JPH0987282A - チアゾール誘導体 - Google Patents

チアゾール誘導体

Info

Publication number
JPH0987282A
JPH0987282A JP7242793A JP24279395A JPH0987282A JP H0987282 A JPH0987282 A JP H0987282A JP 7242793 A JP7242793 A JP 7242793A JP 24279395 A JP24279395 A JP 24279395A JP H0987282 A JPH0987282 A JP H0987282A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
mmol
nmr
added
cdcl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP7242793A
Other languages
English (en)
Inventor
Setsuya Sashiyou
摂也 佐粧
Hirokazu Koshimura
広数 越村
Noriaki Kamisaka
範明 上坂
Ichiro Miki
一郎 三木
Yukako Kuno
由香子 久野
Toshiaki Kumazawa
利昭 熊沢
Susumu Sekine
進 関根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to JP7242793A priority Critical patent/JPH0987282A/ja
Publication of JPH0987282A publication Critical patent/JPH0987282A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 強力な細胞接着阻害作用を有し、優れた抗炎
症作用、抗アレルギー作用、臓器移植時の拒絶反応の抑
制作用、ガン転移抑制作用などを有する新規化合物を提
供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ） ［式中、Ｒ1 は、水素、低級アルキルなどを表し、Ｒ2
およびＲ3 は、水素または低級アルキルを表し、Ａは、 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は、水素、低級アルキル
などを表し、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは−Ｃ＝Ｃ−を表
し、Ｚ1 およびＺ2 は、共に水素を表すかＺ1 とＺ2 が
一緒になって単結合を表し、ｎおよびｐは、０または１
を表す）を表し、Ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7 ）−（式
中、Ｒ7 は、水素または低級アルキルを表す）または−
ＣＨ2 ＮＨ−を表し、ｍは、０または１を表し、Ｄは、
置換もしくは非置換のアリールなどを表す］で表される
チアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、細胞接着阻害活性
を有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤、ガン転移抑制剤、
免疫抑制剤などとして有用なチアゾール誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、炎症の惹起に関係する段階、即ち
血管内を流れている炎症性細胞が血管外へ浸潤し炎症部
位に遊走する過程において、炎症性細胞上および血管内
皮細胞上に発現した接着分子と総称される生体内分子が
相互に接着することが不可欠であることが明らかにされ
ている。また、この細胞接着は、免疫反応やガンの転移
などにも強く関与していることが示唆されている。従っ
て、ザ・ハンドブック・オブ・イムノファーマコロジー
・アドヒージョン・モルキュールズ（ＴＨＥ ＨＡＮＤ
ＢＯＯＫ ＯＦ ＩＭＭＵＮＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧ
Ｙ，ＡＤＨＥＳＩＯＮ ＭＯＬＥＣＵＬＥＳ），アカデ
ミックプレス：ロンドン（１９９４年）、臨床医のため
の実験医学シリーズ，第１８巻，細胞接着分子と疾患，
羊土社（１９９４年）などに開示されているように、細
胞接着を阻害する化合物は、炎症、アレルギー、自己免
疫疾患、ガンなどに対する治療剤として、あるいは臓器
移植時の拒絶反応の抑制剤として有用であることが期待
される。上記文献を含む種々の公知文献では、各接着分
子のモノクローナル抗体が、種々の炎症、アレルギー、
臓器移植などのモデルにおいて有効であることが明らか
にされている。しかしながら、抗体は、その抗原性や経
口吸収性の低さなどから薬剤として必ずしも満足できる
ものではない。一方、その欠点を克服すべく種々の低分
子接着阻害剤が報告されている。例えば、アニュアル・
レポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Ａｎ
ｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），第２９巻，２１５
〜２２４頁（１９９４年）、エキスパート・オピニョン
・オン・インベスティゲイショナル・ドラッグス（Ｅｘ
ｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ），第３巻，
７０９〜７２４頁（１９９４年）にはセレクチン／糖鎖
の接着を阻害する糖類が記載されている。また、エキス
パート・オピニョン・オン・インベスティゲイショナル
・ドラッグス（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒ
ｕｇｓ），第３巻，８６１〜８６９頁（１９９４年）、
エキスパート・オピニョン・オン・セラピューティック
・パテンツ（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎ
ｔｓ），第５巻，３５〜４０頁（１９９５年）には種々
の細胞接着阻害作用を示す低分子化合物が記載されてい
る。
【０００３】細胞接着阻害作用を有するチアゾール誘導
体として、ＲＷＪ５０２７１がジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），
第３８巻，１０５７〜１０５９頁（１９９５年）に開示
されている。
【０００４】
【化４】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強力
な細胞接着阻害作用を有し、優れた抗炎症作用、抗アレ
ルギー作用、臓器移植時の拒絶反応の抑制作用、ガン転
移抑制作用などを有する新規化合物を提供することにあ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、細胞接着
阻害剤、特に血管内皮細胞と好中球の接着を抑制する化
合物の創製を目的に研究を行った結果、ヒト臍帯静脈内
皮細胞 (ｈｕｍａｎｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｄ
ｅｒｉｖｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ，
ＨＵＶＥＣ) と白血病細胞（ＨＬ６０）の接着を強力に
阻害する化合物を見い出し、本発明を完成させるに至っ
た。
【０００７】本発明、は式（Ｉ）
【０００８】
【化５】
【０００９】［式中、Ｒ1 は、水素、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表
し、Ｒ 2 およびＲ3 は、同一または異なって水素または
低級アルキルを表し、Ａは、
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は、同一ま
たは異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、モノあるいはジ低級アルキルアミノ、置
換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の
アリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または
置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、Ｙは、
Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは−Ｃ＝Ｃ−を表す）または
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、Ｚ1 およびＺ2 は、共に水素を表
すかＺ1 とＺ2 が一緒になって単結合を表し、ｎおよび
ｐは、同一または異なって０または１を表し、Ｒ4 およ
びＲ5は前記と同義である）を表し、Ｂは、−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ7 ）−（式中、Ｒ7 は、水素または低級アルキル
を表す）または−ＣＨ2 ＮＨ−を表し、ｍは、０または
１を表し、Ｄは、置換もしくは非置換のアリール、置換
もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非
置換の脂環式複素環基を表す］で表されるチアゾール誘
導体［以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物
についても同様である］またはその薬理学的に許容され
る塩に関する。
【００１４】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルおよび低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルカノイル、低級シクロアルキルアルキル、
モノあるいはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分
としては、直鎖または分枝状の炭素数１〜６の、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ヘキシルなどがあげられ、低級シク
ロアルキルおよび低級シクロアルキルアルキルの低級シ
クロアルキル部分としては、炭素数３〜８の、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげ
られる。アリールとしては、フェニル、ナフチルなどが
あげられ、アラルキルとしては、炭素数７〜１５の、例
えばベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンズヒ
ドリルなどがあげられる。芳香族複素環基としては、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キ
ノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル、チエニル、フリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、プリニルなどがあげられ、
脂環式複素環基としては、ピロリジニル、イミダゾリジ
ニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、
ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、ピラニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニ
ルなどがあげられる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素の各原子を意味する。
【００１５】置換アルキルの置換基としては、例えばヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、アミ
ノ、モノあるいはジ低級アルキルアミノなどがあげられ
る。置換基の定義において、低級アルコキシ、低級アル
コキシカルボニル、低級アルカノイルおよびモノあるい
はジ低級アルキルアミノは、それぞれ前記と同義であ
る。置換アリール、置換アラルキル、置換芳香族複素環
基および置換脂環式複素環基の置換基としては、同一ま
たは異なって置換数１〜３の、例えば置換もしくは非置
換の低級アルキル、アラルキル、ヒドロキシ、置換もし
くは非置換の低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、
低級アルキニルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、モノあるいはジ低級アルキルアミノ、メルカプト、
低級アルキルチオ、トリフルオロメチルなどがあげられ
る。置換基の定義において、低級アルケニルオキシにお
ける低級アルケニル部分としては、直鎖または分枝状の
炭素数２〜６の、例えばビニル、プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニル、ペンテニル、２−メチル−２−ブ
テニル、ヘキセニルなどがあげられ、低級アルキニルオ
キシにおける低級アルキニル部分としては、炭素数３〜
６の、例えばプロパルギル、１−ブチニル、ペンチニ
ル、ヘキシニル、ヘプチニルなどがあげられる。低級ア
ルキルチオの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと
同義であり、低級アルキル、アラルキル、低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ハ
ロゲンおよびモノあるいはジ低級アルキルアミノは、そ
れぞれ前記と同義である。置換低級アルキルおよび置換
低級アルコキシの置換基としては、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低
級アルカノイル、カルバモイル、アミノ、モノあるいは
ジ低級アルキルアミノなどがあげられ、低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよ
びモノあるいはジ低級アルキルアミノは、それぞれ前記
と同義である。
【００１６】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など
の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン
酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム、テトラメチルアン
モニウムなどのアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピ
ペリジン付加塩などの有機アミン付加塩などがあげられ
る。
【００１７】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。方法１ 化合物（Ｉ）においてＢが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7 ）−であ
る化合物（Ｉａ）は、次の反応工程に従い製造すること
ができる。
【００１８】
【化８】
【００１９】（式中、Ｒ8 は低級アルキルを表し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、Ａ、Ｄおよびｍはそれぞれ前
記と同義である） Ｒ8 の定義における低級アルキルは前記と同義である。
化合物（ＩＶ）は、公知の方法［ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．），第３８巻，４０８６頁（１９７３年）、ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）（Ｃ），８５頁（１９７０年）、ケミカル・
ファーマシューティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．），第２５巻，３１１０頁（１９７７
年）、特開昭６１−１９１６８３号公報、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），第８０巻，４６２１頁（１
９５８年）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．），第３５巻，１８４７頁（１
９９４年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），第３５巻，９５８
頁（１９９２年）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ），第４７巻，４６４５頁（１９９１年）］もし
くはそれに準じて得られる化合物（ＩＩ）と公知の方法
［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．），第
２６巻，１６４３頁（１９８９年）、特開昭５０−１２
１２７０号公報］もしくはそれに準じて得られる化合物
（ＩＩＩ）とを縮合させることにより得ることができ
る。縮合の方法としては、一般に行われる方法、例えば
化合物（ＩＩ）を酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無
水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフ
ェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなど
のカルボン酸の反応性誘導体に変換した後化合物（ＩＩ
Ｉ）と縮合する方法、あるいは縮合剤として１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩、
ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどを用い
て化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを縮合する方法
などがあげられる。
【００２０】例えば、化合物（ＩＩ）を、１〜１０当量
のヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどの存
在下、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などの不
