【発明の詳細な説明】
２−置換ピリジンとのパラジウム触媒化ビニル置換反応
本発明は、置換ピリジン誘導体の改良された製造方法に関する。置換ピリジン
誘導体は、乾癬などの種々の疾患の治療に有用な薬物としてＷＯ９３／０６０８
５に開示されている。
ＷＯ９３／０６０８５には、これらの中間体の種々の製造方法も開示されてい
る。特に、２−(トランス−２−カルボキシメチルエテニル)−３−[８−(４−メ
トキシフェニル)オクチルオキシ]−６−ヒドロキシメチルピリジン、すなわち、
下記構造式：
で示される化合物は、重要な中間体化合物として開示されている。しかしながら
、このタイプの化合物の公知の製造方法は、理想的には、大規模な適用に適して
いない。本発明の目的は、大規模な商業的使用に適しているかかる中間体の別の
製造方法を提供することである。
したがって、本発明は、第１の態様では、有機金属触媒の存在下、式(II)：
［式中、Ｒ1は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ7は、離脱基である］
で示される化合物を、式(III)：
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式(Ｉ)における定義と同じである］
で示される化合物またはその塩とカップリングさせ、所望により、次いで、
得られた式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換するこ
と、
塩またはＮ−オキシドを形成すること
からなることを特徴とする、式(Ｉ)：
［式中、
Ｒ1は、水素、ベンジルまたは式(Ａ)：
（式中、
ｎは、１〜２０であり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはトリフルオロメ
チルである）
で示される基であり、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、シアノまたはＣＯ2Ｒ6であり、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ1-6アル
キルであり、
点線は、任意の二重結合を表す］
で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドの製造方法を提供するもの
である。
好適な有機金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒が挙げられる。当業者
は、パラジウム触媒が所望によりin situで形成されてもよいことを認識するで
あろう。本発明の方法は、前調製した触媒またはin situで形成された触媒を使
用して行うことができる。好ましい触媒は、Ｐd(ＯＡc)2、Ｐd(ＯＡc)2／(o-tol
)3Ｐ、Ｐd(ＯＡc)2／Ｐh3Ｐ、Ｐd(ＯＡc)2／トリ（２−フリル）ホスフィン、(
Ｐh3Ｐ)2ＰdＣl2およびＰdＣl2／Ｐh3Ｐなどのパラジウム(II)触媒である。
好ましくは、Ｒ1は、Ｒ5がＣ1-6アルコキシ、例えば、メトキシである式(Ａ)
で示される基である。Ｒ1が式(Ａ)で示される基である場合、ｎは、好適には、
１〜２０であり、好ましくは、ｎは、２〜８である。
好適には、Ｒ2およびＲ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり、好ましくは、
Ｒ2およびＲ3は、共に、水素である。
好適には、Ｒ4は、シアノ、または、Ｒ6が水素もしくはＣ1-6アルキルである
ＣＯ2Ｒ6であり、ここで、好ましくは、Ｒ4は、Ｒ6がメチルまたはブチルなどの
Ｃ1-6アルキルであるＣＯ2Ｒ6である。
好適には、Ｒ7は、ハロゲン、ＯＴＴまたはＯＳＯ2Ａrなどの離脱基であり、
ここで、Ａrは、所望により置換されていてもよいアリール基である。好適な置
換基としては、Ｃ1-6アルキル、例えば、メチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ7
は、ハロゲン、特に、ブロモまたはヨードである。
前記方法を使用して製造することができる式(Ｉ)で示される好ましい化合物と
しては以下のものが挙げられる：
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ
]ピリジン−２−イル}プロペン酸ｎ−ブチル、
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ
]
ピリジン−２−イル}プロペン酸メチル、
３−{６−ヒドロキシメチル−３−(フェニルエチルオキシ)ピリジン−２−イ
ル}プロペン酸メチル、
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ
]ピリジン−２−イル}プロペン酸ｔ−ブチル、
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ
]ピリジン−２−イル}プロペン酸、
３−{６−ヒドロキシメチル−３−(フェニルエチルオキシ)ピリジン−２−イ
ル}プロペン酸ｎ−ブチル、
(３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル)プロペン酸エチル、
３−{３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル}プロペン酸
エチル、
(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル)プロペン酸
エチル、
(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル)プロペン酸
ｎ−ブチル、および
(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル)プロペン酸
メチル、
ならびにその塩およびＮ−オキシド。
カップリング反応は、好適な溶媒中、好ましくは、高温で行われる。好ましく
