JPH08511006A

JPH08511006A - 安定な銅（▲ｉ▼）錯体及びそれに関する方法

Info

Publication number: JPH08511006A
Application number: JP7501073A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．パレンバーグ，アレクサンダー; ブランカ，アンドリュー; エム．マーシュナー，トーマス; エム．パット，レオナード
Original assignee: プロサイトコーポレイション
Priority date: 1993-06-02
Filing date: 1994-06-02
Publication date: 1996-11-19
Also published as: TW239077B; OA10198A; AU7051794A; WO1994027594A3; CA2163640A1; WO1994027594A2; ZA943857B; EP0701439A1

Abstract

(57)【要約】安定な銅（Ｉ）錯体及びそれに関連する方法を開示する。この安定な銅（Ｉ）錯体は銅（Ｉ）イオンを含んで成り、これは銅に関して＋１の酸化状態を好む多座配位子により錯形成されている。本発明の方法は、この安定な銅（Ｉ）錯体の、創傷治癒剤、酸化防止剤、抗炎症剤、脂質調節剤、シグナル変換調節剤、育毛剤及び抗ウィルス剤としての利用を含む。典型的な銅（Ｉ）錯体にはネオキュプロイン銅（Ｉ）及びバソキュプロインジスルホン酸銅（Ｉ）が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】安定な銅（Ｉ）錯体及びそれに関する方法技術分野本発明は一般に銅（Ｉ）錯体及びその利用に関する方法、そしてより詳しくは、多座配位子により錯形成されている銅（Ｉ）であって、得られるその錯体において銅に関して＋１の酸化状態が好適である銅（Ｉ）錯体に関する。発明の背景銅は植物及び動物の両方において見い出され、そして酵素を含む数多くの銅含有タンパク質が単離されている。銅は０，＋１，＋２及び＋３の酸化状態（即ち、銅（０），銅（Ｉ），銅（II）及び銅（III）のそれぞれ）を含む様々な酸化状態において存在し得、銅（Ｉ）及び銅（II）が最も一般的である。水性溶液中の銅（Ｉ）及び銅（II）の相対的安定性は溶液の中に存在しているアニオン又はその他の配位子の種類に依存する。更に、水性溶液中ではごく低い銅（Ｉ）平衡濃度（即ち、＜10^-2Ｍ）しかあり得ない。この不安定性さは、ある程度、銅（Ｉ）が銅（II）及び銅（０）に対して不均衡である性質による。ほとんどの銅（Ｉ）化合物は銅（II）化合物に容易に酸化するが、にもかかわらず、銅（III）に至る更なる酸化は困難である（一般的には、A．F．Cottn and G．Wilkinson，Ad vanced Inorgarnic Chemistry ，第５版，John Wiley & Sons，New York，pp903- 922，1988を参照のこと）。銅（II）の比較的よく特定された水性的化学に基づき、数多くの銅（II）塩及び錯体が知られている。例えば、ペプチド／銅（II）の生物学的活性に対してかなりの研究が向けられており、そしてかかる銅（II）錯体は様々な治療的及び化粧的目的にとっての有用性をもつことが示されている。特に、天然のグリシル−ヒスチジル−リジン：銅（II）錯体（「GHK-Cu（II）」）は温血動物の創傷治癒力の高揚における有効な薬剤であることが、抗炎症剤として一般的に働くのと同様に示されている（米国特許第4,760,051号参照のこと）。様々なGHK-Cu（II）誘導体は類似の活性をもつ（米国特許第4,665,054及び4,877,770号を参照のこと）。GHK-Cu（II）及びその他のペプチド−銅（II）錯体は、育毛を剌激する（米国特許第5,177,061及び5,120,831号）、創傷の生物学的被覆を誘発する（米国特許第4,810,693号）、潰瘍を防ぐ（米国特許第4,767 ,753，5,023,237，5,145,838号）、化粧用途（米国特許第5,135,913号）及び骨の治癒（米国特許第5,509,588号）のために有用であることが示されている。更に、金属（II）−ペプチド錯体の酸化防止性及び抗炎症性活性が開示され（米国特許第5,118,665号）、更には創傷治癒を加速する銅（II）含有化合物の利用が開示されている（米国特許第5,164,367号）。銅（II）錯体、そして特にペプチド／銅（II）錯体の研究において大幅な進歩が成し遂げられているにもかかわらず、生物学的活性をもつ更なる銅錯体についての当業界における要望がある。本発明はこの要望を満たし、そして更なる関連の利点を供する。発明の概要本発明の一般に安定な銅（Ｉ）錯体及びそれに関連する方法に向けられている。より詳しくは、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は、銅にとって＋１酸化状態が好適であるような多座配位子により錯形成された銅（Ｉ）を含んで成る。この安定な銅（Ｉ）錯体は、温血動物の創傷治癒力を高揚するため、温血動物の酸化又は反応性酸系物質及び／もしくは脂質媒介因子に係る炎症障害に対する抵抗力を高めるもしくは回復させるため、温血動物の育毛を剌激するため、脂質代謝を調節するため、タンパク質キナーゼを阻害することにより細胞におけるシグナル変換を調節するため、並びにウィルス活性、例えば限定することなくHIV 感染動物のHIV複製を阻害するための用途を有する。本発明の方法は動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る。本発明の別の観点は添付図及び以下の詳細な説明を参照することにより明らかとなるであろう。実施例を含む本詳細な説明に記載の文献は全て、その全内容を引用することで本明細書に組入れる。図面の説明図１は創傷治癒を加速する本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体（即ち、バソキュプロインジスルホン酸（「BCDS」）銅（Ｉ））の活性を示す。図２はウィルス（即ち、HIV）複製を阻害する本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体、BCDS銅（Ｉ）の機能を示す。図３はプロスタグランジン及びリューコトリエンについての合成経路、並びにそれらに関係する限定の重要酵素を示す。図４は中間体アセチルCoA及びHMG-CoA、並びに酵素アセチルCoAシンセターゼ及びHnG-CoAリダクターゼを含むコレステロール形成についての合成経路を示す。図５はシグナル変換におけるタンパク質キナーゼＣ（PKC）及びタンパク質チロシンキナーゼの作用を示す（PI＝ホスファチジルイソシトール；IP³＝イノシトール三リン酸；PG＝ホスファチジルグリセロール；Ｐ−タンパク質＝ホスホリル化タンパク質；CDR PK＝カルモジュリン調節型タンパク質キナーゼ；PKA＝タンパク質キナーゼＡ；タンパク質キナーゼ＝タンパク質チロシンキナーゼ（細胞質性）；そしてEGF-Rタンパク質キナーゼ＝表皮成長因子レセプタータンパク質チロシンキナーゼ）。詳細な説明本発明は一般に銅（Ｉ）錯体及びその利用に関する方法、そしてより詳しくは、安定な銅（Ｉ）錯体を形成する多座配位子により錯形成された銅（Ｉ）に関する、本明細書で用いる「安定な銅（Ｉ）錯体」とは、得られる錯体が＋１の銅酸化状態を好むようにする少なくとも一の多座配位子により錯形成された銅（Ｉ）である。最も一般的な銅（Ｉ）の状態は４つの配位部位に関係し、そして一般には図面形態である。一般に、キレート化剤は、１個の配位子が金属イオンの複数の配位位置を占めるような配位化合物をいう。もし配位子が２つの配位位置を占めていると、二座配位子と考えられる。もし２より多くの配位位置が配位子により占められると、多座配位子と考えられる（例えば三座配位子又は四座配位子）、本明細書に用いる「多座配位子」は銅（Ｉ）の２，３又は４つの配位部位をそれぞれが占める二，三又は四座配位子である。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は、＋１の銅酸化状態を構造的に好む少なくとも一の多座配位子により錯形成された銅（Ｉ）の全ての錯体を含む。銅（Ｉ）錯体は多座配位子を水性溶液中の銅（Ｉ）の起源（例えばCuCl，Cu₂O又はCuCN）と反応させることにより形成することができうる。得られる銅（Ｉ）錯体は適当な分析技術、例えばESR，NMR及び／又はUV-VISによって、その錯体における酸化状態を決定するために観察することができうる（Munakataら、Copper C oordination Chemistry；Biochemical and Inoranic Perspectives ，Karlin and Zubieta editors，Adenine Press，Guilderland，N.Y.，pp.473-495，1983を参照のこと）。例えば、銅（Ｉ）錯体はESRシグナルがないことの特徴により同定でき、一方銅（II）錯体は一般にESRシグナルをもつであろう。更に、銅（II）錯体はプロトンNMRシグナルのブロード化を示し、そして銅（Ｉ）錯体は比較的シャープなプロトンNMRシグナルを示す。銅（Ｉ）錯体の同定の後、その安定性は例えば銅（Ｉ）錯体を大気にさらすことを介して、その酸化の受け易さを決定することにより評価できる。本明細書で用いる「安定な」銅（Ｉ）錯体は、大気、室温（23℃）及び大気圧にさらしたときに、少なくとも５分、好ましくは少なくとも30分、そしてより好ましくは24時間以上の半減期を有する（即ち、銅（Ｉ）錯体の半分は＋１酸化状態であり続ける）。換言すれば、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は酸化に耐久性であり、一方、不安定な銅（Ｉ）錯体は大気にさらしたときに容易に酸化して銅（II）錯体となる。上記の通り、銅（Ｉ）をキレートして安定な銅（Ｉ）錯体を形成する任意の多座配位子が本発明の実施において適当である。好適な態様において、本発明の多座配位子は以下の一般構造式Ｉ〜VIIから選ばれる：（式中、Ａ及びＢは銅（Ｉ）の配位位置を占めうるヘテロ原子を表わし、そして好ましくは窒素、酸素、硫黄及びリンから選ばれる）。構造式Ｉ〜VIIの環は芳香族、非芳香族、又は芳香族と非芳香族との複合であってよい。例えば、以下の構造式がかかる組合せの代表である：構造式Ｉ〜VIIを有する本発明の多座配位子の代表例を表１に記載する。詳しくは、表１は代表的な多座配位子の構造を特定しており、対応の化学名称を示し、ケミカル・アブスラクトの登録番号を特定し（「cA Reg．No．」）、そしてその特定の多座配位子の合成及び／又は化学を説明している対応の参考文献（入手できた場合）を供する。上記の構造式Ｉ〜VIIにおいて、ヘテロ原子による更なる環置換が許容される。好ましくは、かかるヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄及びリンより選ばれる。例えは、表２に挙げた化合物は更なる環置換を有する本発明の更なる代表的な多座配位子を示している。表１と同様に、表２は代表的な多座配位子の構造を示し、対応の化学名称を示し、そのCA Reg．No．を特定し、そしてその特定の多座配位子の合成及び／又は化学を説明する対応の参考文献（入手できた場合）を供する。上記の一般構造式Ｉ〜VIIはその構造上の骨格に共有結合している更なる化学成分を、以下の通りに有しうる：（式中、Ｒ₁〜Ｒ₈は同一でも異なっていてもよく、そして以下の化学成分より選ばれる：−Ｈ，−OH，−Ｘ，−OX，−COOH，−COOX，−CHO，−CXO，−Ｆ，−Cl ，−Br，−Ｉ，−CN，−NH₂，−NHX，−NX₂，−PX₂，−SO₃H，−SO₃Na，−SO₃K ，−SO₃X，−PO₃H，−OPO₃H，−PO₃X，−OPO₃X及び−NO₂）。本明細書で用いている「Ｘ」はアルキル成分又はアリール成分を表わす。「アルキル成分」は直鎖でも枝分れしていてもよく、環式でも非環式でもよく、飽和でも不飽和でもよく、置換されていても未置換でもよい、１〜20個の炭素原子を含む炭素鎖である。「アリール成分」は直鎖でも枝分れしていてもよく、環式でも非環式でもよく、飽和でも不飽和でもよく、置換されていても未置換でもよい、少なくとも１個の置換化又は未置換の芳香成分を含み、且つ６〜20個の炭素原子を含む炭素鎖である。かかる化学成分は環融合原子に共有結合していてもよい。本発明の化学成分の代表例には、限定することなく、以下の表３に特定する成分が含まれる。構造式Ｉ〜VIIの構造上の骨格に共有結合している更なる化学成分をもつ多座配位子の代表例を表４に示す。詳しくは、表４は代表的な多座配位子の構造を特定し、対応の化学名称を示し、CA Reg．No．を特定し、そしてその多座配位子の合成及び／又は化学を説明する対応の参考文献（入手できた場合）を供する。構造上の骨格に共有結合している化学成分は芳香族又は非芳香族環式化学成分を生み出すように連結されていてよい。かかる環式化学成分の代表例を表５に示し、それは代表的な多座配位子の構造を特定し、対応の化学名称を示し、CA Reg ．