JPH08511562A

JPH08511562A - Ｎ−置換β−アリール−及びβ−ヘテロアリール−α−シアノアクリルアミド誘導体及びそれらの製造方法

Info

Publication number: JPH08511562A
Application number: JP7524920A
Authority: JP
Inventors: ブツツエツテイ，フランコ; クルニヨーラ，アンジエロ; ロンゴー，アントニオ; ブラスカ，ガブリエツラ・マリア; バツリナーリ，ダリオ
Original assignee: フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1994-03-28
Filing date: 1995-03-02
Publication date: 1996-12-03
Also published as: PL311745A1; MX9504895A; EP0700388B1; IL113044A0; GB9406137D0; WO1995026341A1; TW347386B; EP0700388A1; US5652250A; KR960702442A; HU9503714D0; FI955661A0; AU685599B2; NZ281630A; FI955661L; DE69528229T2; CN1125942A; AU1849895A; NO954692D0; MY130160A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：〔式中、Ａは、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、キノリン、イソキノリン及びインドールから選択される二環であり；Ｂは、Ｒ²置換ベンゼン環または非置換ピリジンもしくはチオフェン環であり；Ｒは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシまたは基ＮＲ³Ｒ⁴（ここでＲ³及びＲ⁴は各々独立に水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルカノイルであり；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシまたは基ＮＲ³Ｒ⁴（ここでＲ³及びＲ⁴は上記定義の通りである）であり；ｎはゼロまたは１〜２の整数であり；ｘはゼロまたは１〜５の整数である〕の新規の化合物及びその医薬上容認可能な塩に係わる。本発明化合物はチロシンキナーゼ阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−置換β−アリール−及びβ−ヘテロアリール−α−シアノアクリルアミド誘導体及びそれらの製造方法本発明は、新規のＮ−置換β−アリール−及びβ−ヘテロアリール−α−シアノアクリルアミド誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、並びに治療薬としてのそれらの使用に係わる。本発明は一般式（Ｉ）：〔式中、Ａは、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、キノリン、イソキノリン及びインドールから選択される二環であり；Ｂは、Ｒ²置換ベンゼン環または非置換ピリジンもしくはチオフェン環であり；Ｒは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシまたは基ＮＲ³Ｒ⁴（ここでＲ³及びＲ⁴は各々独立に水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルカノイルであり；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシまたは基ＮＲ³Ｒ⁴（ここでＲ³及びＲ⁴は上記定義の通りである）であり；ｎはゼロまたは１〜２の整数であり；ｘはゼロまたは１〜５の整数である〕を有する化合物及びその医薬上容認可能な塩を提供する。式（Ｉ）の化合物において、Ａがナフタレン、キノリン、イソキノリンまたはインドールである場合、置換基Ｒ及びＯＲ¹は各々独立に、二環系を構成する２つの環のどちらにあってもよく、Ａがテトラヒドロナタレンである場合は、前記２つの置換基は二環系のベンゼン環上にあるのみである。ｎが２である場合、基ＯＲ¹は同じでも異なってもよい。本発明はその範囲内に、式（Ｉ）化合物の存在し得る全ての異性体、立体異性体、特にＺ及びＥ異性体並びにこれらの混合物と、代謝物、代謝前駆体または生物前駆体（プロドラッグとも称される）を含む。アルキル基並びにアルコキシ、アルカノイルまたはアルカノイルオキシ基内のアルキル部分は分枝状または線状アルキル鎖であり得る。Ｃ_1-6アルキルはＣ_1-4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルまたはエチルであるのが好ましい。Ｃ_1-6アルコキシ基はＣ_1-3アルコキシ、特にメトキシであるのが好ましい。Ｃ_1-6アルカノイル基はＣ_2-3アルカノイル基、特にアセチルまたはプロピオニルであるのが好ましい。Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基はＣ_2-3アルカノイルオキシ基、特にアセチルオキシまたはプロピオニルオキシであるのが好ましい。ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素、特にフッ素または塩素であるのが好ましい。テトラヒドロナフタレンとは、より正確には５,６,７, ８−テトラヒドロナフタレンを意味する。Ａがナフタレンである場合、Ｒ及びＲ¹Ｏ置換基並びにアクリルアミド側鎖は同じベンゼン部分上にあるのが好ましい。Ａが５,６,７,８−テトラヒドロナフタレンである場合、Ｒ及びＲ¹Ｏ置換基並びにアクリルアミド側鎖は芳香族ベンゼン部分上にあるのが好ましい。Ａがキノリンである場合、アクリルアミド側鎖はキノリン環の４位または５位に結合しているのが好ましく、Ｒ及びＲ¹Ｏ置換基は前記環の同じアリールまたはヘテロアリール部分上にあるのが好ましい。Ａがイソキノリンである場合、アクリルアミド側鎖はイソキノリン環の３位または５位に結合しているのが好ましく、Ｒ及びＲ¹Ｏ置換基は前記環のベンゼン部分上にあるのが好ましい。Ａがインドール環である場合、アクリルアミド側鎖はピロール部分に結合しているのが好ましく、Ｒ及びＲ¹Ｏ置換基は前記環のベンゼン部分上にあるのが好ましい。この場合、Ａは３−インドリル基であるのが好ましい。勿論、置換基Ｒ、Ｒ¹Ｏ及びアクリルアミド側鎖のうち１つだけがＡ環の同じ炭素に結合していてもよい。Ｒ²置換基はベンゼン環上のパラ位置にあるのが好ましい。Ｒ及びＲ²の一方がＮＯ₂、ＣＯＯＨまたはＮＲ³Ｒ⁴である場合、他方は別のものであるのが好ましい。本発明の化合物の医薬上容認可能な塩としては、塩酸、硫酸、過塩素酸及びリン酸といった無機酸、または酢酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸及びサリチル酸といった有機酸の酸付加塩、並びに、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム塩基といった無機塩基、またはアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンといった有機塩基の塩が挙げられる。上述したように、更に本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物の（プロドラッグとしても公知の）医薬上容認可能な生物前駆体、即ち上記式（Ｉ）とは異なる式を有するが、ヒトに投与されたときにｉｎｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物に直接または間接的に変換される化合物を含む。