は、カップリング反応は、ＤＭＦ、特に、ＤＭＦ水溶液中で、約８０〜約１６０
℃の温度で、好ましくは、約１２０℃で行われる。
がナトリウムまたはカリウムなどの金属イオンである式(III)で示される化合物
のカルボン酸塩を表す。かかる化合物の例としては、アクリル酸カリウムが挙げ
られる。
式(Ｉ)で示される化合物の塩は、無機酸または有機酸による処理によって、ま
たは、Ｒ4がＣＯ2Ｈである場合は無機塩基または有機塩基による処理によって製
造することができる。ピリジル窒素のＮ−オキシドは、標準的な方法を使用して
製造することができる。
式(II)および(III)で示される化合物は、市販品であるか、または、当業者に
よく知られている標準的な方法を使用して製造することができる。
例えば、Ｒ1が式(Ａ)で示される基である式(II)で示される化合物は、Ｒ1が水
素である式(II)で示される化合物を式(IV)：
［式中、ｎおよびＲ5は、式(II)における定義と同じであり、Ｘは、離脱基であ
る］
で示される化合物と反応させることによって製造することができる。
好適には、離脱基Ｘとしては、例えば、ハロ、メタンスルホニルなどのＣ1-6
アルキルＳＯ2、または、ｐ−トルエンスルホニルなどのＡrＳＯ2（ここで、Ａr
は、所望により置換されていてもよいフェニルである）が挙げられる。好ましく
は、Ｘは、ハロまたはｐ−トルエンスルホニルである。Ｒ1が水素である式(II)
で示される化合物は、不活性溶媒中、好適な塩基の存在下、好ましくは、高温で
、式(IV)で示される化合物と反応させることができる。例えば、該反応は、高温
で、ＤＭＦ中、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムを使用して行うことができる
。
式(Ｉ)で示される化合物は、標準的な方法を使用して、式(Ｉ)で示される別の
化合物に転換させることができる。例えば、Ｒ1がベンジルである式(Ｉ)で示さ
れる化合物は、水素添加によって、Ｒ1が水素である式(Ｉ)で示される化合物に
転換してもよい。Ｒ1が水素である式(Ｉ)で示される化合物は、前記条件下で式(
IV)で示される化合物と反応させて、Ｒ1が式(Ａ)で示される基である式(Ｉ)で示
される化合物を得ることができる。Ｒ4がＣＯ2Ｒ6であり、Ｒ6がＣ1-6アルキル
である式(Ｉ)で示される化合物は、標準的なエステル加水分解法を使用して、Ｒ4
がＣＯ2Ｈである式(Ｉ)で示される化合物に転換することができる。点線が二
重結合を示す、すなわち、基ＣＲ2＝ＣＲ3−Ｒ4を形成する式(Ｉ)で示される化
合物は、水素添加によって、基ＣＨＲ2−ＣＨＲ3−Ｒ4を有する対応する飽和化
合物に転換することができる。
前記のとおり、式(Ｉ)で示される化合物は、医薬の調製のための中間体である
。したがって、さらなる態様では、本発明は、有機金属触媒の存在下で、式(II)
：
［式中、Ｒ1は、式(ＩＡ)における定義と同じであり、Ｒ7は、離脱基である］
で示される化合物を式(III)：
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式(ＩＡ)における定義と同じである］
で示される化合物またはその塩とカップリングさせて、式(Ｉ)：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式(ＩＡ)における定義と同じである］
で示される化合物を得、次いで、
式(Ｉ)で示される化合物を式(ＩＡ)で示される化合物に転換し、
所望により、式(ＩＡ)で示される化合物を式(ＩＡ)で示される別の化合物に転
換し、
所望により、医薬的に許容される塩またはＮ−オキシドを形成する
ことを特徴とする、式(ＩＡ)：
［式中、
Ｒ1は、水素、ベンジルまたは式(Ａ)：
（式中、ｎは、１〜２０であり、Ｒ5は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルである）
で示される基であり、
ｍは、０〜５であり、
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＯ2Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたは
Ｃ1-6アルコキシであり、
Ｒ10は、基ＣＲ2＝ＣＲ3−Ｒ4またはＣＨＲ2−ＣＨＲ3−Ｒ4であり、ここで、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ4は、シアノま
たはＣＯ2Ｒ6であり、ここで、Ｒ6は、水素またはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドの製造方法を提供するもの
である。
式(Ｉ)で示される化合物の製造のための好ましい置換基および条件は、前記の
ものと同一である。
まず、式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｖ)：
［式中、Ｒ1およびＲ10は、式(ＩＡ)における定義と同じであり、Ｚは、離脱基
である］
で示される化合物に転換し、次いで、式(Ｖ)で示される化合物を式(VI)：
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびｍは、式(ＩＡ)における定義と同じである］
で示される化合物と反応させることによって、式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ
Ａ)で示される化合物に転換させることができる。
式(Ｖ)で示される化合物において、Ｚは、好適な離脱基、例えば、Ｘについて
前記した離脱基である。好ましくは、Ｚは、ハロ、特に、クロロである。
式(Ｖ)で示される化合物は、標準的な条件下、例えば、不活性溶媒中の炭酸カ
リウムなどの塩基、または、ＴＨＦ／メタノールなどの不活性溶媒中の水酸化ナ
トリウム水溶液の存在下で式(VI)で示される化合物とカップリングすることがで
きる。
式(Ｖ)および(VI)で示される化合物は、標準的な方法を使用して製造すること