No．を特定し、そして多座配位子の合成及び／又は化学を説明する対応の参考文献（入手できた場合）を供する。本発明の多座配位子の代表例の合成を以下の表６及び７において開示する。詳しくは、それらの表において、その多座配位子の構造式をそのCA Reg．No．並びにその合成及び／又は化学を開示している１もしくは複数の参考文献と一緒に特定している。本発明の一の態様において、多座配位子は以下の構造式から選ばれる：（式中、Ｒ₁〜Ｒ₈は同一又は異なっていてもよく、そして水素、アルキル成分及びアリール成分より選ばれる）。好適な態様において、この多座配位子は次の構造式Ｉｄを有する６，６′−ジメチル−２，２′−ジピリジンである：更なる好適な態様において、この多座配位子は次式IIｄを有するネオキュプロイン（２，９−ジメチル−１，10−フェナントロリン）であるか、又はその異性体構造式IIｅ，IIｅ′又はIIｅ″のいづれかを有するバソキュプロインジスルホン酸（「BCDS」）である：何らかのことわりのない限り、BCDSは上記の異性体（即ち、IIｅ，IIｅ′及び IIｅ″）の物理的混合物を意味する。一般に、様々な異性体（即ち、IIｅ；IIｅ ′；IIｅ″）の比はBCDSの商業的起源に依存して以下の通りに変わる：Aldrich Chemical Co.，Inc．（Milwaukee，Wisconsin）9.1：38.6：41.2；Spectrum Che mical nanufacturing Corp.（Gardena，California）8.5：39.7：45.2；GFS Che micals（Columbs，Ohio）8.4：38.5：45.3；Janssen Pharmaceutica（Johnson & Johnsonの子会社）（Beerse，Belgium）4.6〜8.7：36.4〜39.4：44.4〜55.9。前記の通り、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は多座配位子を銅（Ｉ）起源と接触させることにより作ることができうる。この多座配位子は商業的起源から入手するか、又は市販の試薬から公知の有機合成技術によって合成できうる。好ましくは、水溶性多座配位子を、CuCl₂，Cu₂O又はCuCNを銅（Ｉ）起源として用いて、水性溶液の中で銅（Ｉ）と錯形成させる。得られる銅（Ｉ）錯体を次に溶媒のエバポレーションによって回収し、銅（Ｉ）錯体を得る。他方、もし多座配位子が水の中で容易に溶解しないよう、銅（Ｉ）錯体は適当な非水性（例えば有機）溶媒を用いる上記の手順によって形成せしめてよい。本発明の実施において、多座配位子、対、銅（Ｉ）の比は安定な銅（Ｉ）錯体をもたらす任意の比であってよい。好ましくは、この配位子、対、銅の比は少なくとも１：１とする。より好ましい態様において、その配位子、対、銅の比は１：１〜３：１（２：１を含む）に範囲する。かかる銅（Ｉ）錯体は、適当なモル比の多座配位子と銅（Ｉ）イオン起源とを反応させることにより、先の段落に記載の手順により作ることができうる。以下の理論に拘束されるつもりはないが、銅（Ｉ）は一定の生物学的現象において銅（II）よりも強い生物学的活性を有するものと信じられている。例えば、銅（Ｉ）は銅の摂取及び／又は輸送、並びに細胞搬送を含む銅代謝にとっての重要な中間体でありうる。即ち、銅（II）から銅（Ｉ）に至る還元は銅（Ｉ）の直接搬送により迂回される。更に、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は温血動物への全身搬送に適し、そしてその動物に対する銅の除放を供しうる。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は治療物質としての有用性、例えば一般的に酸化防止剤及び抗炎症剤としての、そしてより詳しくは創傷治癒剤としての有用性を有する。本発明の銅（Ｉ）錯体は育毛剤、脂質調節剤、シグナル変換調節剤及び抗ウィルス剤としての活性も有する。明瞭性のため、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の様々な生物学的活性を以下に個別に示す。反応性の高い酸素物質、例えばスーパーオキシドアニオン（Ｏ₂ ^-）、過酸化水素（H₂O₂）、ヒドロキシル基（HO）及び脂質ペルオキシド（LOOH）は数多くの人疾患に関与している。例えば、かかる酸素物質は自己免疫疾患、関節炎、環境汚染、喫煙及び薬剤を原因とする組織傷害、例えば手術及び移植の最中の組織傷害、並びに様々なその他の症状に関与する（例えば、 Halliwel，B.，Fed．Amer．Soc．Exp．Biol. １：358-364，1987を参照のこと）。反応性酸素物質は食作用細胞による傷害に対する応答の際にも生じうる。創傷治癒応答における初期現象の一つは好中球及びマクロファージによる創傷の清掃及び除菌である。この除菌にとってのメカニズムはスーパーオキシドアニオン及び過酸化水素の生成であり、そして一般に炎症反応をもたらす。更に、スーパーオキシドアニオン及び過酸化水素は、鉄又はその他のレドックス活性遷移金属錯体の存在下で、ヒドロキシル基を生じせしめる。このヒドロキシル基は強力な酸化剤であり、これは脂肪酸のフリーラジカル酸化及びその他の生体分子の酸化分解を開始せしめる。例えば、反応性酸素物質が組織損傷を引き起こす重要な分野は、脳及び脊髄に対する傷害後損傷、並びに手術及び移植例えば心臓外科及び／又は移植）後の虚血組織に対する再灌流損傷である。酸化血液及び活性化食作用細胞の突然の乱入はスーパーオキシドアニオン及び過酸化水素の形成を招く。これらの物質は実際に組織に損傷を及ぼし、そして非常に反応性のヒドロキシル基を生じせしめるように鉄とも反応する（前記の通り）。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は、一般的に反応性酸素物質により生ずる酸化的損傷を予防又は抑制する酸化防止剤として働き、そして更にはかかる反応性酸素物質にかかわる炎症反応を抑制することによって抗炎症剤としても働く。より詳くは、本発明の銅（Ｉ）錯体は酸化又は反応性の高い酸素物質により引き起こされる炎症損傷に対する温血動物の防御力を強める及び／又は回復させるのに有用であり、そして組織損傷を招いてしまう酸化及び炎症過程を阻害する薬理調製品に使用されうる。更に、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は反応性の高い酸素物質による組織損傷を「解毒」することにより、創傷治癒過程を加速せしめる。反応性の高い酸素物質に加えて、マクロファージ及び好中球は一定の炎症の脂質媒介因子（例えばリューコトリエン及びプロスタグランジン）の生成を通じて炎症反応を誘引又は持続させる。炎症性腸障害（IBD）並びに関連の慢性炎症性症状、例えば関節炎におけるかかる媒介因子の関与は、障害の進行と、循環系及び感化組織におけるリューコトリエン及びプロスタグランジンのレベル及び存在との間の強い関係によって証明されている。プロスタグランジンは血管拡張及び水腫形成を強め、一方リューコトリエンは白血球、特に好中球にとっての有能な化学走性剤であり、そして損傷性リソゾーム酵素の脱顆粒化及び放出、並びにスーパーオキシド生産を刺激する。プロスタグランジン又はリューコトリエンに至る２つの主要経路の分布は細胞の種類に応じて変わる。ほとんどの細胞はシクロオキシゲナーゼ経路をもつが、リューコトリエンに至る５−リポキシゲナーゼ経路はあまり分布しておらず、そしてそれは炎症性細胞、例えば好中球、マクロファージ、単球及びマスト細胞において主である。脂質媒介因子合成にとっての一般系を図３に示す。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体はプロスタグランジン及び／又はリューコトリエンの形成を、その形成に関与する酵素を阻害することによって阻害する。図３に関し、この安定な銅（Ｉ）錯体はシクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２の有効な阻害剤であり、それ故プロスタグランジンの形成を阻害する。同様に、この安定な銅（Ｉ）錯体は５−リポキシゲナーゼ及びリューコトリエンC₄（LCT₄）シンセターゼの有効な阻害剤であり、それ故リューコトリエンの形成を阻害する。更に、炎症部位でのエラスターゼ（好中球放出型セリンプロテアーゼ）による様々な細胞標的のタンパク質分解は数多くの病理学的症状、例えば気腫、リウマチ様関節炎及び乾癬に関与する。即ち、エラスターゼの阻害剤は、炎症部位での正常組織の崩壊を処置、予防又は抑制するのに使用することができ、従って本発明の安定な銅（Ｉ）錯体はエラスターゼの有効な阻害剤である。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は一般に脂質代謝の抑制及び／又は調節においても使用できうる。例えば、高コレステロール血症及び高脂肪血症は一般的、且つ重大な健康問題であり、これは本発明の安定な銅（Ｉ）錯体により処置可能である。高コレステロール血症は、軽度及び重度な銅欠乏症ラット及びその他動物、例えばヒトにおいて観察されている（Lei，「Plasma Cholesterol Response in Co pper Deficiency，」Role of Copper in Lipid Metabolism，ed．Lei，CRC Pres s、頁1-24，1990）。血清コレステロールレベルにおける評価は肝性の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ（HMG CoAリダクターゼ、E .C.1.1.1.34）の活性及びグルタチオンレベルの上昇に結びついている（Bunce，「Hypercholesterolemia of Copper Deficiency is Linked to Glutathione Met abolism and Regulation of HMG CoA Reductase，」Nutr，Rev. 51：305-307， 1993；Kim et al.，「Inhibition of Elevated Hepatic Glutathione Abolishes Copper Deficiency Cholesterolemia，」FASEB J. ６：2467-2471，1992）。その他の肝性脂質（脂肪酸、トリアシルグリセロール及びリン脂質）の合成及びレベルにおける類似の上昇が銅欠乏症ラットにおいて観察され（al-Othman et al.，「Copper Deficiency Increases In Vivo Hepatic Synthesis of Fatty Acids，Triacylglycerols，and Phosphol ipids，」Proc．Soc．Exp．Biol．Med. 204(1)：97-103，1993）そして銅（II ）錯体による処置はインビボでの脂質代謝に関与する肝臓酵素、例えばアセチル CoAシンセターゼの活性を下げることが示されている（Hall et al.，「Hypolipi demic Activity of Tetetrakis-mu-（trimethylamine-boranecarboxylato）-bis （trimethylamine-carboxylborane）-dicopper（II）in Rodents and its Effec t on Lipid Metabolism，」J．Pharm．Sci. 73(7)：973-977，1984）。一方、銅（II）の注射による処置はラットにおける血清コレステロール濃度を高めることが報告されており、おそらくはHMG CoAリダクターゼの活性の上昇によるものである（Tanaka et al.，「Effect of Cupric Ions on Serum and Liver Choles terol Metabolism」Lipids 22：1016-1019，1987）。従って、銅は脂質レベルの制御における重要な因子でありうるものと信じられている。アセチルCoAシンセターゼは酢酸塩からのアセチルCoAの形成を触媒する。図４に示している通り、アセチルCoAは、コレステロール及び脂肪酸の形成又はエネルギー生成を主にもたらす多種多様な経路を介して更に代謝されうる。この酵素を阻害する因子は様々な脂質の生合成に影響を及ぼす。HMG-CoAリダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ）は脂質合成系において生化学的に後の方に位置しており、そしてHMG-CoAをメバロニン酸（meval onic acid）に変換せしめ、そしてそれはコレステロール生合成における律連段階である（図４参照のこと）。本発明の安定な銅（Ｉ）化合物は脂質の形成に関与する一定の重要な酵素を阻害し、それ故脂質調節又は制御剤として働く（脂質の形成における酵素を阻害するこの安定な銅（Ｉ）錯体の活性は実施例12〜13において更に詳しく開示する）。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は細胞におけるシグナル変換の調節剤としても働きうる。