活性溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で
１〜２４時間処理することにより化合物（ＩＩ）の酸無
水物を得る。次いで、化合物（ＩＶ）は、該酸無水物と
１〜１０当量の化合物（ＩＩＩ）とを、必要により当量
〜大過剰のトリエチルアミン、ジシクロヘキシルエチル
アミンなどの塩基の存在下、さらに必要ならば触媒量〜
２当量のジメチルアミノピリジンなどの反応活性化剤の
存在下、ピリジンなどの塩基性芳香族炭化水素類などの
不活性溶媒中、５０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で
１〜２４時間反応させることにより得ることができる。
【００２１】また、化合物（ＩＶ）は、以下の方法によ
って得ることもできる。化合物（ＩＩ）とｐ−ニトロフ
ェノール、ｐ−ニトロチオフェノール、ペンタフルオロ
フェノールなどのフェノール類とを、１〜１０当量のヨ
ウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムなどの存在
下、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などの不活
性溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜２
４時間反応させることにより化合物（ＩＩ）のｐ−ニト
ロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステ
ル、ペンタフルオロフェニルエステルなどを得る。次い
で、化合物（ＩＶ）は、該エステルと１〜１０当量の化
合物（ＩＩＩ）とを、必要により当量〜大過剰のトリエ
チルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミンなどの塩基
の存在下、さらに必要ならば触媒量〜２当量のジメチル
アミノピリジンなどの反応活性化剤の存在下、１，２−
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチル
ホルムアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類、ピリジンなどの塩基性芳香
族炭化水素類などの不活性溶媒中、室温〜用いた溶媒の
沸点の間の温度で１〜２４時間反応させることにより得
ることができる。
【００２２】また、化合物（ＩＶ）は、以下の方法によ
って得ることもできる。化合物（ＩＩ）を、１〜２０当
量の塩化チオニル、塩化オキザリル、五塩化リン、オキ
シ塩化リン、三臭化リンなどのハロゲン化剤の存在下、
塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などの不活性
溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜
２４時間処理することにより酸ハライドを得、次いで、
化合物（ＩＶ）は、該酸ハライドと１〜１０当量の化合
物（ＩＩＩ）とを、必要により当量〜大過剰のトリエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルエチルアミンなどの塩基の
存在下、さらに必要ならば触媒量〜２当量のジメチルア
ミノピリジンなどの反応活性化剤の存在下、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド
などのアミド類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、ピリジンなどの塩基性芳香族炭化水素類
などの不活性溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間
の温度で１〜２４時間反応させることにより得ることが
できる。
【００２３】化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を、１〜
１０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウムなどの適当な塩基の存在下、メタノール、エタ
ノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどと水との混合溶媒などの不活性溶媒中、室温
〜用いた溶媒の沸点の間の温度で処理することにより得
ることができる。
【００２４】化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｖ）と公知の
方法［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），６５１頁
（１９８７年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），２６４１頁
（１９５４年）］もしくはそれに準じて得られる化合物
（ＶＩ）とを、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）から
化合物（ＩＶ）を得る方法に準じて反応させることによ
り得ることができる。例えば、化合物（Ｖ）と化合物
（ＶＩ）とを、１〜３当量の１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩、１，
３−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存
在下、必要により当量〜大過剰のトリエチルアミン、ピ
リジンなどの塩基の存在下、さらに必要ならば２〜４当
量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの反応活性
化剤の存在下、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類など
の不活性溶媒中、−５０℃〜室温の間の温度で０．５〜
４８時間反応させることにより得ることができる。
【００２５】方法２ 化合物（Ｉａ）は、次の反応工程に従い製造することも
できる。
【００２６】
【化９】
【００２７】（式中、Ｒ9 は低級アルキルまたは置換も
しくは非置換のアラルキルを表し、Ｒ 1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ7 、Ｒ8 、Ａ、Ｄおよびｍはそれぞれ前記と同義であ
る） Ｒ9 の定義における低級アルキルおよび置換もしくは非
置換のアラルキルはそれぞれ前記と同義である。化合物
（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）と１〜２当量の化合
物（ＶＩＩ）とを、触媒量〜５当量のジメチルアミノピ
リジンなどの適当な塩基の存在下、塩化メチレン、アセ
トニトリルなどの不活性溶媒中、−２０℃〜室温の間の
温度で反応させることにより得ることができる。
【００２８】化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を
用い、方法１に記載した化合物（ＩＶ）から化合物
（Ｖ）を得る方法に準じて得ることができる。化合物
（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）と化合物（ＶＩ）とを、方法
１に記載した化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）から化合物
（Ｉａ）を得る方法に準じて反応させることにより得る
ことができる。
【００２９】化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を通常の
方法で脱保護することにより得ることができる。例え
ば、Ｒ9 がｔｅｒｔ−ブチルなどの場合、化合物（Ｘ
Ｉ）は、化合物（Ｘ）を、触媒量〜大過剰の塩酸、トリ
フルオロ酢酸などの強酸の存在下、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルなど
のエステル類などの不活性溶媒中、−２０℃〜室温の間
の温度で１〜２４時間処理することにより得ることがで
きる。また、Ｒ9 がベンジルなどの場合、化合物（Ｘ
Ｉ）は、適当な還元方法、例えばパラジウム−炭素、二
酸化白金、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、必要に
より触媒量〜大過剰の塩酸、酢酸などの酸の存在下、メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸エチル
などのエステル類などの不活性溶媒中、常圧〜中圧の水
素雰囲気下、室温〜６０℃の間の温度で化合物（Ｘ）を
処理することにより得ることができる。
【００３０】化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＩ）と化合
物（ＩＩ）とを、方法１に記載した化合物（ＩＩ）と化
合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＶ）を得る方法に準じて
反応させることにより得ることができる。
【００３１】方法３ 化合物（Ｉ）においてＢが−ＣＨ2 ＮＨ−である化合物
（Ｉｂ）は、次の反応工程に従い製造することができ
る。
【００３２】
【化１０】
【００３３】（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異な
って低級アルキルを表し、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ａ、Ｄおよびｍはそれぞれ前記と同義であ
る） Ｒ10およびＲ11の定義における低級アルキルは前記と同
義である。化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＩＩ）を通常
の方法でエステル化することにより得ることができる。
例えば、化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＩＩ）を、触媒
量の塩酸、硫酸、過塩素酸などの酸の存在下、メタノー
ル、エタノールなどの低級アルコール類中、室温〜溶媒
の沸点の間の温度で１〜２４時間処理することにより、
また、化合物（ＩＩ）と１当量〜大過剰のヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキルとを、１〜
１０当量の炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化
ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、ジメチルホルム
アミドなどのアミド類などの不活性溶媒中、室温〜６０
℃の間の温度で１〜２４時間反応させることにより得る
ことができる。
【００３４】化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）も
しくは化合物（ＸＩＩ）を通常の方法で還元することに
より得ることができる。例えば、化合物（ＸＩＩＩ）
は、化合物（ＩＩ）もしくは化合物（ＸＩＩ）を、０．
５〜１０当量の水素化リチウムアルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウムなどの還元剤の存在下、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類など
の不活性溶媒中、−７０℃〜溶媒の沸点の間の温度で
０．５〜２４時間処理することにより得ることができ
る。
【００３５】化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）と
化合物（ＶＩＩＩａ）とを、１〜２当量のトリフェニル
ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエステル（ＸＩ
Ｖ）の存在下、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類などの不活性溶媒中、０℃〜室温の間の温度で１〜２
４時間反応させることにより得ることができる。
【００３６】化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶ）を用
い、方法１に記載した化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）
を得る方法に準じて加水分解を行い、次いで得られたカ
ルボン酸と化合物（ＶＩ）とを、方法１に記載した化合
物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）から化合物（Ｉａ）を得る方
法に準じて反応させることにより得ることができる。化
合物（Ｉｂ）は、化合物（ＸＶＩ）を用い、方法２に記
載した化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩ）を得る方法に準
じて得ることができる。
【００３７】上述した製造法で得られる化合物（Ｉ）の
中には、これを中間体としてさらに新規な誘導体（Ｉ）
へ導くことができる場合もある。例えば、置換基として
カルボキシル基を有する化合物（Ｉ）は、置換基として
低級アルコキシカルボニル基を有する化合物（Ｉ）を用
い、方法１に記載した加水分解法もしくはそれに準じて
得ることができる。
【００３８】置換基としてモノあるいはジ低級アルキル
アミノ基を有する化合物（Ｉ）は、置換基としてニトロ
基を有する化合物（Ｉ）を用い、方法２または３に記載
した還元法もしくはそれに準じて還元を行った後、生成
したアミンと１〜１０当量の適当なカルボニル化合物と
を、例えば、０．５〜４当量の水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在
下、メタノール、エタノールなどのアルコール類などの
不活性溶媒中反応させて還元的アルキル化を行うことに
より得ることができる。カルボニル化合物としては、例
えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒドなどがあげら
れ、それぞれ（ジ）メチルアミノ基、（ジ）エチルアミ
ノ基を有する化合物に導くことができる。また、上記ニ
トロ基の還元により生成するアミノ基は、ジアゾニウム
塩に変換することができ、さらにこのジアゾニウム塩を
水素原子、ハロゲンなどに置換することも可能である。
例えば、アミノ基を有する化合物（Ｉ）を、１〜３当量
の亜硝酸ナトリウムの存在下、次亜リン酸中、０℃〜室
温の間の温度で０．５〜５時間処理することにより、ア
ミノ基が水素原子に置換された化合物（Ｉ）を得ること
ができる。
【００３９】Ｒ6 がＮ原子上のＨである化合物（Ｉ）
は、Ｒ6 がＮ原子上の置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキ
ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルまた
は置換もしくは非置換のアラルキルである化合物（Ｉ）
の置換基Ｒ6 を除去することにより得ることができる。
例えば、Ｒ6 がベンジルである場合、適当な還元方法、
例えば、パラジウム−炭素、二酸化白金、ラネーニッケ
ルなどの触媒の存在下、必要により触媒量〜大過剰の塩
酸、酢酸などの酸の存在下、メタノール、エタノールな
どのアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類などの
不活性溶媒中、常圧〜中圧の水素雰囲気下、室温〜溶媒
の沸点の間の温度で１〜２４時間処理することにより、
また、Ｒ6 が４−メトキシベンジルである場合、１〜１
０当量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４
−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などの適当な酸化剤の存在
下、含水の塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなど
の不活性溶媒中、−１０℃〜溶媒の沸点の間の温度で１
〜１０時間処理することにより、あるいはジャーナル・
オブ・ケミカル・ソサエティー，ケミカル・コミュニケ
ーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏ
ｍｍｕｎ．），４７２頁（１９７６年）に開示されてい
る方法（トリフルオロ酢酸／硫酸／アニソール）もしく
はそれに準じて、Ｒ 6 がＮ原子上のＨである化合物
（Ｉ）を得ることができる。
【００４０】上記製造法における中間体および目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィーなどに付して精製単離することができる。また、中
間体においては、特に精製することなく次の反応に供す
ることも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得したいと
き、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのま
ま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合に
は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させ
て、適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成さ
せ単離すればよい。
【００４１】また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に
許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で
存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含さ
れる。上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体
例を第１表に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
【表６】
【００４８】
【表７】
【００４９】
【表８】
【００５０】
【表９】
【００５１】次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について試
