JPH08511278A - 置換アリール脂肪族化合物およびその製造方法並びにこれを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（但し、Ｗ₁は酸素原子である。）；−ＮＲ−基（但し、Ｒは水素、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル若しくはベンジルである。）であり、Ｂは例えば、置換されたピペリジン若しくはキヌクリジンである。開示された化合物は、ニューロキニン受容体拮抗剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換アリール脂肪族化合物およびその製造方法 並びにこれを含有する薬学的組成物 本発明は、新規な置換アリール脂肪族化合物、その製造方法、及びこれを活性 成分として含有する薬学的組成物に関する。 更に詳しくは、本発明は、痛み（D.Regoli et al,，Life Sciences，1987，40 ，109-117）、アレルギー及び炎症（J.E.Morlay et al.，Life Sciences，1987 ，4l，527-544）、循環器機能不全（J.Losay et al.，1977,Substance P，Von E uler，U.S．and Pernow ed.，287-293，Raven Pvess，New York）、消化器障害 （D.Regoli et al.，Trends Pharmacol．Sci.，1985，6，481-484）、呼吸器障 害（J.Mlzrahi et al.，Pharmacology，1982，25，39-50）、神経障害及び神経 性精神障害（C.A.Maggi et al.，J.AutonoMic Pharmacol.，1993，13，23-93） などのタキキニン系（tachykinin system）が関与する病理学的現象における治 療に利用するための、新規クラスに属する置換アリール脂肪族化合物に関する。 なお、上記の例示は、病状を限定するものでも除外するものでもない。 ここ数年、タキキニン及びそのレセプターについて膨大な量の調査研究がなさ れている。タキキニンは、中枢神経系及び末梢神経系の両者に亘って分布する。 タキキニンレセプターはすでに確認されており、３種のタイプ、即ち、ＮＫ₁、 ＮＫ₂、ＮＫ₃に分類されている。サブスタンスＰ（ＳＰ）はＮＫ₁レセブターの 内因性リガンドであり、ニューロキニ ンＡ（ＮＫ_A）はＮＫ₂レセプターの内因性リガンドであり、ニューロキニンＢ（ ＮＫ_B）はＮＫ₃レセブターの内因性リガンドである。ＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃ レセプターは別種に属することが確認されている。Ｃ．Ａ．マッジら（C.A.Magg l et al．）は、彼等の総論においてタキキニンレセプターとそのアンタゴニス トとを展望し、その薬理学的研究及びヒト治療における応用について説明してい る（J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93）。 ＮＫ₁レセプターに対して特異的なアンタゴニストに属するものとして、次の 非ペプチド化合物、即ち、ＣＰ−９６３４５（J.Med.Chem.，1992，35，2591-26 00）、ＲＰ−６８６５１（Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1991，88，10208-1021 2）、ＳＲ１４０３３３（Curr．J.Pharmacol.，1993， 250，403-413）が挙げら れるだろう。 ＮＫ₂レセプターについては、非ペプチド系の選択的アンタゴニストであるＳ Ｒ４８９６８が詳細に記載されている（Life Sciences，1992，50，PL101-PL106 ）。 ＮＫ₃レセプターに関しては、ラット脳およびモルモット脳のＮＫ₃レセプター に対する親和性を有するものとして、幾つかの非ペプチド化合物が記載されてお り（FASEB J.，1993，7 （4），A710，4104）；また、ラット脳のＮＫ₃レセプタ ーに対して弱い親和性を有するペプチドアンタゴニストとして、［Ｔｒｐ⁷，β Ａｌａ⁸］ＮＫ_Aが記載されている（J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93 ）。 欧州特許出願ＥＰ−Ａ−３３６２３０号には、喘息の治療 及び予防に有益な、サブスタンスＰおよびニューロキニンＡに対して拮抗的に作 用するペプチド誘導体が記載されている。 国際特許出願ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／０９ ８４４およびＷＯ９１／１８８９９、並びに欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４３６３ ３４、ＥＰ−Ａ−０４２９４６６およびＥＰ−Ａ−０４３０７７１にはサブスタ ンスＰアンタゴニストが記載されている。 欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４２８４３４、ＥＰ−Ａ−０４７４５６１、ＥＰ− Ａ−５１２９０１、ＥＰ−Ａ−０５１５２４０、ＥＰ−Ａ−０５５９５３８、Ｅ Ｐ−Ａ−５９１０４０、ＥＰ−Ａ−０６２５５０９及びＥＰ−Ａ−０６３０８８ ７並びに国際特許出願ＷＯ９４／１０１４６、ＷＯ９４／２９３０９及びＷＯ９ ４／２６７３５にはニューロキニンレセプターアンタゴニストが記載されており 、それらは全て下記式の構造を有することを特徴とする。 ただし、上記の式において、Ｗは直接の結合又はメチレンである。 今回、ある種の置換アリール脂肪族化合物が、ニューロキニンレセプターアン タゴニストとして優れた薬学的特性を有し、特に、サブスタンスＰ及びニューロ キニンによるあらゆる病理学的症状の治療に有益であることが発見された。 特に、上記式（Ａ）の構造を有する置換されたアリール脂肪族化合物のうち、 Ｗが酸素原子であるか又は任意に置換された窒素原子である化合物は、ニューロ キニンレセプターに対して極めて高い親和性を有することが発見された。 このことから、その特徴の１つに従えば、本発明は次式の化合物、および適切 であれば、その無機酸または有機酸との塩に関する。 但し、上記式において、 −Ｗ₁は、酸素原子又は−ＮＲ−基であって、ここでのＲは水素、（Ｃ₁−Ｃ₇） アルキルまたはベンジルであり； −ｍは、２または３であり； −Ｒ₁は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり； −Ｒ₂は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、 ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−ヒドロキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、 ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−カルボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−ベンジルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−Ｒ₅ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−Ｒ₁₀ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−Ｒ₁₂ＯＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン ω−Ｒ₁₃ＳＯ₂ＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、又は ω−シアノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレンであり； −或いは、Ｒ₁及びＲ₂は一緒になって、 −（ＣＨ₂）_n−ＣＱ− 基を形成し、ここで、Ｑ＝Ｈ₂もしくはＯであり、またｎは１、２もしくは３ に等しく； −Ｔは、−ＣＨ₂−基または次の官能基 上記式において、Ｒ₄は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である 。 但し、Ｑが酸素であるとき、Ｔは−ＣＨ₂−であり、 また、Ｑが水素であるときは、Ｔは次の官能基の一つであり； −Ａは、直接の結合、−（ＣＨ₂）_t−基（ｔは１、２もしくは３）、または−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−基であり； −Ｚは、任意に置換された、単環、二環もしくは三環式の芳香族基またはヘテロ 芳香族基； −Ａｒは、非置換フェニル、またはハロゲン原子、水酸基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ キシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、トリフルオロメチルおよびメチレンジオキシから 選択された置換基で１置換もしくは多置換（置換基は同一でも異なってもよい） されたフェニル；非置換もしくはハロゲン原子で置換されたチエニル；非置換も しくはハロゲン原子で置換されたベンゾチエニル；非置換もしくはハロゲン原子 で置換されたナフチル；非置換または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくはベンジルで Ｎ−置換されたインドリル；非置換もしくはハロゲン原子で置換されたイミダゾ リル；非置換もしくはハロゲン原子で置換されたピリジル；またはビフェニルで あり； −Ｒ₅は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたはフェニルであり； −Ｒ₆及びＲ₇は夫々独立に、水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₇）ア ルキルであり；また、Ｒ₇は（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロ アルキルメチル、フェニルもしくはベンジルでもよく；或いは、Ｒ₆及びＲ₇は、 これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペ リジン、モルホリン、チオモルホリン、ペルヒドロアゼピン、および非置換もし くは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルにより４位で置換されたピペラジンからなる群から選 択されたヘテロ環を形成し； −Ｒ₈及びＲ₉は夫々独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルであり；また、Ｒ₉ は（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルメチルまたはベンジルでもよく； −Ｒ₁₀は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジ ル、非置換もしくは１以上のメチル基で置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル であり； −Ｒ₁₁は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル； −Ｒ₁₂は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたはフェニル； −Ｒ₁₃は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル；遊離または１もしくは２の（Ｃ₁−Ｃ₇）アル キル基で置換されたアミノ；或いは、非置換フェニル、またはハロゲン原子、（ Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコ キシ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、遊 離アミノ、及び１もしくは２の（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基で置換されたアミノから なる群から選択された置換基により１置換もしくは多置換（置換基は同一であっ ても異なってもよい）されたフェニル； −Ｂは： （ｉ）次式のＢ₁基であるか、 ここで： −ｐは、１又は２に等しく； −Ｒ₃は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、フェニルまたはベンジルで あり；かつ、 −Ｘ−は、アニオンである； （ｉｉ）または次式のＢ₂基であるか、 上記式におけるＪ₁は： ii₁）下記の官能基であるか、 ここで、 −ｘは、０または１に等しく； −Ａｒ´は、非置換フェニル、またはハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ ル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、お よびメチレンジオキシからなる群から選択された置換基で１置換もしくは多置換 （置換基は同一でも異なってもよい）されたフェニル；ピリジル；チエニル；ピ リミジル；又は非置換もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されたイミダゾリル であり； −Ｙ´は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキ ルカルボニル、シアノ、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ基、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−Ｏ−（ ＣＨ₂）_q−基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯＲ₁₄基、Ｒ₁₅ＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q−基 、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q基、−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇基、−ＣＨ₂ −ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯＯ Ｒ₂₀基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＳＯ₂Ｒ₂₁基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯＮＲ₂₂Ｒ_{2 3} 基、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基 、カルボキシメチル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシカルボニルメチル、−ＣＨ₂−Ｃ ＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キルチオのメルカプトであり； −或いは、Ｙ´は、それが結合している炭素原子とピペリジン中の隣接炭 素原子との間の追加の結合を形成し； −ｑは、０、１又は２に等しく； −Ｒ₄は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり； −Ｒ₁₄は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、フェニル、ピリジル、ビニル、 ベンジルまたは、非置換もしくは１以上のメチル基で置換された（Ｃ₃−Ｃ₇）シ クロアルキルであり； −或いは、Ｒ₄およびＲ₁₄は一緒になって、−（ＣＨ₂）_u−基（ｕは３又 は４に等しい）を形成し； −Ｒ₁₅は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル；非置換もしくは１以上のメチル 基で置換された（Ｃ₁−Ｃ₇）シクロアルキル；フェニル；またはピリジルであり ； −Ｒ₁₆およびＲ₁₇は夫々独立に、水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルであ り；また、Ｒ₁₇は、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルメチル、ベンジルもしくはフェ ニルでもよく；或いは、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、これらが結合している窒素原子と一 緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン 、ペルヒドロアゼピン及び非置換もしくは４位で（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルにより置 換されたピペラジからなる群から選択されたヘテロ環の一 つを形成し； −Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、夫々独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルであり ；また、Ｒ₁₉は（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルメチルまたはベンジルでもよく； −Ｒ₂₀は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルまたはフェニル； −Ｒ₂₁は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル；遊離アミノ、または１もしくは２の（ Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基で置換されたアミノ；または、非置換フェニル、またはハ ロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ₁ −Ｃ₇）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁ −Ｃ₇）アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、遊離アミノ、および１も しくは２の（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル基で置換されたアミノからなる群から選択され た置換基で１置換もしくは多置換（置換基は同一でも異なってもよい）されたフ ェニルであり； −Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、夫々独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルであ り；また、Ｒ₂₃は、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル メチル、ヒドロキシル （Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ベンジルまたはフェニルでも よく； −或いは、Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、それらが結合している窒素原子と一緒にな って、アゼチジン、ピロリジン、 ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ペルヒドロアゼピン、及び非置換も しくは４位において（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルにより置換されたピペラジンからなる 群から選択されたヘテロ環の１つを形成する； ii₂）下記の官能基であるか、 但し、Ａｒ´は上記で定義した通りである； ii₃）下記の官能基であるか、 但し、Ａｒ´は上記で定義した通りである； ii₄）または下記の官能基の何れかある。 ここで、： −Ａｒ´は、上記で定義したものであり； −Ｗ₂は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル、スルホニルまたは−ＮＲ_{2 4} −基であり； −Ｒ₂₄は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボ ニル、または−（ＣＨ₂）_v−ＮＲ₂₅Ｒ₂₆であり； −ｖは、１、２又は３に等しく；かつ、 −Ｒ₂₅及びＲ₂₆は、夫々独立に、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり ；或いは、Ｒ₂₅およびＲ₂₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、 ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンからなる群から選択されたヘテロ環の うちの１つを形成する； （ｉｉｉ）または次式のＢ₃基であるか、 ここで、上記式におけるＪ₂は： iii₁）下記の官能基であるか、 iii₂）下記の官能基であるか、 iii₃）下記の官能基であるか、 iii₄）下記の官能基であるか、 iii₅）又は下記の官能基である。 但し、これら各官能基中において： −Ａｒ´は、上記で定義されたものであり； −ｒは、２または３であり；かつ −Ｒ₂₇は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである； （ｉｖ）または次式のＢ₄基であるか、 但し、上記式におけるＪ₃は下記の官能基である。 ここで、 −Ｗ₃は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲ₃₀基であって、該Ｒ₃₀は水素も しくは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり； −Ｒ₂₈は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₆）アルケニル（但し 、窒素原子にビニル基の炭素原子が結合するものを除く）；２−ヒドロキシエチ ル；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル；非置換フェニル、またはハロゲン原子、トリ フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ニトロ、ア ミノおよびヒドロキシルからなる群から選択された置換基により１置換もしくは 多置換（置換基は同一であっても異なってもよい）されたフェニル；又は、ヘテ ロ原子として１もしくは２の窒素原子を含む６員環ヘテロアリールであって、非 置換のヘテロアリール、またはハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル、 （Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシルからなる群から選 択された置換基で１置換もしくは多置換（置換基は同一であっても異なってもよ いされたヘテロアリールであり； −Ｒ₂₉は、水素；非置換（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、またはヒドロキシルおよ び／または１、２もしくは３のフッ素により置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル； （Ｃ₁−Ｃ₆）シクロアルキル；（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ（Ｗ₃が酸素原子の場合 のみ）；（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルコキシ（Ｗ₃が酸素原子の場合のみ）；Ｗ₃が酸 素原子で、同時にＲ₂₈が非置換フェニル、またはハロゲン原子、ニトロ、ヒドロ キシル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ キシからなる群から選択された置換基で１回または２回以上（置換基は同一であ って異なってもよい）置換されたフェニルであるときは、Ｒ₂₉が非置換の（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル以外のものであるならば、０〜７の炭素原子を含む −ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基；ピリジル；ピリミジル；又は非置換もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キルで置換されたイミダゾリルであり； −或いは、Ｒ₂₈及びＲ₂₉は一緒になって２価の炭化水素基Ｌ（１位は置換 基Ｗ₃を有する炭素原子に結合する）を形成し、また該炭化水素基Ｌは、トリメ チレン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シ ス−ブテニレン、シス−ブト−３−エニレン、シス，シス−ブタジエニレン、ペ ンタメチレン、およびシス−ペンテニレンからなる群から選択され、且つ非置換 または１もしくは２のメチルにより置換されており；また −Ｒ₃₁及びＲ₃₂は、夫々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルまたは（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロアルキルであり；或いは、Ｒ₃₁及びＲ₃₂はこれらが結合している 窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ ン（またはそのＳ−オキシド）および非置換もしくは４位が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルで置換されたピペラジンからなる群から選択されたヘテロ環の１つを形成する ； （ｖ）または次式のＢ₅基であるか、 ここで、 −Ｗ₄は、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルまたは（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルであ って、該アルキル基及びシクロアルキル基は非置換であるか、または同一もしく は異なる１以上の置換基で置換されており、その置換基は、ハロゲン原子；（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロアルキル ；シアノ；ニトロ；ヒドロキシル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ；ホルミルオキシ； （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ；アリールカルボニル；ヘテロアリール カルボニル；オキソ；非置換なたは窒素原子上において（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、 （Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルもし くはアリールカルボニルで置換されたイミノ；非置換または酸素原子上で（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルもしくはフェニルにより置換されたヒドロキシイミノ；０〜７ の炭素原子を含んだ−ＮＲ₃₃Ｒ₃₄基；−ＮＲ₃₅Ｒ₃₆基；−Ｃ（＝ＮＲ₃₇）ＮＲ₃₈ Ｒ₃₉基（−ＮＲ₃₈Ｒ₃₉基は０〜７の炭素原子を含む）；または −ＣＯＮ（ＯＲ₄₀）Ｒ₄₁基；からなる群から選択されるものであり、 −Ｒ₃₃及びＲ₃₄は夫々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルまたは（Ｃ₃ −Ｃ₆）シクロアルキルであり；或いは、Ｒ₃₃及びＲ₃₄はこれらが結合している 窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ ン（またはそのＳ−オキシド）および非置換もしくは４位で（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ ルにより置換されたピペラジンからなる群から選択されるヘテロ環の１つを形成 し、 −Ｒ₃₅は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、 −Ｒ₃₆は、ホルミル；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニ ルニル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；または−Ｃ（＝Ｗ₅ ）ＮＲ₃₈Ｒ₃₉基（ここで、−ＮＲ₃₈Ｒ₃₉基は０〜７の炭素原子を含む）であり、 −Ｗ₅は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ₃₇基、または−ＣＨＲ₄₂基であり 、 −Ｒ₃₇は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり；或いは、Ｒ₃₇及びＲ₃₉ は一緒になってエチレン基またはトリメチレン基を形成し、 −Ｒ₃₈およびＲ₃₉は夫々独立に水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり；或い は、Ｒ₃₈およびＲ₃₉はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジ ン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン（またはそのＳ−オキシド）、非 置換もしくは４位で（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルにより置換されたピペラジンであり； 或いは、Ｒ₃₈は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで且つＲ₃₇およびＲ₃₉は一緒に なってエチレン基またはトリメチレン基を形成し、 −Ｒ₄₀およびＲ₄₁は、夫々独立に（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり、 −Ｒ₄₂は、シアノ、ニトロまたはＳＯ₂Ｒ₄₃であり、 −Ｒ₄₅は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフェニルであり、 また、Ｗ₄が環状基のとき、或いはＷ₄の置換基が環状基または環状基を含 むときは、該環状基は更に、炭素原子上で１以上の（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルで置換 される ことができ、またＷ₄の置換基がアリール基またはヘテロアリール基を含むとき は、前記アリールまたはヘテロアリール基は更に、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシシアノ、トリフルオロメチルおよびニトロか らなる群から選択される置換基によって１置換または多置換（置換基は同一であ っても異なっていてもよい）される； （ｖｉ）または次式のＢ₆基であるか、 ここで、 −Ｗ₆およびＷ₇は夫々が水素であるか、或いはＷ₆が水素でＷ₇がヒドロキ シルであり、 −Ｗ₈は、非置換の、またはアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリ ールもしくはヘテロアリールカルボニルで置換されたアリールまたはヘテロアリ ールであり、前記アリール基またはヘテロアリール基は更に、芳香族またはヘテ ロ芳香族部分および炭素原子上において、ハロゲン原子；シアノ；トリフルオロ メチル；ニトロ；ヒドロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ；ホルミロキシ；（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルカルボニロキシ；０〜７の炭素原子を含む−ＮＲ₃₃Ｒ₃₄ 基；−ＮＲ₃₅Ｒ₃₆基；−Ｃ（＝ＮＲ₃₇）ＮＲ₃₈Ｒ₃₉基（−ＮＲ₃₈Ｒ₃₉基は０〜７ の炭素原子を含む）；−ＣＯＯＲ₄₄基；−ＣＯＮＲ₄₅Ｒ₄₆基（−ＮＲ₄₅Ｒ₄₆基は ０〜７の炭素原子を含む）；メルカプト；−Ｓ（Ｏ）_sＲ₄₇基；（Ｃ₁−Ｃ₅）ア ルキル；ホルミル；および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルからなる群から選択 される置換基によって１置換もしくは多置換（置換基は同一でも異なってもよい ）されることができ；もしＷ₆およびＷ₇の夫々が水素であるときは、Ｗ₈は、非 置換またはハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシからなる群から選択される置換基で１回もしくは２回以上（ 置換基は同一でも異なってもよい）置換されたフェニル以外；ピリジル以外；ピ リミジル以外；または非置換もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで置換されたイミダ ゾリル以外であり、 −或いは、Ｗ₇は水素であり、Ｗ₆およびＷ₈はジラジカルＷ₉及びこれらが 結合するピペリジンの炭素原子と一緒になってスピロ環を形成し（ここで、Ｗ₈ はオルト位でジラジカルＷ₉により置換されたフェニルであり、それ自身はＷ₆に 結合している）、前記フェニルは非置換、またはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₃）ア ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルチオ、 （Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル スルフィニル、および（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルスルホニルからなる群から選択され る置換基によって置換され；前記Ｗ₉はメチレン、カルボニルまたはスルホニル であり；前記Ｗ₆は酸素原子または−ＮＲ₄₈−（ＮＲ₄₈は水素または（Ｃ₁−Ｃ₃ ）アルキル）であり、 −Ｒ₃₃、Ｒ₃₄、Ｒ₃₅、Ｒ₃₆、Ｒ₃₇、Ｒ₃₈およびＲ₃₉は、Ｂ₅について上記 で定義した通りであり、 −Ｒ₄₄は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ア リールメチルまたはヘテロアリールメチルであり、 −Ｒ₄₅およびＲ₄₆は、夫々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルまたは（ Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルであり；或いは、Ｒ₄₅及びＲ₄₆はこれらが結合してい る窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホ リン（またはそのＳ−オキシド）および非置換もしくは４位で（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キルにより置換されたピペラジンからなる群から選択されるヘテロ環の１つを形 成し、 −ｓは０、１または２であり、 −Ｒ₄₇は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、アリー ルまたはヘテロアリールであり、 また、Ｗ₈またはＷ₈の置換基が環状を含むときは、該環状基は更に１以上 のメチルで置換されることができ、 またＷ₈の一部をなすヘテロアリール基またはＷ₈の置換基がヘテロ原子として窒 素を含むときは、前記窒素原子は更に（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルで置換されることが でき、またＷ₈またはＷ₈の置換基が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコ キシ、ホルミルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル基を含むときは、前記（ Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、ホルミルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルカルボニル基は更に、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシまたは１以 上のハロゲン原子で置換されることができる；但し、窒素原子または酸素原子に 結合している炭素原子がヒドロキシルまたはアルコキシ基で置換されておらず、 また（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル基は塩素、臭素またはヨウ素原子によって 置換されていないことを条件とする； （ｖｉｉ）または次式のＢ₇基であるか、 但し、上記式におけるＪ₄は： vii₁）下記の官能基であるか、 ここで、 −Ｗ₁₀は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ シ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された 置換基で１乃至３置換（置換基は同一でも異なってもよい）されたフェニル；非 置換であるか、またはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア ルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択された置換基で１乃至３置 換（置換基は同一でも異なってもよい）されたベンジル；非置換であるか、また はハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびトリフ ルオロメチルからなる群から選択された置換基で１乃至３置換（置換基は同一で も異なってもよい）されたナフチル；非置換であるか、またはハロゲン原子、（ Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシからなる群から選択された置 換基で１乃至３置換（置換基は同一でも異なってもよい）されたピリジル；また はチエニルであり、 −Ｗ₁₁は、−ＣＯＮＨＲ₄₉であり、 −Ｒ₄₉は、 または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂）₂基である； vii₂）下記の官能基であるか、 vii₃）下記の官能基であるか、 vii₄）下記の官能基である。 ここで、： −Ｒ₅₀は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはベンジルであり； −Ｒ₅₁は、水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アル キルおよび（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシからなる群から選択された１〜３の置換基で あり、これら置換基は同一でも異なってもよい； （ｖｉｉｉ）または次式のＢ₈基である。 