ほとんどの細胞内シグナル過程はキナーゼによる特定のタンパク質の可逆的ホスホリル化により制御される。ホスファチジルイノシトールの崩壊はジアシルグリセロール及びイノシトール三リン酸の形成をもたらし、その前者はタンパク質キナーゼし（PKC）を活性化するのにカルシウムと相剰的に作用し、細胞質ゾルから膜に至る酵素の転移をもたらす。PKCによるタンパク質のホスホリル化は、シグナル変換、細胞制御及び腫瘍促進における中枢的調節因子であると考えられている。PKCの阻害剤及びその他のタンパク質キナーゼは、腫瘍誘発、アテローム症及び免疫調節における伝達的なシグナリングを阻止する能力を有する。ホスファチジルイノシトールのＧ−タンパク質関連ホスホリパーゼＣ崩壊を刺激する因子の例は、アンジオテンシンII、ブラジキニン、エンドセリン、f-Met- Leu-Phe及びバソプレシンである。これらのタンパク質キナーゼＣ酵素はホルボールエステルの如くの腫瘍プロモーターによっても直接的に活性化される。レセプター関連チロシンキナーゼの例には、表皮成長因子、神経成長因子及び血小板由来成長因子が含まれる。細胞質チロシンキナーゼアクチベーターの例には、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン３及びインターロイキン５が含まれる。これらの因子は細胞質チロシンキナーゼを活性化する特定のリンパ球レセプターに結合する。 PKCの作用及びタンパク質チロシンキナーゼ作用を図５に示す。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は、PKC及びタンパク質チロシンキナーゼを含む、細胞内シグナル変換に関与する１又は複数の酵素を阻害することによってシグナル変換調節因子として働く。上記の症状を処置するために動物に投与する場合には、この安定な銅（Ｉ）錯体はまず１又は数種の適当な担体又は希釈剤と混合して局所、経口又は非経口服用にとって適当な薬理調製品にする。ところで、かかる希釈剤又は担体は、この安定な銅（Ｉ）錯体と相互作用してその効果を有意に低めてしまうか、又は銅（Ｉ）を酸化せしめてしまうものであるべきでない。有効な投与量は、体重のkg当り約0.01〜100mgの安定な銅（Ｉ）錯体の投与量を導入するのが好ましいであろう。経口投与のために組成物を封入（例えば、リードゼラチンのコーティングの中に封入）するための方法は当業界において公知である（例えば、Baker，Richard ，Controlled Release of Biological Active Agents，John Wiley and Sons，1 986を参照のこと）（引用することで本明細書に組入れる）。非経口服用（例えば、静脈内、皮下内又は筋肉内注射）にとって適当な担体には、滅菌水、生理食塩水、静菌食塩水（0.9mg／mlのベンジルアルコール含有食塩水）及びリン酸緩衝食塩水が含まれる。この安定な銅（Ｉ）錯体は、生理学的に許容され希釈剤（例えば食塩水及び滅菌水）を含む液状として局所塗布するか、又は所望の性質、稠度、粘度及び外観を付与するように追加の成分を含むローション、クリーム又はゲルとして塗布してよい。かかる追加の成分は当業者にとって周知であり、そして乳化剤、例えば非イオン性エトキシル化及び非エトキシル化界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸、有機もしくは無機塩基、保存剤、蝋エステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、リン脂質、例えばレシチン及びセファリン、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエステル、親水性ラノリン誘導体、親水性ハチ蝋誘導体、炭化水素油、例えばヤシ油、ココナッツ油、鉱油、ココアバター蝋、シリコン油、pHバランサー及びセルロース誘導体が含まれる。局所投与は所定量の調製品を所望の箇所、例えば創傷又は炎症箇所に直接塗布することにより成し遂げられうる。必要な投与量は処置すべき特定の症状、症状の重度及び処置期間に従って変わるであろう。好ましくは、この安定な銅（Ｉ）錯体をローション、クリーム又はゲルの形態で局所塗布するとき、その調製品は約１％〜約20％の浸透促進剤を含めうる。浸透促進剤の例にはジメチルスルホキシド（DMSO）、尿素及びユーカリプトール（eucalyptol）が含まれる。局所服用にとっての液状調製品の場合、浸透促進剤（例えばDMSO）の濃度はその調製品の約30％〜約80％を占めうる。上記の活性に加えて、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は育毛剤としての用途も有する。抜け毛は人間にとって共通の悩みであり、最も一般的なのは「脱毛症」であり、この場合男性は年齢を経るに従い頭髪を失っていくものである（「男性型禿頭症」とも呼ばれる）。その他の抜け毛の悩みには、円形脱毛症（AA）、女性型禿頭症及び二次的脱毛症（例えば化学療法及び／又は放射線処置にかかわる抜け毛）が含まれる。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は上記の特定の悩みを含む全ての抜け毛の悩みにかかわる育毛の刺激において極めて有用である。毛髪は通常「硬毛」と「軟毛」との２つのタイプに分けられる。硬毛は粗く、色素入りの毛髪であり、それは真皮内の深くに広がる小胞から発生する。「軟毛」は一般に薄く、色素のない毛髪であり、より小さく、且つ真皮の表層に位置する毛胞から成長する。脱毛が進行すると、硬毛から軟毛型の毛髪に至る変化が起こる。脱毛に寄与するその他の変化は毛髪の育毛サイクルにおける変化である。毛髪は一般に発育相（活性な毛髪成長）、退行期（過渡期）及び休止期（新たな成育前に毛幹が隠される休息期）の３サイクルを経る。禿が進行すると、各期における毛胞の割合のシフトが起こり、大半のシフトは発育相から退行期のシフトである。毛胞の大きさは全体の数が比較的に一定であり続ける際に減少することも知られている。前述の通り、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は温血動物の育毛にとっての刺激剤としての有用性を有する。本発明の一の態様において、この銅（Ｉ）錯体は処置すべき箇所に、適当なビヒクルと一緒に、0.1mlのビヒクル当り約100〜500マイクログラムの銅（Ｉ）錯体の濃度において皮下内的に投与できうる。これに係る適当なビヒクルには、食塩水、滅菌水等が含まれる。別の態様において、この安定な銅（Ｉ）錯体は、有効な量の局所用調製品を頭皮に塗布することにより、液状、ローション、クリーム又はゲルの形態で局所塗布してよい。育毛速度を刺激するのに足りるあらゆる量が有効であり、そして処置は育毛指数の向上があるまで繰り返してよい。好ましくは、適切な局所育毛用調製品は0.1〜約20重量％の安定な銅（Ｉ）錯体を含む（この調製品の総重量を基礎に）。本発明の局所育毛用調製品は約0.5〜約10％の乳化剤又は界面活性剤を含みうる。非イオン性界面活性剤及びイオン性界面活性剤を本発明の目的のために使用してよい。適当な非イオン性界面活性剤の例は、ノニルフェノキシポリエトキシエタノール（Nonoxynol-a）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（Brij-97）、様々なポリオキシエチレンエーテル（Tritons）、及びエチレンオキシドと様々な分子量のプロピレンオキシド（例えばPluronic 68）との様々なブロックコポリマーである。許容されうる調製品は約１〜約10％の一定のイオン性界面活性剤を含みうる。これらのイオン性界面活性剤は非イオン性界面活性剤に加えて、又はその代わりに用いてよい。イオン性界面活性剤の例はラウリル硫酸ナトリウム及び類似の化合物である。乳化剤又は界面活性剤に加えて、又はその代わりに、本発明の局所育毛用調製品は約１〜約20％の浸透促進剤を含みうる。浸透促進剤の例はDMSO及び尿素である。局所的に塗布すべき液状調製品の場合、浸透促進剤、例えばDMSOの濃度は局所調製品の約30％〜約80％を占めうる。局所育毛用調製品の残りは、不活性の生理学的に許容される担体でありうる。適当な担体には、限定することなく、水、生理食塩水、静菌食塩水（0.9mg／mlのベンジルアルコール含有食塩水）、石油ベースクリーム（例えばUSP親水性オイントメント及び類似のクリーム、Unibase ，Park-Davis）、様々なタイプの薬理学的に許容されるゲル、並びに短鎖アルコール及びグリコール（例えばエチルアルコール及びプロピレングリコール）。以下は本発明における適切な育毛用調製品の例である：調製品Ａ：銅（Ｉ）錯体 10.0％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース 3.0％プロピレングリコール 20.0％ Nonoxynol-9 3.0％ラウリル硫酸ナトリウム 2.0％ベンジルアルコール 2.0％ 0.2Ｎリン酸バッファー 60.0％調製品Ｂ：銅（Ｉ）錯体 10.0％（ｗ／ｗ） Nonoxynol-9 3.0％エチルアルコール 87.0％調製品Ｃ：銅（Ｉ）錯体 5.0％（ｗ／ｖ）エチルアルコール 47.5％イソプロピルアルコール 4.0％プロピレングリコール 20.0％ Laoneth-4 1.0％水 22.5％調製品Ｄ：銅（Ｉ）錯体 5.0％（ｗ／ｖ）水 95.0％調製品Ｅ：銅（Ｉ）錯体 5.0％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルセルロース 2.0％グリセリン 20.0％ Nonoxynol-9 3.0％水 70.7％調製品Ｆ：銅（Ｉ）錯体 1.0％（ｗ／ｗ） Nonoxynol-9 5.0％ Unibaseクリーム 94.0％調製品Ｇ：銅（Ｉ）錯体 2.0％（ｗ／ｗ） Nonoxynol-9 3.0％プロピレングリコール 50.0％フタノール 30.0％水 15.0％本発明の銅（Ｉ）錯体は抗ウィルス剤としての有用性も有し、そしてAIDSウィルスの阻害において極めて有効である。ヒト後天性免疫不全症又は「AIDS」は現状治癒することのできない致命的な病気である。この病気はヒト免疫不全ウィルス、通称「HIV」として知られるウィルスにより引き起こされるものと信じられている。このウィルスはHIV感染個体より、体液の交換を介して伝搬される。HIV感染症は大いていの場合は感染パートナーとの性的接触により、及び感染個体により事前使用された皮下注射器の静脈ドラッグ使用者間の共有によりもたらされる。HIV感染妊婦は胎盤伝染により彼女の胎児に感染を及ぼすことがあり、そしてHIV感染血液は輸血に委ねられる個体にとっての感染の可能性のある起源である。 HIV感染症は免疫系の抑制を引き起こす。免疫抑制は、健全な免疫系によりバランスのとられているはずの様々な日和見感染症及び症状に感染個体をかかり易いものにしてしまう。破錠された免疫系の結果として、日和見感染症及び症状の処置に対するAIDS患者の応答性のなさに基づき、死がHIV感染症からもたらされる。ウィルスは往々にして休止しうるため、HIV感染に由来するAIDSの出現は10 年近くかかりうる。 AIDSの処置のための一の手法は、HIV感染症に由来する日和見感染症又は症状を標的とする。しかしながら、かかる感染症又は症状の処置は究極的には有効でなく、そして感染個体の寿命は延命するが、基本的なHIV感染症は処置しない。A IDSの処置の第二の手法は病気自体の原因を標的とする。AIDSはウィルス感染症に由来するため、ウィルスの不活性化は最終的に治癒を司りうる。ウィルスの不活性化又は阻害の可能な物質を「抗ウィルス剤」と本明細書では呼んでいる。 AIDSの処置における抗ウィルス剤の作用の態様を理解するため、HIV感染症の過程の理解が必須である。HIVは正常な免疫応答にとって必要なＴ−ヘルパー細胞として知られる特定の免疫細胞に慢性的に感染する。このHIV感染Ｔ−ヘルパー細胞はウィルスに対する宿主を担い、そしてウィルスの再生を助長する（ウィルス再生の過程は一般に「複製」と呼ぶ）。HIV感染症を経て、感染宿主細胞は事実上に死に至り、複製したHIVウィルスは放出され、そしてその感染は別の細胞に伝搬される。このサイクルは弱まるとなく続き、Ｔ−ヘルパー細胞集団を枯渇に至らしめ、そしてある時期において、免疫系を弱めてAIDS症状を発症させる。Ｔ−ヘルパー細胞は身体から常に生産されているため、これらの細胞の集団は更なるHIV感染を伴うことなく再樹立されうる。従って、HIV感染の進行（及びその後のAIDSの発症）はウィルスの複製の予防又は阻害により抑制することができ、そしてHIVの複製を阻害又は予防できる抗ウィルス剤はAIDSの処置において有効でろう。遺伝子レベルにおいて、HIV複製は宿主細胞のゲノムへのウィルス性デオキシリボ核酸（「DNA」）の挿入を必要とする。宿主細胞のゲノムは細胞自身のDNAより成り、そして細胞自身の機能及び増殖にとって必須の物質の合成を司っている。ウィルスDNAが宿主のゲノムの中に挿入されると、その宿主はHIVの複製を助長する。