０６ 9165−4Ｃ １０６Ｃ 495/04 １０１ 9165−4Ｃ 495/04 １０１ 495/14 9165−4Ｃ 495/14 Ｄ 497/04 9165−4Ｃ 497/04 498/04 １０１ 8415−4Ｃ 498/04 １０１ 513/04 ３１１ 8415−4Ｃ 513/04 ３１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ブランカ，アンドリュー アメリカ合衆国，ワシントン 98275，ム キルテオ，ゴート トレイル ループ ロ ード 1656 (72)発明者 マーシュナー，トーマス エム. アメリカ合衆国，ワシントン 98105，シ アトル，ノース イースト フォーティー エイス ストリート 2310，アパートメン ト 733 (72)発明者 パット，レオナード エム. アメリカ合衆国，ワシントン 98125，シ アトル，フォーティース アベニュ ノー ス イースト 12016─────────────────────────────────────────────────────────── Continued from the front page (51)Int.Cl. 6 Identification symbol Internal reference number FI A61K 31/415 ADJ 9454-4C A61K 31/415 ADJ 31/42 9454-4C 31/42 31/425 9454-4C 31/425 31/44 9454-4C 31/44 31/495 9454-4C 31/495 31/50 9454-4C 31/50 31/505 9454-4C 31/505 C07D 401/14 241 9159-4C C07D 401/14 241 471/04 112 9283-4C 471/04 112Z 487/04 136 9271-4C 487/04 136 137 9271-4C 137 138 9271-4C 138 487/14 9271-4C 487/14 491/048 9271-4C 491/048 493/04 101 9165-4C 493/04 101A 106 9165-4C 106C 495/04 101 9165-4C 495/04 101 495/14 9165-4C 495/14 D 497/04 9165-4C 497/04 498/04 101 8415-4C 498/04 101 513/04 311 8415-4C 513/04 311 C12N 9/99 9152-4B C12N 9/99 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD,TG),AU,BB,BG,BR,BY,CA,CN,CZ,FI,GE,HU,JP,KG,KP,KR,KZ,LK,LV,MD,MG,MN,MW,NO,NZ,PL,RO,RU,SD,SI,SK,TJ,TT,UA,UZ,VN (72)Inventor Branca, Andrew 1656 Goat Trail Loop Road, Kilteo, WA 98275, USA (72)Inventor Marschner, Thomas M. 733 Apt., 2310 Northeast 48th Street, Seattle, WA 98105, USA (72)Inventor Pat, Leonard M. 48th Street, Seattle, WA 98125, USA Avenue North East 12016

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．活性治療物質としての安定な銅（Ｉ）錯体の利用。 ２．薬理学的に許容される担体又は希釈剤と組合せた安定な銅（Ｉ）錯体を含 んで成る組成物。 ３．前記安定な銅（Ｉ）錯体が（２，９−ジメチル−４，７−ジフェニル−１ ，10−フェナントロリンジスルホン酸ニナトリウム塩）銅（Ｉ）（２：１）であ る、請求項２記載の組成物。 ４．前記安定な銅（Ｉ）錯体が（２，９−ジメチル−４，７−ジフェニル−１ ，10−フェナントロリンジスルホン酸ニナトリウム塩）銅（Ｉ）の単独の異性体 （２：１）である、請求項３記載の組成物。 ５．前記安定な銅（Ｉ）錯体が（２，９−ジメチル−１，10−フェニル−１， 10−フェナントロリン）銅（Ｉ）（２：１）である、請求項２記載の組成物。 ６．温血動物における創傷治癒力を高めるための方法であって、この動物に有 効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 ７．反応性酸素物質に関係する酸化的又は炎症性損傷に対する温血動物の抵抗 力を強める又は回復させる方法であって、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ） 錯体を投与することを含んで成る方法。 ８．温血動物における炎症を処置するための方法であって、この動物に有効な 量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 ９．温血動物における脂質代謝を調節するための方法であって、この動物に有 効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 10．温血動物における育毛を剌激するための方法であって、この動物に有効な 量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 11．温血動物におけるシグナル変換を調節するための方法であって、この動物 に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 12．温血動物におけるタンパク質キナーゼＣを阻害するための方法であって、 この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 13．温血動物におけるタンパク質チロシンキナーゼを阻害するための方法であ って、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方 法。 14．温血動物におけるウィルス複製を阻害するための方法であって、この動物 に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 15．前記ウィルスが、ヒトＴ−細胞白血病Ｉ及び／又はII，ヒトヘルペスウィ ルス、サイトメガロウィルス、脳心筋炎ウィルス、エプステイン・バー・ウィル ス、ヒト肝炎ウィルス、バリセラ・ゾスター・ウィルス、リノウィルス並びにル ベラウィルスより成る群から選ばれる、請求項14記載の方法。 16．前記ウィルスがヒト免疫栓ウィルスである、請求項14記載の方法。[Claims] 1. Use of a stable copper(I) complex as an active therapeutic agent. 2. A composition comprising a stable copper(I) complex in combination with a pharmacologically acceptable carrier or diluent. 3. The composition of claim 2, wherein the stable copper(I) complex is (2,9-dimethyl-4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline disulfonic acid disodium salt) copper(I) (2:1). 4. The composition of claim 3, wherein the stable copper(I) complex is a single isomer of (2,9-dimethyl-4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline disulfonic acid disodium salt) copper(I) (2:1). 5. The composition of claim 2, wherein the stable copper(I) complex is (2,9-dimethyl-1,10-phenyl-1,10-phenanthroline) copper(I) (2:1). 6. A method for enhancing wound healing in a warm-blooded animal, comprising administering to the animal an effective amount of a stable copper(I) complex. 7. A method for enhancing or restoring resistance of a warm-blooded animal to oxidative or inflammatory damage associated with reactive oxygen species, comprising administering to the animal an effective amount of a stable copper(I) complex. 8. A method for treating inflammation in a warm-blooded animal, comprising administering to the animal an effective amount of a stable copper(I) complex. 9. A method for regulating lipid metabolism in a warm-blooded animal, comprising administering to the animal an effective amount of a stable copper(I) complex. 10. A method for stimulating hair growth in a warm-blooded animal, comprising administering to the animal an effective amount of a stable copper(I) complex. 11. 11. A method for modulating signal transduction in a warm-blooded animal, comprising administering to the animal an effective amount of a stable copper(I) complex. 12. A method for inhibiting protein kinase C in a warm-blooded animal, comprising administering to the animal an effective amount of a stable copper(I) complex. 13. A method for inhibiting protein tyrosine kinase in a warm-blooded animal, comprising administering to the animal an effective amount of a stable copper(I) complex. 14. A method for inhibiting viral replication in a warm-blooded animal, comprising administering to the animal an effective amount of a stable copper(I) complex. 15. The method of claim 14, wherein the virus is selected from the group consisting of human T-cell leukemia I and/or II, human herpesvirus, cytomegalovirus, encephalomyocarditis virus, Epstein-Barr virus, human hepatitis virus, varicella zoster virus, rhinovirus, and rubella virus. 16. The method of claim 14, wherein the virus is a human immunodeficiency virus.
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