ができる。例えば、Ｚがハロであり、Ｒ10がＣＲ2＝ＣＲ3−Ｒ4である式(Ｖ)で
示される化合物は、式(Ｉ)で示される化合物を塩化チオニルなどのハロゲン化剤
で処理することによって製造することができる。Ｒ10が基ＣＲ2＝ＣＲ3−Ｒ4で
ある場合、これは、まず、好ましくは離脱基Ｚの導入および次なるカップリング
の前に、好適な触媒の存在下での水素添加によって、または、メタノール中のマ
グネシウムによる処理によって、基ＣＨＲ2−Ｒ3−Ｒ4に還元される。
式(ＩＡ)で示される化合物は、標準的な化学を使用して式(ＩＡ)で示される別
の化合物に転換することができる。例えば、Ｒ10がＣＲ2＝ＣＲ3−Ｒ4である式(
ＩＡ)で示される化合物は、水素添加によって、Ｒ10がＣＨＲ2−ＣＨＲ3−Ｒ4で
ある式(ＩＡ)で示される化合物に転換することができる。Ｒ1が水素またはベン
ジルである式(ＩＡ)で示される化合物は、前記条件下、式(IV)で示される化合物
との反応によって、Ｒ1が式(Ａ)で示される基である式(ＩＡ)で示される化合物
に転換することができる。
医薬における使用について、化合物(ＩＡ)の塩は、医薬的に許容されるべきで
あることが認識されるであろう。医薬的に許容される塩の例としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩などの無機および有
機酸付加塩または同様の医薬的に許容される無機もしくは有機酸付加塩が挙げら
れる。
別の医薬的に許容されない塩は、例えば、中間体または最終生成物の単離にお
いて使用されてもよく、本発明の範囲内に含まれる。Ｒ4がＣＯ2Ｈである場合、
塩は、無機または有機塩基による処理によって製造することができる。硫黄基を
有しない化合物について、ピリジル窒素のＮ−オキシドは、標準的な方法を使用
して製造することができる。
前記方法を使用して製造することができる式(ＩＡ)で示される特に好ましい化
合物としては、３[２−チア−３−[２−(Ｅ−２−カルボキシエテニル−３−[８
−(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]−６−ピリジル]プロピル]安息香酸
、[[１−チア−２−[６−(２−カルボキシエチル)−５−フェニルエチルオキシ
−２−ピリジル]]エチル]−２,６−ジクロロベンゼンおよび[[１−チア−２−[
６−(Ｅ−２−カルボキシエテニル)−５−フェニルエチルオキシ−２−ピリジル
]]エチル]−２,６−ジクロロベンゼンまたはそれらの医薬的に許容される塩もし
くはＮ−オキシドが挙げられる。
式(II)および(Ｖ)で示されるある種の化合物は、それ自体、新規であり、本発
明のさらなる態様を形成する。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものである。
実施例１
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチル]ピリ
ジン−２−イル}プロペン酸ｎ−ブチル
（ａ）２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン1
５〜１０℃で、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）に臭素（２.７４ml
、８.４９g、５.３１mmol）を添加した。この次亜臭素酸塩溶液を、３−ヒドロ
キシピリジン（５.０g、５２.６mmol）の１０％水酸化ナトリウム（５０ml）中
溶液に２０分間かけて添加した。該混合物をさらに３０分間撹拌した。酢酸を添
加して、該溶液のpＨをpＨ６〜pＨ７に調整した。該混合物を１時間５℃に冷却
し、生成物を濾過した。水で洗浄し、８５℃で真空乾燥させて、生成物（６.２
２g、６７％）を得た。
参考文献：
１）ジー・ジェイ・クラーク（Ｇ Ｊ Clark）およびエル・ダブリュ・ディー
ディ（Ｌ Ｗ Deedy）、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（A
ustralian Ｊ Chem）、（１９８１）、３４、９２７。
（ｂ）１−ブロモ−８−クロロオクタン
１,８−オクタンジオール（７２g、０.５mmol）、トルエン（１Ｌ）および４
８％臭化水素酸（１１０g、０.６５mol）を加熱還流し、水を共沸除去した。該
溶液を６０℃に冷却し、１０％塩酸（３×３００ml）で抽出し、共沸蒸留によっ
て再乾燥させた。ＤＭＦ（２.５ml）を添加し、該混合物を７５℃に加熱し、塩
化チオニル（５５.６g、０.４７mol）を、この温度を維持するように１０分間か
けて添加した。温度を１時間８５〜９０℃に上昇させ、該反応を、未反応の１−
ブロモオクタン−８−オールについてのＧＣによってチェックした（この場合、
ＰＡＲによって１.９％であることが判明した）。該混合物を８０℃に冷却し、
連続して、１０％水酸化ナトリウム溶液（２×２００ml）および水（２×３００
ml、
１×４００ml）で洗浄した。トルエン（５５０ml）を蒸留によって除去して、１
−ブロモ−８−クロロオクタンを含有する溶液２５９.２gを得た。これを、臭化
アニシルマグネシウムとの反応において直接使用した。収率は、内部標準に対す
るＧＣアッセイによって、または、塩素分析によって、算出することができる。
典型的には、８０〜８５％の範囲である。
（ｃ）臭化アニシルマグネシウム
マグネシウム（３６g、１.５mol）、ヨウ素（僅かな結晶）およびＴＨＦ（１
Ｌ）を窒素下で撹拌しつつ還流させながら１５分間加熱した。該混合物を２０℃
に冷却し、撹拌を停止し、１,２−ジブロモエタン（２.５ml）を添加した。発熱
反応が見られた後（数分）、撹拌を再開すると、３５℃への温度の上昇を伴った
。該混合物を２０℃に冷却し、冷却しつつ、１４〜１８℃で４−ブロモアニソー
ルをゆっくりと１時間かけて添加した。添加終了後、１０分間、撹拌を続けた。
水冷（aqueous quench）後、該溶液をアッセイし（ＨＰＬＣ）、モル濃度０.