挿入したウィルスDNAはウィルスリボ核酸（「RNA」）に由来する酵素生成物であり、そして酵素の作用はHIV逆転写酵素として知られる。HIV逆転換酵素の阻害は宿主のゲノムに至る挿入にとって必要なウィルスDNAの形成を妨害する。ウィルス複製は宿主細胞ゲノムの中のウィルスDNAのなさにより妨げられる。HIV 逆転写酵素を阻害する抗ウィルス剤は従ってAIDSの処置にとっての有能な治療薬である。従って、本発明の更なる別の態様において、HIV複製を阻害するための抗ウィルス剤、並びにHIV感染患者へのその投与に関する方法を開示する。本発明の抗ウィルス剤は上記の安定な銅（Ｉ）錯体であり、そしてその方法は薬理学的に許容される担体又は希釈剤と組合され安定な銅（Ｉ）錯体を含む治療的に有効な量の組成物の投与を含む。以下の理論に拘束されるつもりはないが、本発明の銅（Ｉ）錯体は、HIV感染細胞への銅（Ｉ）の輸送を増強し、HIVプロテアーゼを阻害又は不活性化し、それ故H IVの複製を阻害するものと信じられている。本明細書で用いる「HIV」なる語はH IV-１及びHIV-２の如くの様々なウィルスの株を含む。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の投与は、感染動物又は患者（人間の患者を含む）に対する治療的に有効な量の銅（Ｉ）錯体の全身投与をもたらすであろう任意の方法で成し遂げられうる。例えば、かかる投与は注射（筋肉内、静脈内、皮下）、経口、経鼻、又は座薬服用であってもよい。一般に、本発明の調製品は注射の様々な形態のための溶液中の安定な銅（Ｉ）錯体、又は経口、鼻口もしくは座薬投与服用のための安定な銅（Ｉ）錯体の徐放のために製剤化され、且つ一般に１又は複数種の不活性な生理学的に許容される担体を含む調製品中の安定な銅（Ｉ）錯体を含む。本明細書において用いる「有効な量」なる語は、患者における HIV複製を阻害する安定な銅（Ｉ）錯体の量を意味する。適当な投与量は体重のk g当り約0.01〜100mgの安定な銅（Ｉ）錯体に範囲しうる。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は公知の技術を利用してHIV複製を阻害するその能力についてスクリーンできうる。例えば、HIVウィルス複製はBergeronら（J． Virol． 66：5777〜5787，1992）により開示されている細胞障害作用（CPE）を利用してモニターできうる。本アッセイにおいて、感染の度合いは融合した細胞膜（「シンシチウム」）の外観によりモニターする。他方、HIVプロテアーゼの活性に向けられたアッセイを採用してよい。例えば、以下の参考文献に記載のアッセイ及び技術が採用できうる： Ashorn et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A． 87: 7472-747 6，1990; Schramm et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun. 179：847-851，1 991; Sham et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun. 175：914-919，1991; an d Roberts et al.，Science 248：358-361，1990。更に、HIV複製を阻害する本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の能力は本明細書の以下の実施例５に開示のアッセイにより決定されうる。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体は、HIV複製を阻害するのに加えて、その他のウィルス、例えばヒトＴ−細胞白血病（HTLV）Ｉ及び／又はII、ヒトヘルペスウィルス、サイトメガロウィルス（CMV）、脳心筋炎ウィルス（ECMV）、エプステイン・バー・ウィルス（EBV）、ヒト肝炎ウィルス、バリセラ・ゾスター（Varicel la Zoster）ウィルス、リノウィルス及びルベラウィルスの複製を阻害する。当業者は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体をそれらのウィルスについての阻害活性について容易にアッセイできる。例えば、実施例15は脳心筋炎ウィルス（EMCV）及びサイトメガロウィルス（CMV）の両者に及ぼす本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の阻害作用を示している。本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の生物活性に加えて、本発明の多座配位子は遊離な多座配位子（即ち、銅（Ｉ）抜き）として単独で投与したにも生物活性を有する。かかる生物活性には上記の活性、例えば抗ウィルス活性、並びに胃腸組織損傷に対する予防剤として活性が含まれる。以下の理論に拘束されるつもりはないが、本発明の多座配位子を遊離配位子として投与したとき、少なくとも部分的に、インビボにおいて銅（Ｉ）を排除して安定な銅（Ｉ）錯体をもたらすことによってそれらが機能するものと信じられている。以下の実施例は例示のために示し、何ら限定を意図するつもりはない。実施例以下の実施例は本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の一定の実施態様の調製品及び用途を例示する。これらの実施例をまとめると以下の通りとなる：実施例１は１：１及び２：１のモル比でのネオキュプロイン銅（Ｉ）の合成を例示する；実施例２は本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体のスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）-擬似活性を例証する（陽性コントロールとして銅（II）−ペプチド錯体を使用）；実施例３は本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体の創傷治癒活性を例示する；実施例４は本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体の育毛活性を示す；実施例５は本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体によるHIV複製の阻害を示す；実施例６はエタノール誘発型胃粘膜損傷に対する創傷治癒及び予防の両者についての本発明の代表的な「遊離」多座配位子の活性を示す；実施例７及び８は、代表的な安定な銅（Ｉ）錯体による、シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２の阻害をそれぞれ例示する；実施例９は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体による５′−リポキシゲナーゼの阻害を例示する；実施例10は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体によるリューコトリエンＣ₄シンセターゼの阻害を例示する；実施例11は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体によるエラスターゼの阻害を例示する；実施例12は代表的な安定な銅（Ｉ）によるアセチル補酵素Ａシンセターゼの阻害を例示する；実施例13 は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体によるHMG-CoAリダクターゼの阻害を例示する；実施例14は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体の様々な異性体によるHIV-１活性の阻害を例示する；実施例15は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体及び代表的な遊離多座配位子の抗ウィルス活性を例示する；実施例16は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体による HIV-１及びHIV-２の阻害を例示する；実施例17は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体によるHIV逆転写酵素の阻害を例示する；そして実施例18及び19は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体によるタンパク質キナーゼＣ及び様々なチロシンキナーゼの阻害をそれぞれ示す。実施例１銅（Ｉ）−ネオキュプロインの合成以下の性質を有するネオキュプロイン水和物をAldrich Chemical Companyより入手した：mp161-163℃；¹H NMR（500MHz，DMSO-d₆）δ 8.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8 .2），7.85（２Ｈ，ｓ），7.60（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.1），2.79（６Ｈ，ｓ），¹³C NMR（125MHz，DMSO-d₆）δ 158.0，144.6，136.1，126.4，125.3，123.1，24.9 。Ａ．ネオキュプロイン銅（Ｉ）（１：１）塩化第一銅（1.98ｇ，20.0mmol）をアセトニトリル（150ml）中のネオキュプロイン水和物（4.53ｇ，20.0mmol）の撹拌真空脱気溶液に加えた。この溶液を２時間撹拌した。得られる懸濁物を沸騰するまで加熱し、次いで濾過した。その濾液を約100mlの容器に至るまで煮沸した。この溶液をゆっくり冷却し、濃赤色の針を得た： mp280-284℃（分解限界310-320℃）（Healy et al.，J．Chem．Soc．Dalton Tra ns． 2531，1985）；¹H NMR（500MHz，DMSO-d⁶）δ 8.74（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2），8.21（２Ｈ，ｓ），7.95（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2），2.38（６Ｈ，ｓ）；¹³C NMR （125MHz，DMSO-d⁶）δ 157.6，142.2，137.4，127.1，125.9，125.6，25.1；C₁ ₄ H₁₂ClCuN₂についての分析計算値：Ｃ，54.73；Ｈ，3.94；Ｎ，9.12；Cl，11.54 。実測値：Ｃ，54.67；Ｈ，3.89；Ｎ，9.04；Cl，11.40。Ｂ．ネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）無水エタノール（150ml）中のネオキュプロイン水和物（4.53ｇ，20.0mmol）の真空脱気溶液を窒素雰囲気下でカヌーレを介して塩化第一銅（990mg，10.0mmo l）に加えた。得られる明赤色溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を濾過して少量の不溶性物質を除去し、そしてエバポレートにかけて5.64ｇ（100％）の明赤色固体を得た。水性メタノールからの再結晶化は非常に微細な針をもたらした： mp231-233℃；UV-vis λ_max（95％エタノール）207nm（ε＝63,750Ｍ^-1cm^-1），226nm（ε＝76,250），272nm（ε＝60,000），454nm（ε＝6,750），¹H NMR（ 500MHz，DMSO-d₆）δ 8.75（２Ｈ，br，ｓ），8.22（２Ｈ，ｓ），7.96（２Ｈ， br，ｓ），2.40（６Ｈ，ｓ），¹³C NMR（125MHz，DMSO-d₆）δ 157.6，142.2，1 37.3，127.1，125.8，125.6，25.0；C₂₈H₂₄ClCuN₄についての分析計算値：Ｃ，6 5.24；Ｈ，4.69；Ｎ，10.87；Cl，6.88；Cu，12.33。実測値：Ｃ，65.01；Ｈ，4 .73；Ｎ，10.75；Cl，6.84；Cu，12.70。実施例２銅（Ｉ）錯体のスーパーオキシドジスムターセ擬似活性ここにおいて用いている、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）活性において活性を有する化合物を「SOD擬似体」と呼ぶ。本実施例において、本発明の代表的な銅（Ｉ）錯体キサンチンオキシダーゼ／NBT法（Oerly and Spits，Handbo ok of Methods for Oxygen Radical Research ，R．Greenwald（ed.），pp．217- 220，1985; Auclair and Voisin，Handbook of Methods for Oxygen Radical Re search ，R．Greenwald（ed.），pp．123-132，1985を参照のこと）による測定に従い、SOD擬似活性について評価した。