ここで、 −ｆおよびｇは、ｆ＋ｇが１、２、３、４または５であることを条件とし て、夫々独立に、１、２、３、 ４または５であり； −Ｗ₁₂は、直接の結合；非置換であるか、またはオキソ、ＯＲ₅₂基、ハロ ゲン、トリフルオロメチルまたはフェニルで置換された（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン であって、前記フェニルはそれ自身が非置換、もしくはヒドロキシ、シアノ、ハ ロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される置換基で１置 換、２置換もしくは３置換されたもの；−Ｓ（Ｏ）_k−基；（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキ レン−Ｓ（Ｏ）_k−基；−Ｓ（Ｏ）_k−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン基；−Ｓ（Ｏ）_k −ＮＨ基；−Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₅₂基；−Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₅₂−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ レン基；−ＣＯＮＲ₅₂−基；−ＣＯＮＲ₅₂−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン基；−ＣＯ Ｏ−基；または−ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン基であり、 −Ｗ₁₃は、−ＮＲ₅₃−基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニルまたはスル ホニルであるが、もしＷ₁₂が直接の結合であり、またＷ₁₄が（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキ レンであるときは、Ｗ₁₃は−ＮＲ₅₃−基であり、 −Ｗ₁₄は、直接の結合；非置換であるか、またはオキソ、ＯＲ₅₂基、ハロ ゲン、トリフルオロメチルまたはフェニルで置換された（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン であって、前記フェニルはそれ自身が非置換、もしく はＯＲ₅₂基、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され る置換基で１置換、２置換もしくは３置換されたもの； −Ｓ（Ｏ）_k−基；（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_k−基；−Ｓ（Ｏ）_k−（ Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン基；−ＮＨＳ（Ｏ）_j基；−ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレ ン−Ｓ（Ｏ）_j基；−Ｓ（Ｏ）_jＮＲ₅₂−基；−Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₅₂−（Ｃ₁−Ｃ₂ ）アルキレン基；−ＮＨＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン基；−ＮＲ₅₂−ＣＯ基； −ＮＲ₅₂−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレン−ＣＯ−基；−ＯＣＯ−基；または（Ｃ₁− Ｃ₃）アルキレン−ＯＣＯ−基であり； −Ｗ₁₅〜Ｗ₁₆は一緒になって、次式の環状基の隣接原子を形成し、 前記環状基はフェニルもしくは、ナフチルであるか、或いはベンズイミ ダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イ ンドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリ ル、ピラジニル、ピラゾリ ル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリ ル、チアゾリル、チエニルおよびテトラゾリルからなる群から選択されるヘテロ アリール基であり、前記フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環状基は非置 換であるか、またはＲ₅₄によって１置換、２置換もしくは３置換されており； −ｋは、０、１または２であり； −ｊは、１または２であり； −Ｒ₅₂は、水素；非置換であるか、またはヒドロキシル、オキソ、シアノ 、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよびフェニルからなる群から独立して選 択された置換基によって１置換または２置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであっ て、前記フェニル自身が非置換であるか、またはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃）アル キル、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシに よって置換されているもの；フェニル、ピリジルまたはチオフェンであって、前 記フェニル、ピリジルまたはチオフェンは非置換であるか、またはヒドロキシル 、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、シアノ、ハロゲン原子およびトリフルオロメチルから なる群から独立に選択される置換基で１置換、２置換もしくは３置換されたもの ；または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシであり； −Ｒ₅₃は、水素；非置換であるか、または−ＯＲ₅₂基、 オキソ、−ＮＨＣＯＲ₅₂、−ＮＲ₅₅Ｒ₅₆、シアノ、ハロゲン原子、トリフルオロ メチルおよびフェニルからなる群から選択される置換基によって１置換または多 置換された（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであって、前記フェニル自身が非置換またはヒ ドロキシル、シアノ、ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルで置換されてい るもの；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ₅₇基；−ＣＯ₂Ｒ₅₇基；−ＳＯ₂Ｒ₅₇基；−ＣＯＲ₅₇基； または−ＣＯＮＲ₅₆Ｒ₅₇基であり； −Ｒ₅₄は、水素；非置換であるか、または水素もしくはヒドロキシルで１ 置換もしくは２置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；オキソ；−ＯＲ₅₂基；ハロゲ ン原子；トリフルオロメチル；ニトロ；シアノ；−ＮＲ₅₅Ｒ₅₆基；−ＮＲ₅₅ＣＯ Ｒ₅₆基；−ＮＲ₅₅−ＣＯ₂Ｒ₅₆基；−ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₅₂基；−ＮＲ₅₅Ｓ（Ｏ）_j Ｒ₅₆基；−ＣＯＮＲ₅₅Ｒ₅₆基；−ＣＯＲ₅₂基；−ＣＯ₂Ｒ₅₂基；Ｓ（Ｏ）_jＲ₅₂基 ；またはヘテロアリール基であって、該ヘテロアリール基はベンズイミダゾリル 、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル 、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラ ジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリ ル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルからなる群から 選択され、 また前記ヘテロアリールは非置換であるか又はＲ₅₈で１置換もしくは２置換され たものであり； −Ｒ₅₅はＲ₅₆であり； −Ｒ₅₆はＲ₅₂であり； −或いは、Ｒ₅₅およびＲ₅₆は、これらが結合している原子と一緒になって 、１または２のヘテロ原子を含む５員、６員もしくは７員の飽和ヘテロ単環を形 成し、前記ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立 に選択され、前記ヘテロ環は非置換であるか、又はヒドロキシル、オキソ、シア ノ、ハロゲン原子およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択された置 換基によって１置換もしくは２置換されており； −Ｒ₅₇は、非置換であるか、またはヒドロキシル、オキソ、シアノＯＲ₅₂ 基、−ＮＲ₅₅Ｒ₅₆基、−ＮＲ₅₅ＣＯＲ₅₆基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル およびフェニルからなる群から独立して選択された置換基によって１置換、２置 換もしくは３置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルであって、前記フェニル自身が非 置換であるか、またはヒドロキシル、オキソ、シアノ、−ＮＨＲ₅₂基、−ＮＲ₅₅ Ｒ₅₆基、−ＮＲ₅₅ＣＯＲ₅₆基、ハロゲン原子、トリフルオロメチルおよび（Ｃ₁ −Ｃ₃）アルキルからなる群から独立に選択される置換基によって１置換、２置 換もしくは３で置換されており； −Ｒ₅₈は、水素；非置換であるか、または水素もしくはヒドロキシルで１ 置換もしくは２置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル；オキソ；−ＯＲ₅₂基；トリフ ルオロメチル；ニトロ；シアノ；−ＮＲ₅₅Ｒ₅₆基；−ＮＲ₅₅ＣＯＲ₅₆基；−ＮＲ₅₅ −ＣＯ₂Ｒ₅₆基；−ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₅₂基；−ＮＲ₅₂Ｓ（Ｏ）_jＲ₅₆基；−ＣＯ ＮＲ₅₅Ｒ₅₆基；−ＣＯＲ₅₂基；−ＣＯ₂Ｒ₅₂基；Ｓ（Ｏ）_jＲ₅₂基；またはフェニ ルであり； また、Ｗ₇が水素であり、またＷ₆およびＷ₈が、ジラジカルＷ₉およびこれら が結合しているピペリジンの炭素原子と一緒になってスピロ環を形成するときは 、Ｂ₈基はＢ₆基以外のものである。 本発明による式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な異性体並びにラセミ体を包 含する。 より具体的には、官能基Ｚはフェニル基であることができ、これは非置換であ っても、１以上の置換基を含んでいてもよい。 Ｚがフェニル基であるときは、１置換もしくは２置換されることができ、２置 換は、特に2,4-位であるが、例えば2,3-位、4,5-位、3,4-位または3,5-位であっ てもよい。また、３置換も可能であり、この場合には、特に2,4,6-位であるが、 例えば2,3,4-位、2,3,5-位、2,4,5-位または3,4,5-位であってもよい。例えば2, 3,4,5-位のような４置換、または５置換も可能である。 また、官能基Ｚは、1-もしくは2-ナフチル、1-,2-,3-,4-,5-,6-または7-イン デニルのような２環性芳香族基であってもよい。ここで、１以上の結合は水素化 されることができ、また前記の基は非置換であっても、或いは任意に、アルキル 、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルキルカ ルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、ハロゲン、アルコキシ またはトリフルオロメチル基のような１以上の置換基を含んでいてもよい。ここ で、アルキルおよびアルコキシ基は（Ｃ₁−Ｃ₄）である。 官能基Ｚはまた、ビリジル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、イ ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベン ゾチエニル、ベンゾチアゾリル、弁ずイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル 、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾ ジオキシニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、フ リル、ピラニル、クロマニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピ ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナ ゾリニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル又はカ ルボキシアリールであることができる。ここで、１以上の二重結合は水素化され てもよく、また前記の基は非置換であっても、或いは任意に、アルキル、フェニ ル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、 アルコキシカルボニル、又はチオアルキル基のような１以上の置換基を含んでい ても よい。ここで、アルキルおよびアルコキシ基は（Ｃ₁−Ｃ₄）である。 本発明は式（Ｉ）の化合物の中でも特に、 −ＺはＺ’と同じであり、且つこれが ・非置換もしくは置換フェニルであって、該置換フェニルはハロゲン原子；ト リフルオロメチル；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；非置換または（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルで１置換もしくは２置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル ；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル；非置換またはメチルで１置換もしくは多置換された （Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシ；非置換またはメチル で１置換もしくは多置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルコキシ；メルカプト；（ Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルチオ；ホルミロキシ；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボニルア ミノ；ベンジルアミノ；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル；（Ｃ₃−Ｃ₇）シク ロアルコキシカルボニル；非置換または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで１置換もしくは ２置換されたカルバモイル；非置換であるか、または３位において（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキルで置換もしくは２置換されたウレ イド；および（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノからなる群から選択さ れ、前記置換基は同一でも異なってもよい； ・非置換であるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル キル、ヒドロキシもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで１置換もしくは多置換され たナフチル；ま たは ・ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニルまたはイミダ ゾリル である化合物に関する。 好ましくは、本発明は式（Ｉ）の化合物であって、 −Ｗ₁は、酸素原子であり； −Ｂは： （ｉ）次式のＢ₁基であるか、 ここで： −ｐは、１又は２であり； −Ｒ₃は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは、フェニルであり；かつ 、 −Ｘ^-は、アニオンである； （ｉｉ）または次式のＢ₂基であり、 上記式におけるＪ₁は下記の官能基で、 ここで、 −ｘは、０； −Ａｒ´は、非置換フェニル；ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、ト リフルオロメチル基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基 によって１置換もしくは多置換されたフェニル；またはピリジル基であり、 −Ｙ´は、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−Ｏ−（Ｃ Ｈ₂）_q−基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯＲ₁₄基、またはＲ₁₅ＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q −基であり； −ｑは、０であり； −Ｒ₄は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり； −Ｒ₁₄は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、フェニル、または２−ピリジルあり； −Ｒ₁₅は、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキルであり； −ｍは、２または３であり； −Ｒ₁は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基であり； −Ｒ₂は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、 ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−カルボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、 ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、または ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであり； −或いは、Ｒ₁及びＲ₂は一緒になって、 −（ＣＨ₂）_n−ＣＱ− 基を形成し、ここで、Ｑ＝Ｈ₂もしくはＯであり、またｎは１、２もしくは３ であり； −Ｔは、−ＣＨ₂−基または次の官能基の一つであるが、 上記式において、Ｒ₄は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である 。 但し、Ｑが酸素であるとき、Ｔは−ＣＨ₂−であり、 またＱが水素であるときは、Ｔは次の官能基の一つであ り； −Ａは、直接の結合、−（ＣＨ₂）_t−基（ｔは１、２もしくは３である）、また は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり； −Ｚは、非置換フェニル；ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキル基、トリフルオロメチル基または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基で１置換も しくは多置換されたフェニル；１−ナフチル基；または２−ナフチル基であり； −Ａｒは、非置換フェニル基；ハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群から選択された置換基によ って１置換もしくは多置換（置換基は同一でも異なってもよい）されたフェニル ；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；任意に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくは ベンジルでＮ−置換されたインドリルである； ような化合物と、適切な場合には、その無機酸または有機酸との塩に関する。 四級塩類に加えて、式（Ｉ）の化合物の塩類を形成することが可能である。こ れらの塩には、無機酸もしくは有機酸との塩が含まれる。これらの酸としては、 ピクリン酸、シュウ酸または光学活性の酸（例えばマンでる酸または樟脳硫酸（ c amphosulfonic acid））のような、式（Ｉ）の化合物の適切な分離もしくは結晶 化を可能にする酸、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、 メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、ナフタレン −２−スルホン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン 酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはパラトルエンスルホン酸塩のような薬学的に 許容され得る塩を形成する無機酸または有機酸が挙げられる。 陰イオンＸ^-は、四級アンモニウムイオンの塩形成に通常用いられるものであ り、好ましくは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸水素イオン、メタ ンスルホン酸イオン、パラトルエンスルホン酸イオン、酢酸イオンおよびベンゼ ンスルホン酸イオンである。 ここでの説明においては、アルキル基またはアルコキシ基は直鎖状または分岐 鎖状であり；ハロゲン原子は塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。 この明細書での記述において、ＢがＢ₅またはＢ₆であれば、アリールは、フェ ニル基またはＣ₉−Ｃ₁₀でオルト縮環した二環系の炭素環基（少なくとも一方の 環は芳香族性である）を意味するものと理解される；また、ヘテロアリールは、 １〜４のヘテロ原子を含む５員または６員の単環性芳香族ヘテロ環であって、前 記ヘテロ原子は酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選択され、ま た前記ヘテロ環は該リングの炭素原子によって結合されるもの、或いは上記で定 義したように１〜４のヘテロ原子を含む８員〜１０員のオルト縮 環した二環系の芳香族ヘテロ環をを意味するものとして理解される。 Ｚ基＝フェニルの置換基において、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルは、例えばメチル 、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル 、tert-ブチル、ペンチルもしくはｎ−ペンチル、ヘキシルもしくはｎ−ヘキシ ル、ヘプチルもしくはｎ−ヘプチル、オクチルもしくはｎ−オクチル、ノニルも しくはｎ−ノニル、又はデシルもしくはｎ−デシルを意味するものとして理解さ れ；任意にメチルで置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキルは、例えばシクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−，２−もしくは３−メチルシクロ ベンチル、シクロヘキシル、１−，２−，３−もしくは４−メチルシクロヘキシ ル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味するものとして理解され；（Ｃ₁ −Ｃ₁₀）アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペン トキシ、ヘキシロキシ、ヘプチロキシ、オクチロキシ、ノニロキシまたはディロ キシを意味するものとして理解され；任意にメチルで置換された（Ｃ₃−Ｃ₈）シ クロアルコキシは、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキ シ、１−，２−もしくは３−メチルシクロペントキシ、シクロヘキシロキシ、１ −，２−，３−もしくは４−メチルシクロヘキシロキシ、シクロヘプチロキシ、 またはシクロオクチロキシを意味するものとして理解され；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アル キルチオは、例えばメ チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ 、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tevt-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシ ルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオまたはデシルチオを意味する ものとして理解され；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボニロキシは、例えばアセトキ シ、プロピオニロキシ、ブチリロキシ、バレリロキシ、カプロイロキシまたはヘ プタノイロキシを意味するものとして理解され；（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルカルボニ ルアミノは、例えばアセチルアミノ プロピオニルアミノブチリルアミノ、イソ ブチリルアミノ、バレリルアミノ、カプロイルアミノまたはヘプタノイルアミノ を意味するものとして理解され；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルは、例えば メトキシカルボニル、エトキシカルボニル，ｎ−プロポキシカルボニル、イソプ ロポキシカルボニル，ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec- ブトキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニルを意味するものとして理解 され；（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルコキシカルボニルは、例えばシックロプロポキシ カルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロ ヘキシロキシカルボニルまたはシクロヘプチロキシカルボニルを意味するものと して理解される。 官能基Ｚは、有利には、非置換またはハロゲン原子（特に塩素原子、フッ素原 子または臭素原子）、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ ルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで１置換もしくは多置換されたフェニル；非置 換 またはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシルも しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで１置換もしくは多置換されたナフチル；ピリジ ル；チエニル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；またはイミダゾリルで ある。 置換基Ａｒは、好ましくはフェニル基であり、二つの塩素原子または二つのフ ッ素原子で、特に３−位および４−位に置換されているのが有利である。 本発明における好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、 −Ｒ₁及びＲ₂は一緒になって、 −（ＣＨ₂）_n−ＣＱ− 基を形成し、ここで、ｎ＝２、またＱ＝Ｈ₂もしくはＯであり； −Ｗ₁は酸素原子であり； −Ａｒは、３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルであり ； −Ｚ＝Ｚ’であり；且つ −ｍ，Ｂ，ＴおよびＡは、式（Ｉ）について上記で定義した通りである ような化合物と、その塩および溶媒和物、特に薬学的に許容可能な塩および溶媒 和物である。 また、式（Ｉ）の化合物であって、 −Ｒ₁は水素であり； −Ｒ₂はメチル基であり； −Ｗ₁は酸素原子であり； −ｍは２であり； −Ａｒは、３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルであり ； −Ｚ＝Ｚ’であり；且つ −Ｂ，ＴおよびＡは、式（Ｉ）について上記で定義した通りである ような化合物と、その塩および溶媒和物、特に薬学的に許容可能な塩および溶媒 和物もまた、本発明の好ましい化合物である。 また、式（Ｉ）の化合物であって、 −Ｒ₁は水素であり； −Ｒ₂はメチル基であり； −Ｗ₁は、−ＮＲ−（Ｒはメチル基）であり； −Ａｒは、３，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジフルオロフェニルであり ； −Ｚ＝Ｚ’であり；且つ −ｍ，Ｂ，ＴおよびＡは、式（Ｉ）について上記で定義した通りである ような化合物と、その塩および溶媒和物、特に薬学的に許容可能な塩および溶媒 和物もまた、本発明の好ましい化合物である。 更に、本発明における好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、並びにその塩お よび溶媒和物（特に薬学的に許容可能なもの）であって、 −Ｒ₁及びＲ₂は一緒になって、 −（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基 ここで、ｎは２であり、 ＱはＨ₂もしくはＯである。 を形成し、 −Ｗ₁は酸素原子であり； −Ａｒは、非置換フェニル基；ハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群から選択された置換基によ って１置換もしくは多置換（置換基は同一でも異なってもよい）されたフェニル ；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；任意に（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくは ベンジルでＮ−置換されたインドリルであり； −Ｚは、非置換フェニル；ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキル基、トリフルオロメチル基または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基で１置換も しくは多置換されたフェニル；１−ナフチル基；または２−ナフチル基であり； −ｍ，ＴおよびＡは、式（Ｉ）について上記で定義した通りであり、 −Ｂは： （ｉ）次式のＢ₁基であるか、 ここで、ｐ＝１または２であり；−Ｒ₃は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル またはフェニルであり；Ｘ^-はアニオンである； （ｉｉ）または次式のＢ₂基であり、 上記式におけるＪ₁は下記の官能基で、 ここで、 −ｘは、０： −Ａｒ´は、非置換フェニル；ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、ト リフルオロメチル基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ 基によって１置換もしくは多置換されたフェ ニル；またはピリジル基であり； −Ｙ´は、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−Ｏ−（Ｃ Ｈ₂）_q−基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯＲ₁₄基、またはＲ₁₅ＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q −基であり； −ｑは、０である； ような化合物である。 加えて、本発明における別の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、並びにそ の塩および溶媒和物（特に薬学的に許容可能なもの）であって、 −Ｒ₁は水素であり； −Ｒ₂はメチル基であり； −Ｗ₁は酸素原子であり； −ｍは２であり； −Ａｒは、非置換フェニル基；ハロゲン原子、トリフルオロメチル、ヒドロキシ ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルからなる群から選択さ れた置換基によって１置換もしくは多置換（置換基は同一でも異なってもよい） されたフェニル；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチル；任意に（Ｃ₁−Ｃ₄）ア ルキルもしくはベンジルでＮ−置換されたインドリルであり； −Ｚは、非置換フェニル；ハロゲン、ヒドロキシル基、ニトロ基、（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキル基、トリフルオロメチル基または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基で１置換も しくは多置換されたフェニル；１−ナフチル基；または２−ナフチル基 であり； −ＴおよびＡは、式（Ｉ）について上記で定義した通りであり、 −Ｂは： （ｉ）次式のＢ₁基であるか、 ここで、ｐ＝１または２であり；−Ｒ₃は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル またはフェニル基であり；Ｘ^-はアニオンである； （ｉｉ）または次式のＢ₂基であり、 上記式におけるＪ₁は下記の官能基で、 ここで、 −ｘは０； −Ａｒ´は、非置換フェニル；ハロゲン、ニトロ基、ヒドロキシル基、ト リフルオロメチル基、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ 基によって１置換もしくは多置換されたフェニル；またはピリジル基であり； −Ｙ´は、ヒドロキシル基、アミノ基、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル−Ｏ−（Ｃ Ｈ₂）_q−基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯＲ₁₄基、またはＲ₁₅ＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q −基であり； −ｑは、０である： ような化合物である。 以下に、本発明の上記化合物の中の特に好ましい化合物を列記する。 ・4-フェニル-1-［2-［3-（3,4-ジクロロフェニル）-1-（3-イソプロポキシベ ンジルカルボニル）ピペリド-3-イロキシ］エチル］キヌクリジニウム塩化物； ・4-フェニル-4-プロピオニロキシ-1-［2-［3-（3,4-ジクロロフェニル）-1- ベンゾイルピペリド-3-イロキシ］エチル］ピペリジン塩酸塩； ・4-アセトアミド-4-フェニル-1-［2-［1-（3,4-ジクロロフェニル）-2-（N- メチル-N-ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチル］ピペリジン塩 酸塩； ・4-アセトアミド-4-フェニル-1-［2-［1-（3,4-ジクロロフェニル）-2-（N- メチル-N-フェニルカルボニルアミノ）エトキシ］エチル］ピペリジン塩酸塩； ・4-ベンジル-1-［2-［3-（3,4-ジクロロフェニル）-1-（3-イソプロポキシベ ンジルカルボニル）ピペリド-3-イロキシ］エチル］キヌクリジニウム塩化物； ・4-フェニル-1-［2-［N-メチル-N-［1-（3,4-ジタロロフェニル）-2-［N’- メチル-N’-（3-イソプロポキシベンジルカルボニル）アミノ］エチル］アミノ ］エチル］キヌクリジニウム塩化物塩酸塩。 他の側面に従えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製造に関する 。 本発明による一つの製造方法（方法Ａ）は、Ｒ₁及びＲ₂が一緒になって−（Ｃ Ｈ₂）_n−ＣＱ−基（Ｑは酸素）を形成し、且つＷ₁が酸素原子であるような式（ Ｉ）の化合物を得るために適している。 この方法は、 １）次式の化合物と、 （ここで、Ａｒは式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りであり 、Ｅ₁はＯ−保護基、特にテトラヒドロビラン-2-イル基である） 次式のハロゲン化誘導体とを、 Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ−Ｚ （ＩＩＩ） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、ＡおよびＺ は式（Ｉ）について上記で定義した通りである） もし、Ｔが−ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物の製造を意図するときは、例えば 水素化ナトリウムまたはカリウムtert-ブチレートのような塩基の存在下で反応 させて、次式の化合物を得ることと、 ２）酸との反応により、保護基Ｅ₁を脱離させることと、 ３）上記で得られた次式（Ｖ）の化合物を、 次式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより、 Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｅ₂ （ＶＩ） （ここで、Ｅ₂はテトラヒドロビラニル-2-イル基のようなＯ−保護基で あり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、ｍは式（Ｉ）について上 記で定義した通りである） 次式（ＶＩＩ）の化合物を形成することと、 （ここで、Ｅ₂、ｍ、Ａｒ、ＡおよびＺは上記で定義したとおりである ） ４）酸との反応により、保護基Ｅ₂を除去することと、 ５）上記で得られた次式（ＶＩＩＩ）の化合物を、 次式の化合物と反応させることと、 Ｇ−ＳＯ２−Ｃｌ （ＸＸＩＸ） （ここで、Ｇはメチル基、フェニル基、トリルまたはトリフルオロメチ ル基である） ６）上記で得られた次式のスルホネートを、 −次式の環状二級アミンと反応させるか、 但し、Ｊ’₁は次の基の何れかである。 ＊ （ここで、Ａｒ’およびｘは式（Ｉ）について上記で定義した通り であり、Ｙ”は式（Ｉ）で定義したＹ’またはＹ’の前駆体であり、Ｙ”がヒド ロキシル基またはアミノ基を含むときは、これらを保護することができると理解 される） ＊ （ここで、Ａｒ’は式（Ｉ）について定義した通りである） ＊ （ここで、Ａｒ’は式（Ｉ）について定義した通りである） ＊ （ここで、Ａｒ’およびＷ₂は式（Ｉ）について定義した通りであ る） −または次式の環状三級アミンと反応させるか、 （ここで、ｐおよびＲ₃は式（Ｉ）の化合物について上記で定義し た通りである） −または次式の環状二級アミンと反応させるか、 （ここで、Ｊ₂は式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りで ある） −または次式の環状二級アミンと反応させるか、 （ここで、Ｊ₃は式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りで ある） −または次式の環状二級アミンと反応させるか、 （ここで、Ｗ₄は式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りで ある） −または次式の環状二級アミンと反応させるか、 （ここで、Ｗ₆、Ｗ₇およびＷ₈は式（Ｉ）の化合物について上記で 定義した通りである） −または次式の環状二級アミンと反応させるか、 （ここで、Ｊ₄は式（Ｉ）の化合物について上記で定義した通りで ある） −または次式の化合物と反応させることと； （ここで、ｆ、ｇ、Ｗ₁₂、Ｗ₁₃、Ｗ₁₄、Ｗ₁₅およびＷ₁₆は式（Ｉ） の化合物について上記で定義した通りである） ７） 式（Ｘａ）、式（Ｘｃ）、式（Ｘｄ）、式（Ｘｅ）、式（Ｘｆ）もし くは式（Ｘｇ）の環状二級アミン、または式（Ｘｈ）の化合物が用いられる場合 は、ヒドロキシル基もしくはアミノ基の脱保護の後、又はもし適切であれば、Ｙ ”のＹ’への任意の変換の後に、任意に、無機酸または有機酸を用いて、工程６ ）で得た生成物をその塩に変換し； 或いは、式（Ｘｂ）の環状三級アミンが用いられる場合は、 工程６）で得られた生成物を単離し、又は任意に、得られた四級塩の硫酸アニオ ンを他の薬学的に許容可能なアニオンと交換することとから成っている。 工程２）および４）において、保護基Ｅ₁またはＥ₂は、当業者に周知の慣用法 、例えば加水分解によって除去される。 工程３）で実施される置換は、例えば水素化ナトリウムのような水素化物の存 在下で、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中の Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｅ₂の溶液を用いて、室温で行われる。 方法Ａにおける工程６）は、式（ＩＸ）の化合物を、式（Ｘａ）、式（Ｘｂ） 、式（Ｘｃ）、式（Ｘｄ）、式（Ｘｅ）、式（Ｘｆ）、式（Ｘｇ）または式（Ｘ ｈ）のアミンと反応させることからなる。この反応は一般には、例えばジメチル ホルムアミドのような有機溶媒の溶液中において、約２０℃〜８０℃の温度で行 われる。 得られた化合物（Ｉ）は、例えばクロマトグラフィーまたは再結品化のような 通常の方法によって、単離および精製される。 本発明に従う別の製造方法（方法Ｂ）は、Ｒ₁及びＲ₂が一緒になって−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＱ−基［Ｑ＝Ｈ₂であり、ｎ＝１、２または３］を形成し、或いはＲ、 及びＲ₁は夫々異なって、化合物（Ｉ）について定義したものであり、Ｗ₁は酸素 原子であり、ＢはＢ’、即ち、化合物（Ｉ）について上記で定義したようにＢ₂ 、Ｂ₃、Ｂ₄、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇またはＢ₈のうちの一つの基であるような、式（Ｉ） の化合物を製造するため に適している。 