好ましい本発明化合物は、Ａが、テトラヒドロナフタレン、キノリン、イソキノリン及びインドールであり；Ｂが、Ｒ²置換ベンゼンまたは非置換ピリジンであり；Ｒが、インドール誘導体の場合にはカルボキシまたはアミノでもよいが、水素またはハロゲンであり；Ｒ¹が、水素またはメチルであり；Ｒ²が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアミノであり；ｎが、０、１または２であり；ｘが、０、１、２または３である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩である。特に好ましい本発明化合物は、Ａが、テトラヒドロナフタレン、キノリン、イソキノリン及びインドールであり；Ｂが、Ｒ²置換ベンゼンまたは非置換ピリジンであり；Ｒが、インドール誘導体の場合にはカルボキシまたはアミノでもよいが、水素であり；Ｒ¹が、水素またはメチルであり；Ｒ²が、水素またはヒドロキシであり；ｎが、０、１または２であり；ｘが、０、１または２である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩である。ＯＲ¹置換基は、Ａが５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イルである場合は３位及び４位に、Ａが５,６,７,８−テトラヒドロナフト−２−イルである場合は４位に結合しているのがより好ましい。Ａがキノリンである場合、ＯＲ¹置換基は８位に結合しているのがより好ましい。Ａがインドールである場合、ＲまたはＯＲ¹置換基は５位に結合しているのがより好ましい。上記全てのケースで、Ｒ²置換基は４'位に結合しているのがより好ましい。特定の本発明化合物の例として下記の化合物が挙げられるが、これらはＺまたはＥ異性体でもよいし、Ｚ,Ｅ混合物でもよい：Ｎ−フェニル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− １−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル）β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８ −テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− １−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７, ８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト −１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７ ,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− ２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− ２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト −２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８− テトラヒドロナフト−２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル） −α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル） −α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−アミノ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−アミノ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−アミノ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル）β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−アミノ−３−インドリル）− α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−アミノ−３−インドリル）− α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（５−アミノ−３−インドリル） −α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α− シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル）β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α− シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド並びに、適当であればこれらの医薬上容認可能な塩。本発明化合物及びその医薬上容認可能な塩は、式（II）：〔式中、Ａ、Ｒ、Ｒ¹及びｎは上記定義の通りである〕のアルデヒドを、式（III）：ＮＣ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_x−Ｂ（III）〔式中、Ｒ²及びｘは上記定義の通りである〕の化合物と縮合し、所望であれば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、及び／または、所望であれば式（Ｉ）の化合物をその医薬上容認可能な塩に変換し、及び／または、所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または、所望であれば式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法によって得ることができる。式（II）の化合物の置換基Ｒ、Ｒ¹Ｏ及び−ＣＨＯは各々独立に、ナフタレン、キノリン、イソキノリン及びインドールのいずれかの環上にあり得、テトラヒドロナフタレンの場合にはこれらは同じ芳香族環上にあるのが好ましい。式（II）の化合物と式（III）の化合物の縮合は後述するような公知の方法に従って実施し得る。例えば、Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ１５，２０４（１９６７）に記載のごとくクネベナーゲル反応条件下で実施し得る。適当な触媒は、ピリジン、ピペリジンまたはジエチルアミンのごとき有機塩基である。縮合は、ピリジン、エタノール、メタノール、ベンゼンまたはジオキサンといった不活性有機溶剤中で、約０℃〜約１００℃の温度で実施し得る。好ましくは反応は、熱エタノール溶液中でピペリジン触媒の存在下で実施される。式（Ｉ）の化合物は公知の方法に従って式（Ｉ）の別の化合物に変換し得る。例えば、Ｒ¹Ｏがメトキシである式（Ｉ）の化合物を脱エステル化してＲ¹Ｏがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を得る反応は、例えばＪ．Ｆ．Ｎ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２４，２２８９（１９６８）に記載のごとく三臭化ホウ素を用いて実施し得る。