反応体は以下のものを含んだ：100μＭのキサンチン、56μＭのNBT（ニトロブルーテトラゾリウム）、１単位のカタラーゼ、50mMのリン酸カリウムバッファー、pH7.8。反応は560nmにおいての約0.025 ／minの吸収の上昇を得るのに十分な量での1.7mlの総容量でのキサンチンオキシダーゼの添加により開示させた。このキサンチンオキシダーゼは毎日改めて調製し、そして使用時まで氷上に保存しておいた。キサンチンオキシダーゼを除く反応の主成分を加え、そして光度計を560nmにおいて０に調整した。反応はキサンチンオキシダーゼの添加により開始した。試薬は全てSigma Chemical Co.より入手した。 560nmでの吸収の測定を１〜２分の間隔で少なくとも16分間行った。コントロールは銅（Ｉ）錯体を全く含まない反応体より成る。本実施例において試験した銅（Ｉ）錯体は以下の通りである：バソキュプロインジスルホネート銅（Ｉ）（「BCDS：Cu（I）」）；ネオキュプロイン銅（Ｉ）（「NC：Cu（I）」）；及び２，２′−ビキノリン銅（Ｉ）（「BQ：Cu（I）」）。陽性コントロールとして、S OD擬似体として知られているペプチド−銅（II）錯体（即ち、グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅（II）又は「GHK：Cu」）を含む反応体も使用した。一単位のSOD活性はNBTとのコントロール反応を50％阻害するマイクロモルにおけるサンプル量とする。次いで比活性を、コントロール反応の50％阻害をもたらすのに必要な銅（Ｉ）錯体のマイクロモル数と比較することにより得る。その値が低いほど、その化合物はSOD擬似体としてより活性である。この実験の結果を以下の表８に紹介する。実施例３銅（Ｉ）錯体の創傷治癒活性ラットにおけるステンレススチール創傷チャンバーの皮下移植は開腔創傷の治癒にとってのモデルを司る。これらのチャンバーの移植は創傷治癒に関与する一連の段階、即ち、フィブリン擬塊形成、白血球の浸潤、コラーゲンの合成及び新血管形成を反映する一連の応答を誘発する。このアッセイはラットの背側中線上へのステンレススチールチャンバー（１× 2.5cmのシリンダー状 312SS、20メッシュ、テフロンエンドキャップ付き）の移植を含む。チャンバーの埋没のために１週間経過後、各ラット上のチャンバーに 2.7μmolの銅（Ｉ）錯体（即ち、BCDS銅（Ｉ）１：１又は２：１を含む0.2mlの食塩水溶液又は銅（Ｉ）錯体のない（即ち、コントロール）同容量の食塩水（0. 2ml）を注射した。注射は５，７，９，12，14，16及び19日目に施した。21日目にチャンバーを取り除いた。このチャンバーを凍結乾燥し、そして内容物を生化学分析のために取り出した。検査した生化学的パラメーターには、総乾燥重量、タンパク質含有量、コラーゲン含有量（即ち、酸加水分解後のヒドロキシプロリン含有量）及びグリコサミノグリカン含有量又は「GAG」（即ち、酸加水分解後のウロン酸含有量）が含まれる。タンパク質は標準品として牛血清アルブミン（BSA）を用い、Lowry et al.法（J．Biol．Chem. 193：265-275，1951）により決定した。コラーゲン含有量は加水分解及びコラーゲンに特異的なアミノ酸であるヒドロキシプロリン（Bergma n et al.，Clin．Chim．Acta 27：347-349，1970）についての比色アッセイにより決定した。グリコサミノグリカン含有量はウロン酸（UA）の量の定量により決定した。ホモジネートのアリコートを0.5ＭのNaOHに溶かし、沈殿させ、そしてエタノールで洗い、次いでウロン酸を試薬として２−フェニルフェノールを用いる比色アッセイにより決定した（Vilim，V.,Biomed．Biochem．Acta. 44（11 ／12ｓ）：1717−1720，1985）。グルコサミノグリカン含有量はチャンバー当りのウロン酸のμｇとして表わす。この実験の結果を図１に示す。詳しくは、BCDS銅（Ｉ）は１：１及び２：１の両比において、注射を施したチャンバーのグルコサミノグルカン含有量を有意に刺激せしめた。更に、BCDS銅（Ｉ）は両比において、注射を施したチャンバーのコラーゲン含有量を刺激した。コラーゲン及びグリコサミノグリカンは創傷治癒にかかわる組織再生にとって重要な２つの臨界的細胞外マトリックス成分である。実施例４銅（Ｉ）錯体による育毛の刺激以下の実施例は本発明の銅（Ｉ）錯体の皮下内注射後の温血動物の育毛刺激を例示する。Ｃ３Ｈマウス（生後６０日、育毛休止期）の背中を電気クリッパーを用いて１日目においてきつくクリップを施した。次に表示の銅錯体を含む滅菌食塩水溶液をそのマウスのクリップを施した領域内の２箇所に皮下内的に注射した（即ち、皮膚の下に浸潤させた）。２箇所での注射は各マウスのクリップを施した領域内の２つの試験箇所を司る。各注射（0.1ml）は滅菌食塩水溶液中の表示量の銅（Ｉ）錯体（即ち、0.14μmol及び1.4μmolのBCDS銅（Ｉ）（１：１）錯体）を含む。食塩水注射マウス（0.1ml）のグループはコントロールを司る。銅（Ｉ）錯体の注射後、育毛の徴候が10日以内に認められた。第一の目視徴候はその注射部位を囲む円形領域における皮膚の暗色化にあった。この領域のサイズは一般に投与量依存性であり、投与量の上昇に従い増大する。この実験において用いた0.1m lの注射は直径約0.5cm²〜５cm²の育毛円をもたらした。活性育毛は注射後14〜20 日で生じ、最大効果は29日目に認められた。注射箇所において育毛のあったマウスの数及び育毛領域の直径の両方を21日目に測定した。陽性応答を、この研究において注射を施したマウスの総数に比しての、注射部位において育毛を示すマウスの数として表わす。この実験の結果を以下の表９に示す。実施例５銅（Ｉ）錯体のHIV複製の阻害本実施例においては、フィトヘマグルチニン（PHA）刺激末梢血液単核細胞に及ぼすバソキュプロインジスルホン酸（BCDS）銅（Ｉ）（２：１）錯体の阻害作用を示す。 PHA刺激末梢血液単核細胞（PBMC）を上記の銅（Ｉ）錯体の存在下でHIVIIIＢにより刺激せしめ、そして銅（Ｉ）錯体の存在下で２週間培養した。HIV複製の程度を１及び２週目において、ｐ24抗原捕捉ELISAアッセイによりアッセイした。より詳しくは、PBMCをPHAにより、24〜72時間にわたり、RPMI−1640、10％の胎児牛血清及び50μｇ／mlのゲンタマイシンを含む基礎培地の中で刺激を施し、次いで250単位／mlのIL−２の存在下で一夜培養した。処理したPBMCを遠心によペレット化し、そして適当な希釈率の銅（Ｉ）錯体の加えた又は銅（Ｉ）錯体の加えられていない（即ちコントロール）基礎培地の中で0.75×10⁶／mlにまで再懸濁した。各0.5mlの細胞アリコートに、0.5mlの適当なHIV希釈物を加えた。このウィルス−細胞混合物を37℃で２時間、５％のCO₂の多湿雰囲気の中でインキュベートした。インキュベーション後、PBMCをリン酸緩衝食塩水で２回洗った。細胞を銅（Ｉ）錯体を有する（又は有さない）基礎培地の中に５mlにおいて７× 10⁴細胞／mlに再懸濁した。各細胞アリコートを48穴組織培養プレートの４つの複製ウェルに分注した。細胞に適切な培地を週２回供給した。１週及び２週の培養時点において、HIV複製の程度をｐ24抗原捕捉アッセイキット（Coulter Corp.，Hialeah，Florida）によりアッセイした。PBMCを緩衝化清浄剤で処理してウィルスタンパク質を遊離させた。その細胞抽出物をイムノアッセイタイタープレートに吸着させ、そして酵素に複合したモノクローナル抗− ｐ24抗体の結合によりｐ24を検出した。発色基質の添加後、ｐ24の量を吸光学的に定量した。この実験の結果を図２に示す。詳しくは、50μＭの濃度のBCDS銅（Ｉ）（２：１）錯体は表示のウィルス希釈率において１週目及び２週目の両方においてHIV 複製を完全に阻害した。更に、５μＭの濃度のBCDS銅（Ｉ）（２：１）錯体は10^-6 のウィルス希釈率において２週目においてHIV複製を完全に阻害した。実施例６「遊離」多座配位子の活性本実施例は本発明の遊離多座配位子の活性を示す。ここで用いる「遊離」配位子は投与前は銅（Ｉ）イオンと錯形成していない。Ａ．エタノール誘発型胃粘膜の阻害幼若Sprague-Dawleyラットをこの実施例において使用した。24時間絶食後、ラットを銅（Ｉ）−遊離配位子としてのバソキュプロインジスルホン酸（BCDS）による様々な投与量（即ち、0.76及び37.6mg／kg体重）での経口付与により処置した。BCDS処置の１時間後、その動物に１mlの95％のエタノールを経口付与により与え、胃粘膜の侵食を起こさせた。表10に示している通り、BCDS予備処置は、コントロール動物に認められた粘膜損傷に対する投与量依存性予防をもたらした。Ｂ．創傷治癒活性 BCDS配位子を、実施例３に開示のラット創傷チャンバーモデルにおいても調べた。この実験の結果を表11に示す。これらの結果は、グルコサミノグリカン合成が遊離BCDS配位子の投与により刺激されることを示唆している。実施例７ネオキュプロイン及びBCDS銅（Ｉ）錯体（２：１）によるシクロオキシゲナーゼ −１の阻害シクロキシゲナーゼはアラキドン酸の酸化的代謝によるプロスタグランジン及びトロンボキサンの形成に関与する（図３参照のこと）。本実験において、ラットの精襄由来のシクロキシゲナーゼ−１をアラキドン酸（100μＭ）と37℃で２分間、0.3から300μＭに至るネオキュプロイン銅（Ｉ）又はBCDS銅（Ｉ）の濃度でネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）又はBCDS銅（Ｉ）（２：１）の存在下又は非存在下でインキュベートした。このアッセイはトリクロロ酢酸（TCA）の添加により停止させ、そしてシクロオキシゲナーゼ−１活性は530nmでの吸収を測定することにより決定した（Evans et al.，「Actions o f Cannabis Constituents on Enzymes of Arachidonate Metabolism：Anti-infl ammatory Potential，」Biochem．Pharmacol． 36：2035−2037，1987；Boopat hy and Balasubramanian，「Purification and Characterization of Sheep Pla telet Cyclooxy genase，」Biochem J. 239：371-377，1988）。ネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）は23μＭのIC₅₀でシクロオキシゲナーゼ −１を阻害することがわかった（表１２参照のこと）。BCDS銅（Ｉ）（２：１）錯体は300μＭの濃度において約44％の阻害を供した。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体が、シクロオキシゲナーゼ−１の阻害を介してのプロスタグランジン合成の有能な阻害剤であることを実証する。実施例８ネオキュプロイン及びBCDS針（Ｉ）錯体（２：１）によるシクロオキシゲナーゼの阻害プロスタグランジンＨシンターゼ−２としても知られるシクロオキシゲナーゼ −２は非エステル化前駆体の酸素化を触媒してプロスタグランジンＨを含む環式エンドペルオキシド誘導体を形成せしめる（図３参照のこと）。本実験においては、ヒツジの胎盤由来のシクロオキシゲナーゼ−２ 80単位／チューブを１mMのグルタチオン（GSH）、１mMのヒドロキノン、2.5μＭのヘモグロビン、及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）又はBCDS銅（Ｉ）（２：１）のいづれかと、ネオキュプロイン銅（Ｉ）又はBCDS銅（Ｉ）の濃度を0.3〜300μＭで25℃で１分予備インキュベートした。反応はアラキドン酸（100μＭ）の添加により開始し、そして37 ℃で20分後にTCAの添加により停止させた。沈殿タンパク質の遠心分離後、チオバルビチュレートを加え、そしてシクロオキシゲナーゼ活性を530nmでの吸収により決定した（Evans et al.，前掲；Boopathy and Balasubramanian，前掲；O ’Sullivan et al.，「Lipopolysaccharide Induces Prostaglandin H Synthese -2 in Alveolar Macrophages，」Biochem．Biophys．Res．Commun. 187：1123 −1127，1992を参照のこと）。ネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）は推定25μＭのIC₅₀でシクロオキシゲナーゼ−２を阻害することが認められ（表13参照のこと）、これはシクロオキシゲナーゼ−１についての実施例７の結果と類似する。BCDS銅（Ｉ）（２：１）は30 0μＭのスクリーニング濃度において約34％の阻害をもたらした。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体がシクロオキシゲナーゼ−２の阻害を介してのプロスタグランジン合成の有能な阻害剤でもあることを示す。