験例により説明する。 試験例 細胞接着阻害作用試験 ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、Ｆ１２Ｋ培地
（大日本製薬）に１０％ウシ胎児血清［ＦＢＳ; ライフ
テックオリエンタル（株）］、内皮細胞成長因子［Ｅｎ
ｄｏｔｈｅｒｉａｌ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｓｕｐ
ｐｌｅｍｅｎｔ，ＥＣＧＳ; コスモ・バイオ（株）］
（３０μｇ／ｍｌ）、ヘパリン（和光純薬）（１００μ
ｇ／ｍｌ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびスト
レプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添加した培地を
用いて培養した。ヒト白血病細胞（ＨＬ６０）は、１０
％ＦＢＳ、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレ
プトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添加したＲＰＭＩ
−１６４０培地を用いて培養した。ＨＬ６０細胞に３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ; シグマ
社）（１ｍｇ／ｍｌ）を添加して３０分間反応させて標
識した。ＨＵＶＥＣをコラーゲンコートした９６穴マイ
クロプレートで上記の条件下培養し、コンフルエントの
状態になった時点で腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α（１０Ｕ
／ｍｌ）で刺激した。刺激時に種々の濃度の薬物を添加
した。４時間後、ＭＴＴ標識したＨＬ６０細胞を２×１
０5 細胞添加し、さらに３０分間インキュベートして細
胞を接着させた。非接着細胞を洗浄後、ジメチルスルホ
キシドを添加してＭＴＴ色素を溶解し、５４０ｎｍの吸
収をマイクロプレートリーダーで測定した。阻害率は、
ＴＮＦαで刺激したＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０細胞の
接着量および非刺激下のＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０細
胞の接着量をそれぞれ最大接着量および最小接着量とし
て、薬剤存在下でのＨＬ６０細胞の接着量から次式に従
い算出した。
【００５２】阻害率（％）＝［１−（Ｐ2 −Ｐ0 ）／
（Ｐ1 −Ｐ0 ）］×１００ Ｐ0 ：非刺激下のＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０細胞の接
着量 Ｐ1 ：ＴＮＦαで刺激したＨＵＶＥＣに対するＨＬ６０
細胞の接着量 Ｐ2 ：薬剤存在下でのＨＬ６０細胞の接着量 ５０％阻害濃度（ＩＣ50値）は、最小二乗法で近似した
曲線から求めた。
【００５３】結果を第２表に示す。
【００５４】
【表１０】
【００５５】
【表１１】
【００５６】第２表から明らかなように、本発明により
得られる化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される
塩は、優れた細胞接着阻害作用を有している。化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま
単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製
剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤
は、動物および人に使用されるものである。
【００５７】本発明に係わる医薬製剤は、活性成分とし
て化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単
独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混
合物として含有することができる。また、それら医薬製
剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそ
れ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野におい
てよく知られている任意の方法により製造される。
【００５８】投与経路は、治療に際し最も効果的なもの
を使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、
口腔内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口をあげ
ることができる。投与形態としては、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤、
軟膏、テープ剤などがある。
【００５９】経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロ
ップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビッ
ト、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。ま
た、カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳
糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱
粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結
合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンな
どの可塑剤などを用いて製造できる。
【００６０】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤
からなる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液ま
たは塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用
いて注射用の溶液を調製する。腸内投与のための製剤
は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪または水
素化カルボン酸などの担体を用いて調製され、座剤とし
て提供される。
【００６１】局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそ
れ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールまた
は局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸
濁して調製される。また、これら非経口剤においても、
経口剤で例示した希釈剤、香料、防腐剤（抗酸化剤を含
む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、
可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助
成分を添加することもできる。
【００６２】化合物（Ｉ）もしくはその薬理学的に許容
される塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者
の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度に
より異なるが、通常投与量は、１日当たり、０．１〜１
００００ｍｇ／人、好ましくは１〜１０００ｍｇであ
り、投与回数は１日１回または分割して投与するのが好
ましい。
【００６３】以下に、実施例および参考例を示す。
【００６４】
【実施例】 実施例１ （Ｅ）−Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチル
アミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３−（４−
ビフェニル）−２−プロペンアミド（化合物１） （１）４−フェニル桂皮酸3.73 g (16.63 mmol) を塩化
メチレン70 mL に懸濁し、ピリジン2.7 mL (33.38 mmo
l) を加え、これに、氷冷下、塩化オキザリル2.9mL (3
3.24 mmol) を滴下し、室温で4 時間攪拌した。溶媒を
減圧下留去し、残渣をピリジン100 mLに溶解した。４−
ジメチルアミノピリジン (DMAP) 100 mgを加え、これ
に、氷冷下、２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エ
チル3.44 g (19.98 mmol) のピリジン30 mL 溶液を滴下
し、室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣
に塩化メチレンを加え、1 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去後、得られた粗結晶をエタノールから
再結晶することにより、（Ｅ）−Ｎ−（４−エトキシカ
ルボニル−２−チアゾリル）−３−（４−ビフェニル）
−２−プロペンアミド1.66g (26.4%)を白色結晶物とし
て得た。1 H NMR (CDCl3) δ 10.92 (1H, bs), 7.95 (1H, s),
7.88 (1H, d, J = 15.8),7.60 (6H, m), 7.46 (3H, m),
6.65 (1H, d, J = 15.8), 4.34 (2H, q, J = 6.9), 1.
34 (3H, t, J = 6.9).
【００６５】（２）（１）で得られた化合物1.5 g (3.9
6 mmol) をメタノール150 mLに懸濁し、水酸化ナトリウ
ム0.79 g (19.75 mmol) の水15 mL 溶液を加え、60℃で
6.5 時間加熱した。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解
し、これに4 N 塩酸を加え、pHを2.6 とした。析出した
結晶を濾取し、水洗、乾燥することにより、（Ｅ）−２
−｛［３−（４−ビフェニル）−２−プロペノイル］ア
ミノ｝チアゾール−４−カルボン酸1.39 g (定量的) を
淡黄色結晶物として得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.65 (1H, bs), 7.99 (1H, s),
7.74 (7H, m), 7.49 (2H, m), 7.39 (1H, m), 6.93 (1
H, d, J = 15.8).
【００６６】（３）（２）で得られた化合物1.0 g (2.8
5 mmol) のジメチルホルムアミド (DMF) 20 mL溶液にト
リエチルアミン1.6 mL (11.51 mmol) を加え、これに、
氷冷下、クロロギ酸エチル0.27 mL (2.85 mmol) を滴下
し、2 時間攪拌した。次いで、トリプタミン500 mg (3.
06 mmol)を加え、さらに3 時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮後、残渣に塩化メチレンを加え、1 N 塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた粗結晶を
エタノールでトリチュレーションすることにより、化合
物１, 0.6 g (42.6%) を白色結晶物として得た。
【００６７】融点: 243-247 ℃ (エタノール) 元素分析: 0.2 水和物として C29H24N4O2S ・0.2H2O 計算値 (%): C 70.20, H 4.96, N 11.29 実測値 (%): C 70.08, H 4.78, N 11.17 FABMS (m/z): 493 (M + +1)1 H NMR (DMSO-d6: 40 ℃で測定) δ 12.37 (1H, bs), 1
0.76 (1H, bs), 7.7-7.8(9H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.
9), 7.49 (2H, t, J = 7.4), 7.37 (2H, m), 7.18 (1H,
d, J = 2.0), 7.08 (1H, m), 6.99 (1H, m), 6.97 (1
H, d, J = 15.8),3.63 (2H, ABq, J = 13.4, 6.9), 2.9
8 (2H, t, J = 6.9). 以下の実施例２〜５、７、８、１９〜２３、２５および
３８では、４−フェニル桂皮酸に代えて対応するカルボ
ン酸を用い、実施例１とほぼ同様の方法により目的化合
物を得た。
【００６８】実施例２ （Ｅ）−Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチル
アミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３−フェニ
ル−２−プロペンアミド（化合物２） 融点: 227-228 ℃ (エタノール) 元素分析: C23H20N4O2S 計算値 (%): C 66.33, H 4.84, N 13.45 実測値 (%): C 66.38, H 4.80, N 13.48 FABMS (m/z): 417 (M + +1)1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.44 (1H, bs), 10.81 (1H, b
s), 7.89 (1H, bt, J = 5.6), 7.81 (1H, s), 7.75 (1
H, d, J = 16.2), 7.63 (3H, m), 7.46 (3H, m), 7.35
(1H, d, J = 7.9), 7.19 (1H, s), 7.08 (1H, t, J =
6.9), 6.97 (1H, m),6.93 (1H, d, J = 15.8), 3.61 (2
H, m), 2.96 (2H, t, J = 6.9).
【００６９】実施例３ （Ｅ）−Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチル
アミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３−（３，
４−ジメトキシフェニル）−２−プロペンアミド（化合
物３） 融点: 121-125 ℃ (エタノール) 元素分析: C25H24N4O4S 計算値 (%): C 63.01, H 5.08, N 11.76 実測値 (%): C 63.22, H 4.98, N 11.75 FABMS (m/z): 477 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.66 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.7
7 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 15.3), 7.58 (1H, d, J
= 7.4), 7.30 (1H, d, J = 7.9), 7.17 (2H, t,J = 6.
9), 7.08 (2H, m), 6.97 (2H, m), 6.84 (1H, d, J =
8.4), 6.38 (1H, d, J = 15.3), 3.90 (3H, s), 3.87
(3H, s), 3.72 (2H, m), 2.98 (2H, t, J =6.9).
【００７０】実施例４ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−３−フェニルベンゾ
［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（化合物４） 融点: 234-237 ℃ (メタノール) 元素分析: C29H22N4O3S 計算値 (%): C 68.76, H 4.38, N 11.06 実測値 (%): C 68.37, H 4.28, N 10.95 FABMS (m/z): 507 (M + +1)1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.74 (1H, bs), 10.84 (1H, b
s), 7.95 (1H, bt, J = 5.9), 7.87 (1H, s), 7.75 (1
H, d, J = 8.3), 7.66 (3H, m), 7.60 (2H, d, J =7.
3), 7.53 (2H, m), 7.43 (1H, m), 7.36 (1H, d, J =
7.9), 7.20 (1H, d, J= 2.3), 7.09 (1H, m), 6.70 (1
H, m), 3.63 (2H, ABq, J = 6.9, 13.2), 2.97(2H, t,
J = 7.3).
【００７１】実施例５ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−３−フェニルベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物５） 融点: 121-123 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 0.5 水和物として C29H22N4O2S2・0.5H2O 計算値 (%): C 65.52, H 4.36, N 10.54. 実測値 (%): C 65.46, H 3.98, N 10.49 FABMS (m/z): 523 (M + +1)1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.33 (1H, bs), 10.81 (1H, b
s), 8.15 (1H, d, J = 7.9), 7.87 (1H, bs), 7.82 (1
H, s), 7.4-7.7 (9H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9),7.15
(1H, d, J = 2.0), 7.06 (1H, m), 6.96 (1H, m), 3.5
5 (2H, ABq, J = 6.9, 13.2), 2.91 (2H, t, J = 7.3).