８８を得た。別法として、指示薬として１,１０−フェナントロリンを使用して
、キシレン中sec−ブタノールに対して滴定することができる。
（ｄ）１−クロロ−８−(４−メトキシフェニル)−オクタン
トルエン中のブロモクロロオクタン（約９５.３ｇ（０.４２mol）を含有する
２５６g）、ＴＨＦ中のテトラクロロ銅酸リチウム（１mol溶液３３ml）およびＴ
ＨＦ（４６ml）を窒素下で加熱還流した（９８℃）。臭化アニシルマグネシウム
溶液（０.７５Ｌ）を、強い還流を維持するように１０分間かけて添加した。Ｇ
Ｃ分析によってブロモクロロオクタンが残存しなくなるまで、還流を続けた（７
８℃、１時間）。該混合物を２０℃に冷却し、１０％塩化アンモニウム溶液（０
.５Ｌ）を添加した（冷却が必要であった）。相分離後、有機相を塩化アンモニ
ウム溶液（０.５Ｌ）および塩化ナトリウム飽和溶液（３×０.５Ｌ）でさらに洗
浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去
して、粗製生成物１２４.９gを得た。これを蒸留して（１７８−２０５℃、３mb
）、アッセイにより、５９.７gを含有する７２.１gを得た。これは、オクタンジ
オールからの収率４６.４％を示す。
（ｅ）２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン
水酸化カリウム（８５％アッセイ、１１３.８g、１.７３mol）を蒸留水（７５
０ml）に溶解させ、該溶液に２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（３００g、
１.７２mol）、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩（２mol％、１３.１g、
０.０３４mol）およびホルマリン（３７−４１％ｗ／ｖ、４７０ml、５.９５mol
）を添加した。撹拌混合物を、残存する出発物質のアッセイ（ＨＰＬＣ）が３％
以下に低下するまで（約５時間）、９０〜９５℃で加熱した。次いで、該反応混
合物を室温に冷却し、氷酢酸（１０３ml）を添加し、さらに２時間撹拌した。沈
殿した固体を混合物から濾去し、濾液を塩化ナトリウム（３１０g）で飽和させ
た。得られた溶液を酢酸エチル（４×２８０ml）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ、８５℃以下に温度を維持しつつ、蒸発乾固させた。残留物をＨＰ
ＬＣによってアッセイして、含有された２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヒド
ロキシメチルピリジンの量を測定した。収率は、典型的には、６５％であった。
アルキル化反応において使用される物質の量は、該アッセイに基づく。
（ｆ）２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)
オクチルオキシ]ピリジン・臭化水素酸塩
６０℃で、粗製の２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピリジ
ン（前記、１.１２mol）をジメチルホルムアミド（１１５０ml）に溶解させた。
１−クロロ−８−(４−アニシル)−オクタン（３４２g、１.３４mol）および炭
酸カリウム（３８８g、２.８１mol）を添加した。炭酸カリウムをできる限り微
細な粉末に粉砕することが重要であることが判明した。該混合物を強く撹拌し、
２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピリジンのアッセイ（ＨＰ
ＬＣによる）が３％以下に低下するまで（約５時間）、９０〜９５℃に加熱した
。次いで、該混合物を室温に冷却し、水（１０Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×
６７０ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を水（２×５００ml）で洗浄
し、乾燥させた後、蒸発乾固させた。粗製反応生成物をブタン−１−オール（２
７００ml）に溶解させ、温度を７０℃以下に維持しつつ、該溶液中に臭化水素ガ
ス（１２０g）を通気させた。混合物を強く撹拌しつつ１０℃に冷却させた後、
固
体生成物を濾過し、酢酸エチル（２×５０ml）で洗浄した。真空下、６０℃で４
日間、固体生成物を乾燥させた。収量４２１g、７５％。
（ｇ）３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチル
オキシ]ピリジン−２−イル}プロペン酸ｎ−ブチル
フラスコの反復排気および充填によって、窒素下で、２−ブロモ−６−ヒドロ
キシメチル−３[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]ピリジン（５.０１g
、１１.９mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（４.３８ｇ、１１
.９mmol）、酢酸カリウム（３.０１g、３０.７mmol）、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムジクロリド（０.３３g、０.５mmol）、ＤＭＦ（２３ml）、
水（１.２ml）およびアクリル酸ｎ−ブチル（３.４ml、３.０５g、２３.８mmol
）を放置した。該混合物を撹拌し、出発物質が消費されるまで（ＨＰＬＣ）、典
型的には、２〜８時間、１２０℃で加熱した。該反応混合物を冷却し、水（２５
０ml）中に注いだ。該生成物を酢酸エチル（３×８０ml）中に抽出し、合わせた
抽出物を水（３×６０ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製して、油
状物として生成物４.１７g（７５％）を得た。
実施例２
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ
]ピリジン−２−イル}プロペン酸ｎ−ブチル・塩酸塩
６−ヒドロキシメチル−２−ヨード−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチ
ルオキシ]ピリジン（２.３４g、５.０mmol）のＤＭＦ（９.５ml）および水（０.
５ml）中溶液に酢酸カリウム（１.２３g、１２.５mmol）、酢酸パラジウム（４
５mg、０.２mmol）およびアクリル酸ｎ−ブチル（２.１６ml、１９２g、１５mmo
l）を添加した。該混合物を窒素下に置き、撹拌し、１２０℃で５０分間加熱し
た。該混合物を冷却し、水（６０ml）に添加した。該生成物を酢酸エチル（３×
２０ml）中に抽出し、合わせた抽出物を水（１０ml）および５％塩化ナトリウム
溶液（２×１０ml）で洗浄した。該抽出物を乾燥させ、蒸発させた。残留物をｎ
−ブタノール（２０ml）に溶解させ、５０℃に加温した。該溶液中に塩化水素を
通気
させ、次いで、５℃に冷却した。該生成物（塩酸塩として）を濾過し、ｎ−ブタ
ノールおよび酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた（１.４５g、５７％）。融点１５
２−１５４℃。
ＮＭＲδ（ＣＤＣl3）：
０.９７(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)；１.１−１.９５(１６Ｈ,ｍ)；２.５５(２Ｈ,ｔ
,Ｊ＝７Ｈz)；３.７７(３Ｈ,ｓ)；３.９１(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝５Ｈz,ＯＨ)；４.００(
２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)；４.２１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)；４.６９(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈ
z)；６.８３(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)；６.９５−７.４(５Ｈ,ｍ)；８.０８(１Ｈ,ｄ
,Ｊ＝１５Ｈz)。
実施例３
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ
]ピリジン−２−イル}プロペン酸メチル
実施例１（ｇ）に概略記載した方法に従って、２−ブロモ−６−ヒドロキシメ
チル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]ピリジンを同量のアクリ
ル酸メチルで処理して、同様の収率で３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４
−メトキシフェニル)オクチルオキシ]ピリジン−２−イル}プロペン酸メチルを
得た。該メチルエステルは、放置すると固化する。