この方法は、以下の工程からなる： １）酸との反応により、下記の式の化合物からＯ−保護基Ｅ₁を脱離すること ； （但し式中、Ｒ₁およびＡｒは式（Ｉ）の化合物について上記に定義されるもの 、Ｒ´₂は水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₂− Ｃ₄）アルキレン、ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボ ニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−カルボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω −（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣ Ｏ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンもしくはω−シアノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレン、ま たはＲ₁とＲ´₂とは一緒に−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基（ｎ＝１，２もしくは３、か つＱ＝Ｈ₂）を形成し、並びにＥ₁は、特にテトラヒドロピラン−２−イル基であ るＯ−保護基） ２）得られた下記の式の化合物のアミノ基を保護すること、 例えば、ジオキサンのような溶媒中において、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネ ート（Ｂｏｃ₂Ｏ）との反応により、下記の式の化合物を得ること、 ３）好ましくは、もし式（ＸＩ）の化合物におけるＲ´₂がω−ヒドロキシ− （Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであれば、工程２）において示されたようにアミン・グ ループを保護し、次いでヒドロキシルを保護するか、又は、任意にＲ´₂基をＲ' '₂基に変換して下記の式の化合物を得、 （但し式中、Ｅ₁、Ｒ₁およびＡｒは上記に定義されるもの、並びにＲ''₂は、ω −（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルオ キシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレ ン、ω−ベンジルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂ −Ｃ₄）アルキレン、ω−Ｒ₅ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−Ｒ₈Ｒ₉ Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−Ｒ₁₀ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン 、ω−Ｒ₁₂ＯＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯＮＲ₁₁− （Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンもしくはω−Ｒ₁₃ＳＯ₂ＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレ ン） 次いで、酸加水分解により保護基Ｅ₁を選択的に脱離して、下記の式の化合物を 得ること、 ４）上記の工程２）または工程３）において得られた化合物（ＸＩＩＩ）また は化合物（ＸＩＩＩbis）を、もしＲ´₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキ レンであればヒドロキシルを保護し、また、もしＲ''₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂− Ｃ₄）アルキレン基であってそのＲ₈が水素であるものならばアミンを保護するも のと理解して、式（ＶＩ）の化合物、すなわち式中Ｅ₂がテトラヒドロピラン− ２−イル基のようなＯ−保護基であるＨａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｅ₂と反応させ て下記の式の化合物を作ること； （但し式中、Ｅ₂、ｍ、ＡｒおよびＲ₁は上記に定義されるもの、並びにＲ₂は式 （Ｉ）の化合物について定義されるもの） ５）保護基Ｅ₂を（例えば、Ｅ₂がテトラヒドロピラン−２−イルであれば、パ ラトルエンスルホン酸ピリジニウムとの反応により）選択的脱離して、下記の式 の化合物を得ること、 ６）上記の化合物（ＸＶＩ）を、もしＲ₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）ア ルキレンであればヒドロキシルを保護し、また、もしＲ''₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン基であってそのＲ₈が水素であるものならばアミンを保護 するものと理解して、上記の方法Ａにおいて定義した式（ＸＸＩＸ）の化合物と 反応させて下記の式のスルホン酸エステルを得ること、 ７）上記の化合物（ＸＶＩＩ）を、上記の方法Ａにおいて定義した式の化合物 （Ｘａ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、（Ｘｇ）もしくは（Ｘｈ ）と反応させ、次いで任意にＹ''Ｙ´に変換して下記の式の化合物を得ること； （但し式中、Ｂ´は、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義された官能基 Ｂ₂、Ｂ₃、Ｂ₄、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇またはＢ₈） ８）例えばＨＣｌのような、強酸媒質中において処理することにより、上記の ９）上記の化合物（ＸＩＸ）と反応させるに当って、下記のいずれかと反応さ せること、すなわち、 −もしＲ₁とＲ₂とが離れており、且つ、式中Ｔが−ＣＨ₂−である、式（Ｉ） の化合物を調製することを意図するならば、下記の式のハロゲン化誘導体と反応 させるか； Hal-CH₂-A-Z （III） （但し式中、Ｈａｌはハロゲン原子、特に臭素、且つ、ＡおよびＺは上記の定義 のもの） −または、もし式中Ｔが−ＣＯ−である、式（Ｉ）の化合物を調製することを 意図するならば、下記の式の酸の官能誘導体と反応させるか； HO-CO-A-Z （IIIa） （但し式中、ＡおよびＺは上記の定義のもの） −または、もし式中Ｔが−ＣＯＯ−である、式（Ｉ）の化合物を調製すること を意図するならば、下記の式のクロロギ酸エステルと反応させるか； Cl-COO-A-Z （IIIb） （但し式中、ＡおよびＺは上記の定義のもの） −または、もし式中Ｔが、そのＲ₄を水素とする−ＣＯ−ＮＲ₄−基である、式 （Ｉ）の化合物を調製することを意図するならば、下記の式のイソシアネートと 反応させるか； O=C=N-A-Z （IIIc） （但し式中、ＡおよびＺは上記の定義のもの） −または、もし式中Ｔが、そのＲ₄を（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルとする−ＣＯ−Ｎ Ｒ₄−である、式（Ｉ）の化合物を調製することを意図するならば、下記の式の 塩化カルバモイルと反応させること；および （但し式中、ＡおよびＺは上記の定義のもの、およびＲ´₄ は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基） １０）任意のこととして、ヒドロキシル基またはアミノ基の脱保護の後に、Ｙ ''のＹ´への任意の変換が適切なものであるならば、工程９）において得られた 生成物を、その鉱酸又は有機酸との塩に変換すること。 方法Ｂの変形として、本発明に基づく方法Ｃは、式中同時に、Ｒ₁およびＲ₂が 一緒に−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基（ｎ＝１，２もしくは３、かつＱ＝Ｈ₂）を形成 するか、代わりにＲ₁とＲ₂とが離れていて且つ化合物（Ｉ）について定義された 通りのものであり、Ｗ₁が酸素原子であり、且つ、Ｂが化合物（Ｉ）について定 義された通りのものである式（Ｉ）の化合物を、調製することに適している。こ の方法に従えば、すなわち、 １´）例えばＨＣｌのような、強酸媒質中での処理により、方法Ｂの工程４） において得られた化合物（ＸＶ）の保護基Ｅ₂およびＮ−保護基を同時に脱離す る。このとき、もしＲ₂が、ヒドロキシルが保護されているω−ヒドロキシ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであれば、これは操作条件下で影響を受けず、もしＲ₂が 、アミンが保護されているω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン基であれば、 これは操作条件下で影響を受けないことが理解される。これにより、下記の式の 化合物が得られる； （但し式中、ｍ、Ａｒ、Ｒ₁およびＲ₂は上記（Ｉ）について定義されるもの） ２´）上記の化合物（ＸＸ）を、上記に定義された化合物（ＩＩＩ）、（ＩＩ Ｉａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）の一つと反応させ、下 記の式の化合物を得る； （但し式中、ｍ、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｔ、ＡおよびＺは上記に定義されるもの） ３´）上記の化合物（ＸＸＩ）を、もしＲ₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄） アルキレンであればヒドロキシルを保護し、また、もしＲ₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン基であってそのＲ₈が水素であるものならばアミンを保護 するものと理解して、上記に定義された式（ＸＸＩＸ）の化合物と反応させて、 下記の式の化合物を得、 ４´）上記の化合物（ＸＸＩＩ）を、上記に定義された化合物（Ｘａ）、（Ｘ ｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、（Ｘｇ）または（Ｘｈ）の一 つと反応させ；かつ、 ５´）−式（Ｘａ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）もしくは（Ｘ ｇ）の環状２級アミンまたは式（Ｘｈ）の化合物が用いられ、且つヒドロキシル 基またはアミノ基の脱保護の後の場合であれば、もしＹ''のＹ´への任意の変換 が適切なものであるならば、任意のこととして、工程４´）において得られた生 成物を、その鉱酸又は有機酸との塩に変換するか、 −又は、式（Ｘｂ）の環状３級アミンが用いられ、且つヒドロキシル 基またはアミノ基の脱保護の後の場合であれば、工程４´）において同様に得ら れた生成物を単離するか、または任意のこととして、得られた４級塩のスルホン 酸アニオンを、製薬学的に許容し得るアニオンに交換するか、のいずれかを行う 。 方法Ｂのもう一つの変形（方法Ｃ´）であり、且つ、Ｔが−ＣＯ−ＮＨ−以外 のものであるか、または−Ｔ−Ａ−が−ＣＯ−（ＣＨ₂）_t−以外のものであると いう条件において、 １''）方法Ｂにおいて上記のように定義された式（ＸＩ） の化合物を、上記に定義された式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）の化合物の一つと反応させ、下記の式の化合物を 得る； （但し式中、Ｅ₁、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ´₂、Ｔ、ＡおよびＺは上記に定義されるもの ） ２''）好ましくは、もしＲ´₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンで あればヒドロキシルを保護し、または、Ｒ´₂基を任意にＲ''₂基に変換して、下 記の式の化合物を得る； （但し式中、Ｅ₁、Ａｒ、Ｒ₁、Ｔ、ＡおよびＺは上記に定義されるもの、且つ、 Ｒ''₂は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレ ン、ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−ベンジルオキシ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−Ｒ₅ ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂− Ｃ₄）アルキレン、ω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−Ｒ₁₀ＣＯＮＲ_{1 1} −（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン、ω−Ｒ₁₂ＯＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン 、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンもしくはω−Ｒ₁₃ＳＯ₂Ｎ Ｒ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン） ３''）酸との反応により、保護基Ｅ₁を化合物（ＸＸＩＩＩ）または（ＸＸＩ ＩＩbis）から選択的に脱離して、下記の式の化合物を作り、 ４''）得られた化合物（ＸＸＩＶ）を、もしＲ₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）アルキレンであればヒドロキシルを保護し、また、もしＲ₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ− （Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン基であってそのＲ₈が水素であるものならばアミンを保 護するものと理解して、式（ＶＩ）の化合物、すなわち式中Ｅ₂がテトラヒドロ ピラン−２−イル基のようなＯ−保護基であるＨａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｅ₂と 反応させて、下記の式の化合物を得、 ５''）酸との反応により、保護基Ｅ₂を選択的に脱離して下記の式の化合物を 得、 ６''）上記の化合物（ＸＸＶＩ）を、もしＲ₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）アルキレンであればヒドロキシルを保護し、また、もしＲ₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ− （Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであってそのＲ₈が水素であるものならばアミンを保護 するものと理解して、上記に定義された式（ＸＸＩＸ）の化合物と反応させて、 下記の式の化合物を作り、 ７''）得られた化合物（ＸＸＶＩ）を、上記に定義された化合物（Ｘａ）、（ Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、 （Ｘｆ）、（Ｘｇ）または（Ｘｈ）の一つと反応させ；かつ、 ８''）−式（Ｘａ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、（Ｘｇ）ま たは式（Ｘｈ）の環状２級アミンが用いられ、且つヒドロキシル基またはアミノ 基の脱保護の後の場合であれば、もしＹ''のＹ´への任意の変換が適切なもので あるならば、任意のこととして、工程７''）において得られた生成物を、その鉱 酸又は有機酸との塩に変換するか； −又は、式（Ｘｂ）の環状３級アミンが用いられ、且つヒドロキシル 基またはアミノ基の脱保護の後の場合であれば、工程７''）において同様に得ら れた生成物を単離するか、または任意のこととして、得られた４級塩のスルホン 酸アニオンを、製薬学的に許容し得るアニオンに交換するか、のいずれかを行う 。 方法Ｂの工程９）、方法Ｃの工程２´）または方法Ｃ´の工程１''）において 、使用される酸（ＩＩＩａ）の官能誘導体は、酸それ自体、好ましくは、例えば １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはベンゾトリアゾール−１−イ ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート （ＢＯＰ）により活性化されたものであり、又はその代わりにアミンと反応する 官能誘導体、例えば無水物、混合無水物、酸塩化物、もしくはパラニトロフェニ ルエステルのような活性化エステルなどの１つである。 もし式（ＩＩＩｂ）のクロロギ酸エステルを用いるならば、反応は、ジクロロ メタンのような溶媒中において、０℃から室温の間の温度で、かつトリエチルア ミンのような塩基の存 在下で行われる。 もし式（ＩＩＩｃ）のイソシアネートを用いるならば、反応は、ジクロロメタ ンもしくはベンゼンのような不活性溶媒中において、一夜、室温で行われる。 もし式（ＩＩＩｄ）の塩化カルバモイルを用いるならば、反応は、トルエンも しくは１，２−ジクロロエタンのような溶媒中において、０℃からの１１０℃間 の温度で、かつトリエチルアミンのような塩基の存在下で行われる。 方法Ｂの工程７）、方法Ｃの工程４´）または方法Ｃ´の工程７''）は、化合 物（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、（Ｘｇ）ま たは（Ｘｈ）の反応に関するものであり、上記の方法Ａにおいて記載されたよう に行われる。 方法Ｂの工程３）または方法Ｃ´の工程４''）は、化合物（ＶＩ）の反応に関 するものであり、上記の方法Ａにおいて記載されたように行われる。 方法Ｂの工程３）または方法Ｃ´の工程２''）において、得られた化合物は、 続いての処理で用いるに当って、好ましければ、Ｒ´₂基をＲ''₂基に変換するこ とにより式（ＸＩＶ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩbis）の化合物を調製し、 または、好ましければ、もしＲ´₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン であれば、ヒドロキシルを保護する。 このことから、もしＲ´₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであれ ば、Ｏ−アシル化反応を行って、好ましければ、当業者に知られた方法により、 Ｒ''₂がω−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンまたはω−ベンゾ イルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである式（ＸＩＶ）の化合物または式（Ｘ ＸＩＩＩbis）の化合物が得られる。 Ｒ´₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである化合物を、無水酢酸 中でギ酸と反応させることにより、Ｒ''₂がω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄） アルキレンである式（ＸＩＶ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩbis）の化合物が 調製される。 Ｒ´₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである化合物を、常法によ りベンジルハライドと反応させることにより、Ｒ''₂がω−ベンジルオキシ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである式（ＸＩＶ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩbis） の化合物が調製される。 Ｒ´₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである化合物を、式Ｒ₅−Ｎ ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることにより、Ｒ''₂がω−Ｒ₅ＮＨＣＯＯ −（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである式（ＸＩＶ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩbi s）の化合物が調製される。 式（ＸＩＶ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩ_bis）の化合物であって、式中Ｒ' '₂がω−Ｒ₁₀ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであるもの（式中Ｒ₁₁は水素 もしくは（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、かつＲ₁₀は、それぞれ任意に置換される（Ｃ₁ −Ｃ₇）アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピリジルもしくは（Ｃ₃−Ｃ₇ ）シクロアルキル）を調製する ために、無水酢酸中のギ酸または、それぞれ、式（Ｒ₁₀ＣＯ）₂の適切な無水物 もしくは式Ｒ₁₀ＣＯＣｌの適切な酸塩化物を、トリエチルアミンのような塩基の 存在下で、Ｒ´₂がω−ＨＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである式（ＸＩＶ） の化合物または式（ＸＸＩＩＩbis）の化合物と反応させる。 同様に、式Ｒ₁₂ＯＣＯＣｌのクロロギ酸メチルとの反応により、Ｒ''₂がω− Ｒ₁₂ＯＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレン基である式（ＸＩＶ）の化合物また は式（ＸＸＩＩＩbis）の化合物を調製する。 式Ｒ₇Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートとの反応により、Ｒ''₂がω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯ ＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであって、そのＲ₆が水素である式（ＸＩＶ） の化合物または式（ＸＸＩＩＩbis）の化合物を調製する。 式Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯＣｌの塩化カルバモイルとの反応により、Ｒ''₂がω−Ｒ₆Ｒ₇ ＮＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであって、そのＲ₆が（Ｃ₁−Ｃ₇）アル キルである式（ＸＩＶ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩbis）の化合物を調製す る。 式Ｒ₁₃ＳＯ₂Ｃｌの塩化スルホニルとの反応により、Ｒ''₂がω−Ｒ₁₃ＳＯ₂Ｎ Ｒ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである式（ＸＩＶ）の化合物または式（ＸＸＩＩ Ｉbis）の化合物を調製する。 Ｒ''₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであって、Ｒ₈＝Ｒ₉＝Ｈであ る式（ＸＩＶ）の化合物または式 （ＸＸＩＩＩbis）の化合物は、Ｒ´₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレ ンである式（ＸＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から、次の文献に 記載されている方法により調製される（J.Med.Chem.，1989,32，391-396）。 Ｒ''₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンであって、Ｒ₈＝Ｒ₉＝Ｈであ る式（ＸＩＶ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩbis）の化合物は、Ｒ´₂がω−シ アノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキレンである式（ＸＩ）の化合物または式（ＸＸＩＩＩ ）の化合物から、当業者に知られた方法を用いてそのニトリル基を還元すること によっても調製し得る。 Ｒ''₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）アルキレンである式（ＸＩＶ）の化合物 または式（ＸＸＩＩＩbiｓ）の化合物は、下記のスキーム１に記載される方法の 、異なる工程により調製できる。 本発明による別の調製方法（方法Ｄ）は、Ｒ₁およびＲ₂が一緒に−（ＣＨ₂）_n −ＣＱ−基（ここで、Ｑは酸素である）を形成し、かつ同時に、Ｗ₁が（Ｉ）に ついて定義されるように−ＮＲ−基である式（Ｉ）の化合物の調製に適している 。 この方法は、 １）下記式の化合物 （ここで、ｍ、ＲおよびＡｒは式（Ｉ）について上に定義される通りであり、Ｅ₃ はＯ−保護基、特にテトラヒドロピラン-2-イル基である） を、Ｔが−ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物の調製が目的であるならば水素化ナ トリウムもしくはtert-ブチル化カリウムの存在下において、下記式のハロゲン 化誘導体 Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ−Ｚ （III） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、ＡおよびＺは式（Ｉ ）について上に定義される通りである）で処理して下記式の化合物を形成させ、 ２）酸との反応によって保護基Ｅ₃を除去し、 ３）得られた下記式の化合物 を下記式の化合物 Ｇ−ＳＯ₂−Ｃｌ （XXIX） （ここで、Ｇはメチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基である） で処理し、 ４）得られた下記式のスルホン酸塩 を、上記方法Ａにおいて定義される式（Xa）、（Xb）、（Xc）、（Xd）、（Xe） 、（Xf）、（Xg）または（Xh）の化合物の１つと反応させ、かつ ５）−式（Xa）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）もしくは（Xg）の環状第２ アミンまたは（Xh）の化合物が用いられており、適当であるならばヒドロキシル もしくはアミノ基の脱保護の後、またはＹ″のＹ′への任意の変換の後である場 合には、工程４）において得られた生成物をそれらの無機もしくは有機酸との塩 に任意に変換し、 −あるいは、式（Xb）の環状３級アミンが用いられている場合には、工程４） において得られた生成物を単離し、または得られた４級塩のスルホン酸塩アニオ ンを任意に他の薬学的に許容し得るアニオンと交換する、 ことからなる。 この発明による他の調製方法（方法Ｅ）は、Ｒ₁およびＲ₂が一緒に−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＱ−基（ここで、Ｑ＝Ｈ₂であり、ｎ＝１、２もしくは３である）を形成 するか、あるいはＲ₁およびＲ₂が別個であって式（Ｉ）について定義される通り であり、Ｗ₁が−ＮＲ−基であり、かつＢが式（Ｉ）につい て定義される通りである式（Ｉ）の化合物の調製に適している。 この方法は、 １）下記式の化合物 （ここで、ｍ、Ｒ、ＡｒおよびＲ₁は式（Ｉ）について上に定義される通りであ り、Ｒ′₂は水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ− （Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω− （Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）− アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−カルボニル−（Ｃ₂− Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）− アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、もしくはω−シア ノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンであり、あるいはＲ₁およびＲ₂は一緒に−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＱ−基（ここで、ｎ＝１、２もしくは３であり、Ｑ＝Ｈ₂である）を形 成し、Ｅ₃はＯ−保護基、特にテトラヒドロビラン-2-イル基である） を、 −Ｒ₁およびＲ₂が別個であって、Ｔが−ＣＨ₂−である式 （Ｉ）の化合物を調製することを目的とする場合には、下記式のハロゲン化誘導 体、 Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ−Ｚ （III） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、特には臭素であり、ＡおよびＺは（Ｉ）につ いて上に定義される通りである） −あるいは、Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を調製することを目的とす る場合には、下記式の酸の官能性誘導体、 ＨＯ−ＣＯ−Ａ−Ｚ （IIIa） （ここで、ＡおよびＺは上に定義される通りである） −あるいは、Ｔが−ＣＯＯ−である式（Ｉ）の化合物を調製することを目的と する場合には、下記式のクロロホルメート、 Ｃｌ−ＣＯＯ−Ａ−Ｚ （IIIb） （ここで、ＡおよびＺは上に定義される通りである） −あるいは、Ｔが−ＣＯ−ＮＲ₄−基（Ｒ₄は水素）である式（Ｉ）の化合物を 調製することを目的とする場合には、下記式のイソシアネート、 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａ−Ｚ （IIIc） （ここで、ＡおよびＺは上に定義される通りである） −あるいは、Ｔが−ＣＯ−ＮＲ₄-（Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）である式 （Ｉ）の化合物を調製することを目的とする場合には、下記式の塩化カルバモイ ル、 （ここで、ＡおよびＺは上に定義される通りであり、Ｒ′₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア ルキル基である） のいずれかで処理して下記式の化合物を得、 ２）適当な場合であり、Ｒ′₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン である場合には、ヒドロキシルを保護するか、あるいは任意にＲ′₂基をＲ″₂基 に変換して下記式の化合物を得、 （ここで、Ｅ₃、ｍ、Ｒ、Ｒ₁、Ａｒ、Ｔ、ＡおよびＺは上に定義される通りであ り、Ｒ″₂はω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−ア ルキレン、ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ベンジルオキシ −（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂ −Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₅ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₈ Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₁₀ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アル キレン、ω−Ｒ₁₂ＯＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯ ＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンもしくはω−Ｒ₁₃ＳＯ₂ＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレンである） ３）酸と反応させることによって、式（XXXV）もしくは（XXXVbis）から保護 基Ｅ₃を選択的に除去して下記式の化合物を得、 ４）適当であるならば、酸と反応させることによって、式（XXXIV）の化合物 から保護基Ｅ₃を除去して下記式の化合物を得、 （ここで、ｍ、Ｒ、Ａｒ、Ｒ₁およびＲ′₂は上に定義される通りである） 次いで、この化合物（XXXVII）を上に定義される化合物（III）、（IIIa）、（I IIb）、（IIIc）もしくは（IIId）の１ つで処理して下記式の化合物を得、 （ここで、ｍ、Ｒ、Ａｒ、Ｔ、Ａ、Ｚ、Ｒ₁およびＲ′₂は上に定義される通りで ある） ５）式（XXXVI）もしくは（XXXVIII）の化合物（Ｒ₂もしくはＲ′₂がω−ヒド ロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである場合にはヒドロキシルが保護され、Ｒ₂ がＲ₈が水素であるω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである場合にはア ミンが保護されていることは理解される）を方法Ｄにおいて定義される式（XXIX ）の化合物で処理して、下記式の化合物を得、 ６）得られたスルホン酸塩を上記方法Ａにおいて定義される化合物（Xa）、（ Xb）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）、（Xg）もしくは（Xh）の１つと反応さ せ、および ７）式（Xa）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）もしくは（Xg）の環状２級ア ミンまたは式（Xh）の化合物が用いられ、かつヒドロキシルもしくはアミン基の 脱保護の後、また は適当であるならば、Ｙ″のＹ′への任意の変換の後である場合には、任意に、 工程６）において得られた生成物を無機もしくは有機酸でそれらの塩に変換し、 −あるいは、式（Xb）の環状３級アミンが用いられている場合には、工程６） において得られた生成物を単離し、または得られた４級塩のスルホン酸塩アニオ ンを任意に他の薬学的に許容し得るアニオンと交換する、 ことからなる。 方法Ｅの変法においては、ＢがＢ′、すなわち式（Ｉ）の化合物について定義 されるＢ₂、Ｂ₃、Ｂ₄、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇もしくはＢ₈基の１つである場合には、 １′）式（XXXIV）の化合物からＯ−保護基Ｅ₃を除去して、方法Ｅの工程４） において定義される式（XXXVII）の化合物を得、 ２′）ジオキサンのような溶媒中で、例えば、ジ-tert-ブチルジカルボネート （Ｂｏｃ₂Ｏ）と反応させることによって、式（XXXVII）の化合物のアミン基を 保護して下記式の化合物を得、 ３′）適当な場合であって、式（XXXIV）の化合物におけるＲ′₂がω−ヒドロ キシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンであ る場合には、工程２′）に示されるようにアミン基を保護した後、ヒドロキシル を保護するか、あるいはＲ′₂基をＲ″₂に任意に変換して、下記式の化合物を得 、 （ここで、ｍ、Ｒ、Ｅ₃、Ｒ₁およびＡｒは上に定義される通りであり、Ｒ″₂は ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω −ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ベンジルオキシ−（Ｃ₂ −Ｃ₄）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω− Ｒ₅ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−ア ルキレン、ω−Ｒ₁₀ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₁₂ＯＣＯＮ Ｒ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−ア ルキレンもしくはω−Ｒ₁₃ＳＯ₂ＮR₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである） 次いで、酸加水分解によって保護基Ｅ₃を選択的に除去して下記式の化合物を得 、 ４′）化合物（XXXX）もしくは化合物（XXXXbis）（Ｒ′₂がω−ヒドロキシ− （Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである場合にはヒドロキシルが保護され、Ｒ″₂がＲ₈ が水素であるω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである場合にはアミンが 保護されていることは理解される）を、上記方法Ａにおいて定義される式（XXIX ）の化合物で処理して下記式のスルホン酸塩を得、 ５'）式（XXXXII）の化合物を上記方法Ａにおいて定義される式（Xa）、（Xc ）、（Xd）、（Xe）、（Xf）、（Xg）もしくは（Xh）の化合物と反応させ、かつ Ｙ″を任意にＹ′に変換して、下記式の化合物を得、 （ここで、Ｂ′は式（Ｉ）について上に定義されるＢ₂、Ｂ₃、 Ｂ₄、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇もしくはＢ₈基である） ６′）強酸媒体、例えばＨＣｌ、中で処理することによって、式（XXXXIII） の化合物のＮ−保護基を脱保護して下記式の化合物を得、 ７′）式（XXXXIV）の化合物を、 −Ｒ₁およびＲ₂が別個のものであり、Ｔが−ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物 を調製することを目的とする場合には、下記式のハロゲン化誘導体、 Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ−Ｚ （III） （ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、ＡおよびＺは上に定 義される通りである） −あるいは、Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を調製することを目的とす る場合には、下記式の酸の官能性誘導体、 ＨＯ−ＣＯ−Ａ−Ｚ （IIIa） （ここで、ＡおよびＺは上に定義される通りである） −あるいは、Ｔが−ＣＯＯ−である式（Ｉ）の化合物を調製することを目的と する場合には、下記式のクロロホルメート、 Ｃｌ−ＣＯＯ−Ａ−Ｚ （IIIb） （ここで、ＡおよびＺは上に定義される通りである） −あるいは、Ｔが−ＣＯ−ＮＲ₄−基（Ｒ₄は水素）である式（Ｉ）の化合物を 調製することを目的とする場合には、下記式のイソシアネート、 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａ−Ｚ （IIIc） （ここで、ＡおよびＺは上に定義される通りである） −あるいは、Ｔが−ＣＯ−ＮＲ₄-（Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）である式 （Ｉ）の化合物を調製することを目的とする場合には、下記式の塩化カルバモイ ル、 （ここで、ＡおよびＺは上に定義される通りであり、Ｒ′₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア ルキル基である） のいずれかと反応させ、および ８′）ヒドロキシルもしくはアミノ基の脱保護の後、または、適当であるなら ば、Ｙ″をＹ′に任意に変換した後、任意に、工程７′）において得られた生成 物を無機もしくは有機酸でそれらの塩に変換する。 方法Ｄの工程２）、方法Ｅの工程３）もしくは４）または方法Ｅの変法の工程 １′もしくは３′）において、保護基Ｅ₃は通常の方法によって除去される。Ｅ₃ がテトラヒドロピラニル-2-イル基である場合には、脱保護は、エーテル、メタ ノールもしくはこれらの溶媒の混合液のような溶媒中で塩酸を用いる酸加水分解 、あるいはメタノールのような溶媒中でp- トルエンスルホン酸ピリジニウムを用いる酸加水分解、ある 方法Ｄの工程３）、方法Ｅの工程５）または方法Ｅの変法の工程４′）におい て、式（XXIX）の塩化スルホニルでの反応は、トリエチルアミンのような塩基の 存在下、ジクロロメタン、ベンゼンもしくはトルエンのような不活性溶媒中にお いて、-20℃ないし室温の温度で行なわれる。 方法Ｅの工程１）または方法Ｅ）の変法の工程７′）において、化合物（III ）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）もしくは（IIId）での反応は、上記方法Ａ、 ＢまたはＣにおいて記述される通りに行なわれる。 方法Ｅの工程２）または方法Ｅの変法の工程３′）において、置換基Ｒ′₂の Ｒ″₂への変換は、上記方法ＢまたはＣにおいて記述される通りに行なわれる。 方法Ｄの工程４）、方法Ｅの工程６）または方法Ｅの変法の工程５′）におい て、化合物（Xa）、（Xb）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）、（Xg）もしくは （Xh）での反応は、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルのよう な不活性溶媒中、20℃ないし90℃の温度で、塩基の存在下もしくは非存在下で行 なわれる。塩基が用いられる場合には、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピ ルエチルアミンもしくはＮ-メチルモルホリンのような有機塩基、または炭酸カ リウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩 もしくは重炭酸塩から選択される。 式（Ｉ）の化合物を調製するための方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｃ′、ＤまたはＥのいず れの工程の１つにおいても、特には式（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）、（Xg） もしくは（Xh）の化合物を用いる場合に、問題となるいずれかの分子上に存在す る、アミン、ヒドロキシル、チオールもしくはカルボキシル基のような反応性も しくは感受性官能基を保護することが必要であり、および／または望ましい。こ の保護は、有機化学における保護基［Protective Groups in Organic Chemistry ］，J.F.W．McOmie，Plenum Press刊，1973および有機合成における保護基［Pro tective Groups in Organic Synthesis］，T.W.GreeneおよびP.G.M．Wutts，Joh n Wiley and Sons刊，1991に記述されるもののような通常の保護基によって行な うことができる。保護基の除去は、当該技術分野の熟練者に周知であり、かつ問 題となる分子の残部に影響を与えない方法を用いる都合のよい代替工程において 行なうことができる。 