この反応は、不活性雰囲気（例えば窒素）下にジクロロメタンまたはベンゼンのごとき不活性溶剤中で、約−７８℃からおおよそ室温で実施し得る。ＲまたはＲ²がニトロである式（Ｉ）の化合物をＲまたはＲ²がアミノである式（Ｉ）の化合物へ変換する反応は、公知の方法に従って、例えばヒドロアルコール溶液（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｏｌｕｔｉｏｎ）中の亜硫酸ナトリウム、水溶液中の塩化アンモニウムと一緒の金属鉄といった種々の還元剤を用いたり、または、例えば不活性有機溶剤中の低水素圧下のパラジウム木炭触媒を使用する触媒水素化によって実施し得る。Ｒ¹ＯまたはＲ²がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物をアルキル化してＲ¹ＯまたはＲ²がＣ_1-6アルコキシである式（Ｉ）の対応化合物を得る反応は、例えば、キシレンのごとき高沸点芳香族溶剤中で水素化ナトリウム及びＣ_1-6アルキルヨウ化物と反応させることにより実施し得る。Ｒ²またはＲ¹Ｏがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物をアシル化してＲ²またはＲ¹ＯがＣ_1-6アルカノイルオキシである式（Ｉ）の化合物を得る反応は、例えば、塩基性物質の存在下で適当な無水カルボン酸と、室温〜還流温度の温度で反応させることにより実施し得る。式（Ｉ）の化合物の任意の塩化及び塩の遊離化合物への変換、並びに異性体混合物の単一異性体への分離は、慣用方法によって実施し得る。例えば、幾何異性体、例えばシス異性体とトランス異性体の混合物の分離は、適当な溶剤から分別結晶化したり、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣいずれかのクロマトグラフィーによって実施し得る。式（II）の化合物は、公知の方法に従って式（IV）：〔式中、Ａ、Ｒ及びＲ¹は上記定義の通りである〕の化合物から得ることができる。例えば化合物（IV）がフェノール基を含む場合、即ちＲ¹Ｏがヒドロキシである場合は、公知のライマー−チィーマン法を適用し得る。その場合、フェノール化合物を水性溶液またはヒドロアルコール溶液中でクロロホルム及びアルカリ水酸化物を用いて処理する。芳香族またはフェノールアルデヒドの合成に有用な別の方法はＨ．Ｇｒｏｓｓら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９６．３０８（１９６３）に記載されている。即ち、ＯＲ¹基が存在してもしなくてもよい式（IV）の化合物を、ジクロロメタンまたはニトロベンゼンのごとき不活性溶剤中で四塩化チタンまたは三塩化アルミニウムのごときフリーデル−クラフツ触媒の存在下に、ジクロロメチルメチルエーテルのごときジクロロメチルエーテルを用いて約０℃〜約６０℃の温度で処理することができる。式（II）の３−ホルミルインドール誘導体は、例えば、公知のフィルスマイヤー−ハーク法（Ｗ．Ｇ．Ｊａｃｋｓｏｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３，５３３（１９８１）参照）に従ってＮ−メチルホルムアニリド及びオキシ塩化リンを用いて式（IV）の化合物をホルミル化することにより得ることができる。式（III）の化合物は、公知の方法によって式（Ｖ）：ＣＮ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ⁵ （Ｖ）〔式中、Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル基、特にメチル基である〕の化合物を式（VI）Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_x−Ｂ（VI）〔式中、Ｒ²及びｘは上記定義の通りである〕の化合物と縮合することにより得ることができる。縮合は、当モル量の式（VI）の化合物とメチルエステル形態の式（Ｖ）の化合物とを約１００℃〜２００℃の温度で数時間、溶剤を加えずに加熱することにより実施される。或いは、Ｒ⁵がＨである式（Ｖ）の化合物をβ及びＸが上記定義の通りである式（VI）の化合物と、カップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドを使用し、ＴＨＦまたはベンゼンのごとき不活性溶剤中で室温から還流温度で反応させることにより得ることができる。式（IV）、（Ｖ）及び（VI）の化合物は公知であるし、また公知の方法で得ることもできる。式（Ｉ）の化合物及びその中間生成物には、上記反応を実施する前に保護する必要のある基が存在しており、有機化学において公知の方法に従い、反応前にそれらを保護し、反応終了時にそれらを脱保護することができる。薬理学的特性本発明化合物は特定のチロシンキナーゼ阻害活性を有する。チロシンキナーゼ阻害物質は、未制御の細胞再生の制御、即ち細胞再生異常に極めて重要であると考えられる。従って本発明化合物は、ヒトを含む哺乳動物における病的増殖異常の治療に有用であり得、例えば良性及び悪性の腫瘍の治療に有用となり得る。また本発明化合物は、腫瘍後退を起こしたり、腫瘍転移及び微小転移巣成長を予防することができる。更に本発明化合物は白血病及び乾癬の治療にも有用であり得る。また本発明化合物は、プロテインキナーゼが関与する限りは、免疫系疾患（免疫抑制）、血管形成及びアテローム性動脈硬化症（アテローム班）の制御に有用であり得る。腫瘍転換の分子レベルでの最近の研究により、その異所発現が腫瘍形成を惹起する、腫瘍遺伝子と名付けられた遺伝子ファミリーが同定されている。例えば、ＲＮＡ腫瘍ウイルスは、その発現により感染細胞の腫瘍転換が決定される腫瘍遺伝子配列を有する。それらの腫瘍遺伝子によってコードされるタンパク質の幾つか、例えばｐｐ６０^v-src、ｐ７０^gag-yes、ｐ１３０^gag-fps及びｐ７０^gag ^-fgr はプロテインチオシンキナーゼ活性を示す、即ちアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）から得たγ−ホスフェートのタンパク質基質中のチロシン残基への移入を触媒する。正常細胞においては、数種の増殖因子レセプター、例えばＰＤＧＦ、ＥＧＦ、α−ＴＧＦ及びインシュリンのレセプターがチロシンキナーゼ活性を示す。増殖因子（ＧＦ）が結合するとレセプターチロシンキナーゼが活性化されて自己リン酸化が起こると共に、チロシン上の近接分子をリン酸化する。従って、これらのチロシンキナーゼレセプターのリン酸化はシグナルトランスダクションにおいて重要な役割を果たすこと、及び正常細胞中でのチロシンキナーゼ活性の主要機能は細胞増殖を調節することであると考えられる。過剰産生されたり、及び／または基質特異性が変化した腫瘍遺伝子チロシンキナーゼによってこの活性が変化（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）すると、増殖制御の低下及び／または腫瘍転換が惹起し得る。従って、チロシンキナーゼの特定の阻害物質は、発癌、細胞の増殖及び分化の機構を研究する上で有用であり、癌及び他の病理的増殖状態の予防及び化学療法に有効となり得る。特に本発明化合物は、プロテインキナーゼが関与している限りは、癌、転移、白血病、乾癬、血管形成、アテローム性動脈硬化症（アテローム班）及び免疫系疾患の治療に使用し得る。本発明化合物のチロシン特異的プロテインキナーゼ活性は、例えば後述するｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏ試験において本発明化合物が活性であることから判る。