実施例４
３−{６−ヒドロキシメチル−３[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ]
ピリジン−２−イル}プロペン酸メチル・塩酸塩
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチ
ルオキシ]ピリジン（１９.８g、４６.９mmol）をＤＭＦ（９０.３g）に溶解させ
、該溶液に酢酸カリウム（１１.５５g、１１８.０mmol）、テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムヨージド（１７.３８g、４７.０mmol）、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムジクロリド（１.３２g、１.８８mmol）およびアクリル酸メ
チル（１２.２０g、１４２.０mmol）を添加した。該混合物を窒素下に置き、撹
拌し、１２０℃で２４時間加熱した。該混合物を水（５００ml）に添加した。該
生成物を酢酸エチル（２×２００ml）中に抽出した。合わせた抽出物を水（２×
２００ml）
で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、油状物（２８.７ｇ）を得た。この残留物を
２−プロパノール（２３０ml）に溶解させ、不溶性物質から濾過した。濾液を、
塩化水素のメタノール中溶液（９％ｗ／ｗ；約１９ml）で処理して、生成物をそ
の塩酸塩として沈殿させた（１６.８８g、６７％）。融点１３６−１４０℃。
ＮＭＲ δ（ＣＤＣl3）：
１.１−１.７(１０Ｈ,ｍ)；１.９１(２Ｈ,quin,Ｊ＝７Ｈz)；２.５４(２Ｈ,ｔ
,Ｊ＝７Ｈz)；３.７９(３Ｈ,ｓ)；３.８４(３Ｈ,ｓ)；５.０３(２Ｈ,ｓ)；６.８
２(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)；７.１１(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)；７.６７(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
１５Ｈz)；７.８４(２Ｈ,ｍ)；８.１１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５Ｈz)。
実施例５
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ
]ピリジン−２−イル}プロペン酸ｔ−ブチル
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオ
キシ]ピリジン（５.００g、１１.８mmol）のＤＭＦ（２２.８ml）および水（１.
２ml）中溶液に酢酸カリウム（３.００g、３０.６mmol）、テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムヨージド（４.３６g、１１.８mmol）、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムジクロリド（０.３３g、０.４７mmol）およびアクリル酸ｔ−
ブチル（６.１６g、４８mmol）を添加した。該混合物を窒素下に置き、撹拌し、
１２０℃で４５分間加熱した。該混合物を冷却し、水（２５０ml）に添加した。
該生成物を酢酸エチル（２×６０ml）中に抽出した。合わせた抽出物を水（１０
０ml）、５％塩化ナトリウム溶液（２×１００ml）で洗浄し、次いで、乾燥させ
、蒸発させた。シリカおよびジクロロメタン中１０％エーテルを使用してフラッ
シュカラムクロマトグラフィーに付して、生成物を得た。収量４.２９g、７７％
。
実施例６
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ
]ピリジン−２−イル}プロペン酸
ａ）アクリル酸の使用
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオ
キシ]ピリジン（５.００g、１１.８mmol）のＤＭＦ（２２.８ml）および水（１.
２ml）中溶液に酢酸カリウム（２.９１g、２９.７mmol）、テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムヨージド（４.３７g、１１.８mmol）、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムジクロリド（０.３３g、０.４７mmol）およびアクリル酸（２.
５５g、３５.４mmol）を添加した。該混合物を窒素下に置き、撹拌し、１２０℃
で５.５時間加熱した。該混合物を冷却し、固体を濾過し、酢酸エチル（１００m
l）で洗浄した。濾液を水（２５０ml、２×１２５ml）で洗浄し、乾燥させ、蒸
発させて、固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロ
ロメタン中２０％エーテル）に付して、純粋な生成物を得た（３.２８g、６７％
）。
ｂ）アクリル酸カリウムの使用
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオ
キシ]ピリジン（５.００g、１１.８mmol）のＤＭＦ（２２.８ml）および水（１.
２ml）中溶液に酢酸カリウム（２.９１g、２９.７mmol）、テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムヨージド（４.３７g、１１.８mmol）、トリフェニルホスフィン（
０.２４５g、０.９４mmol）、塩化パラジウム（８３mg、０.４７mmol）およびア
クリル酸カリウム（３.９１g、３５.４mmol）を添加した。該混合物を窒素下に
置き、撹拌し、１２０℃で３.３時間加熱した。若干量のアクリル酸カリウムが
溶解せずに残存した。該混合物を冷却し、固体を濾過し、酢酸エチル（２×６０
ml）で洗浄した。濾液を水（２５０ml）で、次いで、５％塩化ナトリウム溶液（
２×１２５ml）で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２０％エーテル）に付して純粋
な生成物を得た（３.５２g、７２％）。融点１１２−１１４℃。
ＮＭＲ δ（ＣＤＣl3）：
１.１−１.７(１０Ｈ,ｍ)；１.８３(２Ｈ,quin,Ｊ＝７Ｈz)；２.６２(２Ｈ,ｔ
,Ｊ＝７Ｈz)；３.７７(３Ｈ,ｓ)；４.００(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)；４.７０(２Ｈ,
ｓ)；６.８０(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈz)；７.０−７.３(５Ｈ,ｍ)；８.１７(１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１４Ｈz)。
実施例７
３−{６−ヒドロキシメチル−３−(フェネチルオキシ)ピリジン−２−イル}プ
ロペン酸ｎ−ブチル
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−３−フェネチルオキシピリジン（１.３
３g、４.３２mmol）のＤＭＦ（４.７５ml）および水（０.２５ml）中溶液に酢酸
カリウム（１.２３g、５.１３mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージ
ド（１.８９g、５.１３mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジ
クロリド（０.１４４g、０.２０５mmol）およびアクリル酸ｎ−ブチル（１.４８
ml、１.３１g、１０.３mmol）を添加した。該混合物を窒素下に置き、撹拌し、
１２０℃で２１時間加熱した。該混合物を冷却し、水（６０ml）中に注いだ。該
生成物を酢酸エチル（３×２０ml）中に抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し
、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付
してエーテルで溶離することによって精製して、該生成物（１.２４g、８１％）
を得た。
融点（Ｂ.ＨＣl）１８０−１８５℃。
ＮＭＲ δ（ＣＤＣl3）：
０.９８(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)；１.４６(２Ｈ,ｓｘ,Ｊ＝７Ｈｚ)；１.７２(２
Ｈ,quin,Ｊ＝７Ｈz)；３.１８(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)；３.６(１Ｈ,幅広ｔ)；４.２
５(４Ｈ,重複ｔ)；４.７０(２Ｈ,幅広ｄ)；７.０４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５Ｈz)；７.