Ｒ₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンであり、および／またはＹ ′がヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物を得るために用いることができるＯ− 保護基は、当該技術分野における熟練者に周知の通常のＯ−保護基、例えば、テ トラヒドロピラン-2-イル、アセチルもしくはベンゾイルである。 Ｙ′がアミノである式（Ｉ）の化合物を得るために用いることができるＮ−保 護基は、当該技術分野における熟練者に周知の通常のＮ−保護基、例えば、トリ チル、メトキシトリチル、tert-ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカ ル ボニル基である。 適切なＯ−保護基および／またはＮ−保護基は、この方法の最終工程において 完全に、もしくは部分的に脱保護された式（Ｉ）の化合物を得ることを望むかど うかによって選択される。 特に、用いられるＯ−保護基がアセチル基もしくはベンゾイル基である場合に は、得られる式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₂がω−アセトキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アル キレン、および／またはＹ′がアセトキシであるか、あるいはＲ₂がω−ベンゾ イルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである最終生成物に相当する。 得られた式（Ｉ）の化合物は、 −ＢがＢ₂、Ｂ₃、Ｂ₄、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇もしくはＢ₈である場合には、通常の技 術によって遊離塩基または塩の形態で単離するか、 −あるいは、ＢがＢ₁である場合には、式（Ｉ）の生成物を単離するか、また は得られた４級塩のアニオンを任意に他の薬学的に許容し得るアニオンと交換す るか、 のいずれかである。 ＢがＢ₂、Ｂ₃、Ｂ₄、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇もしくはＢ₈である式（Ｉ）の化合物が 遊離塩基の形態で得られる場合には、有機溶媒中において選択した酸で処理する ことにより塩形成を行なう。例えば、イソプロパノールのようなアルコールもし くはジエチルエーテルのようなエーテル、に溶解した遊離塩基を、選択した酸の 同じ溶媒の溶液で処理することにより、 対応する塩が得られる。これは、通常の技術で単離される。このようにして、例 えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンス ルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン-2-スルホン 酸塩およびベンゼンスルホン酸塩が調製される。 反応の終わりに、ＢがＢ₂、Ｂ₃、Ｂ₄、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇もしくはＢ₈である式（ Ｉ）の化合物をそれらの塩、例えば、塩酸塩もしくはシュウ酸塩、の形態で単離 することができる；この場合、必要であるならば、この塩を水酸化ナトリウムも しくはトリエチルアミンのような無機もしくは有機塩基、または炭酸もしくは重 炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩 で中和することによって遊離塩基を調製することができる。 式（Xb）の３級アミンと式（IX）、（XXII）、（XXVII）、（XXXIII）もしく は（XXXIX）の化合物との反応に由来するスルホン酸塩アニオンＧＳＯ₃ ^-は、そ の場で、もしくはＢがＢ₁基（ここで、Ｘ^-はＧＳＯ₃ ^-イオン）である式（Ｉ）の 化合物を単離した後に、通常の方法、例えば、Ｘ^-が塩化物アニオンである場合 には飽和塩化ナトリウム溶液もしくは塩酸溶液を用いる溶液中交換、あるいはイ オン交換樹脂、例え るアニオンの交換によって他のアニオンＸ^-と交換することができる。 式（II）の化合物は下記スキーム２に従って調製される。 シアノヒドリン２のヒドロキシル基は、次いで、3,4-ジヒドロ-2H-ピランとの 反応によって保護される。 次に、Ｏ−保護された化合物３を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ） で処理した後に、アルキルがＣ₁−Ｃ₃であるエチルブロモアルキルカルボキシレ ートと反応させることによって−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＥｔ基で置換する。 水素添加して式（II）の化合物（Ｅ₁＝−ＴＨＰ；Ｑ＝０）を得る。 上記工程の各々の操作条件は通常のものであり、当該技術分野の熟練者には周 知である。さらに詳細には、例えば、Chem.Ber.，1975，108，3475-3482を参照 することができる。 Ｒ₁およびＲ′₂が一緒に−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基（ここで、ｎ＝１、２もしく は３であり、Ｑ＝Ｈ₂である）を形成する式（XI）の出発化合物は、例えば、ジ エチルエーテル、トルエンもしくはテトラヒドロフラン等の溶媒中、室温ないし 60℃の温度で、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いる反応のような公 知の方法によって、式（II）の化合物を還元することによって得られる。 Ｒ₁およびＲ′₂が一緒に−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基（ここで、Ｑ＝Ｈ₂であり、 ｎ＝１もしくは２である）を形成する式（XI）の化合物は、スキーム３によって も調製することができる。 ｎ＝１もしくは２である化合物５を、無水条件下で、オルガノマグネシウムヨ ウ化物６または、Ｍがリチウムのような反応性金属であるオルガノ金属化合物７ と反応させ、得られた中間体を加水分解した後に化合物８を得る。次いで、この 化合物８をＮ−脱保護し、得られた化合物９をＯ−脱保護してご期待の式（XI） の化合物を得る。 Ｒ₁およびＲ′₂が別個のものであり、かつ上に定義される 通りのものである式（XI）の出発化合物は、下記式のニトリルから、還元、次い で、適当であるならば、得られる１級アミンの置換によって調製される。 （ここで、Ｅ₁、ＡｒおよびＲ１は上に定義される通りである） 式（XXVIII）のニトリルの還元は、エタノール等のアルコ によって行なわれ、通常の方法による単離の後に、下記式の１級アミンが得られ る。 Ｒ′₂がメチル基である式（XI）の化合物を調製するために、トリエチルアミ ン等の塩基の存在下において、アミン（XI；Ｒ′₂＝Ｈ）をエチルクロロホルメ ートもしくはジ-tert-ブチルジカルボネートで処理して対応するカルバメートを 得る。次いで、カルボニル基を通常の方法、例えば、水素 化アルミニウムリチウム等の金属水素化物のような還元剤、またはジメチル硫化 ホウ素等のホウ素水素化物との反応によって還元する。この還元は、ジエチルエ ーテル、トルエンもしくはテトラヒドロフラン等の溶媒中において、室温ないし 60℃の温度で行なわれる。得られた下記式のアミンを常法により単離する。 Ｒ′₂がＣ₂−Ｃ₇−アルキルである式（XI）の化合物は、エチルクロロホルメ ートをＣ₂−Ｃ₇−アルカノール酸塩化物で置換し、得られたＮ−アシル化誘導体 のカルボニル基を還元することにより調製される。 Ｒ′₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基である式（XI）の化合 物を調製するために、アミン（XI；Ｒ′₂＝Ｈ）を、例えば、塩化エチルオキザ リル、エチルヘミマロネートもしくはエチルヘミスクシネートで処理して、対応 するＮ-アシル化誘導体を得る。次いで、カルボニル基を常法によって還元する 。 特に、ＢＯＰおよびトリエチルアミンの存在下におけるグリコール酸とアミン （XI；Ｒ′₂＝Ｈ）との反応を、カルボニル基の還元後Ｒ′₂が2-ヒドロキシエチ ル基である式（XI）の化合物が得られる、対応するＮ-アシル化誘導体を得 るために用いることができる。 ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基が式（Ｉ）の最終化合物のＲ₂ 基を構成する場合には、ヒドロキシ基を保護することが必要である。この保護工 程は、Ｅ₁もしくはＥ₂が脱保護される際に加水分解されないＯ−保護基を用いる 通常の方法で行なうことができる。 Ｒ′₂がω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン基である 式（XI）の化合物を調製するために、ＢＯＰおよびトリエチルアミン等の塩基の 存在下において、アミン（XI；Ｒ′₂＝Ｈ）をω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ− （Ｃ₂−Ｃ₄）−アルカノール酸と反応させ、次いで、中間体として得られるＮ- アシル化誘導体のカルボニル基を還元する。 Ｒ′₂がω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレ ンである式（XI）の化合物を調製するために、アミン（XI；Ｒ′₂＝Ｈ）を（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルキル−ω−ハロゲノ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンカルボキシレー ト、例えば、3-ブロモプロピオン酸エチル、4-ブロモ酪酸エチルもしくは5-ブロ モ吉草酸エチルと反応させる。 Ｒ′₂がω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレ ンである式（XI）の化合物を通常の方法で加水分解することにより、Ｒ′₂がω −カルボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（XI）の化合物が得られる。 Ｒ′₂がω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである 式（XI）の化合物を調製するために、アミン（XI；Ｒ′₂＝Ｈ）をω−ハロゲノ −（Ｃ₂−Ｃ₄）−ア ルキレン−（Ｃ₁−Ｃ₄）−チオアルキル、例えば、2-クロロ-1-メチルチオエタ ンと反応させる。 Ｒ′₂がω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである式（XI）の化合 物は、ペプチド結合の通常の方法によって、Ｒ′₂がω−カルボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレンである式（XI）の化合物を式ＮＨＲ₆Ｒ₇の化合物と反応させる ことにより得られる。 Ｒ′₂がω−シアノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンである式（XI）の化合物を調 製するために、アルキル化の通常の方法によって、Ｒ′₂＝Ｈである式（XI）の 化合物をクロロアセトニトリル、3-クロロプロピオニトリルもしくは4-クロロブ チロニトリルと反応させる。 Ｒ′₂がω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン である式（XI）の化合物を調製するために、アルキル化の通常の方法によって、 アミン（XI；Ｒ′₂＝Ｈ）をω−ハロゲノ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンカルボニ ル−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、例えば、4-クロロブタン-2-オンと反応させる。 式（XXVIII）のニトリルは、適当であるならば、当該技術分野における熟練者 に周知の通常の方法を用いるアルキル化によって、上記スキーム２の式３のニト リルから調製される。 式（XXX）の化合物は、以下のスキーム４に従い製造される。 α−アミノニトリル化合物１０は、テトラヘドロン・レターズ、１９８４、２ ５ （４１）、４５８３〜４５８６に記載されている方法により、式ＨＯ−（ＣＨ₂ ）_n−ＮＨＲ（ここで、ｍおよびＲは、（Ｉ）について定義した通り）のアミン を用いて、アルデヒド１から製造される。 次に、化合物１０のヒドロシキル基を、例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ ンとの反応により保護する。ついで、得られた化合物１１を、リチウムジイソプ ロピルアミド（ＬＤＡ）で処理した後、当該アルキルがＣ₁〜Ｃ₃であるブロモア ルキルカルボン酸エチルとの反応により基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＥｔで置換する 。得られた化合物１２をラネー（登録商標）ニッケルの存在下で水素化して式（ XXX）の目的化合物を得る。 Ｒ₁とＲ’₂とが一緒に基−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−（ここで、ｎ＝１、２または３ 、Ｑ＝Ｈ₂）を形成するところの式（XXXIV）の出発化合物は、室温ないし６０℃ の温度におけるジエチルエーテル、トルエンまたはテトラヒドロフランのような 溶媒中リチウムアルミニウム水素化物のような還元剤との反応のような既知の方 法による式（XXX）の化合物の還元により製造される。 ［（XXXIV）；Ｒ₁＋Ｒ’₂＝−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−（ここで、Ｑ＝Ｈ₂）］ Ｒ₁とＲ’₂とが一緒に基−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−（ここで、ｎ＝１、２または３ 、Ｑ＝Ｈ₂）を形成するところの式（XXXIV）の化合物は、スキーム５に従っても 製造することができる。 α−アミノニトリル化合物１３は、テトラヘドロン・レターズ、１９８４、２ ５ （４１）、４５８３〜４５８６に記載されている方法により、式ＲＮＨ₂（こ こで、Ｒは、（Ｉ）について定義した通り）のアミンを用いて、アルデヒド１か ら製造される。 次に、化合物１３のアミノ基を、当業者に知られた方法により、ｔerｔ−ブト キシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなＮ−保護基Ｅ₄で保護する。 得られた化合物１４は、カルボアニオンを生成させるため に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような強塩基で処理される。こ のカルボアニオンを式Ｂｒ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｅｔ（ここで、ｎは、（Ｉ）に ついて定義した通り）の化合物と反応させて化合物１５を得る。特に、ｎ＝２の 場合、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（undec-7-ene ）（ＤＢＵ）のような塩基の存在下での式１４の化合物とアクリル酸エチルとの 反応を使用してｎ＝２である化合物１５を得ることができる。 ついで、化合物１５をラネー（登録商標）ニッケルの存在下で水素化して化合 物１６を得る。 Ｎ−保護基を除去して化合物１７が得られる。Ｅ₄がtert−ブトキシカルボニ ルである場合、たとえば、脱保護は酸加水分解により行われる。化合物１７を、 トリエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｃｌ−ＣＯ−（ＣＨ₂）_z−ＣＯ₂ −Ｅｔの化合物（すなわち、ｚ＝０の場合、エチルオキサリルクロライド、ｚ＝ １の場合、エチルマロニルクロライド）と反応させて化合物１８を得る。 化合物１８のカルボニル基を、リチウムアルミニウム水素化物のような還元剤 との反応により還元して式（XXXIV）の目的化合物を得る。 Ｒ₁およびＲ’₂が別々であって上記定義の通りのものである式（XXXIV）の出 発化合物はスキーム６に従って製造される。 ニトリル１９は、上記スキーム４における式１１のニトリルから、適切である なら、置換基Ｒ₁＝（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルを導入するために、通常の方法を用 いて、アルキル化により製造される。Ｒ＝Ｈの場合、アミンは保護されているも のとする。 ニトリル１９の反応は、通常の方法によるリチウムアルミニウム水素化物のよ うな還元剤との反応、または例えばラネー（登録商標）ニッケルのような触媒の 存在下での水素化により行われる。これにより、Ｒ’₂＝Ｈである式（XXXIV）の 化合物が得られる。 適切なら、水素以外の置換基Ｒ’₂を導入するために、第１アミンを式（XI） の化合物について上に記載した方法により置換する。 式（Ｘａ）のピペリジンは、既知であるか、またはＥＰ−Ａ−０４２８４３４ 、ＥＰ−Ａ−０４７４５６１、ＥＰ−Ａ−０５１２９０１およびＥＰ−Ａ−０５ １５２４０に記載された方法のような既知の方法により製造される。 式（Ｘａ）のピペリジンは、以下の刊行物に記載されている方法のような当業 者によく知られた方法により製造することもできる。 J. Heterocyclic Chem.，1986，23，73-75 J．Chem．Soc.，1950，1469 J．Chem．Soc.，1945，917 J．Pharm．Sci.，1972，61.，1316-1317 J．Org．Chem.，1957，22，1484-1489 Chem．Ber.，1975，108，3475-3482 式（Ｘａ）の化合物は、一般に、ピペリジン窒素上で保護されている形態で製造 される。実際の式（Ｘａ）の化合物は、脱保護工程の後に得られる。 例えば、式（Ｘａ）のピペリジンにおいて、Ａｒ’がピリド−２−イル基であ り、Ｙ”がヒドロキシルであり、ｘがゼ ロである場合、Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（ピリド−２−イル）ピペ リジンを製造するために、ブチルリチウムの存在下で２−ブロモピリジンをＮ− ベンジルピペリド−４−オンと溶媒中で反応させ、ついで塩基性媒体中での脱保 護により４−ヒドロキシ−４−（ピリド−２−イル）ピペリジンを得る。 Ｙ”がヒドロキシルであり、ピペリジン窒素上に保護基を有する式（Ｘａ）の 化合物は、Ｙ”がアセトアミドである式（Ｘａ）の化合物を製造するために、ア セトニトリルとのリッター反応を行わせることができる。 ついで、Ｙ”がアミノである式（Ｘａ）の化合物は、酸媒体中での加水分解に より製造される。適切であれば、アミノ基は、基Ｒ’₄＝（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ ルにより置換することができる。 Ｙ”が基Ｒ₁₄ＣＯＮＲ₄−である式（Ｘａ）の化合物は、酸Ｒ₁₄ＣＯＯＨの官 能性誘導体との反応により製造される。 Ｙ”が基−ＮＲ₄ＣＯＯＲ₂₀である式（Ｘａ）の化合物は、クロロホルメート ＣｌＣＯＯＲ₂₀との反応により製造される。Ｙ”が基−ＮＲ₄ＳＯ₂Ｒ₂₁である式 （Ｘａ）の化合物は、スルホニルクロライドＣｌＳＯ₂Ｒ₂₁との反応により製造 される。Ｙ”が基−ＮＲ₄ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃（ここで、Ｒ₂₂＝Ｈ）である式（Ｘａ ）の化合物は、イソシアネートＲ₂₃Ｎ＝Ｃ＝Ｏとの反応により製造される。Ｙ” が基−Ｎ−Ｒ₄ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃である式（Ｘａ）の化合物は、カルバモイルクロ ライドＲ₂₂Ｒ₂₃−ＮＣＯＣｌとの反応により製造される。 Ｙ”が基−ＮＲ₄ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃である式（Ｘａ）の化合物は、化合物ＨＮＲ_{2 2} Ｒ₂₃をＹ”が基−ＮＲ₄ＣＯＯＲ₂₀（ここで、Ｒ₂₀＝フェニル）である式（Ｘａ ）の化合物と反応させることによっても製造できる。 Ｙ”が−ＮＨＲ₄、−ＮＲ₄ＣＯＯＲ₂₀、−ＮＲ₄ＳＯ₂−Ｒ₂₁または−ＮＲ₄Ｃ ＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃である式（Ｘａ）の化合物を与える反応は、Ｙ”が−（ＣＨ₂）_qＮ ＨＲ₄、−（ＣＨ₂）_qＮＲ₄ＣＯＯＲ₂₀、−（ＣＨ₂）_qＮＲ₄ＳＯ₂−Ｒ₂₁または− （ＣＨ₂）_qＮＲ₄ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃（ここで、ｑは１または２）である化合物（Ｘ ａ）の製造に直接適用できることは、自明である。 Ｙ”が基−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇（ここで、Ｒ₁₆とＲ₁₇とはそれらが結合している窒素原 子とともに複素環を形成する）である式（Ｘａ）の化合物は、ブルイランツ（Br uylants）の反応（Bull．Soc．Chim．Belges，1924，33，467、およびテトラヘ ドロン・レターズ、１９８８、２９（５２）、６８２７〜６８３０）を適用また は適合させることにより製造される。 Ｙ”が基−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉（ここで、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、それぞれ水素） である式（Ｘａ）の化合物は、Ｙ”がシアノである式（Ｘａ）の化合物を還元す ることにより製造される。この反応は、当業者によく知られた方法により行われ る。 Ｙ”が基−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉（ここで、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、それぞれ 水素）である式（Ｘａ）の化合物は、J．Med．Chem.，1989，32，391-396に記載 されている 方法を適用または適合させることにより、Ｙ”が基−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨである 式（Ｘａ）の化合物から製造される。 Ｙ”が基−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇（ここで、Ｒ₁₆は水素、Ｒ₁₇はそれぞれ（Ｃ₁〜Ｃ₇）− アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルメチルまたはベンジル）である式（Ｘ ａ）の化合物は、Ｙ”が基−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯＲ₁₄（ここで、ｑはゼロ、 Ｒ₄は水素、Ｒ₁₄はそれぞれ水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シ クロアルキルまたはフェニル）である式（Ｘａ）の化合物を還元することにより 製造できる。この反応は、リチウムアルミニウム水素化物のような還元剤により テトラヒドロフランのような溶媒中、溶媒の還流温度で行われる。 Ｙ”が基−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯＲ₁₄（ここで、ｑはゼロ、Ｒ₄は（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）−アルキル、Ｒ₁₄はそれぞれ水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）− シクロアルキルまたはフェニル）である式（Ｘａ）の化合物からＹ”が基−ＮＲ₁₆ Ｒ₁₇（ここで、Ｒ₁₆は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、Ｒ₁₇はそれぞれ（Ｃ₁〜Ｃ₇） −アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルメチルまたはベンジル）である式（ Ｘａ）の化合物を製造するために同じ反応を用いることができる。Ｙ”が基−Ｎ Ｒ₁₆Ｒ₁₇（ここで、Ｒ₁₆は（Ｃ₅〜Ｃ₇）−アルキルである式（Ｘａ）の化合物は 、同様に製造できる。 Ｙ”がそれぞれ基−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉または−ＣＨ₂−ＣＨ₂ＮＲ₁₈Ｒ₁₉（こ こで、Ｒ₁₈は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、Ｒ₁₉は（Ｃ₁〜Ｃ₇）−アルキ ル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルメチルまたはベンジル）である式（Ｘａ） の化合物は、同様に、Ｙ”が基−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯ−Ｒ₁₄（ここで、ｑは それぞれ１または２、Ｒ₄は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、Ｒ₁₄は水素、 （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−シクロアルキルまたはフェニル）であ る式（Ｘａ）の化合物から製造できる。Ｙ”が−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉または−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂ＮＲ₁₈Ｒ₁₉（ここで、Ｒ₁₈は（Ｃ₅〜Ｃ₇）−アルキル）である式（Ｘａ ）の化合物は、同様に製造できる。 Ｙ”が基−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯＲ₁₄（ここで、Ｒ₄およびＲ₁₄は一緒に基− （ＣＨ₂）₃−または−（ＣＨ₂）₄−）である式（Ｘａ）の化合物は、J．Med．Ch em.，1985，28，46-50に記載されている方法を適用または適合させることにより 製造される。 Ｙ”が基−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ（ここで、ｑはそれぞれ１または２）である式（ Ｘａ）の化合物は、Chem．Ber.，1975，108，3475-3482に記載されている方法に より、Ｙ”がそれぞれメトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルメチルであ る式（Ｘａ）の化合物を還元することによって製造される。 Ｙ”が基Ｒ₁₅ＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q−である式（Ｘａ）の化合物は、酸クロライ ドＲ₁₅ＣＯＣｌをＹ”が基−（ＣＨ₂）_q−ＯＨである式（Ｘａ）の化合物と反応 させることにより得られる。ギ酸との反応により、Ｙ”がＲ₁₅−ＣＯＯ−（ＣＨ₂ ）_q−（ここで、Ｒ₁₅＝Ｈ）である式（Ｘａ）の化合物が得られる。 Ｙ”が基（Ｃ₁〜Ｃ₇）−アルキル−ＮＨＣＯＯ− （ＣＨ₂）_q−である式（Ｘａ）の化合物は、カルバモイルクロライド（Ｃ₁〜Ｃ₇ ）−アルキル−ＮＨＣＯＣｌをＹ”が基−（ＣＨ₂）_q−ＯＨである式（Ｘａ）の 化合物と反応させることにより得られる。 Ｙ”がカルボキシルである式（Ｘａ）の化合物は、当業者に知られている方法 により、Ｙ”がシアノである式（Ｘａ）の化合物を加水分解することにより製造 できる。 Ｙ”がカルボキシメチルである式（Ｘａ）の化合物は、Chem．Ber.，1975，10 8 ，3475-3482に記載されている方法により製造できる。 Ｙ”がそれぞれ（Ｃ₁〜Ｃ₇）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₇）−ア ルコキシカルボニルメチルである式（Ｘａ）の化合物は、当業者によく知られた 方法を用いてＹ”がそれぞれカルボキシルまたはカルボキシメチルである化合物 からエステル化反応により製造できる。 Ｊ’₁が基 （ここで、Ａｒ’は置換されていることのあるフェニル基、ｘは１、Ｙ”は（Ｃ₁ 〜Ｃ₇）−アルコキシカルボニル）である式（Ｘａ）の化合物は、−７８℃ない し室温までの温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまた はジメチルスルホキシドのような溶媒中、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブ チレートまたはナトリウムジイソプ ロピルアミドのような強塩基の存在下で、保護された４−（Ｃ₁〜Ｃ₇）−アルコ キシカルボニルピペリジンを置換されていることのあるベンジルハライドと反応 させることにより製造される。目的とする式（Ｘａ）の化合物は、脱保護工程の 後に得られる。 Ｙ”がそれぞれ基−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃または基−ＣＨ₂ＣＯ−ＮＲ₂₂Ｒ₂₃である 式（Ｘａ）の化合物は、Ｙ”がそれぞれカルボキシルまたはカルボキシメチルで ある式（Ｘａ）の化合物を当業者によく知られた方法により式ＨＮＲ₂₂Ｒ₂₃の化 合物と反応させることにより製造される。 式（Ｘｂ）のアミンは、市販されているか、以下に記載の文献のような文献に 記載されている。 １−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンはガスマン（Gassman）らのJ．Am． Chem．Soc.，1968，（90），5，1355-6に従い製造される。 １−アザビシクロ［２．２．２］オクタンまたはキヌクリジン。 ４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン または４−フェニルキヌクリジンは、Ｔ．ペリン（Perrine）のJ．Org．Chem.， 1957，22，1484-1489に従い製造される。 式（Ｘｃ）のピペラジンは既知であるか、ＥＰ−Ａ−０４７４５６１に記載さ れた方法のような既知の方法により製造される。 式（Ｘｄ）のピペリジンは既知であるか、ＷＯ ９４／１０１４６に記載され た方法のような既知の方法により製造される。 式（Ｘｅ）のピペリジンは既知であるか、ＥＰ−Ａ−０６２５５０９に記載さ れた方法のような既知の方法により製造される。 式（Ｘｆ）のピペリジンは既知であるか、ＥＰ−Ａ−０６３０８８７に記載さ れた方法のような既知の方法により製造される。 式（Ｘｇ）のピペリジンは既知であるか、ＷＯ ９４／２６７３５に記載され た方法のような既知の方法により製造される。 式（Ｘｈ）のピペリジンは既知であるか、ＷＯ ９４／２９３０９に記載され た方法のような既知の方法により製造される。 式XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、 XXXVbis、XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XXXX、XXXXbis、XXXXI、XXXXII、XX XXIIIおよびXXXXIVの化合物は、Ｗ₁が基−ＮＲ−である本発明の式（Ｉ）の化合 物の製造に有用である。これらの化合物は、以下の一般式： （ここで、ｍ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂は、（Ｉ）について定義した通り、 Ｖ₁は、水素；Ｏ−保護基、特にテトラヒドロピラン−２−イル基；または基 Ｇ−ＳＯ₂（ここで、Ｇは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチ ル基）；および Ｖ₂は、水素；tert−ブトキシカルボニルのようなＮ−保護基；または基Ｔ− Ａ−Ｚ（ここで、Ｔ、ＡおよびＺは、（Ｉ）について定義した通り））によって 特徴付けられる。 これら化合物は新規であり、本発明のさらなる主題を構成する。 ラセミ混合物（Ｉ）の分割により、式 （ここで、 「＊」は、この標識を付された炭素原子が、決定された（＋）または（−）の 絶対立体配置にあることを示し、 Ｗ₁、Ｂ、ｍ、Ａｒ、Ｒ₁Ｒ₂、Ｔ、ＡおよびＺは、式（Ｉ）の化合物について 上に定義した通り）のエナンチオマー（Ｉ＊）または適切ならばその鉱酸もしく は有機酸との塩を単離することができる。 上記塩は、式（Ｉ）の誘導体の塩について上に述べたように製造される。 式（Ｉ＊）のエナンチオマーは新規生成物であり、本発明の一部を構成する。 また、Ｒ₁とＲ₂とが一緒に基−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−（ここで、Ｑ＝Ｏ、ｎ＝１ 、２または３）を形成し、かつＷ₁が酸素原子である式（Ｉ）の生成物のエナン チオマー（Ｉ＊）を製造するために、式（II）の生成物のの基Ｅ₁を脱保護する ことにより得られる式 （ここで、Ａｒおよびｎは、（Ｉ）について定義した通り）の生成物のラセミ混 合物を、または Ｒ₁とＲ₂とが一緒に基−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−（ここで、Ｑ＝Ｈ₂、ｎ＝１、２ または３）を形成し、かつＷ₁が酸素原子である式（Ｉ）の生成物のエナンチオ マー（Ｉ＊）を製造するために、式 の生成物の混合物を、または Ｒ₁とＲ₂とが別々であり、かつＷ₁が酸素原子である式（Ｉ）の生成物のエナ ンチオマー（Ｉ＊）を製造するために、式 （ここで、ＡｒおよびＲ₁は、（Ｉ）について定義した通り）の生成物のラセミ 混合物を、または Ｒ₁とＲ₂とが一緒に基−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−（ここで、Ｑ＝Ｏ、ｎ＝１、２ま たは３）を形成し、かつＷ₁が基−ＮＲ−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオ マー（Ｉ＊）を製造するために、式（XXX）の生成物の基Ｅ₃を脱保護することに より得られる式 （ここで、ｍ、ｎ、ＲおよびＡｒは、（Ｉ）について定義した通り）の生成物の ラセミ混合物を、または Ｒ₁とＲ₂とが一緒に基一（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−（ここで、Ｑ＝Ｈ₂、ｎ＝１、２ または３）を形成し、かつＷ₁が基−ＮＲ−である式（Ｉ）の化合物のエナンチ オマー（Ｉ＊）を製造するために、式 （ここで、ｍ、Ｒ、Ａｒおよびｎは、（Ｉ）について定義した通り）の生成物の ラセミ混合物を、または Ｒ₁とＲ₂とが別々であり、かつＷ₁が基−ＮＲ−である式（Ｉ）の化合物のエ ナンチオマー（Ｉ＊）を製造するために、式 （ここで、ｍ、Ｒ、ＡｒおよびＲ₁は、（Ｉ）について定義した通り）の生成物 のラセミ混合物を 分割することもできる。 ラセミ化合物の分割は、既知の方法を用いて光学的に活性な酸、例えば（＋） −または（−）マンデル酸とエステルを 生成させることにより中間体（II’）に対して、中間体（XII）［Ｒ₁＋Ｒ’₂＝ −（ＣＨ₂）ｎ−ＣＱ−（ここで、Ｑ＝Ｈ₂）またはＲ’₂＝Ｈ］に対して、中間 体（XXX’）に対して、または光学的に活性な酸例えば（＋）−または（−）− 酒石酸と塩を生成させることにより中間体（XXXVII）［Ｒ₁＋Ｒ’₂＝−（ＣＨ₂ ）_n−ＣＱ−（ここで、Ｑ＝Ｈ₂）またはＲ’₂＝Ｈ］に対して行われる。ついで 、ジアステレオ異性体は、結晶化またはクロマトグラフィーのような通常の方法 により分離され、その後光学的に純粋なエナンチオマーは加水分解により得られ る。 上記式（Ｉ）の化合物にはまた、１以上の水素原子若しくは炭素原子が放射性 同位体、例えばトリチウム、炭素−１４若しくはヨウ素−１２５で置換されたも のも含まれる。これらの標識された化合物は、調査、代謝又は薬物動態の研究に おいて、および、生物学的試験で受容体リガンドとして有効である。 タキキニン受容体に対する化合物の親和性を以下の放射性リガンドを用いた種 々の生化学的試験によりin vitroで評価した。 １）［¹²⁵Ｉ］ＢＨ−ＳＰ（Bolton-Hunter試薬を用いてヨウ素−１２５で標識 したサブスタンスＰ）のラット皮質、モルモット回腸及びヒトリンパ芽球細胞の ＮＫ₁受容体への結合。 ２）［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫａのラット十二指腸のＮＫ₂受容体への結合。 ３）［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ［ＭｅＰＨｅ⁷］ＮＫ_Bのラット大脳皮質、モルモット大 脳皮質及びアレチネズミ（qerbil）大脳皮質のＮＫ₃受容体及びＣＨＯ細胞で発 現されるクローニングされたヒトＮＫ₃受容体（Buell et al.，FEBS Letters，1 992，299，90-95）への結合。 試験は、X.Emonds et al.，（Eur.J.Pharmacol.，1993，250，403-413）で開 示されたように行った。 本発明の化合物は、１０^-8Ｍ未満の阻害定数Ｋ_iで上述したタキキニン受容体 に対する親和性を有する。 特に、医薬として使用するためには、式（Ｉ）の化合物は、 一般に単位投与量で投与される。これらの単位投与量は、好ましくは活性成分を 薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物に製剤化される。 従って、更なる側面として、本発明は活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有 する薬学的組成物に関する。 本発明の組成物は、都合良くは、０．５〜１０００ｍｇの活性成分、好ましく は２．５〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。 上記一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩は、処置される哺 乳類に対して０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ重、好ましくは、０．１〜５０ｍｇ／ ｋｇ重の一日投与量で使用可能である。ヒトについては、投与量は、一日当たり ０．５〜４０００ｍｇ、好ましくは、２．５〜１０００ｍｇの範囲内で、患者の 年齢や処置のタイプ（予防または治療）に応じて好適に変更できる。 以下の経路、即ち経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は 直腸で投与するための本発明の薬学組成物において、活性成分は、通常の薬学的 担体と混合して投与量単位として動物若しくはヒトに投与されうる。適切な投与 量単位には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末（散剤）、顆粒及び経口溶液若しく は経口懸濁液のような経口用形態、舌下及びバッカル（baccal）投与形態、エア ロゾル、移植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内若しくは眼内投与形態、並びに直 腸投与形態が含まれる。 錠剤の形態で固体組成物を調製する場合、主要な活性成分 を、シリカ、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク 、アラビアゴム又は類似の物質のような薬学的ビヒクル（vehicle）と混合する 。錠剤は、蔗糖、種々のポリマー若しくは他の適切な材料でコートされうるか、 又はこれらは、活性を持続させるか若しくは後らせるように、並びに連続して予 め決められた量の活性成分を放出するように処理されうる。 ゼラチンカプセルは、グリコール若しくはグリセロールエステルのような希釈 剤と活性成分を混合し、得られた混合物を軟質若しくは硬質ゼラチンカプセルに 詰めることによって調製される。 シロップ若しくはエリキシルの形態での製剤は、甘味料、好ましくはカロリー のないもの、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、香味剤並び に適切な着色剤と共に活性成分を含有する。 水に分散しうる顆粒若しくは粉末には、ポリビニルピロリドンのような、分散 剤若しくは湿潤剤、又は懸濁剤、更には甘味料若しくは味覚矯正剤と混合された 活性成分を含有する。 直腸投与に対しては、坐薬は、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂若 しくはポリエチレングリコールを用いて調製される。 非経口、鼻腔内又は眼内投与に対しては、水性懸濁剤、等張の生理食塩水溶液 若しくは無菌の注射可能な溶液が使用される。これらには、薬理学的に許容しう る分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール若しくはブチレングリ コールが含まれる。 吸入による投与に対しては、エアロゾルを使用する。これは、例えばソルビタ ントリオレエート若しくはオレイン酸を、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン若しくは他の生物学的に適合し た推進ガスと共に含み、活性成分を単独で、又は賦形剤と組み合わせて含有する 粉末の形態での系も使用される。 活性成分はまた、もし適当であれば１以上の支持体若しくは添加剤と共にマイ クロカプセルとしても製剤化されうる。 上述した組成物は、例えば、気管支拡張剤、鎮咳剤または抗ヒスタミン剤のよ うなその他の活性物質も含有しうる。 更なる側面において、本発明は、呼吸器、消化器、泌尿器、免疫、心血管系及 び中枢神経系の、過剰のタキキニン及び全てのニューロキニン依存性病状に関連 した生理学的疾病、並びに痛み及び片頭痛を治療するための医薬の製造において 、式（Ｉ）の物質を使用することに関する。 以下の例があるが、これらには限定されない。 ・例えば片頭痛、癌患者及び狭心症（anqina）患者が経験する痛み、変形性 関節炎（osteoarthritis）及びリュウマチ性関節炎のような慢性炎症過程に関連 づけられる急性及び慢性の痛み。 ・閉塞性の慢性呼吸器疾患、喘息、アレルギー、鼻炎、咳、気管支炎、過敏 症、例えば花粉及びダニに対するもの、関節炎、リュウマチ症、変形性関節炎、 乾癬、潰瘍性結腸炎、クローン症（Crohn's disease）、腸の炎症（過敏性結腸 （irritable colon））、前立腺炎、精神性浮腫（nervousbladder）、膀胱炎、 尿道炎、腎炎のような炎症。 ・免疫細胞の機能の抑制又は剌激に関連した免疫系の疾患、例えば、リュウ マチ性関節炎、乾癬、クローン症、糖尿病、狼瘡。 ・不安、鬱病、精神病、精神分裂症、躁病、痴呆、癲癇、パーキンソン病、 アルツハイマー病、薬物依存、ダウン症候群及びハンティントン舞踏病のような 神経退行性疾患を伴う神経精神医学的若しくは神経学的な中枢神経系の疾患。 ・悪心、嘔吐、過敏性結腸、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢及び分泌過多のよ うな胃腸系の疾患 ・高血圧、片頭痛に関する血管の形状、浮腫、血栓症、狭心症及び血管痙攣 のような心血管系の症状。 本発明には、先に示した投与量でこれらの愁訴を治療する方法も含まれる。 本発明は、上記の病気を上述した投与量で処置する方法をも包含する。 次の略号を、調製及び例において用いる。 ＥｔＯＨ：エタノール ＭｅＯＨ：メタノール エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＣＭ：ジクロロメタン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル Ｎａ₂ＣＯ₃：炭酸ナトリウム ＮａＣｌ：塩化ナトリウム ＭｇＳＯ₄：硫酸マグネシウム ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム ＨＣｌ：塩酸 塩酸エーテル（hydrochloric ether）：塩酸の飽和エーテル溶液 ＫＣＮ：シアン化ナトリウム ＮＨ₄Ｃｌ：塩化アンモニウム Ｍ．Ｐ．：融点 ＲＴ：室温 シリカ Ｈ：シリカゲル60Ｈ、メルク（DARMSTADT）で市販 ＮＭＲ：核磁気共鳴 調製 調製１ 5-（3,4-ジクロロフェニル）-5-（テトラヒドロピラン−2-イロキシ）ピペリ ジン−2-オン ａ） 2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-ヒドロキシアセトニトリル ２５ｇの（3,4-ジクロロベンズアルデヒドを１００mLの水中３２．５ｇのＮａ₂ Ｓ₂Ｏ₅の溶液に添加し、混合物を４０〜４５℃で１時間加熱する。室温で一夜 の後、反応混合物を冷却し、４０mLの水中１９．５ｇのＫＣＮの溶液を徐々に添 加する。ＲＴで３０分間撹拌後、エーテルで抽出を行い、抽出物を水で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で蒸発させて所期の生成物２９ｇを得て、次の工 程にそのまま（assuch）使用する。 ｂ） 2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-（テトラヒドロピラン−2-イロキシ） アセトニトリル ０．１ｇのパラトルエンスルフォン酸を２５０mLのＤＣＭ中の前工程で得た化 合物２９ｇの溶液に添加する。混合物を０℃に冷却し、５０mLのＤＣＭ中の１５ ．６mLの3,4-ジヒドロ-2H-ピランの溶液を滴下する。反応混合物を２時間撹拌し 、温度をＲＴに上昇させた後、冷却機中で一夜放置する。有機層を飽和ＮａＣｌ 溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で蒸発させて、ペンタンから結晶 化の後に所期の生成物３１．９ｇを得る。Ｍ．Ｐ．＝６１℃。 ｃ） エチル 4-（3,4-ジクロロフェニル）−4-シアノ− 4-（テトラヒドロピラン−２-イロキシ）ブタノエイト １６０mLのエーテル中の前工程で得た化合物１２．６ｇの溶液を−７０℃に冷 却し、リチウムジイソプロピルアミドの１．５Ｍヘキサン溶液の３２mLを添加し 、混合物を−７０℃で１５分間撹拌する。次いで８．８ｇのエチル 3-ブロモプ ロピオネートのエーテル溶液を添加し、温度を０℃に上昇させて、反応混合物を ３時間撹拌する。これを飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液中に注ぎ、有機層をデカントし、水 洗し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で蒸発させて所期の生成物１５ｇを得て、 そのまま次工程に使用する。 ｄ） 5-（3,4-ジクロロフェニル）-5-（テトラヒドロピラン−2-イロキシ） ピペリジン−2-オン 前工程で得た化合物１５ｇと絶対ＥｔＯＨの１５０mLとの混合物をＲＴ及び大 気圧下で、ラネー^Rニッケルの存在下で水素化する。セライト（Celite^R）で濾過 し、濾過物を真空下で濃縮する。残留物を溶出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ ＭｅＯＨ混合物のグラディエント（９７／３；ｖ／ｖまで）を用いてシリカゲル 上でクロマトグラフを行い、イソエーテル／ペンタン混合物から結晶化後に所期 の生成物５ｇを得る。 Ｍ．Ｐ．＝１７０℃。 調製２ 3-（テトラヒドロピラン−２-イロキシ）-3-（3,4-ジクロロフェニル）ピペリ ジン ＴＨＦ２０mL中の上記調製１で得た化合物２ｇの溶液をＴＨＦ１０mL中のリチ ウムアルミニウムハイドライド４８０mg の懸濁体に添加する。反応混合物を４０〜５０℃の温度で３０分間加熱した後、 混合物を室温に戻らせる。これを２．５mLの水で加水分解した後、反応混合物を 濾過し、濾過物を真空下で濃縮し、所期の化合物１．９ｇを得て、そのまま例３ に使用する。 調製３ N-メチル-2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-（テトラヒドロピラン−2-イロキシ ）エタンアミン ａ） 2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-（テトラヒドロピラン−2-イロキシ） エタンアミン １００mLの濃アンモニア水及び若干のラネー^Rニッケルを４００mLの絶対Ｅｔ ＯＨ中の調製１、工程ｂ）で得られた化合物３１．９ｇの溶液に添加する。混合 物をＲＴで大気圧下で水素化する。理論量の水素が吸収された後、触媒をセライ ト^Rで濾過し、濾過物を真空下で濃縮する。残留物をエーテルでとり、水及び飽 和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮して油状の所期 の生成物３０．６ｇを得て、そのまま次工程に使用する。 ｂ） N-エトキシカルボニル-2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-（テトラヒドロ ピラン−２-イロキシ）エタンアミン １６．３mLのトリエチルアミンを３００mLのＤＣＭ中の上で得られた化合物の ３０．６ｇの溶液に添加した後、混合物を０℃に冷却し、１１mLのエチル クロ ロフォルメートを滴下する。１５分間撹拌後、反応混合物を水で２回洗浄し、有 機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を 溶出液としてヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（７０／３０；ｖ／ ｖ）を用いてシリカ上でクロマトグラフを行い、油状の所期の生成物３１．５ｇ を得て、そのまま次工程に使用する。 ｃ） N-メチル-2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-（テトラヒドロピラン−2-イ ロキシ）エタンアミン ３００mLのＴＨＦ中の上で得られた化合物３１．５ｇの溶液を１００mLのＴＨ Ｆ中のリチウムアルミニウムハイドライド７ｇの懸濁体に徐々に添加し、混合物 を１時間還流する。冷却後、水３０mLを添加して加水分解し、鉱塩を濾別し、濾 過物を真空下で濃縮して油状の所期の生成物２６．５ｇを得て、そのまま例８で 使用する。 調製４ N-メチル-2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-［N−メチル-N’−［2-（テトラヒ ドロピラン−2-イロキシ）エチル］アミノ］エチルアミン Ａ） 2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-［N-（2-ヒドロキシエチル）-N-メチル アミノ］アセトニトリル １０ｇの3,4-ジクロロベンズアルデヒドと９．５mLのシアノトリメチルシラン との混合物を氷浴中で冷却し、０．０１ｇの沃化亜鉛を添加し、混合物をＲＴで １５分間撹拌する。次いで５０mLのＭｅＯＨ中の４．５ｇの2-（メチルアミノ） エタノールの溶液を添加し、反応混合物を６０℃に２時間加熱する。ＲＴで一夜 の後、真空下で濃縮し、残留物をエーテルで抽出し、有機層を水洗し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濾過 する。濾過物を塩酸の飽和エーテル溶液の添加でｐＨ１に酸性化し、アセトンを 添加し、結晶化が起こるまで混合物を撹拌する。生成する結晶を絞った（wringi ng）後に所期の生成物１５ｇが得られる。Ｍ．Ｐ．＝１３０℃。 Ｂ） 2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-［N-メチル-N-（2-（テロラヒドロピラ ン−2-イロキシ）エチル］アミノ］アセトニトリル ０．１ｇのｐ-トルエンスルフォン酸モノハイドレイト、次いで６．５mLの3,4 -ジヒドロ-2H-ピランを、２００mLのＤＣＭ中の前工程で得た化合物１５ｇの溶 液に添加し、反応混合物をＲＴで一夜中撹拌する。水及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液で 洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を 溶出液としてヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物のグラディエント（ ８５／１５；ｖ／ｖまで）を用いてシリカ上でクロマトグラフを行い、所期の生 成物１４．１ｇを得て、そのまま使用する。 Ｃ） 2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-［N’-メチル-N’-［2-（テロラヒドロ ピラン−2-イロキシ）エチル］アミノ］エチルアミン １００mLのＴＨＦ中の前工程で得た化合物１２．７ｇの溶液を５０mLのＴＨＦ 中の４．５ｇのリチウムアルミニウムハイドライドの懸濁体にＲＴで添加し、混 合物をＲＴで２４時間撹拌する。次いで更に２ｇのリチウムアルミニウムハイド ライドを添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。３２mLの水、次いで３mL の濃ＮａＯＨ溶液を添加して加水分解し、 鉱塩を濾別し、濾過液を真空下で濃縮し、所期の生成物１３ｇを得て、そのまま 使用する。 Ｄ） N-（tert-ブトキシカルボニル）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-［N’ -メチル-N’-［2-（テロラヒドロピラン−2-イロキシ）エチル］アミノ］エチル アミン ９．８ｇのジ-tert-ブチルジカーボネイトを２００mLのＴＨＦ中の前工程で得 た化合物１３ｇの溶液に添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。真空下で 濃縮し、残留物を溶出液としてヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物の グラディエント（６０／４０：ｖ／ｖまで）を用いてシリカ上でクロマトグラフ を行い、所期の生成物８．７ｇを得て、そのまま使用する。 Ｅ） N-メチル-2-（3,4-ジクロロフェニル）-2-［N’-メチル-N’-［2-（テ ロラヒドロピラン−2-イロキシ）エチル］アミノ］エチルアミン ５０mLのＴＨＦ中の前工程で得た化合物８．７ｇの溶液を２０mLのＴＨＦ中の １．９ｇのリチウムアルミニウムハイドライドの懸濁体にＲＴで添加し、混合物 を２時間３０分間還流する。８mLの水を添加して加水分解し、鉱塩を濾別し、濾 過液を真空下で濃縮し、所期の生成物１３ｇを得て、そのまま使用する。 調製５ 4-ベンジルキヌクリジン Ａ） 1,4-ジベンジル−4-シアノピペリジン ２５０mLのＴＨＦ中の１５ｇの4-シアノピペリジンの溶液 を−５０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドの１．５Ｍシクロヘキサン 溶液の１９０mLを滴下し、混合物を−５０℃で３０分間撹拌する。次いで３４mL の臭化ベンジルを添加し、混合物を温度がＲＴに上昇した後に３時間撹拌する。 反応混合物を氷／濃ＨＣｌ混合物中に注ぎ、エーテルを添加し、生成する沈殿を 濾別し、水洗する。沈殿を水でとり、濃ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨ１２のアル カリ性とし、エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発さ せてペンタンからの結晶化の後に所期の生成物３１．７ｇを得る。Ｍ．Ｐ．＝９ ２℃。 Ｂ） 4-アセチル−1,4-ジベンジルピペリジン ハイドロクロライド メチルリチウムの１．６Ｍエーテル溶液５５mLを４００mLのエテール中の前工 程で得た化合物２０ｇの溶液に添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。氷 水中に注ぎ、有機層をデカントし、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。 残留物を４００mLの水及び４０mLの濃ＨＣｌでとり、２時間還流する。ＲＴで一 夜の後、生成する結晶を絞り、アセトン次いでエーテルで洗浄し乾燥して所期の 生成物１７．６ｇを得る。Ｍ．Ｐ．＝２４６℃。 Ｃ） 1,4-ジベンジル-4-（2-ブロモアセチル）ピペリジン ハイドロブロマ イド １．６mLの臭素を４０mLの酢酸中の前工程で得た化合物１０ｇの溶液に添加し 、反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。５０mLのエーテルを反応混合物に添加し、 生成する結晶を絞り、 アセトン／エーテル混合物、次いでエーテルで洗浄して所期の生成物１２．５ｇ を得る。Ｍ．Ｐ．＝２０５℃。 Ｄ） 1,4-ジベンジル−3-オキソキヌクリジニウム ブロマイド 濃ＮａＯＨ溶液を前工程で得た化合物１２．５ｇの水中懸濁体にｐＨが１２に なるまで添加し、混合物をエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、 溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をアセトンでとり、ＲＴで２時間撹拌する。 沈殿を絞り、エーテルで洗浄し乾燥して所期の生成物１０．０８ｇを得る。Ｍ． Ｐ．＝２３４℃。 Ｅ） 4-ベンジル−3-オキソキヌクリジン 前工程で得た化合物１０ｇ、チャコル上１０％パラジウム１ｇ及びＭｅＯＨ２ ００mLの混合物をＲＴ及び大気圧下で水素化する。触媒を濾別し、濾過液を真空 下で蒸発させる。残留物をエーテルでとり、生成する沈殿を絞る。沈殿を水に溶 解し、濃ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨ１２のアルカリ性とし、生成する沈殿を濾 別し、水洗し乾燥して所期の生成物５ｇを得る。Ｍ．Ｐ．＝１１１℃。 Ｆ） 4-ベンジルキヌクリジン 前工程で得た化合物５ｇ、ヒドラジンハイドレイト２．５ｇ、ＫＯＨ４．３ｇ 及びエチレングリコール２５mLの混合物を１７５℃で２時間加熱する。反応混合 物を氷水中に注ぎ、エーテルで２回抽出し、有機層を水で洗浄してＭｇＳＯ₄上 で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をアセトンに溶解し、塩酸エーテ ルを加えてｐＨ１の酸性にし、生成する 沈殿を絞り、アセトン／エーテル混合物（５０／５０：ｖ／ｖ）、次いでエーテ ルで洗浄する。沈殿を水に溶解し、濃ＮａＯＨ溶液を添加してｐＨ１２のアルカ リ性とし、エーテルで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、溶媒を真空下で 蒸発させて所期の生成物１．８ｇを得る。Ｍ．Ｐ．＝４８℃。 例１ 4-アセトアミド−4-フェニル−1-［2-［1-ベンジル-5-（3,4-ジクロロフェニ ル）-2-オキソピペリド−5-イロキシ］エチル］ピペリジン ハイドロクロライ ド ヘミハイドレイト Ａ） 5-（テトラヒドロピラン−2-イロキシ）-5-（3,4-ジクロロフェニル）- 1-ベンジルピペリジン−2-オン 調製１で得た化合物の１．０ｇをＴＨＦの１５mLに溶解し、カリウムtert-ブ チレートの０．３６ｇを添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、臭 化ベンジル０．３８mLを添加する。３０分間撹拌後、混合物を濃縮乾燥化する。 残留物をエーテルでとり、ｐＨ２の緩衝溶液、次いで１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗 浄し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮して所期の生成物１．２ｇ を得て、そのまま次の工程に用いる。 Ｂ） 5-ヒドロキシ-5-（3,4-ジクロロフェニル）-1-ベンジルピペリジン−2- オン 上記で得た化合物１．２ｇをメタノール１５mL中に溶解した後、１mLの塩酸エ ーテルを添加し、反応混合物を室温に２時間放置し、濃縮して乾燥する。残留物 を酢酸エチルでとり、 水、次いで１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真 空下で濃縮する。得られる油をイソプロピルエーテルから結晶化し、濾過及び乾 燥の後に、所期の生成物０．８５ｇを得る。Ｍ．Ｐ．＝１２８℃。 Ｃ） 5-［2-（テトラヒドロピラン−2-イロキシ）エトキシ］-5-（3,4-ジク ロロフェニル）-1-ベンジルピペリジン−2-オン ８０％の油中分散体として水素化ナトリウム８０mgを８mLのＤＭＦ中の上記で 得た化合物０．８５ｇの溶液に添加し、混合物を５０℃で４０分間撹拌し、５６ ０mgの2-（2-ブロモエトキシ）-テトラヒドロピランを添加する。反応混合物を 室温で２４時間撹拌し、この時間の間に、８０％の油中分散体として水素化ナト リウム３×８０mg及びそれぞれ2-（2-ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン３× ５６０mgを添加する。次いで反応混合物を氷とｐＨ２の緩衝溶液との混合物に注 ぎ、エーテルによる抽出を行い、抽出物を水、次いで１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗 浄し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を溶出液とし てヘプタン、ヘプタン／ＡｃＯＥｔグラディエント、次いで純粋酢酸エチルを順 に用いてシリカ上でのクロマトグラフによって精製し、所期の生成物０．９ｇを 得て、そのまま次の工程に使用する。 Ｄ） 5-（2-ヒドロキシエトキシ）-5-（3,4-ジクロロフェニル）-1-ベンジル ピペリジン−2-オン 塩酸エーテルの１mLをメタノール１０mL中の上記で得た化合物９００mgの溶液 に添加し、反応混合物を室温に２時間放 置する。次いで、濃縮して乾燥し、残留物を酢酸エチルでとり、水、次いで１０ ％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮し、 所期の生成物０．７５ｇを得て、そのまま次の工程に使用する。 Ｅ） 5-（2-メタンスルフォニルオキシエトキシ）-5-（3,4-ジクロロフェニ ル）-1-ベンジルピペリジン−2-オン 上記で得た化合物０．７５ｇを１０mLの塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に 冷却し、０．３２mLのトリエチルアミン、次いで０．１７mLの塩化メシルを添加 する。反応混合物を１５分間放置した後、水で２回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、真空下で濃縮し所期の生成物０．９ｇを得て、そのまま次の工程に 使用する。 Ｆ） 4-アセトアミド−4-フェニル−1-［2-［1-ベンジル-5-（3,4-ジクロロ フェニル）-2-オキソピペリド−5-イロキシ］エチル］ピペリジン ハイドロク ロライド ヘミハイドレイト １．５ｇの4-フェニル−4-アセトアミドピペリジン ハイロドクロリドを３mL の水に溶解し、１mLの濃ＮａＯＨ溶液を添加して溶液を塩基性にする。次いで混 合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥する。前工程で得た化 合物０．９ｇを添加し、混合物を濃縮して乾燥し、３mLのＤＭＦを残留物に加え 、混合物を７０℃で２時間加熱する。次いで、氷冷水を反応混合物に添加し、Ａ ｃＯＥｔで抽出を行い、抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、次いで水で洗浄し、有機 層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を、 溶出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物のグラディエント（９５／ ５；ｖ／ｖまで）を用いてシリカゲルＨ上でのクロマトグラフによって精製する 。得られる生成物をＤＣＭでとり、塩酸エーテルを添加してｐＨ１の酸性にし、 真空下で蒸発させて、エーテルからの結晶化後に所期のハイドロクロライド０． ８７ｇを得る。Ｍ．Ｐ．＝１５５℃ 例２ ４−アセトアミド−４−フェニル−１−［２−［１−（４−フロロベンジル） −５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オクソピペリド−５−イロキシ］エ チル］−ピペリジンヒドロクロライド Ａ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フロロベンジル）−５−（ テトラヒドロピラン−２−イロキシ）ピペリジン−２−オン カリウムtert−ブチレート０．３６ｇをＴＨＦ１５ｍｌ中製造１で得られた化 合物１．０ｇに添加し、該混合物をＲＴ下３０分間攪拌する。次いで、４−フロ ロベンジルブロマイド０．６ｇを添加し、該混合物を１時間攪拌し、真空下濃縮 する。残留物をエーテルで取り出し、ｐＨ２の緩衝溶液及び１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶 液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下でエバポレートする。残留物をヘプタ ンを用いるシリカゲル、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物の勾配及び最後に溶 離液としてＡｃＯＥｔでクロマトグラフにかけて、目的の製造物０．７５ｇを得 、これを次ぎの工程に用いる。 Ｂ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フロロベンジル）−５−ヒ ドロキシ−ピペリジン−２−オン 塩酸エーテル２ｍｌをＭｅＯＨ１５ｍｌ中上記工程で得られた化合物０．７５ ｇの溶液に添加し、該反応混合物を２時間室温（ＲＴ）下に攪拌する。これを真 空下にエバポレートし、残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、水及び１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ 溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下でエバポレー トし、イソエーテルで結晶化した後目的の製造物０．４８ｇを得る。融点（Ｍ． Ｐ．）＝１４６℃。 Ｃ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フロロベンジル）−５−［ ２−（テトラヒドロピラン−２−イロキシ）エトキシピペリジン−２−オン 油中８０％分散液として水素化ナトリウム０．１６０ｇをＤＭＦ５ｍｌ中上記 工程で得られた化合物０．４６８ｇの溶液に添加し、該反応混合物を２時間ＲＴ 下に攪拌する。次いで２−（２−ブロモエタキシ）テトラヒドロピラン０．５８ ０ｇを添加し、該反応混合物を２時間ＲＴ下に攪拌する。これを氷とｐＨ２の緩 衝溶液の混合物中に注入し、エーテルで抽出し、該抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、真空下でエバポレートする。残留物をヘプタンを用いるシリカゲル、 次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物の勾配及び最後に溶離液としてＡｃＯＥｔで クロマトグラフにかけて、目的の製造物０．４４ｇを得、これを次ぎの工程に用 いる。 Ｄ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フロロベンジル）−５−（ ２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−２−オン 塩酸エーテル０．５ｍｌをＭｅＯＨ５ｍｌ中上記工程で得られた化合物０．４ ４ｇの溶液に添加し、該反応混合物を２時間ＲＴ下に攪拌する。これを真空下濃 縮し、し、残留物をＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物を水及び１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液 で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下でエバポレートして、目的の製造物０． ３７ｇを得、これを次ぎの工程に用い る。 Ｅ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フロロベンジル）−５−（ ２−メタンスルホニルオキシエトキシ）ピペリジン−２−オン ＤＣＭ５ｍｌ中上記工程で得られた化合物０．３７ｇの溶液を０℃に冷却し、 トリテチルアミン０．１８ｍｌ次いでメタンスルホニルクロライド０．０７ｍｌ を添加し、該混合物を１５分間攪拌する。有機相を２回水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、真空下で濃縮して、目的の製造物０．４ｇを得、これを次ぎの工程に 用いる。 Ｆ）４−アセトアミド−４−フェニル−１−［２−［１−（４−フロロベンジル ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オクソピペリド−５−イロキシ］ エチル］−ピペリジンヒドロクロライド 濃いＮａＯＨ０．５ｍｌを水３ｍｌ中４−アセトアミド−４−フェニルピペリ ジンヒドロクロライド０．７ｇに添加し、該混合物をＤＣＭで抽出し、該抽出物 をＭｇＳＯ₄で乾燥する。上記工程で得られた化合物０．４ｇをこの溶液に添加 し、該混合物を真空下で濃縮し、ＤＭＦ１ｍｌをこの残留物に添加し、該混合物 を７０℃で２時間加熱する。次いで該反応混合物に氷で冷やされた水を添加し、 ＡｃＯＥｔで抽出し、該抽出物を１規定ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗 浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をＤＣＭを用いるシリカ ゲル、次いで溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）でクロ マトグラフにかける。該残 留物をＤＣＭで取り出し、塩酸エーテルを添加してｐＨ１に酸性化し、真空下で 濃縮し、イソエーテルで結晶化した後目的の製造物０．３９ｇを得る。融点＝１ ５７℃。 例３ ４−フェニル−１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３− イソプロポキシベンジルカルボニル）ピペリド−３−イロキシ］エチル］−キヌ クリジニウムクロライド１．５ハイドレート Ａ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピペリジンヒドロクロ ライド メタノール１５ｍｌ中でｐＨ１となるまで塩酸エーテルを製造２により得られ たピペリジン１．１ｇの溶液に添加する。次いで該反応混合物を１時間室温に持 続して放置し、真空下で十分に濃縮して、アセトンで結晶化した後目的のヒドロ クロライド０．５９ｇを得る。融点＝１２０℃（分解）。 この化合物はまた下記に記載する方法の２つの工程により得ることができる。 ａ）１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピペ リジンヒドロクロライド ３，４−ジクロロフェニルマグネシウムイオダイドの溶液をエーテル４０ｍｌ 中マグネシウム０．５２ｇ及び３，４−ジクロロ−１−イオドベンゼンから製造 する。該エーテルをエバポレートして除去して後、残留物を０−５℃に冷却し、 トルエン３０ｍｌ中１−ベンジルピペリジン３−オン５．４ｇの溶液を滴下して 添加し、温度が室温に上昇するのを構わ ずに該反応混合物を攪拌する。これを飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出 し、有機相を水で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶剤を真空下でエバポレートして 除去する。残留物をＤＣＭで取り出し、塩酸エーテルの添加によりｐＨ１に酸性 化し、形成された沈殿を搾り取り、エーテルで結晶化後、目的の製造物６ｇを得 る。 ｂ）１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピペ リジンヒドロクロライド 酢酸８０ｍｌ中上記工程で（遊離塩基の形で）得られた化合物１ｇ及び５％パ ラジウム−木炭０．１５ｇの混合物が室温及び雰囲気圧力下水素化される。触媒 をセライト（登録商標名）で濾別し、濾過物真空下で濃縮する。残留物を５規定 ＮａＯＨ溶液で取り出し、ＤＣＭで抽出し、有機相を５規定ＮａＯＨ溶液で水洗 し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過物を真空下でエバポレートする。残留物をＤＣＭ で取り出し、塩酸エーテルの添加によりｐＨ１に酸性化し、形成された沈殿を搾 り取って、目的の製造物０．７ｇを得る。 Ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−ヒドロキシピペリジン 上記工程Ａで得られたヒドロクロライド０．５９ｇをジオキサン１０ｍｌに懸 濁する。次いでトリエチルアミン０．３５ｍｌを添加し、更にジ−ターシャリー −ブチルジカーボネート０．５ｇを添加する。該反応混合物を４０℃で２時間加 熱し、次いで真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで取りだし、水、ｐＨ２の 緩衝溶液、次いで１０％炭酸ナトリウム 溶液で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下でエバポレートして、目的の製造物０ ．７４ｇを得、これを次ぎの工程に用いる。 Ｃ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３，４−ジクロロフェニル）− ３−［２−（テトラヒドロピラン−２−イロキシ）エトキシ］ピペリジン 油中８０％分散液としての水酸化ナトリウム２６０ｍｇをジメチルホルムアミ ド７ｍｌ中上記工程で得られた製造物０．７４ｇの溶液に添加し、次いで３０分 後２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン５００ｍｇを添加する。１時 間後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン１．０ｇ及び次いで油中 ８０％散液としての水酸化ナトリウム１３０ｍｇを添加する。室温で２時間攪拌 した後、反応混合物を氷とｐＨ２の緩衝溶液の混合物中に注ぐ。抽出はエーテル 中で行われ、抽出物は水、次いで１０％炭酸ナトリウム溶液で洗い、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、真空下でエバポレートする。残留物をヘプタンを用いるシリカゲル、 次いで溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（８０／２０；ｖ／ｖ）でクロマトグ ラフにかけて、目的の製造物０．７６ｇを得、これを次ぎの工程に用いる。 Ｄ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペ リジンヒドロクロライド 濃塩酸５ｍｌをＭｅＯＨ１０ｍｌ中上記工程で得られたピペリジン０．７６ｇ に添加し、次いで該反応混合物を室温で３０分間攪拌する。次いで溶媒を真空下 でエバポレートして 除去し、無水ＥｔＯＨを添加する。再び溶媒を真空下でエバポレートして除去し 、残留物をエーテルで取り出し、次いで濾別して、目的の製造物０．４８ｇを得 、これを次ぎの工程に用いる。 Ｅ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１ −（３−イソプロポキシベンジルカルボニル）ピペリジン トリエチルアミン０．５２ｍｇ、３−イソプロポキシフェニル酢酸０．３００ ｇ及びＢＯＰ０．７８ｇをＤＣＭ１０ｍｌ中上記工程で得られた製造物０．４８ ｇの溶液に連続的に添加する。１５分後、溶媒を真空下でエバポレートして除去 し、残留物をＡｃＯＥｔで取り出し、水、１規定ＮａＯＨ溶液、水及びｐＨ２の 緩衝溶液で洗い、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下でエバポレートする。残留物をヘ プタンを用いるシリカゲル、次いで溶離液としてヘプタン／ＡｃＯＥｔ、次いで 純粋ＡｃＯＥｔでクロマトグラフにかけて、目的の製造物０．５２ｇを得、これ を次ぎの工程に用いる。 Ｆ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メタンスルホニロキシ−エ トキシ）−１−（３−イソプロポキシベンジルカルボニル）ピペリジン トリエチルアミン０．２９をＤＣＭ１０ｍｌ中上記工程で得られた製造物０． ５２ｇの溶液に添加し、次いで該反応混合物を０℃に冷却し、次いでメシルクロ ライド０．１５ｍｌを添加する。生じる反応混合物を十分に２回水洗し、次いで 硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、目的の製造 物０．６３ｇを得、これを次ぎの工程に用いる。 Ｇ）４−フェニル−１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３ −イソプロポキシベンジルカルボニル）ピペリド−３−イロキシ］エチル］−キ ヌクリジニウムクロライド１．５ハイドレート 上記工程で得られた化合物０．３１ｇ、４−フェニルキヌクリジン０．２１ｇ 及びＤＣＭ１ｍｌの混合物を９０℃で１時間加熱する。これをＤＣＭで抽出後、 該抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液、１規定塩酸溶液次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をＤＣＭを用いるシリカゲル 、次いで溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）でクロマ トグラフにかけ、エーテルで結晶化した後目的の製造物０．２６ｇを得る。融点 ＝１５８℃（分解）。 例４ ４−アセトアミド−４−フェニル−１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェ ニル）−１−（３−イソプロポキシベンジルカルボニル）ピペリド−３−イロキ シ］エチル］−ピペリジンヒドロクロライドモノハイドレート 濃ＮａＯＨ０．４ｍｌを水０．２ｍｌ中４−アセトアミド−４−フェニルピペ リジンヒドロクロライド０．４３ｇの溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽 出し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥する。例３の工程Ｆ）で得られた化合物０．３ １ｇを該溶液に添加し、該混合物を真空下で濃縮する。残留物にＤＭＦ１ｍｌを 添加し、該反応混合物を９０℃で１時間 加熱する。これを水に注入し、ＡｃＯＥｔで抽出し、該抽出物を１規定ＮａＯＨ 溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。残留 物をＤＣＭを用いるシリカゲルＨ、次いで溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物 （９５／５；ｖ／ｖ）でクロマトグラフにかける。該残留物をＤＣＭで取り出し 、塩酸エーテルを添加してｐＨ１に酸性化し、真空下で濃縮し、イソエーテルで 結晶化した後目的の製造物０．２６ｇを得る。融点＝１２８℃。 例５ ４−アセトアミド−４−フェニル−１−［２−［１−ベンゾイル−３−（３， ４−ジクロロフェニル）ピペリド−３−イロキシ］エチル］−ピペリジンヒドロ クロライドヘミハイドレート Ａ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（テトラヒドロ ピラニル−２−オキシ）ピペリジン トリエチルアミン０．４ｇを、攪拌下、メチレンクロライド１０ｍｌ中製造２ により製造されたピペリジン９００ｍｌの溶液に添加した。該反応混合物を０℃ に冷却し、次いでベンゾイルクロライド０．３３ｍｌを添加し、攪拌し続ける。 該混合物を室温に戻し、次いで濃縮して乾燥する。残留物をエーテルで取り出し 、ｐＨ２の緩衝溶液、次いで１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥 し、真空下で濃縮して、目的の製造物１．１ｇを得、これを次ぎの工程に用いる 。 Ｂ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシピペ リジン 上記工程で得られた化合物１．１ｇをＭｅＯＨ２０ｍｌ中に溶解させ、次いで アンバーライスト（登録商標名）１５樹脂０．５ｍｌを添加し、該反応混合物を ６０℃で２時間加熱する。該混合物を濾過し、次いで濾過物を濃縮して乾燥する 。該残留物を少量のエーテルに溶解させ、該溶液を結晶化が起こるまでよく振り 、次いでエーテルを添加し、生じる結晶を濾別し、乾燥して、目的の製造物０． ６８ｇを得る。融点＝ １３３℃。 Ｃ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−テトラヒ ドロピラン２−イロキシエトキシ）ピペリジン 油中８０％分散液としての水酸化ナトリウム７０ｍｇをＴＨＦ１５ｍｌ中上記 工程で得られた化合物６８０ｍｇの溶液に添加し、該反応混合物を１時間攪拌し 、次いで２−（２−ブロモエタキシ）テトラヒドロフラン０．４９ｇを添加し、 該混合物を１時間攪拌する。この操作を３回繰り返す。次いで該反応混合物を氷 とｐＨ２の緩衝溶液の混合物中に注入し、エーテルで抽出し、該抽出物を水、次 いで１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃 縮する。残留物を連続的にヘプタンを用いるシリカゲル、次いで溶離液としてヘ プタン／ＡｃＯＥｔ、次いで最終的に純粋酢酸エチルでクロマトグラフにかけて 、目的の製造物０．８２ｇを得、これを次ぎの工程に用いる。 Ｄ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ヒドロキ シエトキシ）ピペリジン 上記工程で得られた化合物８２０ｍｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、攪拌し ながら、アンバーライスト（登録商標名）１５樹脂１ｍｌを添加し、該反応混合 物を６０℃で２時間加熱する。次いで該樹脂を濾過し、次いで濾過物を濃縮して 乾燥する。該残留物を水、次いで１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、有機相をＭｇ ＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、目的の製造物０．６４ｇを得、これを次ぎ の工程に用いる。 Ｅ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−メタンス ルホニルオキシエトキシ）ピペリジン 上記工程で得られた化合物０．６４ｇをメチレンクロライド１０ｍｌに溶解し 、攪拌下に、トリエチルアミン０．３８ｍｌを添加する。該反応混合物を０℃に 冷却し、次いでメシルクロライド０．１９ｍｌを添加する。生じる混合物を水で ２回洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濃縮して乾燥し、目的の製造 物０．７５ｇを得、これを次ぎの工程に用いる。 Ｆ）４−アセトアミド−４−フェニル−１−［２−［１−ベンゾイル−３−（３ ，４−ジクロロフェニル）ピペリド−３−イロキシ］エチル］−ピペリジンヒド ロクロライドヘミハイドレート ４−フェニル−４−アセトアミドピペリジンヒドロクロライド０．６１ｇを水 １ｍｌ中に溶解し、該溶液を濃いＮａＯＨ溶液０．５ｍｌの添加により塩基性に 変える。該反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥する。 