JPH08511793A

JPH08511793A - 新規なナフチリジン誘導体、これらの調整方法及び特に抗増殖薬として有効なこれらが存在する薬学的組成物

Info

Publication number: JPH08511793A
Application number: JP7502524A
Authority: JP
Inventors: − マニエ、ニコルブリュ; ローナイ、ミシェル; − マリーテューロン、ジャン
Original assignee: ラボラトワール・ウーペーエスアー
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 1994-06-24
Publication date: 1996-12-10
Also published as: US5364860A; CZ337295A3; MD457F1; FI954982A7; SK155395A3; HU9503776D0; NZ268383A; FR2706898B1; MD457G2; EE9400439A; AU7127594A; CN1125444A; FI954982L; CA2161436A1; FR2706898A1; FI954982A0; EP0705261A1; HUT74162A

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】新規なナフチリジン誘導体、これらの調製方法及び特に抗増殖薬として有効なこれらが存在する薬学的組成物本発明は新規な化合物である下記一般式（Ｉ）のナフチリジン誘導体及びこれらの付加塩、特に薬学的に許容しうる付加塩に関する。抗増殖特性を有する本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける癌、乾癬、アテローム硬化症、再狭窄現象、又は細胞増殖に起因する何れかの他の病理学的症状に使用することができる。本発明は更に、前記化合物の製造方法及びこれらの治療への応用に関する。これらのナフチリジン誘導体は下記一般式を有する。但し、Ｘは、 − 水素原子又は − ハロゲン原子であり；Ｙは、 − 酸素原子、 − 硫黄原子又は − ＮＨ基であり；Ｒ及びＲ₁は非同時に − 水素原子、 − ＣＮ基、 − ＣＯＯＲ’基（但し、Ｒ’は水素原子若しくは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基である。）、 − ＣＯＮＨ₂基、 − 下記の基ここで、ｎは０から５の整数であり、Ｒ”は水素原子、ハロゲン原子若しくは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基である。 − ＮＯ₂基、 − 無置換ピリジン環若しくはハロゲン原子で置換されたピリジン環、或いは − 無置換チアゾール環又は１から６の炭素原子を有する低級アルキル基によって置換されたチアゾール環であるか、又はＲ及びＲ₁は、一緒になってインドリン−２−オンを形成する；Ｒ₂は、 − １から６の炭素原子を有する低級アルキル基、 − ３から７の炭素原子を有する低級シクロアルキル基、又は − 下記の基但し、ｍは０から５の整数であり、Ｚ₁及びＺ₂は独立に、 − 水素原子、 − １から６の炭素原子を有する低級アルキル基 − ハロゲン原子、 − トリフルオロメチル基、 − ＯＨ基、 − １から６の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、 − １から６の炭素原子を有する低級Ｓ−アルキル基、 − ＮＯ₂基、 − ＮＨ₂基若しくは − ＣＮ基であるである。明細書及び請求の範囲において、低級アルキル基は、１から６の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐した炭化水素鎖を意味すると解される。低級アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert −ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル基である。Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル基は、飽和環状炭化水素基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基を意味すると解される。ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を意味すると解される。以下の略号を本明細書中で使用する。Ｐｈｅ：フェニルｉ−Ｐｒ：イソプロピル（１−メチルエチル）Ｂｎ：ベンジルＰｙ：ピリジルＴｈｚ：チアゾール有利には、本発明のフレームワークの範囲内で、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの以下の条件が満足されるように使用される。 − Ｘが水素原子である。 − Ｘが塩素原子である。 − Ｙが酸素原子である。 − Ｒがピリジンである。 − Ｒがクロロピリジンである。 − Ｒ₁がＣＮ基である。 − Ｒ₂が３，５−ジクロロフェニル基である。 − Ｒ₂が４−メトキシフェニル基である。 − Ｒ₂が３−クロロフェニル基である。特に好ましい本発明の化合物は、以下の式の生成物から選択される。本発明に従えば、式（Ｉ）の化合物は以下の方法によって合成される。式（II）の２−クロロニコチン酸又はそのエステルの１つを、但し、Ｘは先に定義したとおりである。式（III）のアミンと、ＮＨ₂−Ｒ₂ 式（III）但し、Ｒ₂は先に定義したとおりである。溶媒を用いずに、又は例えば、トルエン若しくはキシレン或いはアルコールのような溶媒中において加熱することによって反応し、式（IV）の２−アミノニコチン酸又はこれらのエステルの１つを得る。但し、Ｘ及びＲ₂は先に定義したとおりである。これは、文献で公知の方法に従う：米国特許３，４１５，８３４、C．Hoffmann ，A．Faure，Bull．Soc．Chim．France 1966，2316。例えば、水素化アルミニウムリチウムのような従来の還元剤を用い、例えばテトラヒドロフラン若しくはエチルエーテルのような溶媒中で式（IV）の酸若しくはそのエステルの一つ、例えばメチル若しくはエチルエステルを還元して、下（Ｖ）のアルコールを得る。但し、Ｘ及びＲ₂は先に定義したとおりである。Ｒ₂が、例えばニトロ若しくはシアノのような一定の還元剤に鋭敏な置換基を有する場合、エステルを還元するために選ばれる還元剤は、この置換基に影響を与えないもの、例えば水素化ホウ素カリウムと塩化リチウムからテトラヒドロフラン中でin situで調製される水素化ホウ素リチウム、又はジオキサン中の水素化ホウ素ナトリウムである。ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン若しくはキシレンのような有機溶媒中において２０から８０℃の間の温度で、例えばＭｎＯ₂のような穏和な酸化剤で式（Ｖ）のアルコールを酸化して、式（VI）のニコチンアルデヒドを得る。