ｉｎｖｉｔｒｏアッセイｐ４５ｖ−ａｂｌキナーゼ精製本発明者らの試験に使用した酵素は、（Ａｂｅｌｓｏｎネズミ白血病ウイルスから単離された）Ａｂｅｌｓｏｎチロシンキナーゼの触媒ドメインを与えるｐ４５ｖ−ａｂｌチロシンキナーゼであった。ＷａｎｇらのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，６４（１９８５）並びにＦｅｒｇｕｓｏｎらのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，３６５２（１９８５）及びＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２５７，３２１（１９８９）に記載のごとくｐ４５ｖ−ａｂｌキナーゼを生成及び単離した。ｐ４５ｖ−ａｂｌキナーゼアッセイＴｒｉｓ−ＨＣｌ２５ｍＭ，ｐＨ８．０，ＭｇＣｌ₂１０ｍＭ及びジチオトレイトール０．１ｍＭを含む緩衝液（キナーゼ緩衝液）５０μｌ中で４０ｎｇの精製ａｂｌ−キナーゼ及び（γ^32P）−ＡＴＰと一緒にインキュベートすることにより、（Ｖａｌ⁵）−アンギオテンシンIIをリン酸化した。反応混合物を３０ ℃で表示の時間インキュベートし、５０μｌの５％トリクロロ酢酸を添加することにより反応を停止させた。氷上で簡単にインキュベートした後、試験管を遠心した。上清をホスホセルロース紙片（ＷｈａｔｍａｎＰ−８１）上に滴下し、酢酸で十分に洗浄した。乾燥したホスホセルロース紙片に結合している放射能を液体シンチレーションカウンターにおいて測定した。各実験で３回の測定値からＩＣ₅₀値を算出した。一定濃度のペプチド（２ｍＭ）及びＡＴＰ（５０ｐＭ）の存在下で、各阻害物質を０〜４００ｐｇの濃度で試験した。ｉｎｖｉｖｏアッセイＫ５６２細胞増殖阻害アッセイヒト骨髄性白血病細胞系であるＫ５６２細胞を、本発明化合物の濃度を増加させながら２４ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ３０４７）に播種した（１００００／ウェル）。７２時間後に細胞を回収し、細胞カウンター（ＣｏｕｌｔｅｒＣｏｕｎｔｅｒ−ＺＭ）を使用してカウントした。未処理の対照細胞と比較して阻害率を評価した。上述のｉｎｖｉｔｒｏｐ４５ｖ−ａｂｌキナーゼアッセイ及びｉｎｖｉｖｏヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞増殖阻害アッセイにおいて得られた代表的な本発明化合物の阻害活性データを表１に示す。高活性及び低毒性から鑑み、本発明化合物は医薬に安全に使用し得る。例えば、高用量を１回だけ投与し、処置後７日目に測定した、マウスにおける本発明化合物のおおよその急性毒性（ＬＤ₅₀）は無視し得ることが判った。本発明化合物は、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルムコニテッド錠、溶液または懸濁液の形態で経口的に、坐剤の形態で直腸から、筋肉内または静脈注射もしくは注入により非経口的に、或いは、局所的に、種々の剤形で投与し得る。用量は患者の年齢、体重、症状及び投与経路に従う。例えばヒト成人に経口投与される用量は、１回当たり約１０ｍｇから約１５０〜２００ｍｇとし、これを１日に１〜５回投与する量である。勿論、かかる用量は最適治療応答を与えるように調整され得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩を、担体または希釈剤であり得る医薬上容認可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物を包含する。本発明化合物を含む医薬組成物は通常は慣用方法に従って製造され、医薬上適当な形態で投与される。例えば固体経口剤形は、有効化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコール酸ナトリウム澱粉、飽和剤；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート；及び、一般に医薬製剤に使用される無毒性で薬理上不活性な物質を含み得る。前記医薬製剤は公知の方法、例えば混合、顆粒化、打錠、糖衣またはフィルムコーティング法によって製造し得る。経口投与用液体分散液は例えばシロップ、エマルジョン及び懸濁液であり得る。シロップは担体として例えば、サッカロース、または、サッカロースとグリセリン及び／もしくはマンニトール及び／もしくはソルビトールを含み得る。懸濁液及びエマルジョンは担体として例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は有効化合物と一緒に医薬上容認可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えばプロピレングリコール）、及び、所望であれば適量の塩酸リドカインを含む得る。静脈注射または注入用溶液は担体として例えば滅菌水または、好ましくは滅菌形態の水性等張塩類溶液を含み得る。坐剤は有効化合物と一緒に医薬上容認可能な担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含み得る。局所投与用組成物、例えばクリーム、ローションまたはペーストは、有効成分を慣用の油脂性または乳化性賦形剤と混合することにより製剤化し得る。本発明の別の目的は、治療が必要なヒトを含む哺乳動物における併用癌治療法であって、１）式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩、及び２）別の抗腫瘍剤を、治療上有効な作用を生むのに十分な量及び十分に近接した時間内で投与することからなる方法を提供することである。更に本発明の目的は、抗癌療法に同時、個別または順次使用される配合製剤として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩と、別の抗腫瘍剤とを含む製剤を提供することである。「抗腫瘍剤」なる用語は、臨床慣行に従い、単一抗腫瘍剤と、このような薬剤の「カクテル」、即ち混合物との両方を含むものとする。本発明化合物と一緒に製剤化し得る、或いは併用治療法において投与し得る抗腫瘍剤としては例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ビンブラスチン及びミトマイシン、またはこれらの２種以上の混合物が挙げられる。従って本発明化合物は癌病状を改善すべく治療に使用し得る。本発明化合物は、該抗腫瘍剤と一緒に、例えば上述のごとき抗腫瘍剤、例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンまたはイダルビシンのようなアントラサイクリングリコシドを用いて治療可能な癌を患う患者に投与し得る。本発明化合物及びアントラサイクリングリコシドのごとき抗腫瘍剤を投与し、骨髄芽球性白血病のごとき白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、膀胱、乳、肺及び甲状腺のウィルムス腫瘍または悪性腫瘍を有する患者の症状を改善することができる。以下、実施例によって本発明を非限定的に説明する。実施例１Ｎ−フェニル β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド無水エタノール（５０ｍｌ）中に８−ヒドロキシ−５−キノリンカルボキサルデヒド（１．７３２ｇ，０．０１０ｍｏｌ）、Ｎ−フェニルシアノアセトアミド（１．６０２ｇ，０．０１０ｍｏｌ）及びピペリジン（０．２５５ｇ，０．００３ｍｏｌ）を含む溶液を３時間還流加熱した。反応混合物を約１０〜１５℃に冷却し、沈殿物を濾過し、残留物を氷冷エタノールで洗浄し、真空乾燥した。ほとんど純粋な表題化合物を収率約７５％（２．