実施例９ネオキュプロイン及びBCDS銅（Ｉ）錯体（２：１）による５−リポキシゲナーゼの阻害５−リポキシゲナーゼは好塩球、多形核（PMN）白血球、マクロファージ、マスト細胞及び任意の炎症応答している器官中の主要リポキシゲナーゼである。図３に示す通り、５−リポキシゲナーゼの作用はリューコトリエンLTB₄及びLTC₄の前駆体である５−HPETE及び５−HETEの形成を招く。本実験において、５−リポキシゲナーゼアッセイをラット好塩基性白血病細胞（RBL-１）から調製した粗酵素調製品を用いて行った。0.3から300μＭまでの濃度でのネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）又はBCDS銅（Ｉ）（２：１）を５− リポキシゲナーゼと室温で５分予備インキュベートし、そして反応をアラキドン酸基質の添加により開始させた。室温で８分のインキュベーション後、その反応をクエン酸の添加により終了させた。５−HETEのレベルは特異的な５−HETE RIA により決定した（Shimuzu et al.，「Enzyme with Dual Lipoxygenase Activiti es Catalyzes Leukotriene A4 Synthesis from Arachidonic Acid，」Proc．Nat l．Acad．Sci．U.S.A.81 ：689-693，1984；Egan and Gale，「Inhibition of Ma mmalian5-Lipoxygenase by Aromatic Disulfides，」J．Biol．Chem. 260：115 54-11559，1985）。 BCDS銅（Ｉ）（２：１）及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）は共に10μ Ｍ末端の推定IC₅₀をもつ５−リポキシゲナーゼの阻害剤であることがわかった（表１４参照のこと）。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体が好中球５ −リポキシゲナーゼの有能な阻害剤であり、それ故炎症部位での炎症性脂質媒介因子の蓄積を防ぐことを示す。実施例１０ネオキュプロイン及びBCDS銅（Ｉ）錯体（２：１）によるリューコトリエンＣ₄ シンセターゼの阻害リューコトリエンＣ₄（LTC₄）シンセターゼは、図３に示す通り、Ｃ₆部位での還元グルタチオンの添加により、LTA₄からLTC₄の形成にかかわっている。本実施例において、LTC₄シンセターゼはラット好塩基性白血病細胞（RBL−１）由来の粗画分として用意した。この粗酵素画分を試験化合物、LTA₄メチルエステル、アルブミン（生成物の安定化のため）及び硼酸セリン（LTC₄からLTD₄に至る変換を防ぐため）と37℃で15分インキュベートした。反応は氷冷メタノールの添加により停止させ、次いでLTC₄濃度を特異的RIAにより決定した（Bach et al. ，「Inhibition by Sulfasalazine of LTC4 Synthetase and of Rat Liver Glut athione S-Transferases，」Biochem．Pharmacol． 34：2695−2704，1985；Fi tzpatrick et al.，「Albumin Stabilizes Leukotriene A4，」J．Biol．Chem. 257：4680−4683，1982）。 BCDS銅（Ｉ）（２：１）及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）は共にそれぞれ87及び285μＭの推定IC₅₀のLTC₄シンセターゼ阻害剤であることがわかった（表１５参照のこと）。これらの結果は、この安定な銅（Ｉ）錯体が好中球LTC₄ シンセターゼの有能な阻害剤であり、それ故炎症部位での炎症性脂質媒介因子の蓄積を防ぐことを示す。実施例11 BCD銅（Ｉ）（２：１）によるエラスターゼの阻害エラスターゼによる様々な細胞標的のタンパク質分解は、気腫、リウマチ様関節炎及び乾鮮を含む数多くの病理学的症状に関与する。本実験において、ヒト好中球はエラスターゼの起源である。詳しくは、ヒト好中球エラスターゼを新血から、デキストラン沈降、白血球単離、細胞溶解及びエラスターゼ含有サブ細胞顆粒のホモジナイゼーションを経て粗形態で調製した。BCDS銅（Ｉ）（２：１）を酵素及び基質（メトキシスクシニル−アラニル−アラニル−プロピル−バリン−４−ニトロアナリド）と25℃で８分インキュベートした。この反応を、その試験管を沸騰水中に５分間浸すことにより停止させた。タンパク質分解生成物の吸光度分析を410n mで測定した（Baugh and Travis，「Human Leukocyte Granule Elastase，Rapid Isolation and Characterization，」biochemistry 15：836-841，1976）。 BCDS銅（Ｉ）（２：１）は12μＭの推定IC₅₀でヒト好中球エラスターゼを阻害することがわかった（表１６参照のこと）。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体が好中球エラスターゼの有能な阻害剤であり、それ故炎症部位での正常組織の崩壊を予防又は抑制することを示す。実施例12 ネオキュプロイン及びBCDS銅（Ｉ）（２：１）によるアセチル補酵素Ａ（CoA）シンセターゼの阻害本実験において、２種の安定な銅（Ｉ）錯体、ネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）及びBCDS銅（Ｉ）（２：１）の、脂質の形成に関与する一定の重要な酵素を阻害する能力を実証する。 CoAシンセターゼ（酵母）活性はラベル化基質〔３Ｈ〕酢酸ナトリウムの利用によるモニターした（Grayson and WestKaemper，「Stable Analogs of Acyl Ad enylaes，Inhibition of Acetyl and Acyl（acyl-CoA）CoA Synthetase by Aden osine ５′-alkylphosphates，」Life Sci． 43：437-444，1988）。0.1Ｍのグリシン−NaOH（pH9.0）、ATP及び基質を含む反応バッファーを27℃で５分予備インキュベートし、次いで２nMの補酵素Ａを添加して更に27℃で５分インキュベートした。その反応をHClの添加により停止させ、そして残留基質をシンチレーション計測により決定した。この実験の結果を表17に示す。BCDS銅（Ｉ）（２：１）及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）は共にアセチルCoAシンセターゼ活性を阻害することがわかった。試験した安定な銅（Ｉ）錯体は共に30〜50μＭの推定IC₅₀でアセチルCoAシンセターゼを阻害することがわかった。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体が脂質調節（例えば脂肪低下）剤として働きうることを示唆する。実施例13 ネオキュプロイン及びBCDS銅（Ｉ）（２：１）によるHMG-CoAリダクターゼの阻害本実験において、HMG-CoAリダクターゼをラットの肝臓から単離し、そして〔¹ ⁴ C〕HMG-CoA及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）又はBCDS銅（Ｉ）（２：１）と37℃で15分インキュベートした。反応をHClの添加により停止させ、そして〔¹⁴C〕MVAをカラム濾過によって安全基質から分離させた（Kubo and Strott ，「Differential Activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reduc tase in Zones of the Adrenal Cortex，」Endocrinology 120：214-221，1987 ；Heller and Gould，「Solubilizaiton and Partial Purification of Hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase，」Biochem．Biophys．Re s．Comm. 50：859-865．1973）。 30μＭでの試験は、ネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）及びBCDS銅（Ｉ）（２：１）が共にHMG-CoAリダクターゼ酵素を阻害することを示唆した。この実験の結果を表18に示す。試験した安定な銅（Ｉ）錯体は共に30μＭより高い推定IC₅₀でHMG-CoAリダクターゼを阻害することがわかった。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体が脂質調節（例えば脂肪低下）剤として働きうることを示唆する。実施例14 BCDS銅（Ｉ）（２：１）異性体によるHIV-１活性の阻害本実施例において示す実験は、種々のBCDS銅（Ｉ）（２：１）異性体の抗-HIV 活性に及ぼす効果を実証する。２通りの実験はウィルス複製にとってのマーカーとしてのｐ24抗原捕捉を利用し、一方、２通りの別の実験は感染の経過をモニターするために逆転写酵素活性を利用した。全部で３通りの実験において感染をHI V-１で処理したヒト末梢血液単離細胞（PBIMC）の培養物において実施した。本実験において採用したBCDS銅（Ｉ）の位置異性体を構造式IIｅ，IIｅ′及び IIｅ″と特定し、そして以下に示す：構造式IIｅはパラ−パラ（「PP」）BCDS異性体と呼び、なぜなら両ジスルホン酸／ナトリウム塩成分がパラ位に位置しているからである。同様にして、構造式 IIｅ′及びIIｅ″をここではそれぞれメタ−パラ（「MP」）及びメタ−メタ（「 MM」）BCDS異性体と呼んでいる。更に、PP，MP及びMM BCDS異性体の約５：39： 56のPP：MP： MMの比を有する混合物（ここでは単に「BCDS」と呼ぶ）も試験した。第一の実験において、２通りの濃度（即ち、10及び25μＭ）のBCDS，MP−BCDS 及びMM−BCDS銅（Ｉ）（２：１）の抗-HIV活性を対比させた。これらの濃度はBC DS銅（Ｉ）によるHIV複製の阻害に関して、それぞれ部分的及び完全に有効であることが予め決定されている。 HIV複製の阻害を評価するための実施例５に記載のものと同一の方法論を本実験に採用した。この実験の結果を表19に示す。第二の実験において、BCDS銅（Ｉ）及びPP-BCDS銅（Ｉ）の活性を上記のようにして比較した。この実験の結果を表20に記す。この実験において、ｐ24の濃度は上記の実験におけるものより低くした。これはこの実験において利用した異なるELISA技術に基づく。ｐ24検出についての標準曲線は300pg／mlで最大であった。300を超える値は全てｐ24濃度を推定するのに反応速度外挿を必要とする。かかる外挿は実際のｐ24の濃度より実質的に低い評価をもたらす。より正確な推定値を得るため、サンプルの一連の希釈を、読み取り値が標準曲線の中央にくるように行い、そしてｐ24濃度を得るためのその読み取り値に希釈率を適用した。この方法（第一実験において利用した方法；上記の表19参照のこと）は濃度が高いが、希釈誤差に原因する高い評価値をもたらす。にもかかわらず、各実験における一のサンプルとその隣りのサンプルとの比較は試験した安定な銅（Ｉ）錯体の阻害効果を反映する。第三の実験において、BCDS，PP-BCDS，MP-BCDS及びMM-BCDS銅（Ｉ）（２：１）の抗-HIV活性を、感染マーカーとして逆転写酵素活性を測定することにより同タイプの培養物（即ち、HIV-１、PMBC）をモニターすることにより決定した。この実験にとってのPBMC培養条件は実施例５に記載の通りである。６日間のインキュベーション後、細胞抽出物中のHIV-１逆転写酵素の活性を培養物中のウィルスの複製にとってのマーカーとして決定した。PBMC培養物中のHIV-１逆転写酵素の測定は公知の技術により実施できうる（Chattopadhyay et al.，「Purification and Characterization of Heterodimeric Human Immunodeficiency Virus Type １（HIV-1）Reverse Transcriptase Produced by an In Vitro Processing of p 66 with Recombinant HIV-1 Protease，」J．Biol．Chem. 267：14227-14232， 1992）。この実験の結果を表21に示す。第四の実験において、AZTに比してのHIV-１，HIV-２及びSIVの阻害を、BCDS銅（Ｉ）、PP−BCDS銅（Ｉ）、MP−BCDS銅（Ｉ）及びMM−BCDS銅（Ｉ）について決定した。感染力をモニターするために逆転転写酵素アッセイを利用する上記の実験条件を利用した。この実験の結果を表22に示す。表22に示すデーターは表21のそれとは異なる形式で報告していることに注意すべきである。