上記工程で得られた化合物０．３７ｇをこの溶液に添加し、生じる混合物を濃縮 して乾燥する。この残留物にＤＭＦ１ｍｌを添加し、該反応混合物を７０℃で２ 時間加熱する。次いでこれを水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、該抽出物を１規 定ＮａＯＨ溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥 し、真空下で濃縮する。残留物をＤＣＭを用いるシリカゲルＨ、次いで溶離液と してＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）でクロマトグラフにかける。 得られた製造物をＤＣＭで取り出し、塩酸エーテルを添加してｐＨ１に酸性化し 、真空下で濃縮し、エーテルで結晶化した後目的のヒドロクロライド０．３７ｇ を得る。融点＝１４１℃（分解）。 例６ ４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［２−［１−ベンゾイル−３−（３，４ −ジクロロフェニル）ピペリド−３−イロキシ］エチル］−ピペリジンヒドロク ロライド 例５の工程Ｅ）の記載により得られた、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク ロロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）ピペリジン３７ ０ｍｇを４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン３５０ｍｇ及びＣＭＦ１ｍｌ と混合し、該反応混合物を７０℃で２時間３０分間加熱する。これを水で希釈し 、酢酸エチルで抽出し、該抽出物を１規定水酸化ナトリウム、次いで飽和ＮａＣ ｌ溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をＤ ＣＭを用いるシリカゲルＨ、次いで溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５ ／５；ｖ／ｖ）でクロマトグラフにかける。得られた製造物をＤＣＭで取り出し 、塩酸エーテルを添加してｐＨ１に酸性化し、真空下で濃縮し、エーテルで結晶 化した後目的のヒドロクロライド０．３７ｇを得る。融点＝２０６℃。 例７ ４−フェニル−４−プロピオニロキシ−１−［２−［１−ベンゾイル−３−（ ３，４−ジクロロフェニル）ピペリド− ３−イロキシ］エチル］−ピペリジンヒドロクロライドヘミハイドレート 上記例で得られた化合物２７０ｍｇをメチレンクロライド５ｍｌに溶解し、次 いで攪拌しながら、トリエチルアミン０．１７ｍｌ及びプロピオニルクロライド ０１．ｌｍｌを添加する。１５分後反応混合物を水、次いで１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶 液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をＤＣＭ を用いるシリカゲルＨ、次いで溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３ ：ｖ／ｖ）でクロマトグラフにかける。得られた製造物をＤＣＭで取り出し、塩 酸エーテルを添加してｐＨ１に酸性化し、真空下で濃縮し、エーテルで結晶化し た後目的のヒドロクロライド０．２０５ｇを得る。融点＝１５２℃。 例８ ４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［Ｎ− メチル−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジルカルボニル）アミノ］エトキシ］エ チル］キヌクリジニウムメタンスルホネート Ａ）Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンア ミンヒドロクロライド 塩酸エーテル２０ｍｌをＭｅＯＨ３００ｍｌ中製造３で得られた化合物２６． ５ｇの溶液に添加し、該混合物を室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮して、アセ トンで結晶化した後目的の製造物１９．２ｇを得る。融点＝１９３℃。 Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−２ −（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン 水酸化ナトリウム２．９ｇ、及び次いでジオキサン１００ｍｌを水１００ｍｌ 中上記で得られた化合物１８ｇの溶液に添加する。次いでトリエチルアミン５ｍ ｌ、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１７ｇを添加し、該混合物を６ ０℃で１時間加熱する。ジオキサンを真空下で濃縮することにより除去し、エー テルで水性残留物を抽出し、抽出物をｐＨ２の緩衝溶液、水及び１０％Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下でエバポレートして、ペンタンか ら結晶化した後目的の製造物２１．０７ｇを得る。融点＝８８℃。 Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）−２−［２−（テトラヒドロフラン２−イロキシ）エトコシ］−エ タンアミン 油中６０％分散液としての水酸化ナトリウム４．５ｇをＤＭＦ１５０ｍｌ中上 記で得られた化合物１８ｇの溶液に分配して添加し、該混合物を５分間２０℃の 温度に保持する。次いで２−（２−ブロモエタキシ）テトラヒドロピラン１８ｍ ｌを添加し、該反応混合物を１時間室温で攪拌する。これを氷及びｐＨ２の緩衝 溶液の混合物中に注ぎ、エーテルで抽出し、該抽出物を水及び１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ 溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をヘプタンを用 いるシリカゲル、次いで溶離液としてヘプタン／酢酸エチル混合物（７５／２５ ；ｖ／ｖ）でクロマトグラフにかけて、 目的の製造物の油１７．８ｇを得、これを次ぎの工程に用いる。 Ｄ）Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエ トキシ）一エタンアミンヒドロクロライド 濃塩酸２５ｍｌをＭｅＯＨ５０ｍｌ中上記で得られた化合物７．７ｇの溶液に 添加し、該混合物を一晩以上攪拌する。これを真空下で濃縮して、アセトンから 結晶化した後目的の製造物４．９ｇを得る。融点＝１８５℃。 Ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（イソプロポキシベンジルカルボニル）−２−（３，４− ジクロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エタンアミン トリエチルアミン１．２ｍｌ、３−イソプロポキシフェニル酢酸６７０ｍｌ及 びＢＯＰ１．７５ｇをメチレンクロライド２０ｍｌ中上記で得られた製造物１． ０ｇの溶液に連続的に添加する。１０分後、溶剤を真空下エバポレートして除去 し、残留物をエーテルで取り出し、水、１規定塩酸で２回及び次いで水及び１規 定塩酸で連続的に洗浄する。得られた残留物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空 下で濃縮して、目的の製造物１．３ｇを得、これを次ぎの工程に用いる。 Ｆ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジルカルボニル）−２−（３， ４−ジクロロフェニル）−２−（２−メタンスルフォニルオキシエトキシ）−エ タンアミン トリエチルアミン０．５４ｍｌをＤＣＭ２０ｍｌ中上記で得られた化合物１． ３ｇの溶液に添加し、次いで該反応混合 物を０℃に冷却する。次いでメシルクロライド０．３ｍｌを滴下し該混合物を真 空下で濃縮する。残留物をエーテルで抽出し、該抽出物を水及び１０％炭酸ナト リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、目的の製 造物１．５ｇを得、これを次ぎの工程に用いる。 Ｇ）４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［Ｎ −メチル−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジルカルボニル）アミノ］エトキシ］ エチル］キヌクリジニウムメタンスルホネート 上記で得られた化合物１．５ｇ、４−フェニルキヌクリジン０．８３ｇ及びＤ ＭＦ０．７ｍｌの混合物を１時間１５分９０℃で加熱する。冷却後、該反応混合 物をアセトンで取り出し、結晶化が起こるまで攪拌する。こうして目的の化合物 １．５６ｇを得る。融点＝１７５℃。 例９ ４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフェニ ル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］エ チル］ピペリジンホドロクロライド Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタンアミン ピリジニウムパラトルエンスルホネート０．５６ｇを、ＭｅＯＨ１００ｍｌ中 、例８の工程Ｃ）で得られた化合物１０ｇの溶液に添加し、該反応混合物を１時 間１５分還流する。 これを真空下濃縮し、残留物をエーテルで抽出し、水及びｐＨ２の緩衝溶液で取 り出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、目的の製造物８．２ｇを得、 これを次ぎの工程に用いる。 Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）−２−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）エタンアミン ＤＣＭ中上記で得られた化合物８．２ｇの溶液を０℃に冷却し、これにトリエ チルアミン３．８ｍｌ次いでメタンスルホニルクロライド２．１ｍｌを添加する 。１５分間攪拌後、該混合物真空下にエバポレートし、該残留物を水で取り出し 、水で２回及び１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で 濃縮して、目的の製造物９．７６ｇを得、これを次ぎの工程に用いる。 Ｃ）４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフェ ニル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキ シ］エチル］ピペリジン 上記で得られた化合物５ｇ、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン４．５ ｇ及びＤＭＦ１０ｍｌの混合物を２時間７０℃に加熱する。該反応混合物を氷水 に注入し、ＡｃＯＥｔで抽出し、該抽出物を１規定ＮａＯＨ溶液、水及び飽和Ｎ ａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、目的の製造物５ ．８０ｇを得、これを次ぎの工程に用いる。 Ｄ）４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフェ ニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］エチル］ピペリジンジヒドロクロ ライド 濃塩酸１０ｍｌをＭｅＯＨ３０ｍｌ中上記で得られた化合物５．８ｇの溶液に 添加し、該反応混合物を１時間室温で混合する。これを真空下に濃縮し、残留物 を最少量のＭｅＯＨに溶解し、該溶液をエタノールに注ぐ。形成された沈殿を濾 別し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、目的の化合物５．２ｇを得る。融 点＝２０２℃。 Ｅ）４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフェ ニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジロキシカルボニルアミノ）エトキシ］エ チル］ピペリジンジヒドロクロライド トリエチルアミン０．９ｍｌをＤＣＭ２０ｍｌ中上記で得られた化合物１ｇの 溶液に添加し、次いで該混合物を０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート０． ３ｍｌを滴下する。反応媒質を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で 濃縮する。残留物をＤＣＭを用いるシリカゲルＨ、次いで溶離液としてＤＣＭ／ ＭｅＯＨ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）でクロマトグラフにかける。得られた製造 物をＤＣＭで取り出し、塩酸エーテルを添加してｐＨ１に酸性化し、真空下で濃 縮し、イソエーテルから結晶化した後目的のヒドロクロライド１．１ｇを得る。 融点＝１４６℃。 例１０ ４−フェニル−４−プロピオニロキシ−１−［２−［１−（３，４−ジク ロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エ トキシ］エチル］ピペリジン塩酸塩半水和物 例９において得られた化合物６７０ｍｇを１０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、 次いで、攪拌しながら０．２ｍｌのトリエチルアミンおよび０．２ｍｌの塩化プ ロピオニルを加える。１５分後、反応混合物を水洗し、次いで１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ 溶液により洗浄し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。その残渣 について、溶出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９７／３； ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルＨ上でクロマトグラフィーを行う。得られた生成物 をＤＣＭを用いて採取し、塩酸エーテルの添加によりｐＨ１に酸性化し、真空下 で濃縮して、ペンタンからの結晶化後に０．５２ｇの目的とする塩酸塩を得る。 Ｍ．ｐ．＝１１５℃（分解）。 例１１ ４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルアミノ）エトキシ］エチル］ピペ リジン塩酸塩 Ａ）４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロ フェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エ トキシ］エ チル］ピペリジン ５ｍｌの濃ＮａＯＨを、６ｍｌの水に８ｇの４−アセタミド−４−フェニルピ ペリジン塩酸塩を溶解させた溶液に加え、この混合物をＤＣＭにより３回抽出し 、抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥する。例９のＢ）工程において得られた化合物４． ７ｇをこの溶液に加え、混合物を真空下で濃縮する。１０ｍｌのＤＭＦを得られ た残渣に加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱する。その反応混合物を氷水中 に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔにより抽出し、抽出物を１ＮのＮａＯＨ溶液、水、およ び飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して６． ０ｇの目的生成物を得る。これは、次の工程においてこのまま用いられる。 Ｂ）４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロ フェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］エチル］ピペリジン二塩酸塩 １０ｍｌの濃塩酸を、３０ｍｌのＭｅＯＨに上記で得られた化合物６ｇを溶解 させた溶液に加え、この混合物を１時間、ＲＴにおいて攪拌する。これを真空下 で濃縮し、残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、この溶液をエーテル中に注ぐ。得 られた沈殿を濾過して除き、真空下で乾燥して、６．２ｇの目的生成物を得る。 Ｍ．ｐ．＝１９５℃（分解）。 Ｃ）４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロ フェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルアミノ）エトキシ］エチル］ピ ペリジン塩酸塩 ０．４ｍｌのトリエチルアミンを、１０ｍｌのＤＣＭに上記で得られた化合物 ０．５ｇを溶解させた溶液に加え、次いで、この混合物を０℃に冷却して、０． １ｍｌの塩化ベンゾイルを滴下して加える。この混合物を真空下で濃縮し、残渣 をＡｃＯＥｔにより抽出し、抽出物を水、１ＮのＮａＯＨ溶液、および飽和Ｎａ Ｃｌ溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。その残渣につ いて、溶出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９５／５；ｖ／ ｖ）を用いてシリカＨ上でクロマトグラフィーを行う。得られた生成物をＤＣＭ を用いて採取し、塩酸エーテルの添加によりｐＨ１に酸性化し、真空下で濃縮し て、イソエーテルからの結晶化後に０．４１ｇの目的とする塩酸塩を得る。Ｍ． ｐ．＝１３３℃。 例１２ ４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ ］エチル］ピペリジン塩酸塩 ０．４１ｍｌのトリエチルアミンを、１０ｍｌのＤＣＭに例１１のＢ）工程に おいて得られた化合物０．５ｇを溶解させた溶液に加え、この混合物を０℃に冷 却して、０．１４ｍｌのクロロギ酸ベンジルを滴下して加える。反応混合物を水 により２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。その残渣について 、溶出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９４／６；ｖ／ｖ） を用いてシリカゲルＨ 上でクロマトグラフィーを行う。得られた生成物をＤＣＭを用いて採取し、塩酸 エーテルの添加によりｐＨ１に酸性化し、真空下で濃縮して、イソエーテルから の結晶化後に０．３９ｇの目的とする塩酸塩を得る。Ｍ．ｐ．＝１３５℃。 例１３ ４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルボニルアミノ）エトキシ］エチ ル］ピペリジン塩酸塩半水和物 ０．４６ｍエのトリエチルアミンを、次いで０．５ｇのＢＯＰを、例１１のＢ ）工程において得られた化合物０．５ｇ、フェニル酢酸０．１２７ｇおよびＤＣ Ｍ１０ｍｌからなる混合物に加える。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を ＡｃＯＥｔを用いて採取し、水、１ＮのＮａＯＨ溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液 により洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。その残渣を、溶出液と してＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９４／６；ｖ／ｖ）を用いてシ リカゲルＨ上でクロマトグラフィーを行う。得られた生成物をＤＣＭを用いて採 取し、塩酸エーテルの添加によりｐＨ１に酸性化し、真空下で濃縮して、イソエ ーテルからの結晶化後に０．４２ｇの目的とする塩酸塩を得る。Ｍ．ｐ．＝１２ ５℃。 例１４ ４−ベンジル−１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（ ３−イソプロポキシベンジルカル ボニル）ピペリド−３−イロキシ］エチル］キヌクリジニウム・クロリド一水和 物 例３のＦ）工程において得られた化合物０．３３ｇ、４−ベンジルキヌクリジ ン０．２ｇおよびＤＭＦ１ｍｌからなる混合物を８０℃で３時間加熱する。冷却 後、該反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭにより抽出し、有機相を水洗し、１ Ｎの塩酸により２回、および飽和ＮａＣｌ溶液により２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で 乾燥し、溶媒を真空下にエバポレーションで除き、０．３ｇの目的生成物を得る 。Ｍ．ｐ．＝１１０℃。 例１５ ４−フェニル−１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ フェニル）−２−［Ｎ´−メチル−Ｎ´−（３−イソプロポキシベンジルカルボ ニル）アミノ］エチル］アミノ］エチル］キヌクリジニウム・クロリド塩酸塩二 水和物 Ａ）Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［Ｎ´−メチル −Ｎ´−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルアミン二塩酸塩 塩酸エーテル２０ｍｌを、１００ｍｌのＭｅＯＨに製造例４において得られた 化合物６ｇを溶解させた溶液に加え、反応混合物を１時間、ＲＴにおいて攪拌す る。これを真空下で濃縮し、アセトンからの結晶化後に５．５ｇの目的生成物を 得る。Ｍ．ｐ．＝２１０℃（分解）。 Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジルカ ルボニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［Ｎ´−メチル−Ｎ´− （２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルアミン ３−イソプロポキシフェニル酢酸０．３５ｇ、トリエチルアミン０．８５ｍｌ 、次いでＢＯＰ０．９ｇを、前工程において得られた化合物０．６ｇを２０ｍｌ のＤＣＭに溶解させた溶液に連続して加え、反応混合物を１時間、ＲＴにおいて 攪拌する。これを真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔを用いて抽出し、有機相を 水、１ＮのＮａＯＨ溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ₄で 乾燥し、溶媒を真空下にエバポレーションで除く。その残渣について、溶出液と してＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９８／２；ｖ／ｖ）を用いてシ リカＨ上でクロマトグラフィーを行い、その状態で用いられる、０．５１ｇの目 的生成物を得る。 Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジルカルボニル）−２−（ ３，４−ジクロロフェニル）−２−［Ｎ´−メチル−Ｎ´−（２−メタンスルホ ニルオキシエチル）アミノ］エチルアミン 前工程において得られた化合物０．５１ｇおよびトリエチルアミン０．１９ｍ ｌを１０ｍｌのＤＣＭに溶解させた溶液を０℃に冷却し、０．１ｍｌの塩化メタ ンスルホニルを加える。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔを 用いて抽出し、有機相を水および飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ₃ で乾燥し、溶媒を真空下にエバポレーションで除いて、その状態で用いられる、 ０．６ｇの目的生 成物を得る。 Ｄ）４−フェニル−１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３，４−ジクロ ロフェニル）−２−［Ｎ´−メチル−Ｎ´−（３−イソプロポキシベンジルカル ボニル）アミノ］エチル］アミノ］エチル］キヌクリジニウム・クロリド塩酸塩 二水和物 前工程において得られた化合物０．６ｇ、４−フェニルキヌクリジン０．３６ ｇおよび１ｍｌのＤＭＦの混合物を９０℃で３０分間加熱する。冷却後、その反 応混合物をエーテル中に注ぎ入れ、上澄の溶媒を取り去り、得られたゴム状沈殿 をＤＣＭに溶解する。塩化メチレン相を１Ｎ ＨＣｌ溶液で３回洗浄し、次いで 有機相を飽和ＮａＣｌ溶液と共に攪拌する。形成された結晶構造の生成物を絞り 機にかけ、水、次いでエーテルにより洗浄し、乾燥後に０．４６ｇの目的生成物 を得る。Ｍ．ｐ．＝２２５℃（分解）。 例１６ ４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（ ３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ´−ベンゾイル−Ｎ´−メチルアミノ） エチル］アミノ］エチル］ピペリジン二塩酸塩半水和物 Ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−２−（３，４− ジクロロフェニル）−２−（Ｎ´−メチル−Ｎ´−（２−ヒドロキシエチル）ア ミノ］エチルアミン ＮａＯＨペレット１ｇ、次いで、ジオキサン４０ｍｌおよ び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２．８ｇを、例１５のＡ工程において得られた化 合物４ｇを２０ｍｌの水に溶解させた溶液に加え、この混合物をＲＴにおいて２ 時間攪拌する。ジオキサンを真空下で濃縮し、水相をエーテルにより抽出し、有 機相を水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下にエバポレーションで除く。 その残渣について、溶出液としてヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合溶 媒の勾配（２０／８０まで；ｖ／ｖ）を用いてシリカ上でクロマトグラフィーを 行い、その状態で用いられる、２．５ｇの目的生成物を得る。 Ｂ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−２−（３，４− ジクロロフェニル）−２−［Ｎ´−メチル−Ｎ´−（２−メタンスルホニルオキ シエチル）アミノ］エチルアミン 前工程において得られた化合物２．４ｇを３０ｍｌのＤＣＭに溶解させた溶液 を−１０℃に冷却し、１．１ｍｌのトリエチルアミン、次いで、０．６ｍｌの塩 化メタンスルホニルを加える。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテ ルを用いて抽出し、有機相を水および飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液により洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥し、溶媒を真空下にエバポレーションで除いて、そのまま直ちに用い られる、オイル状の２．６ｇの目的生成物を得る。 Ｃ）４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［１− （３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ´−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− Ｎ´−メチルアミノ）エチル］アミノ］エチル］ピペリジン 前工程において得られた化合物２．６ｇ、４−アセタミド−４−フェニルピペ リジン ｐ−トルエンスルホネート５ｇ、炭酸カリウム４．４ｇおよびアクリロ ニトリル５０ｍｌを８０℃で２時間加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し 、残渣をＡｃＯＥｔを用いて抽出し、有機相を水、１ＮのＮａＯＨ溶液および飽 和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレー ションで除く。その残渣について、溶出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯ Ｈ混合溶媒（９０／１０；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨ上でクロマトグラフィーを 行い、その状態で用いられる、３．１ｇの目的生成物を得る。 Ｄ）４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［１− （３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル］アミノ］エチル ］ピペリジン三塩酸塩 １０ｍｌの濃ＨＣｌを、前工程において得られた化合物３．１ｇを１５ｍｌの ＭｅＯＨに溶解させた溶液に加え、この混合物をＲＴにおいて１時間攪拌する。 これを真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／トルエン混合溶媒を用いて採取し、得 られた混合物をふたたび真空下で濃縮する。残渣をアセトンを用いて採取し、結 晶化が起こるまで攪拌する。結晶構造の生成物を絞り機にかけ、乾燥して３ｇの 目的生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝２１０℃（分解）。 Ｅ）４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［１− （３，４−ジクロロフェニル）−２ −（Ｎ´−ベンゾイル−Ｎ´−メチルアミノ）エチル］アミノ］エチル］ピペリ ジン二塩酸塩半水和物 ０．６２ｍｌのトリェチルアミンを、前工程において得られた化合物０．６ｇ を２０ｍｌのＤＣＭに溶解させた溶液に加え、次いで、０．１２ｍｌの塩化ベン ゾイルを滴下して加える。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ を用いて抽出し、有機相を水、１ＮのＮａＯＨ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液によ り洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下にエバポレーションで除く。その 残渣について、溶出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９０／ １０；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨ上でのクロマトグラフィーを行う。得られた生 成物をＤＣＭに溶解させ、塩酸エーテルの添加によりｐＨ１に酸性化し、真空下 で濃縮して、アセトン／エーテル混合溶媒からの結晶化後に０．５９ｇの目的生 成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１８５℃（分解）。 例１７ ４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（ ３，４−ジクロロフェニル）−２−［Ｎ´−（ベンジルカルボニル）−Ｎ´−メ チルアミノ］エチル］アミノ］エチル］ピペリジン二塩酸塩半水和物 ０．６５ｍｌのトリエチルアミン、０．１４ｇのフェニル酢酸、次いで０．５ ４ｇのＢＯＰを、例１６のＤ工程において得られた化合物０．６ｇを２０ｍｌの ＤＣＭに溶解させた溶液に加え、この反応混合物をＲＴにおいて３０分間攪拌す る。これを真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔを用いて抽出し、有機相を水、１ ＮのＮａＯＨ溶液および飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、 溶媒を真空下にエバポレーションで除く。その残渣について、溶出液としてＤＣ Ｍ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒の勾配（９０／１０まで；ｖ／ｖ）を用い てシリカＨ上でクロマトグラフィーを行う。目的とする生成物をＤＣＭに溶解さ せ、塩酸エーテルの添加によりｐＨ１に酸性化し、真空下で濃縮して、エーテル からの結晶化後に０．５４ｇの目的生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝１８０℃（分解） 。 例１８ ４−アセタミド−４−フェニル−１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（ ３，４−ジクロロフェニル）−２−［Ｎ´−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ ´−メチルアミノ］エチル］アミノ］エチル］ピペリジン二塩酸塩 ０．６２ｍｌのトリエチルアミン、次いで、０．１５ｍｌのクロロギ酸ベンジ ルを、例１６のＤ工程において得られた化合物０．６ｇを２０ｍｌのＤＣＭに溶 解させた溶液に加える。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔを 用いて抽出し、有機相を水および１ＮのＮａＯＨ溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションで除く。その残渣を、溶出液として ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒の勾配（９０／１０まで；ｖ／ｖ）を 用いてシリカＨ上でクロマトグラフィーを行う。目的とする 生成物をＤＣＭに溶解させ、塩酸エーテルの添加によりｐＨ１に酸性化し、真空 下で濃縮して、エーテルからの結晶化後に０．５７ｇの目的生成物を得る。Ｍ． ｐ．＝１６４℃（分解）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下式の化合物、並びに適切な場合にはその鉱酸若しくは有機酸との塩。 但し、 − Ｗ₁は酸素原子若しくは−ＮＲ−基（但し、Ｒは水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アル キル若しくはベンジルである。）； − ｍは２または３に等しい； − Ｒ₁は、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基である。 − Ｒ₂は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ− （Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、及びω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄） −アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−カルボキシ−（Ｃ₂ −Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄） −アルキレン、ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ベンジ ルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−ア ルキレン、ω−Ｒ₅ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯ −（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω− Ｒ₁₀ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₁₂ＯＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂− Ｃ₄₎−アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω− Ｒ₁₃ＳＯ₂ＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、又はω−シアノ−（Ｃ₁−Ｃ₃） −アルキレンである； − 又は、この他として、Ｒ₁及びＲ₂は一緒になって−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基を 形成する（但し、ＱはＨ₂又はＯであり、ｎは１、２又は３に等しい。）； − Ｔは、−ＣＨ₂−又は以下の基の１つである ここで、Ｒ₄は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基である 但し、Ｑが酸素である場合、は−ＣＨ₂−であり、Ｑが水素である場合、以下 の基の１つである という条件がつく； − Ａは直接の結合、−（ＣＨ₂）_t−基（但し、ｔは１、２又は３に等しい。） 、又は−Ｃ＝Ｃ−基である； − Ｚは、任意に置換された単環性、二環性又は三環性芳香族基若しくはヘテロ 芳香族基である； − Ａｒは、無置換フェニル、又は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア ルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジオキシから選択される置換基によっ て一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっ ている。）；無置換チエニル、若しくはハロゲン原子によって置換されたチエニ ル；無置換ベンゾチエニル、若しくはハロゲン原子で置換されたベンゾチエニル ；無置換ナフチル、若しくはハロゲン原子で置換されたナフチル；無置換インド リル、若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくはベンジルでＮ−置換されたイン ドリル；無置換イミダゾリル、若しくはハロゲン原子で置換されたイミダゾリル ；無置換ピリジル、若しくはハロゲン原子で置換されたピリジル；又はビフェニ ルである； − Ｒ₅は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル若しくはベンジルである； − Ｒ₆及びＲ₇は、各々独立に、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルである； Ｒ₇はまた、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルメ チル、フェニル若しくはベンジルである；又は、この他として、Ｒ６Ｒ７はこれ らが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ ン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロアゼピン及びピペラジンから選択 されるヘテロ環であって、無置換であるか又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで４−位 に置いて置換されたものを形成する； − Ｒ₈及びＲ₉は、各々独立に、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルである； Ｒ₉はまた、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロア ルキルメチル若しくはベンジルである； − Ｒ₁₀は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、ビニル、フェニル、ベンジル、ピ リジル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルであって、無置換であるか若しくは１ 以上のメチルで置換されたものである； − Ｒ₁₁は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルである； − Ｒ₁₂は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル又はフェニルである； − Ｒ₁₃は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル；遊離のアミノ或いは１若しくは２の（Ｃ₁ −Ｃ₇）−アルキルで置換されたアミノ；無置換フェニル、又は、ハロゲン原子 、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇） −アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₇ ）−アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及び遊離のアミノ或いは１若し くは２の（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルで置換されたアミノから選択される置換基で一 置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか、又は異なって いる。）