【００７２】実施例６ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−フェニルインド
ール−２−カルボキサミド（化合物６） （１）１−フェニルインドール−２−カルボン酸3.0 g
(12.64 mmol)を塩化メチレン75 mL に溶解し、トリエチ
ルアミン7 mL (50.22 mmol) およびヨウ化２−クロロ−
１−メチルピリジニウム 6.46 g (25.28 mmol)を加え、
室温で1 時間攪拌した。反応混合物を2 N 塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製することにより、１−フェニルインドール−
２−カルボン酸無水物2.66 g (93%)を黄色泡状物として
得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.75 (2H, d, J = 7.9), 7.48 (8
H, m), 7.35 (6H, m), 7.22 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J
= 1.0, 8.4).
【００７３】（２）（１）で得られた化合物2.66 g (5.
84 mmol)をピリジン50 mL に溶解し、２−アミノチアゾ
ール−４−カルボン酸エチル2.01 g (11.67 mmol) を加
え、3.5 時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣
に塩化メチレンを加え、2 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で
精製し、得られた粗結晶をイソプロピルエーテルでトリ
チュレーションすることにより、Ｎ−（４−エトキシカ
ルボニル−２−チアゾリル）−１−フェニルインドール
−２−カルボキサミド1.8 g (78.9%) を淡褐色結晶物と
して得た。1 H NMR (CDCl3) δ 10.70 (1H, bs), 7.76 (1H, s),
7.69 (1H, m), 7.51 (3H,m), 7.43 (2H, m), 7.27 (2H,
m), 7.19 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 6.8), 1.21 (3
H, t, J = 6.8).
【００７４】（３）（２）で得られた化合物1.71 g (4.
34 mmol)をメタノール50 mL に懸濁し、水酸化ナトリウ
ム0.86 g (21.5 mmol)の水10 mL 溶液を加え、60℃で45
分間加熱した。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解し、
これに4 N 塩酸を加え、pHを3.0 とした。析出した結晶
を濾取し、水洗、乾燥することにより、２−［Ｎ−（１
−フェニルインドール−２−イルカルボニル）アミノ］
チアゾール−４−カルボン酸1.56 g (98.7%)を淡褐色結
晶物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 12.89 (1H, bs), 7.95 (1H, s),
7.83 (1H, s), 7.80 (1H,d, J = 7.4), 7.55 (3H, m),
7.40 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.21 (1H, t, J =6.9),
7.09 (1H, d, J = 8.4).
【００７５】（４）（３）で得られた化合物1.44 g (3.
96 mmol)のテトラヒドロフラン (THF)40 mL溶液にトリ
エチルアミン2.2 mL (15.78 mmol) を加え、これに、氷
冷下、クロロギ酸エチル0.38 mL (3.98 mmol) を滴下
し、1 時間攪拌した。次いで、トリプタミン700 mg (4.
37 mmol)のTHF 40 mL 溶液を滴下し、さらに2 時間攪拌
した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に塩化メチレンを加
え、2 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１〜酢酸エチル）で精製し、得
られた粗結晶をイソプロパノールでトリチュレーション
することにより、化合物６, 1.30 g (65.2%)を白色結晶
物として得た。
【００７６】融点: 234-235 ℃ (イソプロパノール) 元素分析: C29H23N5O2S 計算値 (%): C 68.89, H 4.59, N 13.85 実測値 (%): C 68.91, H 4.70, N 13.53 FABMS (m/z): 506 (M + +1)1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.83 (1H, s), 10.82 (1H, b
s), 7.85 (1H, bt, J = 5.9), 7.80 (1H, s), 7.76 (2
H, m), 7.53 (4H, m), 7.36 (3H, m), 7.28 (1H, dd, J
= 1.3, 6.9), 7.21 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.0),
7.08 (2H, m), 6.99(1H, m), 3.64 (2H, ABq, J = 6.
9, 13.2), 2.97 (2H, t, J = 6.9).
【００７７】実施例７ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボキサミド（化合物７） 融点: 203-205 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C27H26N4O4S2 計算値 (%): C 60.66, H 4.90, N 10.48 実測値 (%): C 60.68, H 5.01, N 10.31 FABMS (m/z): 535 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 10.73 (1H, bs), 8.08 (1H, bs),
7.80 (1H, s), 7.69 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9),
7.32 (1H, bt, J = 5.9), 7.18 (5H, m), 4.92(1H,
m), 3.91 (3H, s), 3.82 (2H, ABq, J = 6.6, 13.2),
3.12 (2H, t, J = 6.9), 1.49 (6H, d, J = 6.3).
【００７８】実施例８ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝インドール−２−カル
ボキサミド（化合物８） 融点: 115-118 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.9 ジイソプロピルエーテル付加物として
C25H23N5O4S ・0.9[(CH3) 2CH]2O 計算値 (%): C 62.79, H 6.17, N 12.04 実測値 (%): C 62.69, H 5.93, N 11.98 FABMS (m/z): 430 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 11.87 (1H, bs), 10.78 (1H, bs),
8.20 (1H, s), 7.8 (2H, m), 7.6-7.7 (3H, m), 7.50
(1H, d, J = 8.2), 7.38 (1H, d, J = 7.9), 7.2-7.3
(1H, m), 7.0-7.2 (6H, m), 6.82 (1H, m), 3.6-3.7 (2
H, m), 3.00 (2H,m).
【００７９】実施例９ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−ベンジルインド
ール−２−カルボキサミド（化合物１２） （１）参考例１で得られる１−ベンジルインドール−２
−カルボン酸4.97 g (19.8 mmol)を塩化メチレン100 mL
に溶解し、トリブチルアミン11.3 mL (47.43 mL)および
ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム6.06 g (2
3.7 mmol)を加え、4 時間加熱還流した。反応液に1 N
塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去することにより、１−ベンジルインドール−2 −
カルボン酸無水物3.74 g (37%)を黄色結晶物として得
た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.74 (2H, d, J = 8.3), 7.57 (2
H, s), 7.4-7.5 (4H, m),7.2-7.3 (8H, m), 7.12 (4H,
m), 5.86 (4H, s).
【００８０】（２）（１）で得られた化合物3.74 g (7.
72 mmol)および２−アミノチアゾール−４−カルボン酸
エチル1.33 g (7.72 mmol)をピリジン70 mL に溶解し、
6 時間加熱還流した。反応液を減圧下留去後、残渣に1
N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 N 水
酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得
られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶するこ
とにより、Ｎ−（４−エトキシカルボニル−２−チアゾ
リル）−１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド
2.49 g (80%)を白色結晶物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.83 (1H, s), 7.74 (1H, d, J =
7.9), 7.1-7.4 (8H, m),7.10 (2H, m), 5.90 (2H, s),
4.3-4.4 (2H, m), 1.35 (3H, t, J = 6.8).
【００８１】（３）（２）で得られた化合物3.9 g (9.6
2 mmol) をエタノール80 mL に溶解し、10 N水酸化ナト
リウム水溶液2.9 mLを加え、60℃で1.5 時間攪拌した。
反応液を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、pHを3 とし
た。析出した結晶を濾取することにより、２−［Ｎ−
（１−ベンジルインドール−２−イルカルボニル）アミ
ノ］チアゾール−４−カルボン酸3.63 g (定量的) を白
色結晶物として得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 13.00 (1H, bs), 8.02 (1H, s),
7.80 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.6), 7.55 (1H, d,
J = 8.2), 7.1-7.3 (6H, m), 7.05 (2H, d, J =7.3),
5.92 (2H, s).
【００８２】（４）（３）で得られた化合物1.5 g (3.9
7 mmol) をTHF 30 mL に溶解し、これに、氷冷下、トリ
エチルアミン 1.66 ml (12.05 mmol) およびクロロギ酸
エチル0.38 ml (3.97 mmol) を加え、30分間攪拌した。
次いで、トリプタミン0.64 g (3.99 mmol)を加え、さら
に室温で2 時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル：酢酸＝１６：８：１）で精製すること
により、化合物１２, 1.1 g (53%) を淡黄色結晶物とし
て得た。
【００８３】融点: 105-107 ℃ (イソプロパノール／ジ
イソプロピルエーテル) 元素分析: 0.5 水和物・0.5イソプロパノール付加物とし
て C30H25N5O2S ・0.5H2O ・0.5(CH3)2CHOH 計算値 (%): C 67.72, H 5.41, N 12.54 実測値 (%): C 67.79, H 5.10, N 12.53 FABMS (m/z): 520 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.7
2-7.63 (2H, m), 7.40-7.30 (3H, m), 7.26-7.06 (12H,
m), 5.89 (2H, s), 3.82-3.75 (2H, m), 3.07 (2H, t,
J = 6.6). 以下の実施例１０〜１４、１８、２６〜２９、３１、３
２、３４〜３７、５４および８０では、１−ベンジルイ
ンドール−２−カルボン酸に代えて対応するカルボン酸
を用い、実施例９とほぼ同様の方法により目的化合物を
得た。
【００８４】実施例１０ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−メチルインドー
ル−２−カルボキサミド（化合物９） 融点: 113-115 ℃ (酢酸エチル／ヘキサン) 元素分析: 2 酢酸付加物として C24H21N5O2S ・2CH3COO
H 計算値 (%): C 59.67, H 5.19, N 12.43 実測値 (%): C 59.78, H 5.12, N 12.44 FABMS (m/z): 444 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.7
2-7.65 (2H, m), 7.43-7.37 (3H, m), 7.24-7.09 (7H,
m), 4.14 (3H, s), 3.85-3.78 (2H, m), 3.10 (2H, t,
J = 6.6).
【００８５】実施例１１ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−イソプロピルイ
ンドール−２−カルボキサミド（化合物１０） 融点: 113-115 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピル
エーテル) 元素分析: 0.3 水和物・0.6イソプロパノール付加物とし
て C26H25N5O2S ・0.3H2O ・0.6(CH3)2CHOH 計算値 (%): C 59.67, H 5.19, N 12.43 実測値 (%): C 59.78, H 5.12, N 12.44 FABMS (m/z): 472 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.7
2-7.65 (2H, m), 7.43-7.37 (3H, m), 7.24-7.09 (7H,
m), 4.14 (3H, s), 3.85-3.78 (2H, m), 3.10 (2H, t,
J = 6.6).
【００８６】実施例１２ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−シクロヘキシル
メチルインドール−２−カルボキサミド（化合物１１） 融点: 113-117 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 1.3 酢酸付加物として C30H31N5O2S ・1.3CH
3COOH 計算値 (%): C 64.86, H 6.04, N 11.60 実測値 (%): C 64.89, H 6.05, N 11.64 FABMS (m/z): 526 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.60 (1H, bs), 8.06 (1H, bs),
7.78 (1H, s), 7.71-7.66(2H, m), 7.46-7.37 (3H, m),
7.26-7.15 (6H, m), 4.51 (2H, d, J = 7.3), 3.83-3.
78 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.8), 1.87 (1H, bs),
1.51-1.65 (4H, m), 1.08-1.14 (6H, m).