但し、Ｘ及びＲ₂は先に定義したとおりである。式（VI）のアルデヒドと式（VII）のアルキルジアルコキシプロピオネートを、但し、Ｒ”’は、１から６の炭素数を有する低級アルキル基、最適なものとしてはメチル基である。又は、式（VII'）のジアルコキシプロピオニトリルを、但し、Ｒ”’は、式（VII）で先に定義したとおりである。テトラヒドロフラン中、ナトリウム若しくはカリウムアルコレートの存在下に反応し、式（VIII）の誘導体を得る。ここで、Ｘ、Ｒ₂及びＲ”’は先に定義したとおりである。Ｙ’が酸素原子である場合は、反応は式（VII）の化合物で行い、またＮＨ基である場合、反応は式（VII'）の化合物で行われる。式（VIII）のジアルキルアセタール誘導体を、テトラヒドロフランのような溶媒中において、例えば塩酸と反応することによって加水分解し、式（IX）のアルデヒドを得る。但し、Ｘ、Ｒ₁及びＹ’は先に定義したとおりである。式（IX）のアルデヒドと、式（Ｘ）の活性メチレンとの、Ｒ−ＣＨ₂−Ｒ₁ 式（Ｘ）但し、Ｒ及びＲ１は式（Ｉ）で先に定義したとおりである。例えばメタノール若しくはエタノール中におけるピペリジン、ナトリウム若しくはカリウムアルコレート、或いは炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムの存在下での反応で、式（XI）の化合物が得られる。但し、Ｘ、Ｒ、Ｒ₁、Ｙ’及びＲ₂は先に定義したとおりである。これらの式（XI）の誘導体は、キシレン中還流下でＰ₄Ｓ₁₀と処理することによって式（Ｉ）の誘導体になる。即ち、Ｙ’が酸素原子である式（XI）の誘導体はＹが硫黄原子である式（Ｉ）の誘導体を与えうる。Ｒ₂がニトロ基を有する式（Ｉ）の誘導体は、Ｒ₂がアミノ基を有する誘導体に還元されうる。一定の場合には、式（IX）のアルデヒドを式（Ｘ）のニトリルと反応すると、式（XI）のエチレン化合物を得る代わりに、直接に式（XII）のヒドロキシル化された化合物が得られる。但し、Ｘ、Ｒ、Ｒ₁、Ｙ’及びＲ₂は先に定義したとおりである。この場合、式（XII）の誘導体は、当業者に公知の方法、例えば、２０から１３０℃の間の温度での、トリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸との反応によって、又は、ジクロロメタン若しくはクロロホルム、さもなければトルエン若しくはキシレンのような溶媒中でのパラトルエンスルホン酸との反応で脱水される。上記のような式（Ｉ）の化合物及びこれらの酸付加塩、特に薬学的に許容しうる付加塩は、非常によい抗増殖活性を有する。これらの特性により治療におけるこれらの適用が適切となる。本発明は更に、薬剤としての上記式（Ｉ）によって定義された生成物、及びこれらの付加塩、特に薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。式（Ｉ）の化合物のいくつかの付加塩は、これらの化合物をそれ自身公知である鉱酸若しくは有機酸と反応することによって得ることができる。この目的に使用することができる酸には、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、トルエン−４−スルホン酸、メタンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、オキサル酸、琥珀酸、蟻酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、アスパラギン酸、桂皮酸、乳酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、Ｎ−アセチルグルタミン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、安息香酸、ニコチン酸及び酢酸をあげることができる。従って、本発明はまた、薬学的組成物であって、薬学的に効果的な量の少なくとも上記の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる付加塩の一つを含有するもの（これは、薬学的に許容しうる賦形剤、ビヒクル（vehicle）又は担体を含有してもよく又は含有しなくても良い。）を包含する。これらの組成物は、バッカル（buccal）、直腸、非経口、経皮又は眼経路で投与されうる。これらの組成物は、固体若しくは液体であり得、例えば単独若しくはコートされた錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射可能な製剤、経皮系及び眼ローションのようなヒト医薬に一般に使用される薬学的形態で提供される。これらは、通常の方法で調製される。薬学的に効果的な量の少なくとも１つの上記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる付加塩の１つよりなる活性成分は、これらの薬学的組成物に一般に使用される、タルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ポリビドン（polyvidone）、セルロース誘導体、カカオ脂、半合成グリセリド、水性若しくは非水性ビヒクル、動物若しくは植物由来の脂肪物質、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤、シリコーンゲル、特定のポリマー若しくはコポリマー、防腐剤、香味剤及び着色剤のような賦形剤をこれらに含みうる。本発明はまた、特に細胞増殖に起因する何れかの病理学的症状の有効な治療を可能にする抗増殖性薬学的組成物であって、薬学的に効果的な量の少なくとも１つの上記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる付加塩の１つを含有するもの（これは、薬学的に許容しうる賦形剤、ビヒクル又は担体をが入してもよく、またしなくても良い。）を包含する。本発明はまた、薬学的組成物を調製するための方法であって、薬学的に効果的な量の少なくとも１つの上記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる付加塩の１つを薬学的に許容しうる賦形剤、ビヒクル又は担体に含有させることを具備した方法を包含する。一態様として、特に、癌、乾癬、アテローム硬化症、再狭窄現象又は細胞増殖に起因する何れかの他の病理学的症状の有効な治療を可能にする抗増殖活性を有する薬学的組成物が調製される。一つの変形として、組成物は、１mgから１０００mgの活性成分を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤として、又は０.１mgから５００mgの活性成分を含有する注射可能な製剤として製剤化される。坐薬、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾール又は眼ローションとしての製剤も使用しうる。