３６５ｇ）で得た。エタノールから結晶させることにより高純度の化合物が得られる。Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：Ｃ７２.３７Ｈ４.１５Ｎ１３.３３、測定値：Ｃ７２.４０Ｈ４.２０Ｎ１３.３０。ＭＳｍ／ｚ３１５。ＩＲｃｍ^-1：３３００−３６００（ＮＨ，ＯＨ），２２１０（ＣＮ），１６８０，１６００（ＣＯＮＨ），１５３０，１５１０（Ｃ＝Ｃ）。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：７.０−７.５（ｍ，４Ｈ），７.６−７.８（ｍ，３Ｈ），８.３６（ｄ，Ｊ＝８. ４Ｈｚ，１Ｈ），８.８０（ｄｄ，Ｊ＝１.４及び８.６Ｈｚ，１Ｈ），８.８３（ｓ，１Ｈ），８.９５（ｄｄ，Ｊ＝１.４及び１.４Ｈｚ，１Ｈ），１０.４（ｂｓ，１Ｈ）。上記方法に従い、式（II）及び式（III）の適当な化合物から出発し、以下の化合物をＥ−またはＺ−異性体及びＥ，Ｚ−混合物として製造し得る：Ｎ−フェニル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− １−イル）−α−シアノアクリルアミド。Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂ 計算値：Ｃ７５.４５Ｈ５.７０Ｎ８.８０、測定値：Ｃ７５.３５Ｈ５.６５Ｎ８.７５。ＭＳｍ／ｚ３１８。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：１.７７（ｍ，４Ｈ），２.５５−２.８０（２つのｍ，４Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｍ，１Ｈ），７.３４（ｍ，２Ｈ），７.６４（ｍ，２Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），１０.１８（ｓ，１Ｈ），１０.３（ｂｓ，１Ｈ）。Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７, ８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− １−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル）β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８ −テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト −１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８− テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７ ,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− ２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− ２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト −２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド。Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ計算値：Ｃ７６.２４Ｈ４.３８Ｎ１４.０４、測定値：ＣＨＮ。ＭＳｍ／ｚ２９９。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：７.１７（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｍ，２Ｈ），７.６−８.０（ｍ，５Ｈ），８. １−８.４（ｍ，２Ｈ），８.９５（ｓ，１Ｈ），９.０９（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），１０.６５（ｓ，１Ｈ）。Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル） −α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル） −α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド。Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ計算値：Ｃ７６.２４Ｈ４.３８Ｎ１４.０４、測定値：Ｃ７６.１５Ｈ４.２７Ｎ１３.９５。ＭＳｍ／ｚ２９９。ＩＲｃｍ^-1：３５００−３３００（ＮＨ）；２２１５（ＣＮ）；１６７５，１６０５（ＣＯＮＨ）；１５８０，１５３０（芳香族）。Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド。Ｃ₂₀Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ計算値：Ｃ７６.６６Ｈ４.８３Ｎ１３.４１、測定値：Ｃ７６.５１Ｈ４.７５Ｎ１３.３６。ＭＳｍ／ｚ３１３。ＩＲｃｍ^-1：３５００−３３００（ＮＨ）；２２１０（ＣＮ）；１６８０，１６１０（ＣＯＮＨ）；１５８５，１５３０（芳香族）。Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル） −α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−アミノ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−アミノ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−アミノ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−アミノ−３−インドリル）− α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−アミノ−３−インドリル）− α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（５−アミノ−３−インドリル） −α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−メトキシ−３−インドリル）− α−シアノアクリルアミド。Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：Ｃ７１.６８Ｈ５.０７Ｎ１３.２０、測定値：ＣＨＮ。ＭＳｍ／ｚ３１８。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：３.８２（ｓ，３Ｈ），７.０９（ｍ，１Ｈ），６.８８（ｄｄ，Ｊ＝２.４及び８ .８Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｍ，２Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｍ，２Ｈ），８.４５（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｓ，１Ｈ），１０.１（ｂｓ，１Ｈ）。Ｎ−ベンジル β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド。Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：Ｃ７２.