である； − Ｂは、 ｉ−下式のＢ₁基、 但し、 − Ｐは、１又は２である； − Ｒ₃は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、フェニル若 しくはベンジルである； − Ｘ^-はアニオンである； ii−又は下式のＢ₂基、 ここでＪ₁は、以下の基である； ii₁− 下記の基 但し、 − Ｘは、ゼロ又は１に等しい； − Ａｒは、無置換フェニル基又は、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ 、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ及 びメチレンジオキシから選択される置換基で１置換若しくは多置換されたフェニ ル（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）；ピリジル；チエニル；ピ リミジル；又はイミダゾリルであって、無置換であるもの又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア ルキルで置換されたものである； − Ｙ’は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₇）− アルキルカルボニル、シアノ、−（ＣＨ₂）_q−ＯＨ基、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル −Ｏ−（ＣＨ₂）_q−基、−（ＣＨ₂）−ＮＲ₄−ＣＯＲ₁₄基、Ｒ₁₅ＣＯＯ−（ＣＨ₂ ）_q−基、（Ｃ₁ −Ｃ₇）−アルキル−ＮＨＣＯＯ−（ＣＨ₂）_q−基、−ＮＲ₁₆Ｒ₁₇基、−ＣＨ₂− ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＲ₁₈Ｒ₁₉基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄−ＣＯＯ Ｒ₂₀基、−（ＣＨ₂）_q−Ｒ₄ＳＯ₂Ｒ₂₁基、−（ＣＨ₂）_q−ＮＲ₄ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃ 基、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基 、カルボキシメチル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシ−カルボニルメチル、−ＣＨ₂ −ＣＯＮＲ₂₂Ｒ₂₃基、メルカプト又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルチオである； − この他として、Ｙ’はこれらが結合している炭素原子と及びピペリジ ンの隣の炭素元素と皿に結合を形成する； − ｑは、ゼロ、１又は２である； − Ｒ₄は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである； − Ｒ₁₄は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、フェニル、ピリジル、ビニ ル、ベンジル又は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルであって、無置換であるか、又 は１以上のメチルで置換されたものである； − 又は、Ｒ₄及びＲ₁₄は、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−（但し、ｕは３ 又は４に等しい。）である； − Ｒ₁₅は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアル キルであって、無置換であるか又は１以上のメチルで置換されたもの；フェニル ；又はピリジルである； − Ｒ₁₆及びＲ₁₇は、各々独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルであ る；Ｒ₁₇はまた、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ベンジル又はフェニルである ；又はこの他として、Ｒ₁₆及びＲ₁₇はこれらが結合している窒素原子と一緒にな って、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パ ーヒドロアゼピン及びピペラジンであって無置換であるもの若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄ ）−アルキルで４−位において置換されたものから選択されるヘテロ環を形成す る； − Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、各々独立に、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル である；Ｒ₁₉はまた、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキルメチル又はベンジルであり 得る； − Ｒ₂₀は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル又はフェニルである； − Ｒ₂₁は、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル；遊離のアミノ、又は、１若しくは ２の（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルで置換されたアミノ；又は無置換フェニル、又は、 ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、 （Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルコキシカルボニ ル、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、及び遊離のア ミノ或いは１若しくは２の（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルで置換されたア ミノから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基 は同じであるか又は異なっている。）である； − Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、各々独立に水素又は（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキルである ；Ｒ₂₃はまた、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル メチル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ベンジル又はフェニルであ り得る； − 又はこの他として、Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、これらが結合している窒素原子 と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル ホリン、パーヒドロアゼピン及びピペラジンであって、無置換であるか又は（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルキル４−位において置換されたものから選択されるヘテロ環を形 成する； ii₂− 又は下記の基 但し、Ａｒ’は先に定義したとおりである； ii₃− 又は下記の基 但し、Ａｒ’は先に定義したとおりである； ii₄− 又は下記の基 但し、 − Ａｒ’は先に定義したとおりである − Ｗ₂は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル、スルホニル又は−ＮＲ_{2 4} −基である； − Ｒ₂₄は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカ ルボニル又は−（ＣＨ₂）_v−ＮＲ₂₅Ｒ₂₆基である； − ｖは、１、２又は３に等しい；及び − Ｒ₂₅及びＲ₂₆は、各々独立に、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであ る；又はこの他として、Ｒ₂₅及びＲ₂₆は、これらが結合している窒素原子と一緒 になって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形 成する； iii−又は下式のＢ₃基、 但し、Ｊ₂は以下の基である； iii₁− 下記の基 iii₂− 又は下記の基、 iii₃− 又は下記の基、 iii₄− 又は下記の基、 iii₅− 又は以下の基、 但し、 − Ａｒ’は先に定義したとおりである； − ｒは２又は３である； − Ｒ₂₇は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである； iv−又は、下式のＢ₄基、 但し、Ｊ₃は以下の基である； − 以下の基、 但し、 − Ｗ₃は、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ₃₀基（但し、Ｒ₃₀は水素又は（ Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルである。）； − Ｒ₂₈は、水素；（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₇）−アルケニル であって、ビニル炭素原子が窒素原子と結合しないもの；２−ヒドロキシエチル ；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル；無置換フェニル又は、ハロゲン原子、トリフ ルオロメチル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロキ シルから選択される置換基で一置換若しくは多置換されたフェニル（前記置換基 は同じであるか又は異なっている。）；又はヘテロ環として１若しくは２の窒素 原子を含有する６−員環ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは無置換であるか 、又は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルコキシ、ニトロ、アミノ及びヒドロキシルから選択される置換基 で一置換若しくは多置換されており、前記置換基は同じであるか又は異なってい る。）である； − Ｒ₂₉は、水素；無置換であるか、又はヒドロキシル及び／又は１、２ 若しくは３のフッ素原子で置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₆）− シクロアルキル；（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ（Ｗ₃が酸素原子である場合のみ。 ）；（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルコキシ（Ｗ₃が酸素原子である場合のみ。）；ゼ ロから７の炭素原子を含有する−ＮＲ₃₁Ｒ₃₂基であり、Ｒ₂₉は、Ｗ₃が酸素原子 であり、同時にＲ₂₈がフェニル（該フェニルはハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキ シル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコ キシで一回以上置換されており、前記置換基は同じであるか又は異なっている。 ）；ピリジル；ピリミジル；又はイ ンダニルであって、無置換であるか又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで置換されたも のである場合は、無置換（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル以外である； − 又はこの他として、Ｒ₂₈及びＲ₂₉は一緒になって二価の炭化水素基Ｌ （これは１−位が置換基Ｗ３を有する炭素原子に結合する。）を形成し、該二価 の炭化水素基Ｌは、トリメチレン、シス−プロペニレン、テトラメチレン、シス −ブテニレン、シス−ブタ−３−エニレン、シス，シス−ブタジエニレン、ペン タメチレン及びシス−ペンテニレンであり、前記二価の炭化水素基Ｌは無置換で あるか又は１若しくは２のメチルで置換されている； − Ｒ₃₁及びＲ₃₂は、各々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル若しく は（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルである；又はこの他として、Ｒ₃₁及びＲ₃₂はこ れらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホ リン、チオモルホリン（若しくはそのＳ−オキシド）及びピペラジンであって、 無置換であるか又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで４−位において置換されたもので ある； ｖ−又は下式のＢ₅基、 但し、 − Ｗ₄は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₈） −シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキル基は、無置換である か、又は、ハロゲン原子；（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル；シアノ；ニトロ；ヒ ドロキシル；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ；ホルミルオキシ；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アル キルカルボニルオキシ；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；オキ ソ；無置換イミノ或いは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキ ル、ホルミル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル若しくはアリールカルボニル によって窒素原子が置換されたイミノ；無置換ヒドロキシルイミノ又は（Ｃ₁− Ｃ₄）−アルキル若しくはフェニルで酸素原子が置換されたヒドロキシイミノ； ゼロから７の炭素原子を含有する−ＮＲ₃₃Ｒ₃₄基；−ＮＲ₃₅Ｒ₃₆基；−Ｃ（＝Ｎ Ｒ₃₇）ＮＲ₃₈Ｒ₃₉基（但し、−ＮＲ₃₈Ｒ₃₉基はゼロから７の炭素原子を含有する 。）；又は−ＣＯＮ（ＯＲ₄₀）Ｒ₄₁基から選択される１以上の置換基で置換され ており、前記置換基は同じであるか又は異なっている； − Ｒ₃₃及びＲ₃₄は、各々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル又は（Ｃ₃ −Ｃ₆）−シクロアルキルである；又はこの他として、Ｒ₃₃及びＲ₃₄は、これら が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン 、チオモルホリン（又はそのＳ−オキシド）及びピペラジンであって、無 置換であるか又はメチル若しくはエチルで４−位において置換されたものから選 択されるヘテロ環を形成する； − Ｒ₃₅は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである； − Ｒ₃₆は、ホルミル；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル；アリールカ ルボニル；又は−Ｃ（＝Ｗ）−ＮＲ₃₈Ｒ₃₉基（但し、−ＮＲ₃₈Ｒ₃₉基はゼロから ７の炭素原子を含有する。）である； − Ｗ₅は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ₃₇基又は−ＣＨＲ₄₂基である； − Ｒ₃₇は、水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである；又はこの他と して、Ｒ₃₇及びＲ₃₉は一緒になってエチレン基若しくはトリメチレン基を形成す る； − Ｒ₃₈及びＲ₃₉は、各々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル又は（ Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル；又はその他としてＲ₃₈及びＲ₃₉は、これらが結合 している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオ モルホリン、（又はそのＳ−オキシド）及びピペラジンであって、無置換である か又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで４−位において置換されたものから選択される ヘテロ環を形成する；又はこの他として、Ｒ₃₈は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキ ルであり、Ｒ₃₉及びＲ₃₇は一緒にな ってエチレン基若しくはトリメチレン基を形成する； − Ｒ₄₀及びＲ₄₁は、各々独立に、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルである； − Ｒ₄₂は、シアノ、ニトロ又はＳＯ₂Ｒ₄₃基である；及び −Ｒ₄₃は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又はフェニルである； 更に、Ｗ₄が、環状基であるか、又はＷ₄の置換基が環状基であるか若し くは環状基を含有する場合、前記環状基は、１以上の（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルで 炭素原子が更に置換され得、Ｗ₄の置換基がアリール基若しくはヘテロアリール 基を含有する場合、前記アリール基もしくはヘテロアリール基は、ハロゲン原子 、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、シアノ、トリフルオロ メチル及びニトロから選択される置換基で更に一置換若しくは多置換され得、前 記置換基は、同じであるか又は異なっている； vi−又は下式のＢ₆基 但し、 − Ｗ₆及びＷ₇は、各々水素であるか、又はこの他としてＷ₆は水素であ り、Ｗ₇はヒドロキシルである； − Ｗ₈は、アリール若しくはヘテロアリールであって、無置換であるか 、又はアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール カルボニルで置換されたものであり、前記アリール若しくはヘテロアリールは、 芳香族若しくはヘテロ芳香族部分及び炭素原子が、ハロゲン原子；シアノ；トリ フルオロメチル；ニトロ；ヒドロキシル；アルコキシ；ホルミルオキシ；（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ；ゼロから７の炭素原子を含有する−ＮＲ_{3 3} Ｒ₃₄基；−ＮＲ₃₅Ｒ₃₆基、−Ｃ（＝ＮＲ₃₇）Ｎ₃₈Ｒ₃₉基（但しｍ−ＮＲ₃₈Ｒ₃₉ 基はゼロから７の炭素原子を含有する）；−ＣＯＯＲ₄₄基；−Ｃ０ＮＲ₄₅Ｒ₄₆基 （但し、ＮＲ₄₅Ｒ₄₆はゼロから７の炭素原子を含有する。）；メルカプト；−Ｓ （Ｏ）_sＲ₄₇基；（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル；ホルミル；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル カルボニルから選択される置換基によって更に一置換若しくは多置換されている （前記置換基は同じであるか又は異なっている）；Ｗ₆及びＷ₇が各々水素である 場合、Ｗ₈は、無置換、或いは、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシル、トリフ ルオロメチル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで一回以上置換されたフェニル以外（ 前記置換基は同じであるか又は異なっている。）；ピリジル 以外；ピリミジル以外；又は、イミダゾリル以外であって、無置換或いは（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルキルで置換されたもの以外である； − 又はこの他として、Ｗ₇は、水素であり、Ｗ₆及びＷ₈が二価基（dirad ical）Ｗ₉及びこれらが結合しているピペリジンの炭素原子と一緒になってスピ ロ環を形成する。ここで、Ｗ₈は、二価基Ｗ₉によってオルト位で置換されたフェ ニルであり、該Ｗ₉は、それ自身Ｗ₆に結合され、前記フェニルは、無置換である か、又は、ハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルコキシ 、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルチオ、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルスルフィ ニル及び（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルスルホニルから選択される置換基によって置換 され；二価基Ｗ₉は、メチレン、カルボニル又はスルホニルであり；Ｗ₆は酸素原 子又は−ＮＲ₄₈−基（Ｒ₄₈基は水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルである； − Ｒ₃₃、Ｒ₃₄、Ｒ₃₅、Ｒ₃₆、Ｒ₃₇、Ｒ₃₈及びＲ₃₉はＢ₅基に対して先に 定義したとおりである； − Ｒ₄₄は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、アリール、ヘテロアリール 、アリールメチル又はヘテロアリールメチルである； − Ｒ₄₅及びＲ₄₆は、各々独立に、水素、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル若しく は（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルである；またこの他として、Ｒ₄₅及びＲ₄₆は、 これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モル ホリン、チオモルホリン（又はそのＳ−オキシド）及びピペラジンであって、無 置換であるか（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで４−位において置換されたものから選択 されるヘテロ環を形成する； − ｓはゼロ、１又は２である；及び − Ｒ₄₇は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、 アリール又はヘテロアリールである； 更に、Ｗ₈又はＷ₈の置換基が環状基を含有する場合、前記環状基は、１ 以上のメチルで更に置換され得、Ｗ₈又はＷ₈の置換基の一部を形成するヘテロア リール基が、ヘテロ原子として窒素原子を含有する場合、前記窒素原子は、（Ｃ₁ −Ｃ₅）−アルキルで更に置換され得、Ｗ₈又はＷ₈の置換基が（Ｃ₁−Ｃ₅）−ア ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルコキシ、ホルミル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル カルボニル基を含有する場合、前記（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）−ア ルコキシ、ホルミル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル基は、ヒドロキ シル、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルコキシ又は１以上のハロゲン原子で更に置換され得る が、窒素原子又は酸素原子に結合した炭素原子はヒドロキシル又はアルコキシ基 で置換されないという条件が付き、（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア ルキルカルボニル基のα−位の炭素原子は、塩素、臭素若しくはヨウ素原子で置 換されないという条件が付く； vii−又は下式のＢ₇基、 但し、Ｊ₄は以下の基である； vii₁− 下記の基、 但し、 − Ｗ₁₀は無置換フェニル若しくはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコ キシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基で 一置換から三置換されたフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている 。）；無置換ベンジル若しくはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基で一置換から 三置換されたベンジル（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）；無置 換ナフチル若しくはハロゲン原子、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）− アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基で一置換から三置換され たナフチル（前記置換基は 同じであるか又は異なっている。）；無置換ピリジル若しくはハロゲン原子、（ Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ及びトリフルオロメチルから 選択される置換基で一置換から三置換されたピリジル（前記置換基は同じである か又は異なっている。）；又はチエニルである； − Ｗ₁₁は−ＣＯＮＨＲ₄₉基である； − Ｒ₄₉は、 又は−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂基である； vii₂− 又は下記の基、 vii₃− 又は下記の基 これらの基において、 − Ｒ₅₀は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル若しくはベンジルである；及 び − Ｒ₅₁は、水素、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₆）− アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシから選択される１から３の置換基であり 、前記置換基は同じであるか又は異なっている； viii−又は下式のＢ₈基、 但し、 − ｆ及びｇは、各々独立に、ゼロ、１、２、３、４又は５であるが、ｆ ＋ｇが１、２、３、４又は５に等しい； − Ｗ₁₂は、直接の結合；（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンであって、無置換で あるか或いはオキソ、ＯＲ₅₂、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはそれ自身 無置換であるフェニル若しくはヒドロキシル、シアノ、ハロゲン及びトリフルオ ロメチルから独立に選択される置換基で一置換、二置換若しくは三置換されたフ ェニル；−Ｓ（Ｏ）_k−基；（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_k−基；−Ｓ（ Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン基；−Ｓ（Ｏ）_k−ＮＨ−基；−Ｓ （Ｏ）_j−ＮＲ₅₂−基；−Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₅₂−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン基；− ＣＯＮＲ₅₂−基；−ＣＯＮＲ₅₂−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン基；−ＣＯＯ−基； 又は−ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン基である； − Ｗ₁₃は、−ＮＲ₅₃基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル又はスルホ ニルであるが、Ｗ₁₂が直接の結合である場合、及びＷ₁₄が（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキ ルである場合は、Ｗ₁₃は−ＮＲ₅₃−基である； − Ｗ₁₄は、直接の結合；（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンであって、無置換で あるか或いはオキソ、ＯＲ₅₂、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはそれ自身 無置換であるフェニル若しくはヒドロキシル、シアノ、ハロゲン及びトリフルオ ロメチルから独立に選択される置換基で一置換、二置換若しくは三置換されたフ ェニル；−Ｓ（Ｏ）_k−基；（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_k−基；−Ｓ（ Ｏ）_k−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン基；−ＮＨＳ（Ｏ）_j−基；−ＮＨ−（Ｃ₁− Ｃ₂）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_j−基；−Ｓ（Ｏ）_j−ＮＲ₅₂−基；−Ｓ（Ｏ）_j− ＮＲ₅₂−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン基；−ＮＨＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン 基；−ＮＲ₅₂−ＣＯ−基；−ＮＲ₅₂−（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン−ＣＯ−基；− ＯＣＯ−基；又は（Ｃ₁−Ｃ₂）−アルキレン−ＯＣＯ−基である； − Ｗ₁₅−Ｗ₁₆は、一緒になって下式の２つの隣り合った原子を形成し、 前記環状基は、フェニル、ナフチル又は、ベンズイミダゾリル、ベンゾ フラニル、ベンズオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、オキサ ゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル 、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルから 選択されるヘテロアリール基であり、前記フェニル、ナフチル又はヘテロアリー ルの環状基は、無置換であるか、又はＲ₅₄によって一置換、二置換若しくは三置 換されている； − ｋはゼロ、１又は２である； − ｊは１又は２である； − Ｒ₅₂は、水素；無置換（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は、ヒドロキシル、 オキソ、シアノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及び、それ自身無置換であ るフェニル或いはヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキル、シアノ、ハロゲン、 トリフルオロメチル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシで置換されたフェニルか ら独立に選択される置換基によって一置換若しくは二置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）− アルキル；フェニル、ピリジル若しくはチオフェン（前記フェニル、 ピリジル若しくはチオフェンは無置換であるか、或いはヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）−アルキル、シアノ、ハロゲン原子及びトリフルオロメチルから独立に選択さ れる置換基で一置換、二置換若しくは三置換さる。）；又は（Ｃ₁−Ｃ₃）−アル コキシである； − Ｒ₅₃は、水素；無置換（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は、−ＯＲ₅₂基、オ キソ、−ＮＨＣＯＲ₅₂基、−ＮＲ₅₅Ｒ₅₆基、シアノ、ハロゲン原子、トリフルオ ロメチル基、それ自身無置換であるフェニル或いは、ヒドロキシル、シアノ、ハ ロゲン原子若しくはトリフルオロメチルによって置換されたフェニルから独立に 選択される置換基で一置換若しくは多置換された（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル；−Ｓ （Ｏ）−Ｒ₅₇基；−ＣＯ₂Ｒ₅₇−基；−ＳＯ₂Ｒ₅₇基；−ＣＯＲ₅₇基；又は−ＣＯ ＮＲ₅₆Ｒ₅₇基である； − Ｒ₅₄は、水素；無置換（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は、水素若しくはヒ ドロキシルで一置換或いは二置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；オキソ；−Ｏ Ｒ₅₂基；ハロゲン原子；トリフルオロメチル；ニトロ；シアノ；−ＮＲ₅₅Ｒ₅₆基 ；−ＮＲ₅₅ＣＯＲ₅₆基；−ＮＲ₅₅ＣＯ₂Ｒ₅₆−基；−ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₅₂−基；− ＮＲ₅₅Ｓ（Ｏ）_jＲ₅₆−基；−ＣＯＮＲ₅₅Ｒ₅₆基；−ＣＯＲ₅₂基；−ＣＯ₂Ｒ₅₂基 ；−Ｓ（Ｏ）_jＲ₅₂−基；又はヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールは 、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラ ニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサ ゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラ ゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジ アゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルであり、前記ヘテロアリール は無置換であるか、又はＲ₅₈で一置換若しくは二置換される； − Ｒ₅₅はＲ₅₂である； − Ｒ₅₆はＲ₅₂である； − 又はこの他として、Ｒ₅₅及びＲ₅₆はこれらが結合している原子と一緒 になって、５−、６−若しくは７−員環の１若しくは２のヘテロ原子を含有する 飽和単環ヘテロ環を形成する。前記ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子及び硫黄 原子から選択され、前記ヘテロ環は、無置換であるか、又はヒドロキシ、オキソ 、シアノ、ハロゲン原子及びトリフルオロメチルから独立に選択される置換基で 一置換若しくは二置換される； − Ｒ₅₇は、無置換（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は、ヒドロキシル、オキソ 、シアノ、−ＯＲ₅₂基；−ＮＲ₅₅Ｒ₅₆基、−ＮＲ₅₅ＣＯＲ₅₆基、ハロゲン原子、 トリフルオロメチル及びそれ自身無置換であるフェニル或いはヒドロキシル、オ キソ、シアノ、−ＮＨＲ₅₂基；−ＮＲ₅₅Ｒ₅₆基、−ＮＲ₅₅ＣＯＲ₅₆基、 ハロゲン原子、トリフルオロメチル及び（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキルから独立に選択 される置換基で一置換、二置換若しくは三置換されたフェニルから選択される置 換基で一置換、二置換或いは三置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；及び − Ｒ₅₈は、水素；無置換（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は、水素若しくはヒ ドロキシルで一置換或いは二置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；オキソ；−Ｏ Ｒ₅₂基；トリフルオロメチル；ニトロ；シアノ；−ＮＲ₅₅Ｒ₅₆基；−ＮＲ₅₅ＣＯ Ｒ₅₆基；−ＮＲ₅₅ＣＯ₂Ｒ₅₆−基；−ＮＨＳ（Ｏ）_jＲ₅₂−基；−ＮＲ₅₅Ｓ（Ｏ）_j Ｒ₅₆−基；−ＣＯＮＲ₅₅Ｒ₅₆基；−ＣＯＲ₅₂基；−ＣＯ₂Ｒ₅₂基；−Ｓ（Ｏ）_j Ｒ₅₂−基；又はフェニルである； 更に、Ｂ₈は、Ｗ₇が水素であり、Ｗ₆及びＷ₈が二価基Ｗ₉及びこれらが 結合しているピペリジンの炭素原子と一緒になってスピロ環を形成する場合は、 Ｂ₆基以外である。 ２．下式の光学的に純粋な化合物、 但し、 − 「＊」は、この標識を有する炭素原子が決定された（＋）若しくは（− ）の絶対配置を有することを示す。 及び − Ｗ₁、Ｂ、ｍ、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｔ、Ａ及びＺは式（Ｉ）の化合物に対 して請求の範囲第１項で定義したとおりである。 又は適切な場合は鉱酸若しくは有機酸とのこれらの塩。 ３．式（Ｉ）又は（Ｉ^*）の請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物であ って、 −ＺがＺ’であり、且つ ・無置換フェニル、又は、ハロゲン原子；トリフルオロメチル；シアノ； ヒドロキシル；ニトロ；無置換アミノ若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換 若しくは二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カルボキシル；（Ｃ₁−Ｃ₁₀） −アルキル；（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルであって無置換であるか、メチルで 一置換若しくは多置換されたもの；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルコキシ；（Ｃ₃−Ｃ₈） −シクロアルコキシであって無置換であるか、メチルで一置換若しくは多置換さ れたもの；メルカプト；（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−アルキルチオ；ホルミルオキシ；（Ｃ₁ −Ｃ₆）−アルキルカルボニルオキシ；ホルミルアミノ；（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキ ルカルボニルアミノ；ベンゾイルアミノ；（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル ；（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルコキシカルボニル；無置換カルバモイル若しくは（ Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルで一置換若しくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレ イド或いは３−位が（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル若しくは（Ｃ₃−Ｃ₇） −シクロアルキルで一置換若しくは二置換されたウレイド；又は（ピロリジン− １−イル）カルボニルアミノから選択される置換基で一置換若しくは多置換され ているフェニル（前記置換基は同じであるか又は異なっている。）； ・無置換ナフチル、又は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄） −アルキル、ヒドロキシル若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシで一置換若しくは 多置換されたナフチル；又は ・ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル若しくは イミダゾリルである 化合物。 ４．式（Ｉ）又は（Ｉ^*）の請求の範囲第３項に記載の化合物であって、同時 に − Ｒ₁及びＲ₂が一緒になって−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基を形成する（但し、ｎは ２に等しく、ＱはＨ２若しくは酸素である。）； − Ｗは、酸素原子である； − Ａｒは、３，４−ジクロロフェニル若しくは３，４−ジフルオロフェニルで ある；及び − ｍ、Ｂ、Ｔ及びＡは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであ る； 化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物。 ５．式（Ｉ）又は（Ｉ_*）の請求の範囲第３項に記載の化 合物であって、同時に − Ｒ₁が水素である； − Ｒ₂がメチル基である； − Ｗ₁が酸素原子である； − ｍは２に等しい； − Ａｒは、３，４−ジクロロフェニル若しくは３，４−ジフルオロフェニルで ある；及び − Ｂ、Ｔ及びＡは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである 化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物。 ６．式（Ｉ）又は（Ｉ_*）の請求の範囲第３項に記載の化合物であって、同時 に − Ｒ₁が水素である； − Ｒ₂がメチル基である； − Ｗ₁が−ＮＲ−基である（但しＲはメチル基である）； − ｍは２に等しい； − Ａｒは、３，４−ジクロロフェニル若しくは３，４−ジフルオロフェニルで ある；及び − Ｂ、Ｔ及びＡは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである 化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる塩及び溶媒和化合物。 ７．−４−フェニル−１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１− （３−イソプロポキシベンジルカルボ ニル）ピペリド−３−イルオキシ］エチル］キヌクリジニウムクロライド； − ４−フェニル−４−プロピオニルオキシ−１−［２−（３−（３，４−ジク ロロフェニル）−１−ベンゾイルピペリド−３−イルオキシ］エチル］ピペリジ ン塩酸塩； − ４−アセトアミド−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルーアミノ）エトキ シ］エチル］ピペリジン塩酸塩； − ４−アセトアミド−４−フェニル−１−［２−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルボニルアミノ）エトキシ］エチ ル］ピペリジン塩酸塩； − ４−ベンジル−１−［２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３ −イソプロポキシベンジルカルボニル）ピペリド−３−イルオキシ］エチル］キ ヌクリジニウムクロライド；及び − ４−フェニル−１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）−２−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−イソプロポキシベンジルカルボニ ル）アミノ］エチル］アミノ］エチル］キヌクリジニウムクロライド塩酸塩； から選択される請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８．Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ（但し、Ｑは酸素である 。）を形成し、Ｗ₁が酸素原子である式（Ｉ）の請求の範囲第１項に記載の化合 物を得る方法であっ て、 １）式（II）の化合物を、 但し、Ａｒは先に定義したとおりであり、Ｅ₁はＯ−保護基、特にテトラヒ ドロピラン−２−イル基である。 下式のハロゲン化誘導体と Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ−Ｚ （III） 但し、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ａ及びＺは請求の範囲第１項で定義し たとおりである。 例えば水素化ナトリウム若しくはカリウムtert−ブチレートのような塩基の存 在下で処理し、下式の化合物を生成させる； ２）酸との反応によって保護基Ｅ₁を脱離させる； ３）生じた式（Ｖ）の化合物を、 式（VI）：Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｅ₂の化合物（但し、Ｅ₂はテトラヒドロ ピラン−２−イル基のようなＯ−保護 基であり、ｍは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。）と 処理し、式（VII）の化合物を生成させる； ここで、Ｅ₂、ｍ、Ａｒ、Ｔ、Ａ及びＺは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対し て定義したとおりである。 ４）酸との反応で保護基Ｅ₂を脱離する； ５）生じた式（VIII）の化合物を、 下式の化合物と処理する； Ｇ−ＳＯ₂−Ｃｌ （XXXIX） 但し、Ｇはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基である； ６）生じた下式のスルホネートを、 − 下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ’₁は以下の基である； ＊ 下記の基、 ここで、Ａｒ’及びｘは請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとお りであり、Ｙ”は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義した通りであるか、又 はＹ’の前駆体であり、Ｙ”がヒドロキシル基若しくはアミノ基を含有する場合 、これらの基は保護されうることが理解される。 ＊ 又は下記の基、 ここでＡｒ’は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである 。 ＊ 又は下記の基、 ここでＡｒ’は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである 。 ＊ 又は下記の基、 ここでＡｒ’及びＷ₂は請求の範囲第１項で（Ｉ）に 対して定義したとおりである。 − 又は下式の環状三級アミンと反応するか、 但し、ｐ及びＲ３は請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義し たとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ₂は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ₃は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｗ₄は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｗ₆、Ｗ₇、及びＷ₈は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとお りである。 − 又は下式の環状二級アミンと反応するか、 但し、Ｊ₄は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりである。 − 又は下式の化合物と反応する； 但し、ｆ、ｇ、Ｗ₁₂、Ｗ₁₃、Ｗ₁₄、Ｗ₁₅及びＷ₁₆は請求の範囲第１項で（ Ｉ）に対して定義したとおりである。 ７）−式（Xa）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）又は（Xg）の環状二級ア ミン又は式（Xh）の化合物が使用される場合、ヒドロキシル基若しくはアミノ基 の立つ保護、又は、適切であれば、Ｙ”のＹ’への任意の変換の後、ステップ６ ）で得られた生成物を、これらの鉱酸若しくは有機酸との塩に任意に変換する； − 又は式（Xb）の環状三級アミンが使用される場合、この ようにステップ６）で得られた生成物を単離するか、若しくは生じた四級塩のス ルホネートアニオンを他の薬学的に許容しうるアニオンに任意に交換する ことより成る方法。 ９．同時にＲ₁及びＲ₂が一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−（但し、Ｑ＝Ｈ₂ であり、ｎ＝１、２又は３である。）であるか、この他として、Ｒ₁及びＲ₂が 別々であり、請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義した通りであり、Ｗ₁が酸 素であり、ＢがＢ’、即ち請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したようなＢ₂ 、Ｂ₃、Ｂ₄、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇又はＢ₈基の１つである式（Ｉ）の請求の範囲に記 載の化合物を得る方法であって、 １）酸と反応することによって下式の化合物から保護基Ｅ₁を脱離する； 但し、Ｒ₁及びＡｒは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義 したとおりであり、Ｒ’₂は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄ ）−アルコキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）− アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω −（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−カル ボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁ −Ｃ₄）−アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯ −（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（但し、Ｒ₆及びＲ₇は請求の範囲第１項で（Ｉ）に 対して定義したとおりである。）又はω−シアノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンで あるか、又はＲ₁及びＲ’₂が一緒になって−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−（但し、ｎ＝１ 、２又は３であり、Ｑ＝Ｈ₂である。）を形成し、Ｅ₁がＯ−保護基、特にテトラ ヒドロピラン−２−イル基である。 ２）生じた下式の化合物のアミノ基を、 ジオキサンのような溶媒中において、例えばジ−tert−ブチルジカーボネート （Boc₂O）と反応し、下式の化合物を得る； ３）適切であれば、式（XI）の化合物のＲ’₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレンである場合、ステップ２）で示したようなアミノ基を保護し、 次いでヒドロキシルを保護し、Ｒ’₂基をＲ”₂基へ任意に変換し、下式の化合物 を得； 但し、Ｅ₁、Ｒ₁及びＡｒは請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して 定義したとおりであり、Ｒ”₂は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキ シ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキ レン、ω−ベンジルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ− （Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₅ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、 ω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₁₀ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄） −アルキレン、ω−Ｒ₁₂ＯＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ ＮＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン又はω−Ｒ₁₃ＳＯ₂ＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレンである（但し、Ｒ₅からＲ₁₃は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対し て定義したとおりである。） 次いで、酸加水分解によって保護基Ｅ₁を選択的に脱離し、下式の化合物を得 る； ４）ステップ２）又はステップ３）で得られた式（XIII）又は（XIIIbis） ［Ｒ’₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである場合、該ヒドロキ シル基は保護されており、或いはＲ”₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキ レン（但しＲ₈は水素である。）である場合、アミン基は保護されている。］を 、式（VI）：Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m −Ｏ−Ｅ₂の化合物（Ｅ₂はテトラヒドロピラン−２−イル基のような０−保護基 である。）と処理し、下式の化合物を形成させる； 但し、Ｅ₂、ｍ、Ａｒ及びＲ₁は先に定義したとおりであり、Ｒ₂は式（Ｉ） の化合物に対して定義したとおりである； ５）保護基Ｅ₂を、Ｅ₂がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、例えば ピリジニウム パラ−トルエンスルホネートと反応することによって選択的に脱 離し、下式の化合物を得る； ６）化合物（XVI）［Ｒ’₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンで ある場合、該ヒドロキシル基は保護されており、或いはＲ”₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ− （Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（但しＲ₈は水素である。）である場合、アミン基は 保護されている。］を、請求の範囲第８項で定義した式（KXIX）の化合物と処理 し、下式のスルホネートを得る； ７）化合物（XVII）を請求の範囲第８項で定義した式（Xa）、（Xc）、（Xd ）、（Xe）、（Xf）、（Xg）又は式（Xh）の化合物と反応し、Ｙ”をＹ’に任意 に変換し、下式の化合物を得る； 但し、Ｂ’は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したようなＢ₂、Ｂ₃、Ｂ₄ 、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇又はＢ₈基である ８）強酸の媒体、例えばＨＣｌ中で処理することによって化合物（XVIII） のＮ−保護基を立つ保護し、下式の化合物を得る； ９）式（XIX）の化合物を、 − Ｒ₁及びＲ₂が別々である場合、及びＴが−ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物 を製造することが目的である場合は、下式のハロゲン化誘導体と反応するか、 Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ−Ｚ （III） 但し、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ａ及びＺは先に定義したとおりである 。 − 又はＴが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を製造することが目的である場合 は、下式の酸の機能性誘導体をと反応するか、 ＨＯ−ＣＯ−Ａ−Ｚ （IIIa） − 又は、Ｔが−ＣＯＯ−である式（Ｉ）の化合物を調製する目的では、下式の クロロホーメートと処理するか、 ＣｌＣＯＯ−Ａ−Ｚ （IIIb） 但し、Ａ及びＺは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＣＯ−ＮＲ₄−基（ここで、Ｒ₇は水素である。）である式（Ｉ ）の化合物を調製する目的では、下式のイソシアネートと処理するか、 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａ−Ｚ （IIIc） 但し、Ａ及びＺは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＣＯ−ＮＲ₄−基（ここで、Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである 。）式（Ｉ）の化合物を調製する目的では、下式のカルバモイルクロライドと処 理する； 但し、Ａ及びＺは先に定義したとおりであり、Ｒ’₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア ルキルである。 １０）ヒドロキシル若しくはアミノ基の立つ保護、又は適切であれば、Ｙ” のＹ’への任意の変換の後、ステップ９）で得られた生成物をこれらの鉱酸若し くは有機酸の塩に任意に変換する ことより成る方法。 １０．同時にＲ₁及びＲ₂が一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基（但し、Ｑ ＝Ｈ₂及びｎ＝１、２又は３である。）を形成するか、又はこの他として、Ｒ₁及 びＲ₂が別々であり、 請求の範囲第１項で化合物（Ｉ）に対して定義されたとおりであり、Ｗ１が酸素 原子であり、Ｂが請求の範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義されたとお りである式（Ｉ）の請求の範囲第１項に記載の化合物を得る方法であって、 １’）請求の範囲第９項で定義した化合物（XV）の保護基Ｅ₂及びＮ−保護 基は、強酸の媒体中、例えばＨＣｌで処理することによって同時に脱離され、下 式の化合物を得る； 但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して先に定義 したとおりである。 ここで、Ｒ₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルケニルであって、ヒドロ キシルは保護されているものである場合、後者は操作条件下で影響されず、或い はＲ₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンであって、Ｒ₈が水素であり、 Ｒ₉が請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとおりであり、該アミンが保 護されているのものである場合、後者は、操作条件下で影響を受けないと解され る； ２’）化合物（XX）を、請求の範囲第９項で定義した化合物（III）、（III a）、（IIIb）、（IIIc）又は（IIId）の１つと処理し、下式の化合物を得る； 但し、ｍ、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｔ、Ａ及びＺは先に定義したとおりである。 ３’）化合物（XXI）［Ｒ₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンで ある場合、ヒドロキシルは保護されている。或いは、Ｒ₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂ −Ｃ₄）−アルキレン（Ｒ₈は水素であり、Ｒ₉は先に定義したとおりである。） である場合、該アミンは保護されていると解される。］を、請求の範囲第８項で 定義した式（XXIX）の化合物と処理し、下式の化合物を得る； ４’）化合物（XXII）を、請求の範囲第８項で定義した化合物（Xa）、（Xb ）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）、（Xg）又は（Xh）の１つと反応する； ５’）−式（Xa）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）若しくは（Xh）の環状 二級アミンが使用される場合、ヒドロキシル若しくはアミノ基の脱保護、又は適 切な場合にはＹ”のＹ’への任意の変換の後、ステップ７”）で得られた生成物 を任意にこれらの鉱酸若しくは有機酸の塩に変換する； − 又は式（Xb）の環状三級アミンを使用する場合、ヒドロ キシル又はアミノ基の脱保護の後、ステップ４’）においてこのようにして得ら れた生成物を単離するか、又は生じた四級塩のスルホネートアニオンを他の薬学 的に許容しうるアニオンと任意に交換する ことを特徴とする方法。 １１．Ｔが−ＣＯ−ＮＨ−以外、又は−Ｔ−Ａ−が−ＣＯ−（ＣＨ₂）_t−以外 である条件に適用しうる請求の範囲第９項に記載の方法であって、 １”）請求の範囲第９項で定義した式（XI）の化合物を、請求の範囲第９項 で定義した式（III）、（IIIa）、（IIIb）又は（IIId）の化合物の１つと処理 し、下式の化合物を得る； 但し、Ｅ₁、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ’₂、Ｔ、Ａ及びＺは請求の範囲第９項で定義し たとおりである。 ２”）適切であれば、Ｒ’₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン である場合、ヒドロキシルが保護され、又は、Ｒ’₂が任意にＲ”₂に変換され、 下式の化合物を得る； 但し、Ｅ₁、Ａｒ、Ｒ₁、Ｔ、Ａ及びＺは先に定義したと おりであり、Ｒ”₂は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂− Ｃ₄）−アルキレン、ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω− ベンジルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレン、ω−Ｒ₅ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₈Ｒ₉ Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₁₀ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレ ン、ω−Ｒ₁₂ＯＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯＮＲ₁₁ −（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン又はω−Ｒ₁₃ＳＯ₂ＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アル キレンである（但し、Ｒ₅からＲ₁₃は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義し たとおりである。）。 ３”）保護基Ｅ１を、酸との反応で化合物（XXIII）又は（XXIIIbis）から 選択的に脱離し、下式の化合物を生成させる； ４”）生じた化合物（XXiV）［Ｒ₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アル キレンである場合、ヒドロキシルは保護されている。或いは、Ｒ₂がω−Ｒ₈Ｒ₉ Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（Ｒ₈は水素であり、Ｒ₉は先に定義したとおりで ある。）である場合、該アミンは保護されていると解される。］を、式（VI）： Ｈａｌ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｅ₂（但し、Ｅ₂はテトラヒドロピラン−２−イルのよ うなＯ −保護基である。）の化合物と処理し、下式の化合物を得る； ５”）酸との反応で、保護基Ｅ₂を選択的に脱離し、下式の化合物を得る； ６”）化合物（XXVI）［Ｒ₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン である場合、ヒドロキシルは保護されている。或いは、Ｒ₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（Ｒ₈は水素であり、Ｒ９は先に定義したとおりである 。）である場合、該アミンは保護されていると解される。］を、請求の範囲第８ 項に記載の式（XXIX）化合物と処理し、下式の化合物を生成させる； ７”）生じた化合物（XXVII）を、請求の範囲第８項で定義した化合物（Xa ）、（Xb）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）、（Xg）又は（Xh）の１つと反応 する；及び ８”）−式（Xa）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）、（Xg）若しくは（Xh ）の環状二級アミン使用される場合、ヒドロキシル若しくはアミノ基の脱保護、 又は適切な場合 にはＹ”のＹ’への任意の変換の後、ステップ７”）で得られた生成物を任意に これらの鉱酸若しくは有機酸の塩に変換する； − 又は式（Xb）の環状三級アミンを使用する場合、ヒドロキシル又はアミノ基 の脱保護の後、適切であればステップ７”）においてこのようにして得られた生 成物を単離するか、又は生じた四級塩のスルホネートアニオンを他の薬学的に許 容しうるアニオンと任意に交換する ことを特徴とする方法。 １２．同時にＲ₁及びＲ₂が一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基（但し、Ｑ は酸素である。）を形成し、Ｗ₁が（Ｉ）に対して定義した−ＮＲ−基である請 求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を得る方法であって、 １）下式の化合物を、 但し、ｍ、Ｒ及びＡｒは式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりであ り、Ｅ₃はＯ−保護基、特にテトラヒドロピラン−２−イル基である。 Ｔが−ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物を製造する目的では、下式のハロゲン 化誘導体と、 Ｈａl−ＣＨ₂−Ａ−Ｚ （III） 但し、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ａ及びＺは請求の 範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。 水素かナトリウム若しくはカリウムtert−ブチレートのような塩基の存在下と 処理し、下式の化合物を得る； ２）酸との反応によって保護基Ｅ₃を脱離する； ３）生じた下式の化合物を、 下式の化合物で処理する； Ｇ−ＳＯ₂−Ｃｌ （XXIX） 但し、Ｇは、メチル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチルである。 ４）生じた下式のスルホネートを、 請求の範囲第８項で定義した式（Xa）、（Xb）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（ Xf）、（Xg）又は（Xh）の１つと反応 する；及び ５）− 式（Xa）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）若しくは（Xg）の環状 二級アミン又は式（Xh）の化合物が使用される場合、ヒドロキシル若しくはアミ ノ基の脱保護、又は適切な場合にはＹ”のＹ’への任意の変換の後、ステップ４ ）で得られた生成物を任意にこれらの鉱酸若しくは有機酸の塩に変換する； − 又は式（Xb）の環状三級アミンを使用する場合、ステップ４）においてこの ようにして得られた生成物を単離するか、又は生じた四級塩のスルホネートアニ オンを他の薬学的に許容しうるアニオンと任意に交換する ことよりなる方法。 １３．同時にＲ₁及びＲ₂が一緒になって、−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基（但し、Ｑ ＝Ｈ₂であり、ｎは１、２若しくは３である。）を形成するか、又はＲ₁及びＲ₂ は別々であり、請求の範囲第１項で化合物（Ｉ）に対して定義したとおりであり 、Ｗ₁が−ＮＲ−基であり、Ｂが請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義した通 りである請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を得る方法であって、 １）下式の化合物を、 但し、ｍ、Ｒ、Ａｒ及びＲ₁は式（Ｉ）の化合物に対して請求の範囲第１ 項で定義したとおりであり、Ｒ’₂ は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）−アルキル、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ−（Ｃ₂− Ｃ₄）−アルキレン、ω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω一（Ｃ₁− Ｃ₄）−アルキルチオ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコ キシカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−カルボキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）− アルキレン、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレ ン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（但し、Ｒ₆及びＲ₇は請求の 範囲第１項で式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりである。）又はω−シア ノ−（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレンであるか、又はこの他としてＲ₁及びＲ’₂が一緒 になって−（ＣＨ₂）_n−ＣＱ−基（但し、ｎ＝１、２又は３であり、Ｑ＝Ｈ₂で ある。）を形成し、Ｅ₃がＯ−保護基、特にテトラヒドロピラン−２−イル基で ある。 − Ｒ₁及びＲ₂が別々である場合、及びＴが−ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物 を製造することが目的である場合、下式のハロゲン化誘導体と反応するか； Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ−Ｚ （III） 但し、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ａ及びＺは請求の範囲第１項で（Ｉ） に対して定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を製造する目的では、下式の酸 の機能性誘導体と反応するか； ＨＯ−ＣＯ−Ａ−Ｚ （IIIa） 但し、Ａ及びＺは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＣＯＯ−である式（Ｉ）の化合物を製造する目的では、下式の クロロホーメートと反応するか； Ｃｌ−ＣＯＯ−Ａ−Ｚ （IIIb） − 又は、Ｔが−ＣＯ−ＮＲ₄−基（但しＲ₄は水素である。）である式（Ｉ）の 化合物を製造する目的では、下式のイソシアネートと反応するか； Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａ−Ｚ （IIIc） 但し、Ａ及びＺは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＣＯ−ＮＲ₄−基（但しＲ₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。 ）である式（Ｉ）の化合物を製造する目的では、下式のカルバモイルクロライド と反応し、 但し、Ａ及びＺは先に定義したとおりである。 下式の化合物を得る； ２）適切であれば、Ｒ’₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンで ある場合、ヒドロキシルを保護するか、又はＲ’₂をＲ”₂に任意に変換し、下式 の化合物を得る； 但し、Ｅ₃、ｍ、Ｒ、Ｒ₁、Ａｒ、Ｔ、Ａ及びＺは先に定 義したとおりであり、Ｒ”₂は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ −（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレ ン、ω−ベンジルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₅ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω −Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₁₀ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）− アルキレン、ω−Ｒ₁₂ＯＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇Ｎ ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン又はω−Ｒ₁₃ＳＯ₂ＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄ ）−アルキレンである（但し、Ｒ₅からＲ₁₃は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対し て定義したとおりである。） ３）酸との反応によって化合物（XXXV）又は（XXXVbis）から保護基Ｅ₃を選 択的に脱離し、下式の化合物を得る； ４）適切であれば、酸と反応することによって式（XXXIV）の化合物から保 護基Ｅ₃を脱離し、下式の化合物を得、 但し、ｍ、Ｒ、Ａｒ、Ｒ₁及びＲ’₂は先に定義したとおりである。 続いて、化合物（XXXVII）を、請求の範囲第９項で定義した化合物 （III）、 （IIIa）、（IIIb）、（IIIc）又は（IIId）の１つと処理し、下式の化合物を得 る 但し、ｍ、Ｒ、Ａｒ、Ｔ、Ａ、Ｚ、Ｒ₁及びＲ’₂は先に定義したとおりであ る。 ５）化合物（XXXVI）又は（XXXVIII）［Ｒ₂又はＲ’₂がω−ヒドロキシ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである場合、該ヒドロキシルは保護されている。或いは Ｒ₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン（但し、Ｒ₈は水素であり、Ｒ₉ は先に定義したとおりである。）である場合、該アミノは保護されていると解さ れる。］を、請求の範囲第１２項で定義した式（XXIX）の化合物と処理し、下式 の化合物を得る； ６）生じたスルホネートを、請求の範囲第８項で定義した化合物（Xa）、（ Xb）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xf）、（Xg）又は（Xh）の１つと反応する； 及び ７）−式（Xa）、（Xc）、（Xd）、（Xe）、（Xｆ）若しくは（Xg）の環状 二級アミン又は式（Xh）の化合物が使用される場合、ヒドロキシル若しくはアミ ノ基の脱保護、 又は適切な場合にはＹ”のＹ’への任意の変換の後、ステップ６）で得られた生 成物を任意にこれらの鉱酸若しくは有機酸の塩に変換する； − 又は式（Xb）の環状三級アミンを使用する場合、ステップ６）においてこの ようにして得られた生成物を単離するか、又は生じた四級塩のスルホネートアニ オンを他の薬学的に許容しうるアニオンと任意に交換する ことよりなる方法。 １４．ＢがＢ’、即ち、請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したＢ₂、Ｂ₃ 、Ｂ₄、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇又はＢ₈基の１つである請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ ）の化合物を製造するための請求の範囲第１３項に記載の方法であって、 １’）Ｏ−保護基Ｅ₃を式（XXXIV）の化合物から脱離し、請求の範囲第１３ 項で定義した式（XXXVII）の化合物を得る； ２’）式（XXXVII）の化合物のアミン基を、ジオキサンのような溶媒中で、 例えばジ−tert−ブチル ジカーボネート（Boc₂O）と反応し、下式の化合物を 得る； ３’）適切でれば、式（XXXIV）の化合物のＲ’₂がω−ヒドロキシ−（Ｃ₂ −Ｃ₄）−アルキレンである場合、アミン基をステップ２’）で示したように保 護し、次に、ヒドロキシル基を保護するか、又はＲ’₂基をＲ”₂基に任意に 変換し、下式の化合物を得る； 但し、ｍ、Ｒ、Ｅ₃、Ｒ₁及びＡｒは請求の範囲第１３項で定義したとおりで あり、Ｒ”₂は、ω−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄） −アルキレン、ω−ベンゾイルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ベンジ ルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−ホルミルオキシ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−ア ルキレン、ω−Ｒ₅ＮＨＣＯＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₁₀ＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω −Ｒ₁₂ＯＣＯＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン、ω−Ｒ₆Ｒ₇ＮＣＯＮＲ₁₁−（ Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン又はω−Ｒ₁₃ＳＯ₂ＮＲ₁₁−（Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレン である（但し、Ｒ₅からＲ₁₃は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したとお りである。）。 続いて、保護基Ｅ₃を酸加水分解によって選択的に脱離し、下式の化合物を得 る； ４’）化合物（XXXX）又は化合物（XXXXbis）［Ｒ’₁がω−ヒドロキシ−（ Ｃ₂−Ｃ₄）−アルキレンである場合、 ヒドロキシルは保護されている。或いは、Ｒ”₂がω−Ｒ₈Ｒ₉Ｎ−（Ｃ₂−Ｃ₄） −アルキレン基（但し、Ｒ₈は水素であり、Ｒ₉は先に定義したとおりである。） である場合、アミンは保護されている）を、請求の範囲第１２項で定義した式（ XXIX）の化合物と処理し、下式のスルホネートを得る； ５’）化合物（XXXXII）を、請求の範囲第８項で定義した式（Xa）、（Xc） 、（Xd）、（Xe）、（Xf）、（Xg）又は（Xh）の化合物と反応し、Ｙ”をＹ’に 任意に変換し、下式の化合物を得る； 但し、Ｂ’は先に定義したＢ₂、Ｂ₃、Ｂ₄、Ｂ₅、Ｂ₆、Ｂ₇又はＢ₈基である 。 ６’）化合物（XXXXIII）のＮ−保護基を強酸の媒体、例えばＨＣｌ中で処 理して脱保護し、下式の化合物を得る； ７’）式（XXXXIV）の化合物を、 − Ｒ₁及びＲ₂が別々である場合、及びＴが−ＣＨ₂−であ る式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、下式のハロゲン化誘導体と反応するか ； Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ａ−Ｚ （III） 但し、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ａ及びＺは請求の範囲第１項で（Ｉ） で定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を製造する目的では、下式の酸 の機能性誘導体と反応するか； ＨＯ−Ｃ−Ｏ−Ａ−Ｚ （IIIa） 但し、Ａ及びＺは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＣＯＯ−である式（Ｉ）の化合物を製造する目的では、下式の クロロホーメートと反応するか； Ｃｌ−ＣＯＯ−Ａ−Ｚ （IIIb） 但し、Ａ及びＺは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＣＯ−ＮＲ₄−基（但しＲ₄は水素である。）である式（Ｉ）の 化合物を製造する目的では、下式のイソシアネートと反応するか； Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａ−Ｚ （IIIc） 但し、Ａ及びＺは先に定義したとおりである。 − 又は、Ｔが−ＣＯ−ＮＲ₄−基（但し、Ｒ₄は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである 。）である式（Ｉ）の化合物を製造する目的では、下式のカルバモイルクロライ ドと反応する； 但し、Ａ及びＺは先に定義したとおりであり、Ｒ’₄は （Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基である。 ８’）ヒドロキシル若しくはアミノの脱保護、又は、適切であればＹ”のＹ ’への任意の変換の後、ステップ７’）で得られた生成物を、これらの鉱酸若し くは有機酸との塩に任意に変換する ことを特徴とする方法。 １５．下式の化合物。 但し、ｍ、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₂は請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義した とおりであり、 − Ｖ₁は、水素；Ｏ−保護基、特にテトラヒドロピラン−２−イル基；又 はＧ−ＳＯ₂基（但し、Ｇはメチル、フェニル、トリル若しくはトリフルオロメ チル基である。）である；及び − Ｖ₂は、水素；tert−ブトキシカルボニルのようなＮ−保護基；Ｔ−Ａ −Ｚ基（但し、Ｔ、Ａ及びＺは、請求の範囲第１項で（Ｉ）に対して定義したと おりである。）である。 １６．請求の範囲第１項から第７項のいずれか１項に記載の化合物が活性成分 として存在する薬学的組成物。 １７．該活性成分が、少なくとも１つの薬学的賦形剤と混 合される、投与量単位の形態での請求の範囲第１６項に記載の薬学的組成物。 １８．０.５から１０００mgの活性成分を含有する請求の範囲第１７項に記載 の組成物。 １９．２.５から２５０mgの活性成分を含有する請求の範囲第１７項に記載の 組成物。