本発明はまた、哺乳動物を治療的に処置する方法であって、治療に効果的な量の少なくとも１つの上記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる付加塩の１つをこの動物に投与することを具備した方法を包含する。この治療方法の一つの変形として、式（Ｉ）の化合物を、それ自身、又は薬学的に許容しうる賦形剤と供に、１mgから１０００mgの活性成分を含有する経口投与のためのゼラチンカプセル又は錠剤として製剤化するか、又は０.１から５００mgの活性成分を含有する注射可能な製剤として製剤化するか、又は坐薬、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾール製剤又は眼ローションとして製剤化されうる。ヒト及び動物の治療において、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩は、それら自身、又は生理学的に許容しうる賦形剤と供に、何れかの形態で、特に経口投与のためのゼラチンカプセル若しくは錠剤の形態若しくは非経口投与のための注射可能な溶液の形態で投与される。坐薬、軟膏、クリーム、ゲル、エアゾール製剤又は眼ローションのような他の投与形態が考慮されうる。本明細書の最後に示される薬学的試験から明らかなように、本発明に従った化合物は、上記適応症のヒト治療において、１mgから１０００mgの活性成分を含有する錠剤若しくはゼラチンカプセルの形態で経口的に、又は０.１mgから５００m gの活性成分を含有する注射可能な製剤の形態で非経口的に、平均体重６０から７０kgの成人に対して一回以上の日用量単位で投与されうる。動物の治療において、使用される日用量は、１kgあたり０.１から１０００mg の間である。本発明の更なる特徴及び優位性は、以下のいくつかの例の説明からより明確に理解されるであろう。これらの例は、決して制限を意味せず、例示として与えられるものである。例１：２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−３ −ヒドロキシメチルピリジン式（Ｖ）：Ｘ＝Ｈ；Ｒ₂＝３−ＣＦ₃−フェニル２００ｇの２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノニコチン酸の５００ml無水テトラヒドロフラン溶液を、５２ｇの水素化アルミニウムリチウムの１０００ml無水ジエチルエーテル懸濁液に滴下した。添加が完了したら、反応混合物を３時間還流した。冷却後、過剰の水素化物を酢酸エチル、次いで硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて分解した。生じた沈殿を濾過して除き、エーテルで洗浄した。濾液をあわせ、減圧下にエバポレートし、１８５.２ｇの２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンを１０３〜１０５℃で融解する結晶の形態で得た。式（Ｖ）の以下の誘導体をこの方法で製造した。例１３：２−（３−シアノフェニル）アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジン式（Ｖ）：Ｘ＝Ｈ；Ｒ₂＝３−ＣＮ−フェニル８ｇの塩化リチウムを、１０ｇの水素化ホウ素カリウムを含有する３９.３ｇの２−（３−シアノフェニル）アミノニコチン酸メチルの６００mlテトラヒドロフラン溶液に、撹拌しながら少量づつ加えた。添加が完了したら、混合物を４時間還流し、次いで減圧下に濃縮した。水及び氷を得られた残渣に加えた後、エーテルで抽出を行い、エーテル層を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルをエバポレートした後、３１.６ｇの２−（３−シアノフェニル）アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンを、１２６℃で融解する結晶の形態で得た。以下の式（Ｖ）の誘導体をこの方法で製造した。例２２：２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノニコチンアルデヒド式（VI）：Ｘ＝Ｈ；Ｒ₂＝３−ＣＦ₃−フェニル６９０ｇのＭｎＯ₂を、例１で調製した１８５ｇの２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンの２３００mlクロロホルム溶液に少量づつ加えた。添加が終了したら、混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を乾燥するまでエバポレートした。１７５ｇの重量の得られた結晶をヘプタンから結晶化した。このようにして１６０ｇの２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノニコチンアルデヒドを、８０〜８１℃で融解する結晶の形態で回収した。以下の式（VI）の誘導体をこの方法で製造した。例４４：１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−ジメトキシメチル−２−オキソ−１，８− ナフチリジン式（VIII）：Ｘ＝Ｈ；Ｒ”’＝ＣＨ₃；Ｙ’＝Ｏ；Ｒ ₂＝３，５−Ｃｌ−フェニル例３５で調製した４２.７ｇの２−（３，５−ジクロロフェニル）アミノニコチンアルデヒドの、３５.６ｇの３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルを含有する５００mlテトラヒドロフラン溶液、及び５.５ｇのナトリウムから調製されたナトリウムメチレートの１００mlメタノール溶液を室温で２４時間撹拌した。引き続いて、反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで水を加え、生成した結晶を濾過して除き、水で注意深く洗浄し、乾燥して４４．２５ｇの１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ −３−ジメトキシメチル−２−オキソ−１，８−ナフチリジンを、１９０℃で融解する白色結晶の形態で得た。収率７５.７％。以下の式（VIII）の誘導体をこの方法で製造した。例５９：１，２−ジヒドロ−３−ジメトキシメチル−２−イミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン式（VIII）：Ｘ＝Ｈ；Ｒ”’＝ＣＨ₃；Ｙ’＝ＮＨ；Ｒ₂＝４−ＯＣＨ₃−フェニル１４.６ｇの２−（４−メトキシフェニルアミノ）ニコチンアルデヒド及び１１.１５ｇの３，３−ジメトキシプロピオニトリル（１.５等量）を用い、例４４の手順により、得られた固体をエーテルで洗浄した後、１０.５ｇの１，２− ジヒドロ−３−ジメトキシメチル−２−イミノ−１−（４−メトキシフェニル） −１，８−ナフチリジンを、１６７℃で融解する灰色がかった固体の形態で得た。収率５０.６％。例６０：［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒド式（IX）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ’＝Ｏ；Ｒ₂＝３，５−Ｃｌ− フェニル例４４で調製した４４.