詳しくは、表22のデーターは計算EC₅₀値を示している。EC₅₀は阻害データー（例えば表21に示すもの）からの非線形回折により決定し、そして逆転写酵素活性の50 ％阻害を成し遂げるのに必要な試験化合物の濃度について外挿している。実施例15 安定な銅（Ｉ）錯体の抗−ウィルス活性本実施例は、本発明の安定な銅（Ｉ）化合物及び遊離配位子が一般の抗ウィルス活性を有することを例証する。本実験において、BCDS銅（Ｉ）及びBCDS単独（即ち、遊離配位子）をそのネズミウィルス脳心筋炎（EMCV）及びサイトメガロウィルス（CMV）を阻害する能力についてアッセイした。EMCVの阻害Ａ₅₄₉細胞（ヒト肺）の培養物にEMCVを24〜48時間かけて、BCDS銅（Ｉ）又はB CDS単独のいづれかの存在下で感染せしめた。これらの細胞DMEM（10％のFBS）の中で使用前３〜４日間にわたり培養した。その培養を次いで除去し、そしてその細胞を培地中の30〜90％の細胞を殺すように十分な無血清DMEM中のEMCVとインキュベートした。試験化合物の存在下（又は非存在下）でのEMCVとの細胞の２〜３時間のインキュベーション後、完全培地（DMEM＋10％のFBS）を加え、そしてその細胞を0.0001〜0.0005Ｍに範囲する濃度の試験化合物の存在下又は非存在下で１〜２日間インキュベートした。次にこの培養物の生存率をミトコンドリア機能試験により測定した（Mossman ，J．Immunol．Meth． 65：55−63．1983）。細胞をEMCV感染の死滅から守る試験化合物の能力を、平行の未感染細胞のミトコンドリア活性と対比させて％保護として計算した。この実験の結果を表23に示した。 CMVの阻害正常な二倍体ヒト繊維業細胞を単離し、そしてEarlesバランス塩を含み、且つ 10％の胎児牛血清（FBS）の添加された最少必須培地（MEM）で培養した。サイトメガロスウィルス（CMV）を、BCDS及びBCDS銅（Ｉ）（２：１）の存在下又は非存在下の培養物に加えた。各試験グループにおいて５つの培養物を採用したが、ただし未感染細胞グループは８つの培養物を利用した。未感染細胞グループは試験化合物の任意の直接的な細胞障害作用の非存在下で抗ウィルス活性が得られることを保証するために利用した。１週間のインキュベーション後、細胞生存率（即ち、ミトコンドリア機能）を調べ、そしてウィルスの病理学的作用（CPE）を防ぐこの試験化合物の能力を以下の式により％保護として計算した：％保護＝（Ｖ_t−Ｖ_v）／（Ｖ_u−Ｖ_v）×100 （式中、Ｖ_tは試験培養物の生存率を表わし、Ｖ_vはウィルス単独での培養物の生存率を表わし、そしてＶ_uは未感染細胞の生存率で表わす）。この実験の結果を表24に示す。この試験化合物で処理した未感染細胞に対する細胞障害作用は認められなかった。実施例16 安定な銅（Ｉ）錯体によるHIV-１及びHIV-２プロテアーゼの阻害本実施例はHIV-１及びHIV-２プロテアーゼを阻害する本発明の安定な銅（Ｉ）錯体の能力を例示する。HIV-１プロテアーゼ¹²⁵I-SPAアッセイ本実験においては、SPAビーズ（シンチレーション近傍アッセイをHIV-１プロテアーゼについてのアッセイのためにペプチド基質に複合させた。この基質は以下の配列を有するに残基のペプチドとした： AcN-Tyr-Arg-Ala-Arg-Val-Phe-Phe-Val-Arg-Ala-Ala-Lys-COOH このペプチドを末端ケロシン残基上でモノヨウ素化し、末端リジン上のε−アミノ基を介してビオチニル化し、そしてストレプトアビジン結合を介してSPAビーズに連結した。 HIV-１プロテアーゼはペプチド基質をPhe-Phe結合において解裂させ、ビーズから¹²⁵I−フラグメントを遊離させる。ペプチドは解裂すると、SPAビーズの発光をもはや刺激できず、従ってシグナルは減退する。減退率はHIV-１プロテアーゼの活性に比例する。反応速度及びアッセイ試験用のアフィニティー精製した組換HIV-１プロテアーゼをこの実験において用いた。２タイプのコントロールをこのアッセイで実施し、一方は試験化合物（即ち、 BCDS銅（Ｉ）（２：１））による可能な発光消失について試験するための酵素抜きのものであり、そして他方はアセチルペプスタチンを伴う陽性コントロールである。このアッセイにおいて用いたものよりも10倍の濃度において、BCDS銅（Ｉ）（２：１）の存在下で消失は検出されなかった。この実験の結果を表25に示す。示しているデーターは、酵素抜きのコントロール反応に対する％阻害の平均±SDである。上記の通り、IC₅₀投与量阻害線が50％阻害線と交差する点から推定した。このHIV-１プロテアーゼアッセイによる推定 IC₅₀は11μＭであった。 HIV-２プロテアーゼ¹²⁵I-SPAアッセイ上記の実験のように、SPAビーズをHIV-２プロテアーゼについてのアッセイのためにペプチド基質に複合させた。この基質は上記の12残基ペプチドとし、そして末端チロシン残基上でモノヨウ素化し、末端リジン基上でε−アミノ基を介してビオチニル化し、そしてストレプトアビジン結合を介してSPAビーズに連結した。 HIV-２プロテアーゼはペプチド基質をPhe-Phe結合において解裂し、ビーズから¹²⁵I−フラグメントを遊離させる。ペプチドは解裂すると、もはやSPAビーズにおける発光を刺激できず、従ってシグナルは減退する。減退の速度はHIV-２プロテアーゼの活性に比例する。反応速度及びアッセイ試験用のアフィニティー精製した組換HIV-２プロテアーゼをこの実験において用いた。HIV-２プロテアーゼはHIV-１プロテアーゼと約50％の配列相同性を有し、そしてシミアン免疫不全ウィルス（SIV）プロテアーゼに類似する。ここでも２タイプのコントロールアッセイを流し、一方は酵素抜き、そして他方は陽性コントロールとしてアセチルペプスタチンを用いた。この実験の結果を表26に示す。紹介のデーターは酵素抜きのコントロール反応に対する％阻害の平均±SDである。IC₅₀は、投与量阻害線が50％阻害線と交差する点から推定した。このHIV-２プロテアーゼアッセイによる推定IC₅₀は10μＭであった。実施例17 安定な銅（Ｉ）錯体によるHIV逆転写酵素の阻害本実施例は本発明の安定な銅（Ｉ）錯体、BCDS銅（Ｉ）（２：１）のHIV逆転写酵素活性を阻害する能力を例証する。上記の実施例16において示している通り、SPA（シンチレーション近傍アッセイ）ビーズを逆転写酵素活性についてアッセイするために用いた。この逆転写酵素（10μｌ）を３Ｈ−デオキシリボヌクレオチド（10μｌ）、ビオチンに連結させたDNAプライマー（10μｌ）及びRNA鋳型とインキュベートした。37℃で20分のインキュベーション後、その反応を停止させ、そしてラベルした生成物を、ビオチン連結DNAプライマーに結合するストレプトアビジンに複合せしめてあるSPAビーズの添加により回収した。反応の程度をシンチレーション計測により決定した。上昇する濃度のBCDS銅（Ｉ）（２：１）を加え、そして反応の程度を上記の方法により改定した。この実験の結果を表27に示す。このデーターは、試験化合物抜きのコントロール反応に対する％阻害の平均ISDを示す。IC₅₀は投与量阻害線が50％の阻害線と交差する点から推定した。推定IC₅₀は11μＭであった。実施例18 安定な銅（Ｉ）錯体によるタンパク質キナーゼＣの阻害本実施例は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体、BCDS銅（Ｉ）（２：１）及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）の細胞内シグナル変換に関与する酵素を阻害する能力を例示する。この実験において試験した酵素は様々なタンパク質キナーゼＣ異性酵素（並びに成長因子及びサイトカインに特異的なタンパク質チロシンキナーゼ）とした。タンパク質キナーゼＣ（非選択）アッセイ本実験においては、この反応混合物の20mMのトリス-HCl，pH7.4，〔34ｐ〕-AT P、ホスファチジルセリン、ラット脳由来の部分精製PKC及び試験化合物のいづれかを含む（Hunnun，et al．「Activation of Protein Kinase C by Triton X-10 0 Mixed Micelles Containing Diacylglycerol and Phosphatidylserine，」J． Boil．Chem. 260：10039-10043，1985；Jeng，et al.，「Purification of Stab le Protein Kinase C from Mouse Brain Cytosol by Specific Ligand Elution Using Fast protein Liquid Chromatography，」Cancer．Res. 46：1966−1971 ，1986）。10分のインキュベーション後、25μｌのアリコートを取り出し、ホスホセルロース紙に点着し、冷リン酸で３回洗い、乾かし、そしてホスホリル化生成物を決定するために計測した。この実験の結果を表28に示す。タンパク質キナーゼＣαアッセイタンパク質キナーゼＣαは主要タンパク質キナーゼＣ異性体の一つである。タンパク質キナーゼＣは多種多様な成長因子、ホルモンの作用及び神経伝達作用を媒介するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼファミリーである。本実験においては、タンパク質キナーゼＣαを公開手順（３）の改良法を利用してラットの脳から均質となるまで精製した。単離したPKCαの純度はSDS／ポリアクリルアミドゲル電気泳動及び異性体−特異的状態により確認した。この酵素を試験化合物と予備インキュベートし、そしてこの活性を、カルシウム、ホスファチジルセリン、ジオレイン及び〔32Ｐ〕ATPの非存在下及び存在下でその酵素がヒストンＨ１をホスホリル化する能力により測定した。５分のインキュベーション後、その反応を酢酸の添加により停止させ、50μｌのアリコートを取り出し、ホスホセルロース紙上に点着し、水で３回洗い、乾かし、そしてホスホリル化生成物を決定するために計測した。表 29に示すデーターはこの安定な銅（Ｉ）錯体の添加がタンパク質キナーゼＣαの活性を阻害することを示した。タンパク質キナーゼＣβアッセイタンパク質キナーゼＣβは別の主要タンパク質キナーゼＣ異性体である。タンパク質キナーゼＣは多種多様な成長因子、ホルモンの作用、及び神経伝達体の作用を媒介するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。この実験においては、タンパク質キナーゼＣβ（これはβＩ及びβII形態を含む）を公開プロトコールの改良法を利用してラットの脳から均質となるまで精製した（Woodgett and Hunter，「Isolation and Characterization of Two Disti nct Forms of Protein Kinase C，」J．Biol．Chem. 262：4836−4848，1987）。単離したKPCαの純度はSDS／ポリアクリルアミドゲル電気泳動及び異性体特異的抗体により確認した。この酵素を試験化合物と予備インキュベートし、そしてこの活性を、カルシウム、ホスファチジルセリン、ジオレイン及び〔32Ｐ〕ATPの非存在下及び存在下でその酵素がヒストンＨ１をホスホリル化する能力により測定した。５分のインキュベーション後、その反応を酢酸の添加により停止させ、50μｌのアリコートを取り出し、ホスホセルロース紙上に点着し、水で３回洗い、乾かし、そしてホスホリル化生成物を決定するために計測した。表30に示すデーターは、安定な銅（Ｉ）錯体の添加がタンパク質キナーゼＣβ の活性を阻害することを示した。タンパク質キナーゼＣγアッセイタンパク質キナーゼＣγは別の主要タンパク質キナーゼＣ異性体である。タンパク質キナーゼＣは多種多様な成長因子、ホルモンの作用及び神経伝達作用を媒介するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼファミリーである。本実験においては、タンパク質キナーゼＣγはバキュロウィルス組換ウサギ脳タンパク質キナーゼＣγ異性体を発現する昆虫細胞から精製した。この酵素を試験化合物と予備インキュベートし、そしてこの活性を、カルシウム、ホスファチジルセリン、ジオレイン及び〔32Ｐ〕ATPの非存在下及び存在下でその酵素がヒストンＨ１をホスホリル化する能力により測定した。５分のインキュベーション後、その反応を酢酸の添加により停止させ、50μｌのアリコートを取り出し、ホスホセルロース紙上に点着し、水で３回洗い、乾かし、そしてホスホリル化生成物を決定するために計測した。表31に示すデーターは、安定な銅（Ｉ）錯体の添加がタンパク質キナーゼＣγ の活性を阻害することを示す。表28〜31におけるデーターを各酵素の50％阻害投与量（IC₅₀）を決定するために用いた。このデーターを以下の表32に示す。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体がタンパク質キナーゼＣの有能な阻害剤であることを示す。