１−７.４(７Ｈ,ｍ)；８.１０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５Ｈz)。
実施例８
(３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル)プロペン酸エチル
３−ヒドロキシ−２−ヨード−６−メチルピリジン（１.１７５g、５.０mmol
）のＤＭＦ（９.５ml）および水（０.５ml）中溶液に酢酸カリウム（１.２３g、
１２.５mmol）、トリフェニルホスフィン（１０５mg、０.４０mmol）、塩化パラ
ジウム（３６mg、０.２０mmol）および酢酸エチル（１.６３ml、１.５０g、１５
.０mmol）を添加した。該混合物を窒素下に置き、１２０℃で１.５時間加熱した
。該混合物を冷却し、沈殿したパラジウムブラックから濾過し、水（１００ml）
に添加した。該生成物を酢酸エチル（３×３０ml）中に抽出した。合わせた抽出
物を水（２×２５ml）で、次いで、食塩水（２５ml）で洗浄し、次いで、硫酸ナ
ト
リウムで乾燥させ、蒸発させた。これにより、黄褐色の固体の当該生成物（９５
１mg、９１％）を得た。融点１９２−１９５℃（分解）。
ＮＭＲ δ（ｄ6−ＤＭＳＯ,４０°）：
１.１５(３Ｈ,ｔ,Ｈ＝７Ｈz)；２.３８(３Ｈ,ｓ)；３.２５(１Ｈ,ｓ,ＯＨ)；
４.２０(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)；６.８０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈz)；７.１−７.２(
２Ｈ,ｍ)；７.９０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈz)。
実施例９
３−{３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル}プロペン酸
エチル
３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−２−ヨードピリジン（７０８mg、２
.８２mmol）のＤＭＦ（５.７ml）および水（０.３ml）中溶液に酢酸カリウム（
０.７４g、７.５mmol）、トリフェニルホスフィン（６３mg、０.２４mmol）、ア
クリル酸エチル（０.９８ml、０.９０g、９.０mmol）および酢酸パラジウム（２
７mg、０.１２mmol）を添加した。該混合物を窒素下に置き、撹拌し、１２０℃
で５時間加熱した。該混合物を冷却し、水（５０ml）中に注いだ。該生成物を酢
酸エチル（３×２０ml）中に抽出し、褪せ抽出物を水（２×１５ml）で、次いで
、食塩水（１５ml）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物を、酢酸エチ
ル中でシリカのパッドに通すことによって精製し、蒸発させた後、黄色固体（２
９５g、４７％）を得た。融点（Ｂ.ＨＣl）１９９−２０３℃。
ＮＭＲ δ（Ｂ.ＨＣl）（ｄ6−ＤＭＳＯ,４０°）：
１.２６(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)；４.２３(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)；４.６３(２Ｈ,
ｓ)；７.１０(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈz)；７.６１(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)；７.８１(
１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz)；７.９４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈz)。
実施例１０
(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル)プロペン酸
エチル
ａ）３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−ヒドロキシメチルピリジンから
３−ベンジルオキシ−２−ブロモ−６−ヒドロキシメチルピリジン（５.００g
、
１７.０mmol）のＤＭＦ（３２.３ml）および水（１.７ml）中溶液に酢酸カリウ
ム（４.１７g、４２.５mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（６.