【００８７】実施例１３ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−（３−メトキシ
ベンジル）インドール−２−カルボキサミド（化合物１
３） 融点: 110-114 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.5 水和物・0.5イソプロパノール付加物とし
て C31H27N5O3S ・0.5H2O ・0.5(CH3)2CHOH 計算値 (%): C 64.34, H 5.65, N 11.54 実測値 (%): C 64.37, H 5.05, N 11.31 FABMS (m/z): 550 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, bs), 7.74 (1H, s), 7.
71 (1H, d, J = 7.9), 7.65 (1H, d, J = 7.9), 7.40-
7.33 (3H, m), 7.30-7.08 (7H, m), 7.06 (1H, d,J =
1.0), 6.75-6.63 (3H, m), 5.87 (2H, s), 3.82-3.75
(2H, m), 3.70 (3H,s), 3.08 (2H, t, J = 6.8).
【００８８】実施例１４ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−（４−メトキシ
ベンジル）インドール−２−カルボキサミド（化合物１
４） 融点: 122-125 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 1.3 酢酸付加物として C31H27N5O3S ・1.3CH
3COOH 計算値 (%): C 64.34, H 5.65, N 11.54 実測値 (%): C 64.37, H 5.05, N 11.64 FABMS (m/z): 550 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 8.05 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 7.
71 (1H, d, J = 7.9), 7.66 (1H, d, J = 7.9), 7.44-
7.32 (3H, m), 7.25-7.12 (7H, m), 7.06 (2H, d,J =
8.6), 6.77 (2H, d, J = 8.9), 5.83 (3H, s), 3.84-3.
77 (2H, m), 3.73(3H, s), 3.09 (2H, t, J = 6.8). 以下の実施例１５〜１７、２４、４０〜５３、５５、７
４および７５では、１−フェニルインドール−２−カル
ボン酸に代えて対応するカルボン酸を用い、実施例６と
ほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
【００８９】実施例１５ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−（４−メチルフ
ェニル）インドール−２−カルボキサミド（化合物１
５） 融点: 141-149 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.5 水和物・0.5イソプロパノール付加物とし
て C30H25N5O2S ・0.5H2O ・0.5(CH3)2CHOH 計算値 (%): C 68.70, H 5.69, N 11.96 実測値 (%): C 68.82, H 5.93, N 11.68 FABMS (m/z): 520 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.08 (1H, bs), 8.06 (1H, bs),
7.74 (1H, d, J = 7.9),7.71 (1H, s), 7.67 (1H, d, J
= 7.6), 7.41 (1H, d, J = 7.9), 7.35-7.13 (11H,
m), 7.07 (1H, d, J = 2.0), 3.79-3.74 (2H, m), 3.08
(2H, t, J = 6.8),2.44 (3H, s).
【００９０】実施例１６ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−（４−クロロフ
ェニル）インドール−２−カルボキサミド（化合物１
６） 融点: 150-155 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピル
エーテル) 元素分析: 0.5 水和物・0.5イソプロパノール付加物とし
て C29H22ClN5O2S ・0.5H2O ・0.5(CH3)2CHOH 計算値 (%): C 63.26, H 4.70, N 12.09 実測値 (%): C 63.02, H 4.32, N 11.72 FABMS (m/z): 540 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 8.09 (1H, bs), 7.74 (1H, d, J =
7.6), 7.71 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.6), 7.51-
7.48 (2H, m), 7.41-7.25 (9H, m), 7.17-7.06 (3H,
m), 3.82-3.75 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.8).
【００９１】実施例１７ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−５−メトキシ−１−
フェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物１
７） 融点: 135-140 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.6 酢酸付加物・0.6ジイソプロピルエーテル
付加物として C30H25N5O3S ・0.6CH3COOH ・0.6[(CH3)2C
H]2O 計算値 (%): C 66.04, H 5.70, N 11.06 実測値 (%): C 66.15, H 5.76, N 10.94 FABMS (m/z): 536 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.25 (1H, bs), 8.10 (1H, bs),
7.87-7.64 (2H, m), 7.52-7.45 (3H, m), 7.41-7.34 (2
H, m), 7.24-6.96 (9H, m), 3.87 (3H, s), 3.80-3.73
(2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.8).
【００９２】実施例１８ Ｎ−｛４−［［２−（３−インドリル）エチルアミノ］
カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−ベンジルインド
ール−３−カルボキサミド（化合物１８） 融点: 134-139 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 1 酢酸付加物として C30H25N5O2S ・ CH3COO
H 計算値 (%): C 66.31, H 5.04, N 12.08 実測値 (%): C 66.15, H 4.92, N 11.96 FABMS (m/z): 520 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.66 (1H, bs), 8.47 (1H, dd, J
= 1.5, 6.1), 8.02 (1H,bs), 7.91 (1H, s), 7.72 (1H,
s), 7.66 (1H, d, J = 7.9), 7.41-7.31 (7H,m), 7.23
-7.09 (6H, m), 5.37 (2H, s), 3.83-3.76 (2H, m), 3.
09 (2H, t, J =6.8).
【００９３】実施例１９ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝ベンズア
ミド（化合物１９） 融点: 155.5-156 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル) 元素分析: C21H21N3O4S 計算値 (%): C 61.30, H 5.14, N 10.21 実測値 (%): C 61.30, H 5.00, N 10.09 FABMS (m/z): 412 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.91 (1H, s), 8.01 (2H, d, J =
7.3), 7.77 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.53 (2H, m), 7.
06 (1H, bt, J = 5.9), 6.76 (3H, m), 3.83 (3H, s),
3.80 (3H, s), 3.65 (2H, ABq, J = 6.6, 13.2), 2.82
(2H, t, J = 6.9).
【００９４】実施例２０ （Ｅ）−Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロペンアミド
（化合物２０） 融点: 147-149 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C25H27N3O6S 計算値 (%): C 60.35, H 5.47, N 8.45 実測値 (%): C 60.10, H 5.53, N 8.31 FABMS (m/z): 498 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.49 (1H, s), 7.81 (1H, d, J =
15.3), 7.80 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.05 (1H, d, J
= 2.0), 6.87 (1H, d, J = 8.4), 6.75 (3H, m),6.50
(1H, d, J = 15.3), 3.92 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.8
4 (3H, s), 3.82(3H, s), 3.65 (2H, ABq, J = 6.4, 1
3.4), 2.82 (2H, t, J = 6.4).
【００９５】実施例２１ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝ナフタレ
ン−２−カルボキサミド（化合物２１） 融点: 175-176 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピル
エーテル) 元素分析: C25H23N3O4S 計算値 (%): C 65.06, H 5.02, N 9.10 実測値 (%): C 65.03, H 5.22, N 8.77 FABMS (m/z): 462 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.86 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.0
1 (2H, m), 7.94 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.63 (2H,
m), 7.11 (1H, bt, J = 5.9), 6.78 (3H, m), 3.84 (3
H, s), 3.82 (3H, s), 3.67 (2H, ABq, J = 6.9, 13.
4), 2.85 (2H, t, J =6.9).
【００９６】実施例２２ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝ナフタレ
ン−１−カルボキサミド（化合物２２） 融点: 174-175 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピル
エーテル) 元素分析: C25H23N3O4S 計算値 (%): C 65.06, H 5.02, N 9.10 実測値 (%): C 65.03, H 5.22, N 8.77 FABMS (m/z): 462 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.64 (1H, s), 8.42 (1H, m), 8.0
2 (1H, d, J = 8.4), 7.92 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.
59 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.09 (1H, bt, J =5.9),
6.74 (2H, m), 6.70 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.79 (3
H, s), 3.60 (2H,ABq, J = 6.9, 13.4), 2.79 (2H, t,
J = 6.9).
【００９７】実施例２３ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−３−フ
ェニルベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（化合
物２３） 融点: 99-100℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 0.5 水和物として C29H25N3O5S ・0.5H2O 計算値 (%): C 64.91, H 4.88, N 7.83 実測値 (%): C 64.88, H 5.04, N 7.78 FABMS (m/z): 528 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.70 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 7.
69 (3H, m), 7.55 (5H,m), 7.37 (1H, m), 7.22 (1H, b
t, J = 6.3), 6.80 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H,
s), 3.69 (2H, ABq, J = 6.9, 13.2), 2.88 (2H, t, J
= 6.9).
【００９８】実施例２４ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−フ
ェニルインドール−２−カルボキサミド（化合物２４） 融点: 210-210.5 ℃ (エタノール) 元素分析: C29H26N4O4S 計算値 (%): C 66.14, H 4.98, N 10.64 , 実測値 (%): C 65.85, H 5.24, N 10.31 FABMS (m/z): 527 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.47 (1H, bs), 7.75 (1H, d, J =
7.6), 7.71 (1H, s), 7.55 (3H, m), 7.43 (1H, s),
7.39 (2H, m), 7.30 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.17 (1
H, m), 7.07 (1H, bt, J = 5.9), 6.78 (3H, m), 3.86
(3H, s), 3.84 (3H,s), 3.65 (2H, ABq, J = 6.9, 13.
5), 2.84 (2H, t, J = 6.9).
【００９９】実施例２５ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝インドー
ル−２−カルボキサミド（化合物２５） 融点: 118-121 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピル
エーテル) 元素分析: 0.1 ジイソプロピルエーテル付加物として
C23H22N4O4S ・0.1[(CH3) 2CH]2O 計算値 (%): C 61.52, H 5.12, N 12.16 実測値 (%): C 61.41, H 4.96, N 11.97 FABMS (m/z): 415 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.41 (1H, bs), 7.80 (1H, s), 7.
73 (1H, d, J = 7.9), 7.48 (1H, d, J = 7.6), 7.41-
7.35 (2H, m), 7.28-7.18 (2H, m), 7.15-7.06 (1H,
m), 6.79 (2H, s), 6.75 (1H, s), 3.73-3.66 (2H, m),
2.86 (2H, t, J = 6.8).
【０１００】実施例２６ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−メ
チルインドール−２−カルボキサミド（化合物２６） 融点: 203-207 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピル
エーテル) 元素分析: C24H24N4O4S 計算値 (%): C 62.05, H 5.21, N 12.06 実測値 (%): C 61.79, H 5.20, N 11.94 FABMS (m/z): 465 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.36 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.7
1 (1H, d, J = 8.3), 7.43-7.41 (2H, d, J = 9.5), 7.
24-7.16 (4H, m), 6.82-6.77 (3H, m), 4.15 (3H, s),
3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.66-3.73 (2H, m), 2.8
8 (2H, t, J = 6.9).
【０１０１】実施例２７ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−エ
チルインドール−２−カルボキサミド（化合物２７） 融点: 160-162 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C25H26N4O4S 計算値 (%): C 62.74, H 5.48, N 11.71 実測値 (%): C 62.70, H 5.44, N 11.65 FABMS (m/z): 478 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.46 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.7
2 (1H, d, J = 8.0), 7.47 (1H, d, J = 8.4), 7.41 (1
H, ddd, J = 1.3, 7.0, 8.0), 7.21 (1H, ddd, J= 1.3,
7.0, 8.0), 6.85 (1H, d, J = 7.8), 6.80 (1H, d, J
= 7.8), 6.78 (br, 1H), 4.68 (2H, q, J = 6.9), 3.89
(3H, s), 3.88 (3H, s), 3.70 (2H, dt,J = 6.3, 6.