２７Ｈ５.９６Ｎ１２.６４、測定値：Ｃ７２.１５Ｈ５.３５Ｎ１２.６３。ＭＳｍ／ｚ３３２。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：３.８０（ｓ，３Ｈ），４.４２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ），６.８７（ｄｄ，Ｊ＝２.２及び８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２− ７.５（ｍ，７Ｈ），８.３９（ｓ，１Ｈ），８.４７（ｓ，１Ｈ），８.７５（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ），１２.２（ｂｓ，１Ｈ）。Ｎ−（３−ピリジル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α− シアノアクリルアミド。Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂ 計算値：Ｃ６８.６６Ｈ４.８５Ｎ１６.８６、測定値：Ｃ６８.５３Ｈ４.７６Ｎ１６.７３。ＭＳｍ／ｚ３３２。ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ）：３.８０（ｓ，３Ｈ），４.４３（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ），６.８７（ｄｄ，Ｊ＝２.４及び８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１.９及び４.８及び７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｍ，２Ｈ），７.７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７.９及び１ .８及び２.３Ｈｚ，１Ｈ），８.３９−８.４６（２つのｓ，２Ｈ），８.４５（ｄｄ，Ｊ＝１.８及び４.８Ｈｚ，１Ｈ），８.５４（ｄｄ，Ｊ＝２.３及び１.９Ｈｚ，１Ｈ），８.８０（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），１２.２（ｂｓ，１Ｈ）。Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（３−インドリル）−α −シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α− シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド。実施例２Ｎ−フェニル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１ −イル）−α−シアノアクリルアミド無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にＮ−フェニルβ−（４−メトキシ−５ ,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド（３. ３２４ｇ．０.０１ｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素（３０ｍｌ，０.０３０ｍｏｌ）を窒素下−７８℃で２０分間かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で更に１時間撹拌してから室温まで暖めた。室温で１.５時間撹拌した後、混合物を−１０℃に冷却し、水（１００ｍｌ）を１０分間かけて滴下して加えることにより反応を停止させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた後、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残留物をエタノールから結晶させ、収率６５％（２.０７０ｇ）で純粋な表題化合物を得た。Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂ 計算値：Ｃ７５.４５Ｈ５.７０Ｎ８.８０、測定値：Ｃ７５.８０Ｈ５.４０Ｎ８.７５。ＭＳｍ／ｚ３１８。ＩＲｃｍ^-1：３１００−３５００（ＮＨ，ＯＨ），２２１０（ＣＮ），１６８５，１６１０（ＣＯＮＨ），１５８５，１５６０，１５２０（Ｃ＝Ｃ）。上記方法に従い、実施例１に記載の方法に従って得ることができる式（Ｉ）のフェノールメチルエーテルから出発し、式（Ｉ）の対応フェノール化合物を得ることができる。実施例３Ｎ−フェニル β−（５−アミノ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド無水エタノール（２００ｍｌ）中にＮ−フェニル β−（５−ニトロ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド（３.３２４ｇ，０.０１０ｍｏｌ）を含む溶液に木炭上のパラジウム（０.２００ｇ）を加え、３当量の水素が吸収されるまで混合物を室温及び大気圧下で水素化した。水素吸収を時間の関数としてグラフ化した。触媒を濾過し、溶液を、結晶化が始まるまで真空下で濃縮した。混合物を０〜５℃に冷却し、濾過し、残留物を氷冷エタノールで洗浄し、真空乾燥した。ほとんど純粋な表題化合物を収率約８０％（２.４１６ｇ）で得た。エタノールから結晶化することにより、分析上純粋な試料を得た。Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ計算値：Ｃ７１.５１Ｈ４.６７Ｎ１８.５３、測定値：Ｃ７１.４５Ｈ４.５５Ｎ１８.４５。ＭＳｍ／ｚ３０２。ＩＲｃｍ^-1：３４００，３３００（ＮＨ），２２２０（ＣＮ），１６８０，１６２０（ＣＯＮＨ），１５９０，１５１０（Ｃ＝Ｃ）。実施例１に記載の方法に従って得ることできる式（Ｉ）のニトロ化合物から出発し、類似の方法で、式（Ｉ）の対応アミノ化合物を得ることができる。実施例４Ｎ−フェニル β−（４−アセトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１ −イル）−α−シアノアクリルアミド乾燥ピリジン（５ｍｌ）中にＮ−フェニル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７ ,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド（３．１８４ｇ，０.０１０ｍｏｌ）の冷却溶液に無水酢酸（２．０４０ｇ，０．０２０ｍｏｌ）を加え、混合物を０〜５℃に一晩維持した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、有機層を水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロロホルム／メタノールから結晶化させ、純粋な表題化合物を収率約８０％で得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ７３.３２Ｈ５.５９Ｎ７.７７、測定値：Ｃ７３.２５Ｈ５.４５Ｎ７.６５。ＭＳｍ／ｚ３６０。ＩＲｃｍ^-1：３３００（ＮＨ），２２００（ＣＮ），１７５５（エステル），１６９０（アミド），１６２０（アミド）。上記方法に従い、実施例１で得られた式（Ｉ）のフェノールを式（Ｉ）の対応アセトキシ誘導体に変換することができる。実施例５１,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトアルデヒドジクロロメタン（５０ｍｌ）中に１,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン（１.