２７g、１７.０mmol）、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリ
ド（０.４８g、０.６８mmol）およびアクリル酸エチル（５.５３ml、５.１g、５
１.０mmol）を添加した。該混合物を窒素下に置き、撹拌し、１２０℃で５時間
撹拌した。該反応混合物を冷却し、水（３００ml）中に注いだ。該生成物を酢酸
エチル（３×５０ml）中に抽出した。合わせた抽出物を水（３×４０ml）で、次
いで、食塩水で洗浄した。該有機溶液に無水硫酸ナトリウムおよび木炭（０.５
ｇ）を添加し、１５分間撹拌した。該溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。該残留
物を８０℃でトルエン（１２ml）に溶解させ、同温でヘキサン（６ml）を添加し
た。該溶液を０℃に冷却した。結晶性生成物を濾過し、トルエン：ヘキサン（１
：１）（１０ml）で洗浄し、乾燥させた。収量は、４.２０g（７９％）であった
。融点１０６−１０８℃。
ＮＭＲ δ（ＣＤＣl3）：
１.３５(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)；３.６０(１Ｈ,幅広ｓ)；４.２６(２Ｈ,q,Ｊ＝
７Ｈz)；４.７０(２Ｈ,幅広ｓ)；５.１８(２Ｎ,ｓ)；７.０５(１Ｈ,d,Ｊ＝１６
Ｈz)；７.１−７.４５(７Ｈ,ｍ)；８.１６(１Ｈ,ｓ,Ｊ＝１６Ｈz)。
ｂ）３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−２−ヨードピリジンから
３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチル−２−ヨードピリジン（１.２０g
、３.５０mmol）のＤＭＦ（６.４ml）および水（０.３２ml）中溶液に酢酸カリ
ウム（０.８３g、８.５mmol）、酢酸パラジウム（３２mg、０.１４mmol）および
アクリル酸エチル（１.１ml、１.０１g、１０mmol）を添加した。該混合物を窒
素下に置き、撹拌し、１２０℃で１.２５時間加熱した。ｈｐｌｃによると、該
溶液の収率は、６２％であった。
ＮＭＲ δ（ＣＤＣl3）：
０.９７(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)；１.４４(２Ｈ,ｓｘ,Ｊ＝７Ｈz)；１.６８(２Ｈ,
ｍ,Ｊ＝７Ｈz)；３.６０(１Ｈ,幅広ｔ)；４.２０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)；４.６７
(２Ｈ,幅広ｄ)；５.１６(２Ｈ,ｓ)；７.０４(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈz)；７.１
−７.４５(ｍ,７Ｈ)；８.１６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈz)。
実施例１１
(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル)プロペン酸
ｎ−ブチル
２−ブロモ−３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン（２.９４g
、１０.０mmol）のＤＭＦ（１９ml）および水（１ml）中溶液に酢酸カリウム（
２.４５g、２５.０mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（３.６９
g、１０.０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２
８１mg、０.４mmol）およびアクリル酸ｎ−ブチル（４.３１ml、３.８４g、３０
mmol）を添加した。該混合物を窒素下に置き、撹拌し、１２０℃で３時間加熱し
た。該混合物を冷却し、水（１８０ml）中に注いだ。該生成物を酢酸エチル（３
×３０ml）中に抽出した。合わせた抽出物を水（３×２５ml）で洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発させた。この残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して
酢酸エチルのジクロロメタン中勾配液で溶離することによって精製して、油状の
生成物を単離した（２.７２g、８０％）。
ＮＭＲ δ（ＣＤＣl3）：
０.９７(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)；１.４４(２Ｈ,ｓｘ,Ｊ＝７Ｈz)；１.６８(２Ｈ
,ｍ,Ｊ＝７Ｈz)；３.６０(１Ｈ,幅広ｔ)；４.２０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)；４.６
７(２Ｈ,幅広 ｄ)；５.１６(２Ｈ,ｓ)；７.０４(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz)；７.１−
７.４５(ｍ,７Ｈ)；８.１６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈz)。
実施例１２
(３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル)プロペン酸
メチル
２−ブロモ−３−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン（２.９４g
、１０mmol）のＤＭＦ（１９ml）および水（１ml）中溶液に酢酸カリウム（２.
４５g、１０.０mmol）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（３.６９g、
１０.０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２８
１mg、０.４mmol）およびアクリル酸メチル（２.７０ml、２.５８g、３０mmol）
を添加
した。該混合物を窒素下に置き、撹拌し、１２０℃で５時間加熱した。該混合物
を冷却し、水（１８０ml）に添加した。該生成物を酢酸エチル（３×３０ml）で
抽出した。合わせた抽出物を水（３×２５ml）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた
。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶
離し、次いで、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）で溶離することによって
精製して、生成物（２.５１６g、８４％）を得た。
ＮＭＲ δ（ＣＤＣl3）：
３.８０(３Ｈ,ｓ)；４.７０(２Ｈ,ｓ)；５.１６(２Ｈ,ｓ)；７.０５(１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１６Ｈz)；７.１−７.４５(７Ｈ,ｍ)；８.１６(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈz)。
実施例１３
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチルオキシ
]ピリジン−２−イル}プロペン酸ｎ−ブチル
２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−３−[８(４−メトキシフェニル)オクチ
ルオキシ]ピリジン・臭化水素酸塩（１０.０kg、１９.８７mol）を水酸化ナトリ
ウム（０.８２kg、２０.５mol）の脱イオン水（１６.４Ｌ）中溶液に添加し、酢
酸エチル（５４.７kg）と混合した。該混合物を１５分間撹拌し、相を分離させ
た。水性相を酢酸エチル（６.１kg）で洗浄した。大量の有機溶液を脱イオン水
（１１.４Ｌ）で洗浄した。該混合物を、水０.３Ｌが回収されるまで、「ディー
ン−スターク」条件下で加熱還流した。大気圧下での蒸留によって溶媒（４５.
０Ｌ）を除去した。ジメチルホルムアミド（５０.０kg）を添加し、低真空下で
蒸留を続けて、さらに溶媒３７.０Ｌを除去した。該混合物を２０℃に冷却した
。酢酸カリウム（４.５０kg、４５.８５mol）を添加し、次いで、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムヨージド（６.７５kg、１８.２７mol）を添加した。
トリフェニルホスフィン（０.４１７７kg、１.５９mol）およびパラジウムジ
クロリド（０.１４１２kg、０.８９mol）をジメチルホルムアミド（４.０g）中
で撹拌して、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドを得た。こ
の混合物を前記反応溶液に添加し、次いで、アクリル酸ｎ−ブチル（７.０２kg
、５４.７７mol）および脱イオン水（２.０Ｌ）を添加した。
該混合物を１２０−１２５℃に加熱し、僅かな窒素圧（１００mb）下、この温
度で３.７５時間加熱した。
該混合物を２０℃に冷却し、濾過した。濾液を、脱イオン水（３８６.０Ｌ）
および酢酸エチル（４１.０kg）の混合物に添加した。濾液を酢酸エチル（３０.