２５ｇの１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２ −ジヒドロ−３−ジメトキシメチル−１，８−ナフチリジンの４５０mlテトラヒドロフラン懸濁液及び６６mlの１０％塩酸水溶液（１．５等量）を室温で撹拌した。溶液内に固層が形成され、次いで沈殿が形成された。２４時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに取り、有機層を１０％重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮した後、得られた固体をエーテルに取り、濾別して、２５０℃で融解する３５ .３ｇの［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ −１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを得た。収率９１％。以下の式（IX）の誘導体をこの方法で製造した。例７５：［１，２−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒド式（IX）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ’＝Ｏ；Ｒ₂＝４−ＯＨ−フェニル例６１で調製した１０ｇの［１−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを、アミレンで安定化した３００mlのクロロホルムに溶解した。黄色の溶液を−３０ ℃に冷却し、次に７１mlのＢＢｒ₃の１Ｍジクロロメタン溶液を撹拌しながら室温で滴下した。次に、この混合物を放置して室温まで暖め、撹拌を１５時間続けた。反応混合物を１００mlの水を加えて加水分解し、この後沈殿を濾別し、水、次いでイソプロパノールで洗浄し、乾燥して、＞２５０℃で融解する黄色の固体の形態で、８.６ｇの［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン− ３−イル］カルボキシアルデヒドを得た。収率９０％。例７６：［１，２−ジヒドロ−２−イミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒド塩酸塩式（IX）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ’＝ＮＨ；Ｒ₂＝４−ＯＣＨ₃ −フェニル例５９で調製した１０.９ｇの１，２−ジヒドロ−３−ジメトキシメチル−２ −イミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジンを１１０mlのテトラヒドロフランに懸濁し、この懸濁液を撹拌した。１８.５mlの１０％塩酸水溶液（１．５等量）を添加した後、溶液に固層、次いで沈殿が徐々に観測された。８時間後、固体を濾別し、少量のテトラヒドロフランで洗浄した。これにより、１７０℃で融解する淡い黄色の固体の形態で、７.６ｇの［１，２−ジヒドロ−２−イミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１，８−ナフチリジン−３− イル］カルボキシアルデヒド塩酸塩を得た。収率７２％。例７７：３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２ −ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３ −イル］−３−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）プロピオニトリル式（XII）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ’＝Ｏ；Ｒ₂＝３，５−Ｃｌ −フェニル；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ例６０で調製した５.７ｇ［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを、２.３３mlの３−ピリジルアセトニトリル（１.２等量）及び数滴のピペリジンを含有する６０mlのエタノールに懸濁した。この媒体を４時間還流し、次いで冷却した。生成した固体を濾別し、エタノールで洗浄し、２６０℃で融解する白色の固体の形態で、７.２ｇの３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２ −ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ −２−（３−ピリジル）プロピオニトリルを得た。収率９１％。例７８：３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２ −ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３ −イル］−２−（３−ピリジル）−プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝３，５−Ｃｌ−フェニル；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ例７７で調製した３ｇの３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２− ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ− ２−（３−ピリジル）プロピオニトリルを２０mlのジクロロメタンに懸濁した。１.０５mlのトリフルオロ酢酸（２等量）を添加した後、黄色の溶液を得た。これは、１.４４mlのトリフルオロ酢酸無水物（１.５等量）を添加した後、温度の上昇に伴って明るい黄色になった。この溶液を１時間撹拌し、次いで水を添加した。有機層をデカンテーションし、１０％重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮した後、得られた固体をエーテルで洗浄し乾燥して、２６１℃で融解する明るい黄色の固体の形態で、２ .６ｇの３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２− エンニトリルを得た。収率９１％。例７９：３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２ドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３］−２−（２−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝３，５−Ｃｌ−フェニル；Ｒ＝２−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ例６０で調製した３.