実施例19 安定な銅（Ｉ）錯体によるタンパク質チロシンキナーゼの阻害本実施例は代表的な安定な銅（Ｉ）錯体、BCDS銅（Ｉ）（２：１）及びネオキュプロイン銅（Ｉ）（２：１）の細胞内シグナル変換に関与する酵素を阻害する能力を例示する。この実験において試験した酵素は成長因子及びサイトカインに特異的なタンパク質チロシンキナーゼである。表皮成長因子（EGF）レセプターチロシンキナーゼ（ヒト組換体）アッセイ EGFレセプターに対するEGFはTFG-α（形質転換成長因子α）の結合はこのレセプターのチロシンキナーゼ部の活性化をもたらす。このキナーゼはいくつかの細胞質ゾルタンパク質をホスホリル化し、このことは細胞の有糸分裂を、そしてある場合においては細胞の形質転換を事実上招く細胞内シグナル経路の誘引をもたらす。EGFチロシンキナーゼの阻害は悪性細胞にとっての化学療法のために有用である。この実験において、ヒト表皮成長因子チロシンキナーゼドメインの組換形態をアッセイした（Geissler et al.，「Thiazolidine-Dio nes: Biochemical and Biological Activity of a Novel Class of Tyrosine Pr otein Kinase Inhibitors，」J．Boil．Chem. 165：22255-22261，1990; Wedeg artner and Gill，「Activation of the Purified Protein Kinase Domain of t he Epidermal Growth Factor Receptor，」J．Biol．Chem. 264：11346-11353 ，1989; Yaish et al.，「Blocking of EGF-dependent Cell Proliferation by EGF-Receptor Kinase Inhibitors，」Science 242：933-935，1988）。キナーゼアッセイは基質として固定化合成ポリペプチドを採用することにより 69KDのキナーゼドメインの活性を測定する。10分の反応後、ホスホリル化チロシン残基をモノクローナル抗−ホスホチロシン抗体とインキュベートすることにより検出した。結合抗−ホスホチロシン抗体は、ビオチン連結抗−マウスIgG、次いでストレプトアビジン連結β−ガラクトシダーゼ酵素とインキュベートすることにより定量した。フルオロセイン−ジ−β−ガラクトシドからフルオロセインに至る変換に由来する蛍光を測定した。この実験の結果を表33に示す。ｐ56^Ickチロシンキナーゼアッセイ Ickチロシンキナーゼは細胞質チロシンキナーゼのsrcファミリーの構成員である。これはＴ−リンパ球及びNK細胞の中でのみ発現される。このｐ56^Ickチロシンキナーゼ56kDのタンパク質であり、これはこれらの細胞の細胞質膜の細胞質側に結合していることがわかっている。これはＴ−リンパ球の活性化をもたらすIL −２シグナルの伝達を司る。特異的なIL−２レセプターに対するIL−２の結合はｐ56^Ickチロシンキナーゼの活性化を招く。更に、ｐ56^Ickチロシンキナーゼは抗原活性化CD４及びCD８Ｔ−細胞レセプターにとってのシグナル変換において機能することが見い出されている。この実験においては、ｐ56^Ickチロシンキナーゼを牛の脳腺から精製した。キナーゼアッセイは基質として固定化合成ポリペプチドを利用することにより69kD のキナーゼドメインの活性を測定する。この試験化合物を酵素と15分間予備インキュベートした。100μＭのATPとの10分間の反応後、ホスホリル化チロシン残基をモノクローナル抗−ホスホチロシン抗体とのインキュベーションにより検出する。結合した抗−ホスホチロシン抗体をビオチン−連結抗−マウスIgG、次いでストレプトアビジン連結β−ガラクトシダーゼ酵素とのインキュベーションにより定量した。フルオロセイン−ジ−β−ガラクトシドからフルオロセインに至る変換に由来する蛍光を測定した（Hatekeyama，et al.，「Interaction of the I L-2 Receptor with the sec-Family Kinase p56^Ick：Identification of Novel Intermolecular Association，」Science 252：1523−1528，1991; Caron et al.，「Structural Requirements for Enhancement of T-cell Responsiveness by the Lymphocyte Specific Tyrosine Protein Kinase p56^Ick，」Mol．Cell Biol． 12: 2720−2729，1992; Cheng et al.，「A Syntheric Peptide Derive d from p34cdc2 is a Specific and Efficient Substrate of src-Family Tyrosine Kin ases．」J．Biol．Chem. 267：2948−9256，1992）。 BCDS銅（Ｉ）及びネオキュプロイン銅（Ｉ）錯体は共にキナーゼ活性の有能な阻害剤であることがわかった。この実験の結果を表34に示す。ｐ59^fynチロシンキナーゼ活性 fynチロシンキナーゼも非レセプター連結細胞質チロシンキナーゼのsrcファミリーの構成員である。ｐ59^fynチロシンキナーゼはＴ−細胞レセプター（TCR）を介するシグナル変換の媒介を司る。このレセプターはリンホカイン分泌及び細胞増殖にもたらすシグナルカスケードを司る。ｐ59fynチロシンキナーゼはＢ−細胞レセプターに結合するいくつかのキナーゼの一つでもある。この実験においては、ｐ59^fynチロシンキナーゼを牛の胸腺から精製した。キナーゼアッセイは基質として固定化合成ポリペプチドを利用することにより69kDのキナーゼドメインの活性を測定する。この試験化合物を酵素と15分間予備インキュベートした。100μＭのATPとの10分間の反応後、ホスホリル化チロシン残基をモノクローナル抗−ホスホチロシン抗体とのインキュベーションにより検出する。結合した抗−ホスホチロシン抗体をビオチン−連結抗−マウスIgG、次いでストレプトアビジン連結β−ガラクトシダーゼ酵素とのインキュベーションにより定量した。フルオロセイン−ジ−β−ガラクトシドからフルオロセインに至る変換に由来する蛍光を測定した（Cooke et al.，「Re gulation of T-cell Receptor Signaling by a src Family Protein Tyrosine K inase p59^fyn，」Cell 65: 281-291，1991; Grassman et al，「Protein Tyro sine Kinase p59^fyn is Associated with the T-cell Receptor CD3 Complex i n Functional Human Lymphocytes，」Eur．J．Immunol. 22: 283-286，1992; A ppleby et al.，「Defective T-cell Receptor Signaling in Mice Lacking the Thymic Isoform of p59^fyn，」Cell 70: 751-763，1992）。BCDS銅（Ｉ）及びネオキュプロイン銅（Ｉ）錯体は共にキナーゼ活性の有能な阻害剤であることがわかった。この実験の結果を表35に示す。表33〜35におけるデーターを、試験した各タンパク質チロシンキナーゼの50％阻害投与量（IC₅₀）を決定するために用いた。このデーターを表36に示す。これらの結果は、本発明の安定な銅（Ｉ）錯体がこのクラスのチロシンキナーゼの有能な阻害剤であることを示す。本発明を例示の目的で説明してきたが、様々な改良を本発明の範囲を逸脱することなく施すことができることが理解されるであろう。従って、本発明の範囲は請求の範囲以外に限定されることはない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ＡＤＪ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/415 ＡＤＪ 31/42 9454−4Ｃ 31/42 31/425 9454−4Ｃ 31/425 31/44 9454−4Ｃ 31/44 31/495 9454−4Ｃ 31/495 31/50 9454−4Ｃ 31/50 31/505 9454−4Ｃ 31/505 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２４１ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 401/14 ２４１ 471/04 １１２ 9283−4Ｃ 471/04 １１２Ｚ 487/04 １３６ 9271−4Ｃ 487/04 １３６１３７ 9271−4Ｃ１３７１３８ 9271−4Ｃ１３８ 487/14 9271−4Ｃ 487/14 491/048 9271−4Ｃ 491/048 493/04 １０１ 9165−4Ｃ 493/04 １０１Ａ１０６ 9165−4Ｃ１０６Ｃ 495/04 １０１ 9165−4Ｃ 495/04 １０１ 495/14 9165−4Ｃ 495/14 Ｄ 497/04 9165−4Ｃ 497/04 498/04 １０１ 8415−4Ｃ 498/04 １０１ 513/04 ３１１ 8415−4Ｃ 513/04 ３１１Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4ＢＣ１２Ｎ 9/99 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブランカ，アンドリューアメリカ合衆国，ワシントン 98275，ムキルテオ，ゴートトレイルループロード 1656 (72)発明者マーシュナー，トーマスエム. アメリカ合衆国，ワシントン 98105，シアトル，ノースイーストフォーティーエイスストリート 2310，アパートメント 733 (72)発明者パット，レオナードエム. アメリカ合衆国，ワシントン 98125，シアトル，フォーティースアベニュノースイースト 12016

Claims

【特許請求の範囲】１．活性治療物質としての安定な銅（Ｉ）錯体の利用。２．薬理学的に許容される担体又は希釈剤と組合せた安定な銅（Ｉ）錯体を含んで成る組成物。３．前記安定な銅（Ｉ）錯体が（２，９−ジメチル−４，７−ジフェニル−１，10−フェナントロリンジスルホン酸ニナトリウム塩）銅（Ｉ）（２：１）である、請求項２記載の組成物。４．前記安定な銅（Ｉ）錯体が（２，９−ジメチル−４，７−ジフェニル−１，10−フェナントロリンジスルホン酸ニナトリウム塩）銅（Ｉ）の単独の異性体（２：１）である、請求項３記載の組成物。５．前記安定な銅（Ｉ）錯体が（２，９−ジメチル−１，10−フェニル−１， 10−フェナントロリン）銅（Ｉ）（２：１）である、請求項２記載の組成物。６．温血動物における創傷治癒力を高めるための方法であって、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。７．反応性酸素物質に関係する酸化的又は炎症性損傷に対する温血動物の抵抗力を強める又は回復させる方法であって、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。８．温血動物における炎症を処置するための方法であって、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。９．温血動物における脂質代謝を調節するための方法であって、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 10．温血動物における育毛を剌激するための方法であって、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 11．温血動物におけるシグナル変換を調節するための方法であって、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 12．温血動物におけるタンパク質キナーゼＣを阻害するための方法であって、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 13．温血動物におけるタンパク質チロシンキナーゼを阻害するための方法であって、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 14．温血動物におけるウィルス複製を阻害するための方法であって、この動物に有効な量の安定な銅（Ｉ）錯体を投与することを含んで成る方法。 15．前記ウィルスが、ヒトＴ−細胞白血病Ｉ及び／又はII，ヒトヘルペスウィルス、サイトメガロウィルス、脳心筋炎ウィルス、エプステイン・バー・ウィルス、ヒト肝炎ウィルス、バリセラ・ゾスター・ウィルス、リノウィルス並びにルベラウィルスより成る群から選ばれる、請求項14記載の方法。 16．前記ウィルスがヒト免疫栓ウィルスである、請求項14記載の方法。