５kg）で洗浄し、洗液を該溶液に添加した。該混合物を１５分間撹拌し、相を分
離した。水性相を酢酸エチル（２８.７kg）で洗浄した。有機相を合わせ、脱イ
オン水（３×２２.７Ｌ）で洗浄した。
有機溶液を、「ディーン−スターク」条件下で加熱還流して、残存水を除去し
た。大気圧下での蒸留によって、溶媒（２０.０Ｌ）を除去した。ｎ−ブタノー
ル（１６.２kg）を添加した。大気圧下、蒸留によって１０.０Ｌずつ溶媒を除去
し（ここで、容量は、溶媒５０.０Ｌが除去されるまで、ｎ−ブタノール１０.０
Ｌずつを添加することによって維持する）、１１７℃の溶液温度が達成された。
該溶液を１０℃に冷却し、この温度で９時間５５分間撹拌した。該溶液を１ミク
ロンのフィルターを介して濾過した。濾液およびトランスファーラインをｎ−ブ
タノール（３.７kg）で洗浄し、洗液をバルクに添加した。
該溶液を６５℃に加熱し、温度を８０℃に上昇させつつ５分間かけて、塩化水
素ガス（１.５kg、４１.１４mol）を添加した。該混合物を９０℃に加熱して、
完全な溶液にした。該混合物を３時間１０分間２０℃に冷却し、次いで、５℃に
冷却し、次いで、５℃で１時間撹拌した。該生成物を遠心分離によって単離し、
酢酸エチル（１×１７.８kg、１×１３.４kg）で２回洗浄し、次いで、５０℃で
１８時間、大気圧棚型乾燥器中で乾燥させて、純度９７.１２％で７.５kg（１０
０％で７.２８kg）を得た。
実施例１４
３−{２−チア−[(２−(Ｅ)−２−カルボキシエチル)−３−[８−(４−メトキ
シフェニル)オクチルオキシ}−６−ピリジル]プロピル安息香酸
３−{６−ヒドロキシメチル−３−[８−(４−メトキシフェニル)オクチルオキ
シ]ピリジン−２−イル}−プロペン酸ｎ−ブチル・塩酸塩（４.０kg、１００％
であることが確認された、７.９mol）をジクロロメタン（２４.６ｋｇ）と混合
し
た。温度を２０−２５℃に維持しつつ１５分間かけて、塩化チオニル（２.６６k
g、２２.４mol）を添加した。該混合物を２０−２５℃で３時間撹拌した。該有
機溶液を、炭酸ナトリウム（９９.２８％で４.０kg、１００％で３.９７kg、３
７.４６mol）の脱イオン水（４０.０Ｌ）中溶液に１５分間かけて添加した。ジ
クロロメタン（２.０kg）を添加し、該混合物をさらに１０分間撹拌して、pＨ７
を得た。相を１４.５時間分離させ、有機相を取り出した。水性相をジクロロメ
タン（１０.６kg）で抽出し、廃棄した。有機相を脱イオン水（８.０Ｌ）で洗浄
し、次いで、塩化ナトリウム（２.５kg）の脱イオン水（８.０Ｌ）中溶液で洗浄
した。温度を４８℃以下に維持しつつ、大気圧下、蒸留によって溶媒（２５.０
Ｌ）を除去した（「濃縮物」）。
温度を２０〜２５℃に維持しつつ、水酸化ナトリウム（１.９８kg、４９.５mo
l）の脱イオン水（４.６Ｌ）中溶液をメタノール（２.６４kg）に添加した。該
混合物を１０分間撹拌し、ｍ−ブロモメチル安息香酸メチル（１.５４kg、８.５
mol）を１０分間かけて添加した。該混合物を４０分間撹拌して、完全な溶液に
した（「ナトリウム塩」）。
「濃縮物」にテトラヒドロフラン（７.４kg）を添加した。温度を２５−３０
℃に維持しつつ、「ナトリウム塩」溶液を１.２５時間かけて添加した。該混合
物を２時間３５分間撹拌し、次いで、１５−２０℃に冷却した。該混合物に塩酸
（１Ｍ、３２.０Ｌ）を１時間５分間かけて添加して、４.５のpＨを得た。生成
物は、油状固体として沈殿した。混合物を１７時間撹拌した。該混合物に脱イオ
ン水（３０.０Ｌ）を添加して、油状生成物を結晶性物質に転換した。該固体を
濾過によって単離し、脱イオン水（５.０Ｌ）で洗浄した。
湿潤粗製生成物を酢酸エチル（３６.０kg）に添加し、「ディーン−スターク
」条件下、蒸留によって水を除去した。溶媒を大気圧下での蒸留によって除去し
た（ここで、容量は、２５.２kgを添加するまで、酢酸エチル４.０Ｌずつの添加
によって維持した）。該混合物を還流させながら１０分間撹拌して、完全な溶液
にした。
熱溶液を１ミクロンのフィルターを介して濾過し、４０分間かけて２０−２５
℃に冷却し、次いで、この温度で１時間５分間撹拌した。生成物を濾過によって
単離し、酢酸エチル（４.５kg）で洗浄して、湿重量５.５kgを得た。生成物を、
５０−５５℃で２６時間、真空棚型乾燥器中で乾燥させて、１００％で３.５kg
を得た（７８.５％）。
─────────────────────────────────────────────────────
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，
ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ
Ｅ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ポーリング，ローレンス・チャールズ
イギリス国ケント・ティーエヌ11・９エイ
エヌ、トンブリッジ、ニアー・リー、オー
ルド・パウダー・ミルズ（番地の表示な
し） スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ
(72)発明者 ビックル，ピーター・ウィリアム
イギリス国ケント・ティーエヌ11・９エイ
エヌ、トンブリッジ、ニアー・リー、オー
ルド・パウダー・ミルズ（番地の表示な
し） スミスクライン・ビーチャム・ファ
ーマシューティカルズ