２ｇの［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２− ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを、１.４mlの２−ピリジルアセトニトリル（１．２等量）及び数滴のピペリジンを含有する３０mlのエタノール中で環流した。３時間還流した後、反応混合物を冷却し、生成した明るい黄色の沈殿を濾別し、エタノールで洗浄し、シリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）で精製した後、明るい黄色の結晶の形態で、３.７７ｇの３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（２−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを得た。融点３１９℃。収率７０％。例８０：３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（４−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝４−ＯＣＨ₃−フェニル；Ｒ＝４−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ例６１で調製した２.８ｇの［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを、０.２５３ｇのナトリウム（１.１等量）を含有する、１.６ｇの４−ピリジルアセトニトリル塩酸塩（１等量）の８０mlエタノール懸濁液に加えた。反応混合物を３時間還流し、次いで室温まで冷却した。生じた固体を濾別し、エタノールで洗浄し、次いでメトキシエタノールから再結晶して、２８３℃で融解する明るい黄色の結晶の形態で、１.３ｇの３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（４−ピリジル）プロポ−２ −エンニトリルを得た。収率３４.５％。例８１：３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２ −ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３ −イル］−２−（４−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝３，５−Ｃｌ−フェニル；Ｒ＝４−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ３.２ｇの［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを用い、例８０の手順により、メトキシエタノールから再結晶した後、２５６〜２５７℃で融解する明るい黄色の固体の形態で１.６８ｇの３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］− ２−（４−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを得た。収率４０％。例８２：３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝４−ＯＣＨ₃−フェニル；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ２.８ｇの［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ −１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒド及び１.３mlの３−ピリジルアセトニトリル（１.２等量）を用い、例７９の手順により、２.５ｇの黄色の固体を得た。これをシリカカラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／エチルエーテル９／１）で精製した。これにより、２４４℃で融解する明るい黄色の固体の形態で１.５ｇの３−［１，２−ジクロロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを得た。収率４０％。例８３：３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（２−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝４−ＯＣＨ₃−フェニル；Ｒ＝２−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ２.８ｇの［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ −１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを、１.２mlの２− ピリジルアセトニトリル（１.１等量）を含有する９０mlエタノールに懸濁した。次に、０.０２３ｇのナトリウムの１０mlメタノール溶液（０.１等量）を加えた。得られた淡い黄色の懸濁液を２４時間撹拌した。またこれは徐々に明るい黄色になった。生成した沈殿を濾別し、エタノール次いでエーテルで洗浄し、２５１℃ で融解する橙黄色固体の形態で、３.４ｇの３−［１，２−ジヒドロ−１−（４ −メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２− （２−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを得た。収率８９.５％。以下の式（Ｉ）の誘導体をこの方法によって製造した。例１０４：［［１，２−ジヒドロ−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］メチレン−３−イル］オキシインドール式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝３−ＣＨ₃−フェニル；例６４で調製した３ｇの［１，２−ジヒドロ−１−（３−メチルフェニル）− ２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを用いて例８３の手順により、＞３１０℃で融解するオレンジ色の固体の形態で、２.９ｇの［［１，２−ジヒドロ−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル］メチレン−３−イル］オキシインドールを得た。収率７５％。例１０５：３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−１，８−ナフチリジン −３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｓ：Ｒ₂＝３，５−Ｃｌ−フェニル；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ例７８で調製した０.