JPH08511009A - ジクロフェナックを含有する経口固体剤形の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はジクロフェナック又は医薬として許容し得る塩を含有する固体剤形の製造のための新規な有利な方法に関する。この剤形はジクロフェナック又はその塩とγ−シクロデキストリンから成る包接化合物の直接圧縮によって得ることができる。この包接化合物は新規でありそして同様に本発明の目的である。

Description

【発明の詳細な説明】 ジクロフェナックを含有する経口固体剤形の製造方法 本発明は、ジクロフェナック（diclofenac）又はその医薬として許容し得る塩 を含有する経口固体剤形の製造のための新規な有利な方法、該方法のための中間 体として有用なγ−シクロデキストリンとジクロフェナック又はその医薬として 許容し得る塩の包接化合物、並びに該包接化合物の製造方法に関する。 種々の構造の多様の治療薬、特に非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）は、痛み のある炎症疾患、例えばリウマチの治療に有用である。 最初の選択のこのNSAIDの群の内で、ジクロフェナックのナトリウム塩が番号 付けされ、これは登録商標ボルタレン（Voltren）（チバ−ガイギー）のもと多 数の国において長きにわたって導入されてきておりそして種々の剤形例えば糖剤 、坐剤又は注射溶液で入手可能である。 全く一般的に、固体剤形例えば錠剤又は糖剤でこの治療薬の経口投与は、他の 例えば非経口剤形よりも利益を与える。注射投与により治療されるべき疾患は、 錠剤又は糖剤の投与かわずかに認められる治療における疾患よりも純粋に主観的 により重大であると感じられる。患者自身による自己投薬に対するそのような剤 形の適合性は特に有利であり、一方少数の例外は別として非経口剤形は、医師又 は認可された補助的医療人によって投与されねばならない。 より少なく直接圧縮性治療薬、例えばアセチルサリチル酸、フェノバルビトン 、フェナセチン、コフェイン（Coffein）、アスコルビン酸、塩化アンモニウム 又は塩化カリウムは例外として、錠剤又は糖剤は多工程プロセスで製造されこの プロセスにおいて顆粒は中間 体として形成される。顆粒は種々の方法により、典型的には顆粒化又は圧縮によ って製造できる。顆粒は引き続き錠剤に圧縮されそしてこの錠剤は更に次の工程 でフィルムコーティング錠又は糖コーティング錠にコートされ得る。技術文献は 次の明白な見解を採用する；すなわち顆粒形成なしで治療薬の直接圧縮は、顆粒 の圧縮以上に利点を有し、その顆粒は追加のプロセス工程で第一の工程において 製造されねばならない。これまでジクロフェナック又はその塩について以下の内 容は知られていない；すなわちこの重要な治療薬は破壊−抵抗錠剤に直接圧縮で きる。 直接圧縮により得られる錠剤および糖剤の別の利点は治療薬の増加せしめられ た濃度をもたらし、これは通常50重量％以上に高められ得る。従って、通常より 少ない量の賦形剤が顆粒の圧縮に対するよりも直接圧縮に対して要求される。従 ってもしも予め定められた錠剤寸法が与えられると、治療薬の濃度を増加するこ とが可能であり、又は予め定められた用量が与えられると、錠剤の寸法を減少で きる。 従って、本発明の目的は直接圧縮による、治療薬ジクロフェナック又はその医 薬として許容し得る塩を含有する固体経口剤形例えば錠剤又は糖剤を製造するこ とにある。この目的は、以下の驚くべき知見を利用することにより達成される； すなわち治療薬ジクロフェナック又はその塩とγ−シクロデキストリンは、錠剤 又は糖剤に直接圧縮できる定義された包接化合物を形成する。 従って、本発明は治療薬ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩の ための圧縮された剤形の製造方法に関し、この方法はジクロフェナック又はその 医薬として許容し得る塩とγ−シクロデキストリンから成る包接化合物を製造し 、次いで固体剤形の製造において好都合に用いられる所望の賦形剤を添加して、 該包接化合物 を直接圧縮し、次いで所望によりそのように得られた圧縮された錠剤コアを、更 に別の固体剤形に加工することを含んでなる。 