６４０ｇ，０.０１０ｍｏｌ）を含む溶液に四塩化チタン（５.６９ｇ，０.０３ｍｏｌ）を加えた。次いで１，１−ジクロロジメチルエーテル（１．７３ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を激しく撹拌しながら滴下して加え、反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。最後に、５％塩酸（１０ｍｌ）を氷冷下で加えた。有機相を分離し、残留水性相をエーテルを用いて繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をベンゼンから結晶化するか、或いはベンゼン／酢酸エチル８５：１５を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、純粋な表題化合物を収率約６０％（１．０８０ｇ）で得た。融点１４５℃。ＭＳｍ／ｚ１８０。ＮＭＲδｐｐｍ：１０.４（ｂｓ，ＯＨ），９.７（ｓ，ＣＨＯ），９.１（ｂｓ，ＯＨ），６.９（ｓ，Ｈ芳香族），２.８（ｍ，５−ＣＨ₂，８−ＣＨ₂），１. ９（ｍ，６−ＣＨ₂，７ −ＣＨ₂）。実施例６５−ニトロ−３−インドールアルデヒドＮ−メチルホルムアニリド（１．７６ｇ，０．０１３ｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１．９９ｇ，０．０１３ｍｏｌ）の混合物を窒素下２０〜２５℃で１５分間撹拌した。次いで、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中に５−ニトロインドール（１．６２ｇ，０．０１ｍｏｌ）を含む溶液を加え、混合物を３時間還流加熱した。冷却後、混合物を氷水中に注ぎ込み、沈殿物を濾別し、水で洗浄した。残留物を、溶出液としてベンゼン／酢酸エチルを使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、純粋な表題化合物を収率８０％（１．５２ｇ）で得た。Ｃ₉Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ５６.８５Ｈ３.１８Ｎ１４.７３、測定値：Ｃ５６.７９Ｈ３.０１Ｎ１４.５１。ＭＳｍ／ｚ１９０。ＩＲｃｍ^-1：３１４０，３０９０（ＮＨ），１６５０（ＣＯ），１５１１，１３４５（ＮＯ₂）。実施例７Ｎ−ベンジル α−シアノアセトアミドベンジルアミン（１.０７ｇ，０.０１ｍｏｌ）にシアノ酢酸メチル（０.９９ｇ，０.０１ｍｏｌ）を加え、冷却器を使用せずに混合物を１００℃で１６時間加熱し、形成されたメタノールを蒸発させた。冷却すると暗赤色固体が得られ、これをエタノールと一緒に粉砕し、濾過し、エタノールから再結晶させ、純粋な表題化合物を収率約４０％（０．７０ｇ）で得た。融点１２３〜４℃。ＭＳｍ／ｚ１７４。上記方法に従い、式（Ｖ）及び式（VI）の適当な化合物から出発し、式（III ）の対応化合物を製造し得る。実施例８１個当たりの重量が０.１５０ｇで、２５ｍｇの有効成分を含む錠剤を以下のような組成（１０，０００錠剤分）で製造し得る：Ｎ−フェニル β−（８−ヒドロキシ− ２５０ｇ５−キノリル）−α−シアノアクリルアミドラクトース８００ｇコーンスターチ４１５ｇタルク粉３０ｇステアリン酸マグネシウム５ｇＮ−フェニル β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミドとラクトースと半量のコーンスターチとを混合する。混合物をメッシュサイズ０．５ｍｍのふるいにかける。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）中に懸濁させ、得られたペーストを使用して粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、メッシュサイズ１.４ｍｍのふるい上で微粉砕し、残りのコーンスターチとタルクとステアリン酸マグネシウムとを加え、十分に混合し、錠剤に加工する。実施例９各々が重量０.２００ｇで、２０ｍｇの有効成分を含むカプセルを製造し得る。５００カプセル分の組成：Ｎ−ベンジル β−（５−メトキシ− １０ｇ３−インドリル）−α−シアノアクリルアミドラクトース８０ｇコーンスターチ５ｇステアリン酸マグネシウム５ｇ上記組成物を、ツーピース硬ゼラチンカプセル内に、カプセルごとに０．２００ｇの量で封入する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 209/20 9159−4ＣＣ０７Ｄ 209/20 209/22 9159−4Ｃ 209/22 213/75 9164−4Ｃ 213/75 215/12 7019−4Ｃ 215/12 215/20 7019−4Ｃ 215/20 215/26 7019−4Ｃ 215/26 217/12 7019−4Ｃ 217/12 401/04 ２０９ 9159−4Ｃ 401/04 ２０９ 401/06 ２１５ 9159−4Ｃ 401/06 ２１５ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブラスカ，ガブリエツラ・マリアイタリー国、20090・クサーゴ（ミラン）、ビア・ダンテ・アリギエリ・15 (72)発明者バツリナーリ，ダリオイタリー国、20097・エツセ．ドナート・ミラネーゼ（ミラン）、ビア・チ．ジヤンノツツイ・８

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：〔式中、Ａは、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、キノリン、イソキノリン及びインドールから選択される二環であり；Ｂは、Ｒ²置換ベンゼン環または非置換ピリジンもしくはチオフェン環であり；Ｒは、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシまたは基ＮＲ³Ｒ⁴（ここでＲ³及びＲ⁴は各々独立に水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルカノイルであり；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシまたは基ＮＲ³Ｒ⁴（ここでＲ³及びＲ⁴は上記定義の通りである）であり；ｎはゼロまたは１〜２の整数であり；ｘはゼロまたは１〜５の整数である〕の化合物及びその医薬上容認可能な塩。２．Ａが、テトラヒドロナフタレン、キノリン、イソキノリン及びインドールであり；Ｂが、Ｒ²置換ベンゼンまたは非置換ピリジンであり；Ｒが、インドール誘導体の場合にはカルボキシまたはアミノでもよいが、水素またはハロゲンであり；Ｒ¹が、水素またはメチルであり；Ｒ²が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアミノであり；ｎが、０、１または２であり；ｘが、０、１、２または３である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩。３．Ａが、テトラヒドロナフタレン、キノリン、イソキノリン及びインドールであり；Ｂが、Ｒ²置換ベンゼンまたは非置換ピリジンであり；Ｒが、インドール誘導体の場合にはカルボキシまたはアミノでもよいが、水素であり；Ｒ¹が、水素またはメチルであり；Ｒ²が、水素またはヒドロキシであり；ｎが、０、１または２であり；ｘが、０、１または２である請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物及びその医薬上容認可能な塩。