3), 2.88 (2H, t, J = 6.8), 1.47 (3H, t, J = 7.2).
【０１０２】実施例２８ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−イ
ソプロピルインドール−２−カルボキサミド（化合物２
８） 融点: 74-76 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピルエ
ーテル) 元素分析: 0.5 イソプロパノール付加物・1酢酸付加物と
して C26H28N4O4S ・0.5(CH3)2CHOH・ CH3COOH 計算値 (%): C 60.81, H 6.23, N 9.62 実測値 (%): C 60.95, H 5.95, N 9.32 FABMS (m/z): 491 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 10.89 (1H, br), 7.72 (1H, d, J
= 7.9), 7.65 (1H, d, J= 8.6), 7.44 (1H, s), 7.35-
7.26 (3H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.80-6.79 (3H,
m), 5.81-5.66 (1H, m), 4.03-3.98 (2H, m), 3.88 (3
H, s), 3.86 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.8), 1.71
(3H, s), 1.68 (3H, s).
【０１０３】実施例２９ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−ブ
チルインドール−２−カルボキサミド（化合物２９） 融点: 150-152 ℃ (酢酸エチル／ヘキサン) 元素分析: C27H30N4O4S 計算値 (%): C 64.01, H 5.97, N 11.06 実測値 (%): C 63.82, H 6.04, N 11.01 FABMS (m/z): 507 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.30 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.7
2 (1H, d, J = 8.0), 7.47 (1H, d, J = 8.8), 7.40 (1
H, ddd, J = 1.1, 6.7, 8.8), 7.21 (1H, ddd, J= 1.1,
6.7, 8.0), 7.19 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 5.9),
6.80 (1H, d, J =7.5), 6.79 (1H, s), 4.63 (2H, t, J
= 7.4), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s),3.70 (3H, dt,
J = 5.9, 6.9), 2.88 (2H, t, J = 6.9), 1.90-1.74 (2
H, m), 1.47-1.29 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3).
【０１０４】実施例３０ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−シ
クロペンチルインドール−２−カルボキサミド（化合物
３０） ４−フェニル桂皮酸に代えて参考例２で得られる１−シ
クロペンチルインドール−２−カルボン酸を用い、実施
例１に記載した方法に準じて、化合物３０を得た。 融点: 166-168 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C28H30N4O4S 計算値 (%): C 64.84, H 5.83, N 10.80 実測値 (%): C 64.55, H 5.89, N 10.52 FABMS (m/z): 519 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.34 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 7.
71 (1H, d, J = 7.9), 7.55 (1H, dd, J = 0.7, 7.9),
7.33 (1H, ddd, J = 1.3, 6.9, 8.6), 7.24-7.15(2H,
m), 7.13 (1H, s), 6.85-6.80 (2H, m), 6.77 (1H, s),
5.84 (2H, dt, J= 9.2, 9.2), 3.87 (3H, s), 3.86 (3
H, s), 3.73-3.66 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.9),
2.31-2.17 (4H, m), 2.08-2.03 (2H, m), 1.84-1.80 (2
H, m).
【０１０５】実施例３１ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−シ
クロヘキシルメチルインドール−２−カルボキサミド
（化合物３１） 融点: 159-162 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C30H34N4O4S 計算値 (%): C 65.91, H 6.27, N 10.25 実測値 (%): C 65.91, H 6.39, N 10.15 FABMS (m/z): 547 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.35 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 7.
70 (1H, d, J = 7.9), 7.40-7.34 (1H, m), 7.25-7.13
(2H, m), 6.85-6.77 (3H, m), 4.51 (2H, d, J =7.6),
3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.73-3.66 (2H, m), 2.8
8 (2H, t, J = 6.9), 1.87 (1H, br), 1.66-1.52 (6H,
m), 1.14-1.23 (4H, m).
【０１０６】実施例３２ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）インドール−
２−カルボキサミド（化合物３２） 融点: 182-185 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C29H32N4O6S 計算値 (%): C 61.69, H 5.71, N 9.92 実測値 (%): C 61.75, H 5.81, N 9.91 EIMS (m/z): 564 (M+ )1 H NMR (CDCl3) δ 9.68 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.6
8 (1H, d, J = 9.8), 7.36 (1H, dd, J = 6.9, 6.9),
7.30 (1H, d, J = 6.9), 7.30 (1H, s), 7.17 (1H, dd,
J = 6.9, 6.9), 7.10 (1H, t, J = 5.8), 6.72-6.82
(2H, m), 6.78 (1H,s), 5.29 (2H, s), 3.88 (3H, s),
3.87 (3H, s), 3.69 (2H, dt, J = 5.8, 6.7), 2.88 (2
H, t, J = 6.7), 1.47 (9H, s).
【０１０７】実施例３３ ２−｛４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ルカルバモイル］−２−チアゾリルカルバモイル｝−１
−インドール酢酸（化合物３３） 実施例３２で得られた化合物３２, 2.46 g (4.36 mmol)
をメタノール15 mL に溶解し、水酸化ナトリウム0.87 g
(21.8 mmol)の水15 mL 溶液を加え、1 時間加熱還流し
た。反応液を減圧下濃縮後、残渣を水に溶解し、pHを2
に調整した。析出した結晶を濾取、水洗することによ
り、化合物３３, 1.89 g (85%)を白色結晶物として得
た。
【０１０８】EIMS (m/z): 508 (M+ )1 H NMR (CDCl3) δ 12.71-12.87 (2H, m), 7.79-7.87
(2H, m), 7.77 (1H, s),7.74 (1H, bd, J = 7.3), 7.64
(1H, bd, J = 7.3), 7.36 (1H, bdd, J = 7.3,7.3),
7.18 (1H, bdd, J = 7.3, 7.3), 6.89 (1H, d, J = 7.
8), 6.85 (1H, bs), 6.77 (1H, bd, J = 7.8), 5.36 (2
H, s), 3.74 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.55 (2H, t, J
= 7.1), 2.79 (2H, t, J = 7.1).
【０１０９】実施例３４ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（３−ジメチルアミノプロピル）インドール−２−カル
ボキサミド・塩酸塩（化合物３４） 塩酸塩の調製（以下の実施例においても同様） 化合物３４の遊離塩基0.88 g (1.64 mmol)を酢酸エチル
に溶解し、1.4 M 塩酸／酢酸エチル溶液3.5 mLを加え
た。析出した白色結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄する
ことにより、化合物３４の塩酸塩0.98 g (94%)を得た。 融点: 125-130 ℃ (塩酸塩: 酢酸エチル) 元素分析: 1 塩酸塩・3.6水和物として C28H33N5O4S ・
HCl ・3.6H2O 計算値 (%): C 52.80, H 6.52, N 10.99 実測値 (%): C 52.95, H 6.35, N 10.49 EIMS (m/z): 535 (M+ )1 H NMR (遊離塩基: CDCl3) δ 10.33 (1H, s), 7.78
(1H, s), 7.68 (1H, d, J= 8.0), 7.42 (1H, d, J = 7.
0), 7.33 (1H, ddd, J = 0.9, 6.7, 8.0), 7.32(1H,
s), 7.17 (1H, ddd, J = 0.9, 6.7, 7.0), 7.04 (1H,
t, J = 6.2), 6.79(1H, d, J = 7.6), 6.74 (1H, d, J
= 7.6), 6.73 (1H, s), 4.51 (2H, t, J =5.8), 3.85
(3H, s), 3.83 (3H, s), 3.72 (2H, dt, J = 6.2, 6.
8), 2.85 (2H,t, J = 6.8), 2.13-2.34 (4H, m), 2.16
(6H, s).
【０１１０】実施例３５ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−ベ
ンジルインドール−２−カルボキサミド（化合物３５） 融点: 172-175 ℃ (酢酸エチル／ヘキサン) 元素分析: C30H28N4O4S 計算値 (%): C 66.65, H 5.22, N 10.36 実測値 (%): C 66.93, H 5.23, N 10.07 FABMS (m/z): 540 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.39 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 7.
72 (1H, d, J = 7.9), 7.38-7.35 (2H, m), 7.25-7.20
(6H, m), 7.14-7.08 (2H, m), 6.83-6.77 (3H, m), 5.9
1 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.73-3.66
(2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.9).
【０１１１】実施例３６ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（３−メトキシベンジル）インドール−２−カルボキサ
ミド（化合物３６） 融点: 183-187 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピル
エーテル) 元素分析: 0.5 イソプロパノール付加物として C31H30
N4O5S ・0.5(CH3)2CHOH 計算値 (%): C 64.98, H 5.70, N 9.33 実測値 (%): C 65.15, H 5.39, N 9.28 FABMS (m/z): 571 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.48 (1H, br), 7.76 (1H, s), 7.
72 (1H, d, J = 7.9), 7.47-7.23 (4H, m), 7.20-7.09
(2H, m), 6.84-6.65 (6H, m), 5.88 (2H, s), 3.87 (3
H, s), 3.85 (3H, s), 3.74-3.60 (5H, m), 2.86 (2H,
t, J = 6.9).
【０１１２】実施例３７ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボキサ
ミド（化合物３７） 融点: 175-178 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.1 水和物として C31H30N4O5S ・0.1H2O 計算値 (%): C 65.04, H 5.32, N 9.79 実測値 (%): C 65.00, H 5.28, N 9.44 FABMS (m/z): 571 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.34 (1H, bs), 7.77 (1H, s), 7.
72 (1H, d, J = 7.9), 7.44 (1H, d, J = 8.3), 7.39-
7.36 (1H, m), 7.25-7.11 (4H, m), 7.07 (2H, d,J =
8.6), 6.87-6.76 (4H, m), 5.83 (2H, s), 3.88 (3H,
s), 3.86 (3H, s),3.73-3.65 (5H, m), 2.87 (2H, t, J
= 6.9).
【０１１３】実施例３８ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（チオフェン−２−イル）インドール−２−カルボキサ
ミド（化合物３８） 融点: 132-135 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.1 ジイソプロピルエーテル付加物として
C27H24N4O4S2・0.1[(CH3) 2CH]2O 計算値 (%): C 61.07, H 4.72, N 10.32 実測値 (%): C 61.06, H 4.63, N 10.14 FABMS (m/z): 533 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.13 (1H, bs), 7.75 (1H, d, J =
7.6), 7.74 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J
= 1.7, 5.6), 7.42-7.36 (1H, m), 7.30-7.20 (3H,
m), 7.14 (1H, dd, J = 3.6, 5.6), 7.07 (1H, t, J =
6.2), 6.87-6.77 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H,
s), 3.83-3.60 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.9).