本発明の別の目的は、ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ −シクロデキストリンから形成される本明細書で定義されるような包接化合物で あり、この包接化合物は直接圧縮剤形の製造方法において中間体として使用でき る。ジクロフェナックナトリウムとγ−シクロデキストリンから形成される特徴 的包接化合物が特に好ましい。 本発明の別の目的は、該包接化合物の製造方法にある。 この明細書中において用いられる語句は、本発明で記載される請求の範囲内に おいて次の如く定義される。 語句「圧縮された剤形」は、胃内又は胃腸管（十二指腸）の相互連結部内で崩 壊しそして活性医薬の制御された放出と共に又は制御された放出なしで、治療薬 ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩を放出することのできる錠剤 又は糖剤を包含する。 （医薬放出の調節なしの）錠剤又は糖剤は、経口投与に対する単一用量の固体 剤形であり、この剤形は標準の打錠法を用い、適当な賦形剤と共に又は賦形剤な しで、ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−シクロデキスト リンから形成される包接化合物の直接圧縮により製造できる。糖剤は、それらに 追加のコーティング、典型的には糖、セラック、着色もしくはフィルムコーティ ングを付与することにより錠剤から区別される。 治療薬の制御された放出を有する圧縮剤形は、促進され又は遅延され、並びに 定量的に制御された放出の医薬により区別される。従って、治療薬の加速された 放出を有する錠剤は崩壊剤例えば架橋ポリビニルピロリドン（Polyplasdon（商 標）XL又はKollidon（商標）CL）又は反応性賦形剤（発泡性混合物）と共に形成 され、該賦形剤 は水の存在下錠剤、例えば化学的に結合した二酸化炭素を含有する塩基、例えば 炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムに水中で作用しそして二酸化炭素を放出 する固体形の酸、典型的にはクエン酸を含有するいわゆる発泡性錠剤の急速な崩 壊を行なう。 医療薬の遅延された放出および、好ましくは定量的に調節された放出を有する 圧縮された剤形は、技術文献中種々の用語、例えば腸溶皮錠剤、改質された医薬 放出、放出系又は経口治療系を有する錠剤により定義される。これらの定義は、 治療的に決定された目的物、典型的には局所的過剰濃度の減少を行なうため医薬 の遅延された放出に合致する；何故なら胃又は腸粘膜の剌激の危険性（潰瘍の問 題）、初期過剰濃度で投与される負荷用量の放出の減少、又は延長された放出の ためである。広範囲の剤形は公知であり、その性質は用語、例えば徐放性放出、 制御された放出、延長された放出；くり返し又は繰り返される放出又は遅延放出 により定義される。好ましい剤形は、制御された放出又は徐放性放出形であり、 これらの放出系は活性医薬の放出を一定期間遅延させるばかりでなく、制御され た量でそれを放出する。そのような剤形は経口浸透系（OROS）、コーティング錠 、マトリックス錠、フイルム−塗布錠、加圧−コーティング剤、多層錠等である 。 ジクロフェナック、Ｏ−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル酢酸（ Merck Index，11版，No.3071参照）の医薬として許容し得る塩は、好ましくはナ トリウム又はカリウム塩であり、そしてまたアミン、例えばモノ−、ジ−又はト リ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミン、例えばジエチルアミン又はトリエチルアミン、ヒ ドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₄アルキルアミン、例えばエタノールアミン、ヒドロキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄アルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミン、例えばジメチルエタノールアミンと の塩、又は四級アンモニウム塩、例えばテトラ メチルアンモニウム塩又はジクロフェナックのコリン塩である。 ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−シクロデキストリン から成る代表的包接化合物は、新規でありそして本発明の目的である。次の特徴 的データが、ジクロフェナックナトリウム塩とγ−シクロデキストリンとの包接 化合物（以下、γ−シクロデキストリン・ジクロフェナックナトリウムという） に対して与えられる。 １．元素分析（無水物の試料に基づく）： ２．熱重量分析（TG）： 試料を52％の相対湿度および室温で９日間保存する。測定は、パーキン−エレ マーTG２熱重量システムを用いて行なわれる。 ３．示差走査熱量計（DSC）： 試料を52％の相対湿度および室温で９日間保存する。測定はパーキン−エレマ ー熱分析器（シリーズ７）を用いて行なわれる。 ４．Ｘ−線粉末分析 測定を、γ−線ジオメトリー中のギニールカメラ（Geinier camera）（FR552 ，Enraf-Nonius）を用いて測定する。Ｘ−線フイルム上に銅−Ｋα₁−放射（λ ＝1.54060×10^-10cm）により線図を記録する。同フイルム上に記載された石英の 線図をカメラ半径を測定するために用いる。 次の表は格子距離（ｄ−値および3.5・10^-10ｍ超のｄ−値を有する最も重要な 反射の相対強度）を示す： ５．IR分光分析法 ジクロフェナックナトリウム−γ−シクロデキストリン１：１混合物を、ジク ロフェナックの塩とγ−シクロデキストリンを乾燥混合することにより調製する 。測定は、ブルッカーより提供されているFTIR分光計IFS48を用いて行なう。波 長はcm^-1で与えられる。帯の形状は定量的接頭辞によりより詳しく記載される： vst＝大変強い；st＝強い；av＝平均；wk＝弱い；br＝幅広い。 ６．円二色性： スペクトルをJasko710ジクログラフを用いて記載する。 γ−シクロデキストリン・ジクロフェナックナトリウムのモル楕円率〔θ〕_c は84±６°Ｍ^-1cm^-1でありそしてγ−シクロデキストリン・ジクロフェナック− カリウムに対するモル楕円率〔θ〕_cは84±６°Ｍ^-1cm^-1である（69mMのホスフ ェート緩衝液中272mmで、pH7.4）。 固体剤形の製造に対し通常用いられる賦形剤は、好ましくはタブレット成形の ための賦形剤、特に直接圧縮に適した賦形剤、例えば粉末結合剤、例えばデンプ ン、例えばじゃがいもデンプン、小麦デンプンおよびとうもろこしデンプン、微 晶質セルロース、例えば登録商標Avicel，Filrak，Heweten又はPharmacelのもと で商業的に入手できる製品、高分散性シリカ、例えばAerosil（商標）、マニト ール、ラクトースおよび好ましくは分子量4000〜6000を有するポリエチレングリ コール、架橋ポリビニルピロリドン（Poly plasdone（商標）XL又はKollidon（ 商標）Ｌ）、架橋カルボキシメチルセルロース（Acdisol（商標）CMC-XL）、カ ルボキシメチルセルロース〔Nymcel（商標）（Nyma）〕、カルボキシメチルデン プン〔Explotab（商標）（Mendell）又はPrimojel（商標）（Scholtens）〕、リ ン酸二カルシウム、例えば、Emcompress（商標）、又はタルクである。 滑剤例えばステアリン酸マグネシウムの少量の添加も又有用である。 別の賦形剤は、シリコンを加えたタルク、ステアリン酸アルミニウム、ステア リン酸、パルミチン酸、脱脂乳粉末、ステアリルアルコール、セチルアルコール およびミリスチルアルコール、Lanette（商標）Ｏ、パラフィン又は水素化脂肪 である。