９ｇの３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを、０.２３ｇの五硫化リンを含有するキシレン中で８時間還流した。この媒体を熱いうちに濾過し、濾液を室温に冷却した。生成した沈殿を濾別し、エーテルで洗浄した。これにより、２６０〜２６１℃で融解するオレンジ色の固体の形態で、０.１ｇの３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを得た。収率１０％。例１０６：３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３ −イル］−３−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）プロピオニトリル式（XII）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ’＝Ｏ；Ｒ₂＝４−ＯＨ−フェニル；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ例７５で調製した２.７ｇの［１，２−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを、１.４ｇの３−ピリジルアセトニトリル（１.３等量）を含有する９０mlエタノールに懸濁した。次に、０.０２３ｇのナトリウムの１０mlメタノール溶液（０.１等量）を加えた。得られた黄色の懸濁的を２４時間撹拌した。生成した沈殿を濾別し、エタノール次いでエーテルで洗浄し、３０９℃で融解する黄色の固体の形態で、３.２ｇの３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２− （３−ピリジル）プロピオニトリルを得た。収率８７％。例１０７：３−［１，２−ジヒドロ−１−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）プロピオニトリル式（XII）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ’＝Ｏ；Ｒ₂＝３−ＮＯ₂−フェニル；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ３.０ｇの［１−（３−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ− １，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを用い、例８３の手順により、１９７℃で融解する明るい黄色の固体の形態で、２.６ｇの３−［１，２−ジヒドロ−１−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）プロピオニトリルを得た。収率６３％。例１０８：３−［６−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−（３ −ピリジル）プロピオニトリル式（XII）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ’＝Ｏ；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ；Ｒ₂＝３，５−Ｃｌ−Ｐｈｅ例７１で調製した３.８ｇの［６−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒドを、１.５mlの３−ピリジルアセトニトリル（１.３等量）を含有する１４０mlのメタノールに懸濁した。次いで、０.０２３ｇのナトリウムの１０mlメタノール溶液（０.１等量）を加えた。得られた黄色の懸濁液を２４時間撹拌した。生成した沈殿を濾別しメタノール次いでエーテルで洗浄し、２４２℃ で融解する黄色の固体の形態で、４.０ｇの３−［６−クロロ −１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８ −ナフチリジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）プロピオニトリルを得た。収率８４％。例１０９：３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３ −イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝４−ＯＨ−フェニル；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ例８２で調製した２.５ｇの３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを、アミレンで安定化した１００mlのクロロホルムに溶解した。この黄色の溶液を−４０℃に冷却し、次いで、１３.２mlのＢＢｒ₃ジクロロメタン１Ｍ溶液（２等量）をこの温度で撹拌しながら滴下した。次にこの混合物を室温まで暖め、撹拌を１５時間続けた。反応媒体を１００mlの水を加えて加水分解し、この後水層を分離し、数回ジクロロメタンで抽出した。生じた沈殿を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥して＞３１７℃で融解する黄色の固体の形態で、０.２１ｇの３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを得た。収率９％。例１１０：３−［６−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）：Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝３，５−Ｃｌ− フェニル；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ例１０８で調製した２.１ｇの３−［６−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ −３−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）プロピオニトリルを用い、例７８の手順により、２７９℃で融解する明るい黄色の固体の形態で、１.９ｇの３−［６ −クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ −１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを得た。収率９４％。