【０１１４】実施例３９ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−ピリジル）インドール−２−カルボキサミド・塩
酸塩（化合物３９） ４−フェニル桂皮酸に代えて参考例３で得られる１−
（２−ピリジル）インドール−２−カルボン酸を用い、
実施例１に記載した方法に準じて、化合物３９を得た。 融点: 152-156 ℃ (塩酸塩: エタノール) 元素分析: 1 塩酸塩・0.5水和物として C28H25N5O4S ・
HCl ・0.5H2O 計算値 (%): C 58.69, H 4.75, N 12.22 実測値 (%): C 58.77, H 4.69, N 12.18 FABMS (m/z): 528 (M + +1)1 H NMR (遊離塩基: CDCl3) δ 12.00 (1H, bs), 8.75
(1H, m), 8.00 (1H, dt,J = 2.0, 7.9), 7.62 (1H, s),
7.58 (2H, d, J = 7.9), 7.25 (4H, m), 7.12(1H, bt,
J = 5.9), 7.08 (1H, s), 7.01 (1H, dt, J = 1.5, 7.
9), 6.88 (1H,d, J = 8.9), 6.80 (2H, m), 6.75 (1H,
d, J = 8.4), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.71 (1H,
d, J = 6.9), 3.67 (1H, d, J = 6.9), 2.88 (2H, t,
J = 6.9).
【０１１５】実施例４０ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−メチルフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物４０） 融点: 174-175 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.9 水和物として C30H28N4O4S ・0.9H2O 計算値 (%): C 64.23, H 5.36, N 9.42 実測値 (%): C 63.99, H 5.00, N 9.82 FABMS (m/z): 541 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 8.92 (1H, bs), 7.65 (1H, d, J =
7.3), 7.58(1H, s), 7.33-7.11 (7H, m), 6.95 (1H,
t, J = 5.8), 6.80-6.64 (4H, m), 3.77 (3H, s),3.74
(3H, s), 3.58-3.51 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.9),
1.83(3H, s).
【０１１６】実施例４１ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（３−メチルフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物４１） 融点: 165-168 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C30H28N4O4S 計算値 (%): C 66.65, H 5.22, N 10.36 実測値 (%): C 66.38, H 5.37, N 10.06 FABMS (m/z): 541 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.15 (1H, bs), 7.75 (1H, d, J =
7.9), 7.72 (1H, s), 7.47-7.15 (8H, m), 7.09 (1H,
t, J = 5.9), 6.86-6.77 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.86
(3H, s), 3.71-3.62 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.
9), 2.43 (3H, s).
【０１１７】実施例４２ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（４−メチルフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物４２） 融点: 192-194 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C30H28N4O4S 計算値 (%): C 66.65, H 5.22, N 10.36 実測値 (%): C 66.49, H 5.21, N 10.20 FABMS (m/z): 541 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.09 (1H, bs), 7.75 (1H, dd, J
= 1.0, 7.9), 7.72 (1H,s), 7.38-7.21 (7H, m), 7.15
(1H, d, J = 8.3), 7.10 (3H, t, J = 6.3), 6.86-6.77
(3H, m), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.71-3.64 (2
H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.9), 2.46(3H, s).
【０１１８】実施例４３ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−ニトロフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物４３） 融点: 208-212 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.2 水和物・0.2ジイソプロピルエーテル付加
物として C29H25N5O6S・0.2H2O ・0.2[(CH3)2CH]2O 計算値 (%): C 60.90, H 4.77, N 11.76 実測値 (%): C 60.91, H 4.79, N 11.63 FABMS (m/z): 572 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.65 (1H, bs), 8.22 (1H, d, J =
7.9), 7.82-7.73 (2H,m), 7.69 (1H, s), 7.57 (1H,
d, J = 7.9), 7.48 (1H, s), 7.32-7.26 (2H, m), 7.10
-7.00 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4), 6.80-6.76 (4
H, m), 3.87 (3H,s), 3.84 (3H, s), 3.66-3.62 (2H,
m), 2.85 (2H, t, J = 6.9).
【０１１９】実施例４４ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（３−ニトロフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物４４） 融点: 235-238 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.5 酢酸付加物として C29H25N5O6S ・0.5CH
3COOH 計算値 (%): C 59.89, H 4.52, N 11.64 実測値 (%): C 59.80, H 4.53, N 11.70 FABMS (m/z): 572 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.50 (1H, bs), 8.40-8.36 (1H,
m), 8.27-8.26 (1H, m),7.81-7.73 (4H, m), 7.45 (1H,
s), 7.41-7.24 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.3), 7.0
9 (1H, t, J = 5.6), 6.87-6.78 (3H, m), 3.89 (3H,
s), 3.87 (3H, s),3.73-3.66 (2H, m), 2.87 (2H, t, J
= 6.8).
【０１２０】実施例４５ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（４−ニトロフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物４５） 融点: 183-190 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 1.5 酢酸付加物として C29H25N5O6S ・1.5CH
3COOH 計算値 (%): C 58.09, H 4.72, N 10.58 実測値 (%): C 58.01, H 4.69, N 10.54 FABMS (m/z): 572 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.42 (1H, bs), 7.92 (2H, d, J =
8.9), 7.80 (1H, d, J= 7.9), 7.74 (1H, s), 7.57 (2
H, d, J = 8.9), 7.46-7.31 (3H, m), 7.19 (1H, d, J
= 8.6), 7.10-7.05 (1H, m), 6.87-6.81 (2H, m), 6.78
(1H, s), 3.89(3H, s), 3.87 (3H, s), 3.73-3.62 (2
H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.9).
【０１２１】実施例４６ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−メトキシフェニル）インドール−２−カルボキサ
ミド（化合物４６） 融点: 197-200 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.6 酢酸付加物として C30H28N4O5S ・0.6CH
3COOH 計算値 (%): C 63.23, H 5.17, N 9.45 実測値 (%): C 63.35, H 5.22, N 9.32 FABMS (m/z): 557 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.24 (1H, bs), 7.76 (1H, d, J =
7.6), 7.72 (1H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.35 (1H,
s), 7.20-7.34 (2H, m), 7.06-7.18 (4H, m), 6.78-6.8
7 (3H, m), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.63-3.73
(4H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.9).
【０１２２】実施例４７ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（３−メトキシフェニル）インドール−２−カルボキサ
ミド（化合物４７） 融点: 145-148 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 0.2 ジイソプロピルエーテル付加物として
C30H28N4O5S ・0.2[(CH3) 2CH]2O 計算値 (%): C 64.94, H 5.38, N 9.71 実測値 (%): C 64.66, H 5.39, N 9.59 FABMS (m/z): 557 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.30 (1H, bs), 7.75 (1H, t, J =
7.9), 7.72 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 8.0), 7.41
(1H, s), 7.36-7.30 (1H, m), 7.24-7.19 (2H, m), 7,2
8-6.96 (3H, m), 6.93 (1H, t, J = 2.1), 6.85-6.76
(3H, m), 3.87 (3H,s), 3.85 (3H, s), 3.83 (3H, s),
3.69-3.63 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.9).
【０１２３】実施例４８ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボキサ
ミド（化合物４８） 融点: 183-185 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピル
エーテル) 元素分析: 0.2 ジイソプロピルエーテル付加物として
C30H28N4O5S ・0.2[(CH3) 2CH]2O 計算値 (%): C 64.94, H 5.38, N 9.71 実測値 (%): C 64.81, H 5.26, N 9.57 FABMS (m/z): 557 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.17 (1H, bs), 7.75 (1H, d, J =
7.9), 7.72 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 0.7), 7.35-
7.21 (4H, m), 7.14-7.03 (4H, m), 6.86-6.76 (3H,
m), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.71
-3.62 (2H, m), 2.86(2H, t, J = 6.9).
【０１２４】実施例４９ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−クロロフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物４９） 化合物４９は、実施例６３（１）で得られるＮ−｛４−
［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミ
ノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−（４−アミ
ノ−２−クロロフェニル）インドール−２−カルボキサ
ミドから、以下の方法によって得ることもできる。
【０１２５】Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）インド
ール−２−カルボキサミド2.62 g (4.55 mmol)を50% 次
亜リン酸60 g-THF 40 mL中に溶解し、これに、氷冷下、
亜硝酸ナトリウム380 mg (5.51 mmol)の水5 mL溶液を滴
下し、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、
残渣を塩化メチレン／水で分配し、有機層を飽和重曹
水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し、得られた粗結晶をエタノール／イソプロ
ピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化
合物４９, 1.83 g (72%)を白色結晶物として得た。
【０１２６】融点: 166-168 ℃ (ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 0.4 ジイソプロピルエーテル付加物として
C29H25ClN4O4S ・0.4[(CH 3)2CH]2O 計算値 (%): C 62.66, H 5.12, N 9.31 実測値 (%): C 62.38, H 5.05, N 9.19 FABMS (m/z): 561 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.28 (1H, bs), 7.79 (1H, d, J =
7.3), 7.72 (1H, s), 7.64-7.50 (1H, m), 7.49-7.41
(3H, m), 7.39 (1H, s), 7.35-7.30 (1H, m), 7.29-7.2
4 (1H, m), 7.18-7.09 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.
9), 6.84-6.72 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s),
3.72-3.60 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.9).
【０１２７】実施例５０ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（３−クロロフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物５０） 融点: 145-148 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 0.6 水和物として C29H25ClN4O4S ・0.6H2O 計算値 (%): C 60.91, H 4.62, N 9.80 実測値 (%): C 60.75, H 4.35, N 9.54 FABMS (m/z): 561 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.30 (1H, bs), 7.76 (1H, d, J =
7.6), 7.73 (1H, s), 7.50-7.48 (2H, m), 7.31-7.24
(5H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.3), 7.10 (1H, t,J = 5.
8), 6.86-6.77 (3H, m), 3.88 (3H, s), 3.86 (3H, s),
3.72-3.65 (2H,m), 2.87 (2H, t, J = 6.9).
【０１２８】実施例５１ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（４−クロロフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物５１） 融点: 175-178 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピル
エーテル) 元素分析: 1 酢酸付加物として C29H25ClN4O4S ・ CH3C
OOH 計算値 (%): C 59.95, H 4.71, N 9.02 実測値 (%): C 60.27, H 4.46, N 8.67 FABMS (m/z): 561 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 11.29 (1H, bs), 7.78 (1H, d, J
= 7.9), 7.57 (1H, s),7.52-7.49 (2H, m), 7.34-7.21
(6H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.9), 6.97-6.77 (3H, m),
4.00-3.94 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.
92 (2H, t, J =7.6).
【０１２９】実施例５２ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−５−メ
トキシ−１−フェニルインドール−２−カルボキサミド
（化合物５２） 融点: 109-114 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 1 酢酸付加物として C30H28N4O5S ・ CH3COO
H 計算値 (%): C 62.33, H 5.23, N 9.09 実測値 (%): C 62.41, H 5.43, N 8.80 FABMS (m/z): 557 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.29 (1H, bs), 7.71 (1H, s), 7.
64-7.49 (3H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.33 (3H, s),
7.14-7.13 (2H, m), 7.08-6.96 (3H, m), 6.84-6.77 (3
H, m), 3.90 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s),
3.72-3.64 (2H,m), 2.87 (2H, t, J = 6.9).