打錠に関し、主題について包括的技術文献を参照されたい。 錠剤コアへの圧縮は、通常の錠剤機で、例えばEK-O Korsch偏心錠剤機で、好 ましくは10KN以上の圧縮で行うことができる。錠剤コアは形状が変化でき、そし て例えば円形、楕円形、長方形、円筒形等でありそしてまた治療薬の濃度に応じ て寸法が変化する。それらは更に透明、無色、着色であってよくそしてまたこれ らの製品に個々の外観を与えるためそしてそれらを即座に認識可能にするためマ ークを付与することもできる。染料の使用は外観を高めそして組成物を同定する ために役立つ。薬学において使用するために適した染料には、典型的にはカロチ ノイド、酸化鉄又はクロロフィルが含まれる。 直接錠剤化により形成される圧縮された錠剤コアは、所望により、追加のコー ティング、例えば糖、セラック、着色又はフイルムコーティングを付与された他 の固体剤形、典型的には糖剤に、自体公知の方法により更に加工できる。錠剤化 の技術において用いられる多くの公知の方法に注意のこと；例えばAccela Coata 法によりスプ 能な装置を用い公知方法により流動床中スクレーコーティングに注意；又は液内 −コイルコーティング法に注意のこと。糖薬剤において普通に用いられる賦形剤 は、そのような方法において用いられる。 本発明の別の目的は、γ−シクロデキストリン内のジクロフェナック又はその 医薬として許容し得る塩の包接化合物の製造に対する自体公知の方法であり、こ の方法は水の存在下、ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩をγ− シクロデキストリンと反応させることを含んでなる。 この方法は多数の変法を用いることにより行うことができ、典型的には ａ）水をジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−デキストリ ンとの混合物に加え、次いで混合物を高温で、好ましくは50−60℃の範囲内で撹 拌し、次いで冷却なしで又は冷却後、生成包接化合物を沈殿させるか又は結晶化 させ、又は ｂ）水をジクロフェナック又はその塩とγ−シクロデキストリンとの混合物に 加え、次いで引き続き生成包接化合物を沈殿させるか又は結晶化させ、又は ｃ）任意の順序において、少量の水を最初にジクロフェナックに又はその塩又 はγ−シクロデキストリンに加え、湿ったペーストを混練又は撹拌し次いでそれ に包接化合物の第二成分を加えるか、又は ｄ）ジクロフェナック又はその塩およびγ−シクロデキストリンの水性懸濁液 を調製し、典型的には塩基例えばアンモニア溶液又は希水性水酸化ナトリウムも しくはカリウム溶液を加えることによりpHをアルカリ範囲に調節することにより 該懸濁液を溶液に変換し、次いでしかる後好都合には希水性硫酸又は塩酸又は酢 酸を加えることによりこの溶液を酸又は緩衝剤溶液で中和し、次いで引き続き生 成包接化合物を沈殿させるか又は結晶化させ、 次いで、変法ａ）〜ｄ）のいずれか１つを行なったのち、生成包接化合物を精 製するか又は単離することにより行うことができる。 包接化合物は、特にジクロフェナック又はその塩が包接化合物よりもより容易 に溶解する少量の有機溶剤、例えばエタノール又はアセトンで沈殿又は結晶化生 成物を洗浄することにより精製又は単離できる。 γ−シクロデキストリンはシクロオクタアミロースとして公知できる、Merck Index，11版No.2724参照。この賦形剤は、デンプンの商業的に入手可能な（Wack er Chemie）分解生成物でありそして８ 個のグルコース単位から成りそしてこれらは環式配座においてグリコシド結合を 介して互いに連結している。明細 ： 水で充てんした時の含水率： 6.6％ D.E．（デキストロース当量）： 0.05％ 強熱残渣： ＜0.05％ γ−シクロデキストリンの最少濃度： ＞99.5％ α−シクロデキストリンの濃度： ＜ 0.1％ β−シクロデキストリンの濃度： ＜ 0.1％ 線状少糖類の濃度： ＜ 0.1％（最大） 420nmでの10％の濁り度： （１cm層厚）： 0.16 製造者 Wacker Chemie（DE）例 １ １．