例１１１：３−［１，２−ジヒドロ−１−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）：Ｘ＝Ｃｌ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝３−ＮＯ₂−フェニル；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ例１０７で調製した４.２ｇの３−［１，２−ジヒドロ− １−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ −３−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）プロピオニトリルを用い、例７８の手順により、シリカカラム（溶出液：ジクロロメタン）で精製した後、２７２〜２７４℃で融解する明るい黄色の固体の形態で、０.７ｇの３−［１，２−ジヒドロ−１−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを得た。収率１８％。例１１２：３−［１−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝３−ＮＨ₂−フェニル；Ｒ＝３−ピリジル；Ｒ₁＝ＣＮ例１１１で調製した０.５ｇの３−［１，２−ジヒドロ−１−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを、０.５ｇの鉄粉の存在下、１５mlのメタノール及び１０mlの水に懸濁した。この懸濁液を約５０℃に加熱し、０.５mlの濃塩酸を滴下した。反応混合物を４５分間還流し、次いで室温に冷却した。残留した鉄を除き、濾液を水で希釈し、０.５ｇの炭酸カリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をデカンテーションし、水で洗浄し、乾燥して濃縮し、シリカカラム（溶出液：ジクロロメタン／メタノール９８.５／１.５）で精製した後、２８０℃で融解する明るい黄色の固体の形態で、０.２ｇの３−［１−（３−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルを得た。収率４０％。例１１３：Ｎ−２−（４−クロロフェニル）エチルシアノアセトアミド式（Ｘ）：Ｒ₁＝ＣＮ５.６ｇのシアノ酢酸エチル及び７.８ｇの４−クロロフェネチルアミンを５０ mlのエタノール中で９時間還流し、溶液を得た。濃縮し、冷却した後、この溶液から残渣を得、これを結晶化した。これをエーテルに取り、濾別し、エーテルで洗浄し、１２２℃で融解する白色の固体の形態で、７.８ｇのＮ−２−（４−クロロフェニル）エチルシアノアセトアミドを得た。収率７０％。例１１４：Ｎ−（３−メチルフェニル）メチルシアノアセトアミド式（Ｘ）：Ｒ₁＝ＣＮ；５.６ｇのシアノ酢酸エチル及び６.０６ｇの３−メチルベンジルアミンを、４０mlのエタノール中で９時間還流し、溶液を得た。冷却後、この溶液から結晶を得、これを濾別し、エタノール及びエーテルで洗浄し、１１５℃で融解する白色の固体の形態で、４.８ｇのＮ−（３−メチルフェニル）メチルシアノアセトアミドを得た。収率５１％。例１１５：Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２ −シアノ−３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン −３−イル］プロポ−２−エナミド式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝４−ＯＣＨ₃−フェニル；Ｒ₁＝ＣＮ；１.４ｇの［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ −１，８−ナフチリジン−３−イル」カルボキシアルデヒド及び例１１３で調製した１.１ｇのＮ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］シアノアセトアミド（１等量）を１００mlのテトラヒドロフランに溶解した。０.７ｇの炭酸カリウム（１等量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮し、残渣を熱イソプロパノールに取った。熱濾過した後、０.８７ｇのＮ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−シアノ−３−［１，２ −ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロポ−２−エナミドを、２４２℃で融解する黄色の固体の形態で得た。収率３６％。例１１６：Ｎ−（３−メチルフェニル）メチル−２−シアノ −３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロポ−２−エナミド式（Ｉ）：Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｏ；Ｒ₂＝４−ＯＣＨ₃−フェニル；Ｒ₁＝ＣＮ；２.８ｇの［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ −１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボキシアルデヒド及び例１１４で調製した１.９ｇのＮ−（３−メチルフェニル）−メチルシアノアセトアミド（１等量）を例１１５の手順で反応し、シリカカラム（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル５／５）で精製し、イソプロパノールから再結晶した後、１８８℃で融解する黄色の固体の形態で０.４３ｇのＮ−（３−メチルフェニル）メチル−２ −シアノ−３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］プロポ−２−エナミドを得た。収率９. ５％。薬学ラット大動脈平滑筋細胞中の成長因子によって誘導されるｂａｌｂｃ３Ｔ３繊維芽細胞増殖の阻害の測定Ｉ．原則成長因子（例えば、ＰＤＧＦ）により誘導される細胞増殖の阻害をｂａｌｂｃ３Ｔ３繊維芽細胞への³Ｈ−チミジンの取り込みを測定することによって評価した。 II．手順ｂａｌｂｃ３Ｔ３繊維芽細胞を、サブコンフリューエンス（subconfluenc e）の点まで５％ＣＯ₂を用いて３７℃で培養し、次いで血清欠乏媒体中において休止条件下に２４時間おいた。引き続きこれらを試験化合物で１時間前処理し、次いで成長因子（例えば、ＰＤＧＦ）で２４時間刺激した。³Ｈ−チミジンを最後の２時間で取り込ませた。これらのすべてのステップを５％ＣＯ₂を用いて３７℃で行った。反応媒体を吸い出し、細胞を分離し、次いでガラス繊維フィルターを通して溶解した細胞を濾過することによって反応を停止した。 III．結果の表示結果を、成長因子の作用による³Ｈ−チミジンの取り込みの刺激のパーセント阻害として表した。得られた結果は、式（Ｉ）の化合物がＰＤＧＦによって刺激されたｂａｌｂｃ３Ｔ３繊維芽細胞の増殖の強力な阻害剤であることを示している。