４．Ｎ−フェニル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト −１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル）β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８ −テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− １−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７, ８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト −１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８− テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（３,４−ジヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− ２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト− ２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト −２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８− テトラヒドロナフト−２−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル） −α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル）β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）− α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（８−ヒドロキシ−５−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（３−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（５−イソキノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−アミノ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−アミノ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェネチル β−（５−アミノ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（５−ヒドロキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル） β−（５−カルボキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル） β−（５−アミノ−３−インドリル）− α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシベンジル） β−（５−アミノ−３−インドリル）− α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（４'−ヒドロキシフェネチル）β−（５−アミノ−３−インドリル）− α−シアノアクリルアミド；Ｎ−フェニル β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−ベンジル β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α− シアノアクリルアミド；Ｎ−（３−ピリジルメチル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（４−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフト−１−イル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（３−インドリル）−α−シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（５−メトキシ−３−インドリル）−α− シアノアクリルアミド；Ｎ−（２−ピリジルメチル） β−（４−キノリル）−α−シアノアクリルアミド；及び、適当であればこれらの医薬上容認可能な塩からなる群から選択される化合物であって、Ｚ異性体もしくはＥ異性体またはＺ及びＥ異性体の混合物である化合物。５．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：〔式中、Ａ、Ｒ、Ｒ¹及びｎは請求項１で定義した通りである〕のアルデヒドを、式（III）：ＮＣ−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_x−Ｂ（III）〔式中、Ｒ²及びｘは請求項１で定義した通りである〕の化合物と縮合し、所望であれば式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、及び／または、所望であれば式（Ｉ）の化合物をその医薬上容認可能な塩に変換し、及び／または、所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または、所望であれば式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分離することからなる方法。６．適当な担体及び／または希釈剤と、有効成分として請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩とを含む医薬組成物。７．チロシンキナーゼ阻害剤として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩。８．抗癌剤として、または白血病、乾癬もしくはアテローム班の治療に使用するための請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩。９．免疫抑制剤として使用するための請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩。１０．チロシンキナーゼ阻害剤として使用するための医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩の使用。１１．抗癌剤として、または白血病、乾癬もしくはアテローム班の治療に使用するための医薬の製造における請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩の使用。１２．免疫抑制剤として使用するための医薬の製造における請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩の使用。１３．ヒトまたは動物の体を療法によって治療する方法に使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩。１４．抗癌療法に同時、個別または順次使用するための配合製剤としての、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上容認可能な塩と抗腫瘍剤とを含む製剤。