１．包接化合物の調製： 12.31ｇ（38.7mmol）のジクロフェナックナトリウムおよび50.19ｇ（38.7mmol ）のγ−シクロデキストリンを、75℃で約150mlの水に溶解し、しかる後無色の 針状形状の結晶が沈殿する。冷蔵庫内で３日間放置後、結晶を10℃および400rpm で遠心分離することにより単離する。結晶残渣を少量の氷水で洗いそして真空下 （約200mbar）乾燥濾内で40℃で一定重量まで乾燥する。収率：無水物物質（含 水率：カールフィッシャー滴定後7.31％）に基づき39.30ｇ（理論値の62.9％） 。 １．２．直接製剤化： γ−シクロデキストリン・ 100mg（69.9％） ジクロフェナック−ナトリウム アビセル（商標）PH102 35mg（24.5％） ポリビニルピロリドンPXL 6mg（ 4.2％） エアロジル（商標）200 1mg（ 0.7％） ステアリン酸マグネシウム 1mg（ 0.7％） γ−シクロデキストリン・ジクロフェナックナトリウムを、0.5−1.0％のステ アリン酸マグネシウムと混合し次いで圧縮圧表示および直径９mmの平面パンチを 備えたKorsch DSKi 118偏心錠剤成形機内で約130MN／ｍ²の圧力で250mg重量の錠 剤に加圧する。得られた錠剤は高さ3.0±0.01mmそしてSchleuniger 6D fractogr aher（Schleuniger Prodrutronic AG，CH-4501 Solothurn）で測定して破壊抵抗 120±32Ｎを有する。例 ２ γ−シクロデキストリン・ 250.0mg（69.9％） ジクロフェナック−ナトリウム アビセル（商標）PH102 87.5mg（24.5％） ポリビニルピロリドンPXL 15.0mg（ 4.2％） エアロジル（商標）200 2.5mg（ 0.7％） ステアリン酸マグネシウム 2.5mg（ 0.7％） 包接化合物および賦形剤を、Turbula（商標）T2C混合機内で15分間混合する。 ステアリン酸マグネシウムをこの混合物に加え次いで混合を３分間継続する。次 いで、358mgの調合混合物を各マトリックスに充てんしそして圧縮圧表示および 直径６mmの平面パンチを備えたKorsch DSKi 118偏心錠剤成形機内で約80MN／ｍ² で錠剤に加工する。得られた錠剤は高さ4.2±0.04mmそしてSchleuniger 6D frac tograherで測定して破壊抵抗160±23Ｎを有する。例 ３ γ−シクロデキストリン・ 250.0mg（67.8％） ジクロフェナック−ナトリウム とうもろこしデンプン 49.6mg（15.2％） Na−カルボキシメチルデンプン 19.5mg（ 6.0％） エアロジル（商標）200 4.5mg（ 1.4％） ステアリン酸マグネシウム 2.1mg（ 0.6％） 包接化合物および賦形剤を、Turbula（商標）T2C混合機内で15分間混合する。 ステアリン酸マグネシウムをこの混合物に加え次いで混合を３分間継続する。次 いで、326mgの調合混合物を各マトリックスに充てんし次いで圧縮圧表示および 直径９mmの平面パンチを備えたKorsch DSKi 118偏心錠剤成形機内で約180MN／ｍ² の圧力で加工する。得られた錠剤は高さ4.0±0.05mmそしてSchleuniger 6D fra ctograherで測定して破壊抵抗110±21Ｎを有する。例 ４ ジクロフェナック−Na 50.0mg（15.4％） γ−シクロデキストリン 200.0mg（61.4％） とうもろこしデンプン 49.6mg（15.2％） Na−カルボキシメチルデンプン 19.5mg（ 6.0％） エアロジル（商標）200 4.5mg（ 1.4％） ステアリン酸マグネシウム 2.1mg（ 0.6％） ジクロフェナック−Na、γ−シクロデキストリンおよびNa−カルボキシメチル デンプンおよび2.2ｇのエアロジルを、混合機「Kitchen Aid」（Hobalt，Regens dorf CH）内で速度レベル１で15分間混合する。