毒性学一次試験で、ラットへ腹腔内的及び経口的に投与された３００mg/kgの投与量まで式（Ｉ）の化合物の良い許容度が示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）のナフチリジン誘導体、及びその付加塩、特に薬学的に許容しうる付加塩。但し、Ｘは、 − 水素原子又は − ハロゲン原子であり；Ｙは、 − 酸素原子、 − 硫黄原子又は − ＮＨ基であり；Ｒ及びＲ₁は非同時に − 水素原子、 − ＣＮ基、 − ＣＯＯＲ’基（但し、Ｒ’は水素原子若しくは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基である。）、 − ＣＯＮＨ₂基、 − 下記の基ここで、ｎは０から５の整数であり、Ｒ”は水素原子、ハロゲン原子若しくは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基である。 − ＮＯ₂基、 − 無置換ピリジン環若しくはハロゲン原子で置換されたピリジン環、或いは − 無置換チアゾール環又は１から６の炭素原子を有する低級アルキル基で置換されたチアゾール環であるか、又はＲ及びＲ₁は、一緒になってインドリン−２−オンを形成する；Ｒ₂は、 − １から６の炭素原子を有する低級アルキル基、 − ３から７の炭素原子を有する低級シクロアルキル基、又は − 下記の基但し、ｍは０から５の整数であり、Ｚ₁及びＺ₂は独立に、 − 水素原子、 − １から６の炭素原子を有する低級アルキル基 − ハロゲン原子、 − トリフルオロメチル基、 − ＯＨ基、 − １から６の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、 − １から６の炭素原子を有する低級Ｓ−アルキル基、 − ＮＯ₂基、 − ＮＨ₂基若しくは − ＣＮ基であるである。２．Ｘが水素原子又は塩素原子である請求の範囲第１項に記載の誘導体。３．Ｙが酸素原子である請求の範囲第１項又は第２項に記載の誘導体。４．Ｒがピリジン又はクロロピリジンである請求の範囲第１項から第３項の何れか１項に記載の誘導体。５．Ｒ₁がＣＮ基である請求の範囲第１項から第４項の何れか１項に記載の誘導体。６．Ｒ₂が３，５−ジクロロフェニル基、４−メトキシフェニル基又は３−クロロフェニル基である請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載の誘導体。７．請求の範囲第１項に記載の誘導体であって、下記構造式の３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリルであるもの。８．請求の範囲第１項に記載の誘導体であって、以下の誘導体、即ち下記構造式の３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ− ２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（４−ピリジル）プロポ −２−エンニトリル下記構造式の３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２−ジヒドロ− ２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（６−クロロ−３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル下記構造式の３−［６−クロロ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−１，２ −ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２−エンニトリル下記構造式の３−［１−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２− エンニトリル下記構造式の３−［１，２−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−２− オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−２−（３−ピリジル）プロポ−２ −エンニトリルから選択される誘導体。９．請求の範囲第１項から第８項の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（IX）のアルデヒドを、但し、Ｘ及びＲ₂は式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｙ’は酸素原子又はＮＨ基である；式（Ｘ）の活性化されたメチレンと、Ｒ−ＣＨ₂−Ｒ₁ 式（Ｘ）但し、Ｒ及びＲ₁は式（Ｉ）で定義したとおりである；従来の方法であるKno evenagel反応に従い、例えばピペリジン、ナトリウム若しくはカリウムアルコレート又は炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムの存在下において、メタノール若しくはエタノールのようなアルコール中で加熱することによって反応し、この反応に続いて、必要な場合、即ち得られた誘導体がアルコールである場合は、当業者に公知の方法を用いる脱水反応、例えば、２０から１３０℃の間の温度でのトリフルオロ酢酸無水物及びトリフルオロ酢酸との反応、またさもなければ、ジクロロメタン若しくはクロロホルム、又はトルエン若しくはキシレンのような溶媒中でのパラトルエンスルホン酸との脱水反応を行い、Ｙが硫黄原子である式（Ｉ）の化合物を、Ｙが酸素原子である式（Ｉ）の化合物をキシレン中還流下でＰ₄Ｓ₁₀で処理することによって得ることを具備した方法。１０．薬学的に効果的な量の、請求の範囲第１項から第８項の何れか１項で定義した少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる付加塩の１つであって、薬学的に許容しうる賦形剤、ビヒクル又は担体に含まれてもまた含まれていなくてもよいものを含有する薬学的組成物。１１．薬学的に効果的な量の、請求の範囲第１項から第８項の何れか１項で定義した少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的の許容しうる付加塩の１つであって、薬学的に許容しうる賦形剤、ビヒクル又は担体に含まれてもまた含まれていなくてもよいものを含有する抗増殖活性を有する薬学的組成物。１２．薬学的に効果的な量の、請求の範囲第１項から第８項の何れか１項で定義した少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる付加塩の１つを薬学的に許容しうる賦形剤、ビヒクル若しくは担体に取り込むことを具備した薬学的組成物を製造する方法。１３．請求の範囲第１２項に記載の方法であって、該薬学的組成物が、１mgから１０００mgの活性成分を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤として、又は０．１から５００mgの活性成分を含有する注射可能な製剤として製剤化される方法。