100ｇの水を部分に分けて添加し 、次いで得られた混合物を更に15分間混合する。混合物をスクリーンを通してメ ッシュ分けし次いで（乾燥組成物の質量に対し）約10％の含水率が達成されるま で乾燥する。粉末を残りの量のとうもろこしデンプンおよびエアロジルと共にTU RBULA混合機内で15分間混合する。次いで、326mg の調合混合物を各マトリックスに充てんし次いで圧縮圧表示および直径９mmの平 面パンチを備えたKorsch DSKi 118偏心錠剤成形機内で約150MN／ｍ²の圧力で錠 剤に加工する。得られた錠剤は高さ4.02±0.02mmそして破壊抵抗195±22Ｎを有 する。例 ５ 例１と同様の方法により、261mgのγ−シクロデキストリン・ジクロフェナッ ク−カリウムを含有物とすることを特徴とする錠剤を製造する。得られた錠剤は 、高さ3.4±0.1mmおよび破壊抵抗180±26Ｎを有する。例 ６ 例３も同様の方法により、261mgのγ−シクロデキストリン・ジクロフェナッ ク−カリウムを含有物とすることを特徴とする錠剤を製造する。得られた錠剤は 、高さ4.5±0.1mmおよび破壊抵抗190±22Ｎを有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩のための圧縮された剤 形の製造方法であって、ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ −シクロデキストリンから成る包接化合物を製造し、次いで固体剤形の製造にお いて好都合に用いられる所望の賦形剤を添加して、該包接化合物を直接圧縮し、 次いで所望によりそのように得られた圧縮された錠剤コアを、更に別の固体剤形 に加工することを含んでなる、前記方法。 ２．ジクロフェナックナトリウムおよびγ−シクロデキストリンから成る包接 化合物の製造のための、請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ３．ジクロフェナックナトリウムおよびγ−シクロデキストリンから成る包接 化合物を、錠剤に直接圧縮する、請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４．錠剤を糖剤に更に加工する、請求の範囲第１項記載の方法。 ５．ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩およびγ−シクロデキ ストリンから形成される包接化合物。 ６．ジクロフェナックナトリウムおよびγ−シクロデキストリンから形成され る包接化合物。 ７．請求の範囲第６又は７項記載の包接化合物の製造方法であって、水の存在 下ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−シクロデキストリン とを反応させることを含んでなる、前記方法。 ８．請求の範囲第７項記載の製造方法であって、 ａ）水をジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−デキストリ ンとの混合物に加え、次いで該混合物を高温で撹拌し 、次いで冷却なしで又は冷却後、生成した包接化合物を沈殿させるか又は結晶化 させ、又は ｂ）水をジクロフェナック又はその塩とγ−シクロデキストリンとの混合物に 加え、次いで引き続き生成した包接化合物を沈殿させるか又は結晶化させ、又は ｃ）任意の順序において、少量の水を最初にジクロフェナックに又はその塩又 はγ−シクロデキストリンに加え、湿ったペーストを混練又は撹拌し次いでそれ に包接化合物の第二成分を加えるか、又は ｄ）ジクロフェナック又はその塩およびγ−シクロデキストリンの水性懸濁液 を調製し、pHをアルカリ範囲に調節することにより該懸濁液を溶液に変換し、次 いでしかる後この溶液を酸又は緩衝剤溶液で中和し、次いで引き続き生成した包 接化合物を沈殿させるか又は結晶化させ、 次いで、変法ａ）〜ｄ）のいずれか１つを行なったのち、生成した包接化合物 を精製するか又は単離することを含んでなる、前記方法。