【０１３０】実施例５３ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−５−ク
ロロ−１−フェニルインドール−２−カルボキサミド
（化合物５３） 融点: 113-116 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 1 水和物として C29H25ClN4O4S ・ H2O 計算値 (%): C 60.15, H 4.70, N 9.68 実測値 (%): C 60.04, H 4.73, N 9.52 FABMS (m/z): 561 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.46 (1H, bs), 7.72-7.71 (2H,
m), 7.56-7.51 (3H, m),7.35 (3H, m), 7.26 (1H, dd,
J = 2.0, 8.9), 7.08 (2H, d, J = 8.9), 6.84-6.75 (3
H, m), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.70-3.63 (2H,
m), 2.85 (2H, t,J = 6.9).
【０１３１】実施例５４ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−ベ
ンジルインドール−３−カルボキサミド（化合物５４） 融点: 110-113 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: 1 酢酸付加物として C30H28N4O4S ・ CH3COO
H 計算値 (%): C 63.99, H 5.37, N 9.33 実測値 (%): C 63.82, H 5.51, N 9.14 FABMS (m/z): 541 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.71 (1H, bs), 8.24 (1H, d, J =
6.6), 7.97 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.42-7.31 (6H,
m), 7.22-7.18 (2H, m), 7.00 (1H, br), 6.81-6.76 (3
H, m), 5.39 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s),
3.72-3.64 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.9).
【０１３２】実施例５５ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−フ
ェニルインドール−３−カルボキサミド（化合物５５） 融点: 172-177 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: 0.4 水和物・0.3ジイソプロピルエーテル付加
物として C29H26N4O4S・0.4H2O ・0.3[(CH3)2CH]2O 計算値 (%): C 65.54, H 5.54, N 9.93 実測値 (%): C 65.58, H 5.25, N 9.76 FABMS (m/z): 526 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.51 (1H, bs), 8.30 (1H, dd, J
= 1.3, 6.9), 8.16 (1H,s), 7.74 (1H, s), 7.61-7.32
(8H, m), 7.12 (1H, t, J = 5.8), 6.78-6.74 (3H, m),
3.82 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69-3.62 (2H, m), 2.
84 (2H, t, J =6.8).
【０１３３】実施例５６ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（３−メチルフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物５６） ２−［Ｎ−［１−（３−メチルフェニル）インドール−
２−イルカルボニル］アミノ］チアゾール−４−カルボ
ン酸0.8 g (2.12 mmol) をDMF 20 mL に溶解し、３，４
−ジエトキシフェネチルアミン0.44 g (2.10 mmol)、１
−ヒドロキシベンズトリアゾール・１水和物 (HOBt・ H2
O) 0.64 g (4.18 mmol) 、次いで１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩
(WSC ・ HCl) 0.49 g (2.56 mmol) を加え、室温で50分
間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に塩化メチレンを加
え、2 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
後、得られた粗結晶を酢酸エチル／イソプロピルエーテ
ル／エタノールの混合溶媒でトリチュレーションするこ
とにより、化合物５６, 0.87 g (72%)を白色結晶物とし
て得た。
【０１３４】融点: 152-154 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C32H32N4O4S 計算値 (%): C 67.58, H 5.67, N 9.85 実測値 (%): C 67.63, H 5.63, N 9.84 FABMS (m/z): 569 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.44 (1H, bs), 7.92 (1H, d, J =
7.9), 7.70 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.42 (1H, d, J
= 8.4), 7.32 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.19 (3H, m),
7.04 (1H, bt, J = 5.9), 6.83 (1H, d, J = 8.9), 6.7
5 (2H, m), 4.08(2H, q, J = 6.9), 4.05 (2H, q, J =
6.9), 3.67 (1H, d, J = 6.9), 3.64 (1H, d, J = 6.
9), 2.83 (2H, t, J = 6.7), 2.43 (3H, s), 1.44 (3H,
t, J = 6.9), 1.40 (3H, t, J = 6.9). 以下の実施例５７〜６１では、２−［Ｎ−［１−（３−
メチルフェニル）インドール−２−イルカルボニル］ア
ミノ］チアゾール−４−カルボン酸に代えて対応するカ
ルボン酸を用い、実施例５６とほぼ同様の方法により目
的化合物を得た。
【０１３５】実施例５７ Ｎ−｛４−［［２−（４−エトキシ−３−メトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−１−（３−メチルフェニル）インドール−２−カルボ
キサミド（化合物５７） 融点: 154-155 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C31H30N4O4S 計算値 (%): C 67.13, H 5.45, N 10.10 実測値 (%): C 67.16, H 5.62, N 9.97 FABMS (m/z): 555 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.60 (1H, bs), 7.74 (1H, d, J =
7.9), 7.70 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.41 (1H, m),
7.31 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.04 (1
H, bt, J = 5.9), 6.75 (3H, m), 4.06 (2H, q, J = 6.
9), 3.82 (3H, s),3.66 (1H, d, J = 6.9), 3.62 (1H,
d, J = 6.9), 2.82 (2H, t, J = 6.9), 2.42 (3H, s),
1.44 (3H, t, J = 6.9).
【０１３６】実施例５８ Ｎ−｛４−［［２−（４−エトキシ−３，５−ジメトキ
シフェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾ
リル｝−１−（３−メチルフェニル）インドール−２−
カルボキサミド（化合物５８） 融点: 149-150 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C32H32N4O4S 計算値 (%): C 65.74, H 5.52, N 9.58 実測値 (%): C 65.75, H 5.63, N 9.55 FABMS (m/z): 585 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.27 (1H, bs), 7.75 (1H, d, J =
7.9), 7.72 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.4), 7.41
(1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.4), 7.20 (4H, m),6.45
(2H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.9), 3.82 (6H, s), 3.69
(1H, d, J = 6.9), 3.63 (1H, d, J = 6.9), 2.85 (2
H, t, J = 6.9), 2.43 (3H, s), 1.37 (3H,t, J = 6.
9).
【０１３７】実施例５９ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（３−クロロフェニル）インドール−２−カルボキサミ
ド（化合物５９） 融点: 199-201 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: C31H29ClN4O4S 計算値 (%): C 63.20, H 4.96, N 9.51 実測値 (%): C 63.04, H 5.05, N 9.08 FABMS (m/z): 589 (M + +1), 591 (M + +3)1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.88 (1H, bs), 7.83 (1H, s),
7.77 (3H, m), 7.56 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.23 (1
H, t, J = 7.3), 7.12 (1H, d, J = 8.3), 6.84(2H,
m), 6.73 (1H, d, J = 8.3), 3.98 (4H, q, J = 6.9),
3.55 (1H, d, J =6.3), 3.51 (1H, d, J = 6.3), 2.77
(2H, t, J = 6.6), 1.32 (3H, t, J = 6.9), 1.31 (3H,
t, J = 6.9).
【０１３８】実施例６０ Ｎ−｛４−［［２−（４−エトキシ−３−メトキシフェ
ニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝
−１−（３−クロロフェニル）インドール−２−カルボ
キサミド（化合物６０） 融点: 181-183 ℃ (エタノール) 元素分析: C30H27ClN4O4S 計算値 (%): C 62.66, H 4.73, N 9.74 実測値 (%): C 62.76, H 4.81, N 9.68 FABMS (m/z): 575 (M + +1), 577 (M + +3)1 H NMR (CDCl3 + DMSO-d6) δ 11.82 (1H, bs), 7.76
(1H, d, J = 7.9), 7.70(1H, s), 7.68 (1H, s), 7.45
(2H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 7.14 (1H, d, J =8.4), 6.
84 (1H, d, J = 8.4), 6.76 (2H, m), 4.08 (2H, q, J
= 6.9), 3.84 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 6.9), 3.66
(1H, d, J = 6.9), 2.86 (2H, t, J = 6.9), 1.45 (3H,
t, J = 6.9).
【０１３９】実施例６１ Ｎ−｛４−［［２−（４−エトキシ−３，５−ジメトキ
シフェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾ
リル｝−１−（３−クロロフェニル）インドール−２−
カルボキサミド（化合物６１） 融点: 150-151 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル／エタノール) 元素分析: 0.5 水和物として C31H29ClN4O5S ・0.5H2O 計算値 (%): C 60.63, H 4.92, N 9.12 実測値 (%): C 60.70, H 4.83, N 9.02 FABMS (m/z): 605 (M + +1), 607 (M + +3)1 H NMR (CDCl3)δ 9.73 (1H, bs), 7.74 (1H, d, J =
7.3), 7.73 (1H, s), 7.46 (3H, m), 7.38 (1H, m), 7.
35 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.3),
7.13 (1H, bt, J = 5.9), 6.43 (2H, s), 4.05 (2H, q,
J = 6.9), 3.81 (6H, s), 3.68 (1H, d, J = 6.9), 3.
64 (1H, d, J = 6.9), 2.83 (2H, t, J = 6.9), 2.43
(3H, s), 1.36 (3H, t, J = 6.9).
【０１４０】実施例６２ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−クロロ−４−ニトロフェニル）インドール−２−
カルボキサミド（化合物６４） （１）参考例４で得られる１−（２−クロロ−４−ニト
ロフェニル）インドール−２−カルボン酸3.0 g (9.47
mmol) を塩化メチレン75 mL に溶解し、トリエチルアミ
ン3.17 mL (22.75 mmol)、ヨウ化２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウム2.9 g (11.35 mmol)、次いでペンタフル
オロフェノール1.9 g (10.32 mmol)を加え、室温で2 時
間攪拌した。反応混合物を2 N 塩酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順に洗浄し、溶媒を留去した。残渣をピリジン
150 mLに溶解し、２−アミノチアゾール−４−カルボン
酸エチル2.22 g (12.89 mmol) を加え、14時間加熱還流
した。反応液を濃縮後、残渣に塩化メチレンを加え、2
N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄した。溶媒
を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、得られた
粗結晶をイソプロピルエーテルでトリチュレーションす
ることにより、Ｎ−（４−エトキシカルボニル−２−チ
アゾリル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）
インドール−２−カルボキサミド3.26 g (75%)を淡黄色
結晶物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 10.57 (1H, bs), 8.49 (1H, d, J
= 2.5), 8.33 (1H, dd,J = 2.5, 8.4), 7.81 (1H, s),
7.75 (1H, d, J = 7.4), 7.70 (1H, d, J = 8.4), 7.2-
7.4 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.9), 4.22 (2H, m),
1.28 (3H, t, J= 6.9).
【０１４１】（２）（１）で得られた化合物3.0 g (6.3
7 mmol) をメタノール90 mL に懸濁し、水酸化ナトリウ
ム1.27 g (31.75 mmol) の水15 mL 溶液を加え、80℃で
1 時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解
し、これに4 N 塩酸を加え、pHを2 とした。析出した結
晶を濾取し、水洗、乾燥することにより、２−｛Ｎ−
［１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）インドール
−２−イルカルボニル］アミノ｝チアゾール−４−カル
ボン酸2.98 g (定量的) を淡黄色結晶物として得た。
【０１４２】（３）（２）で得られた化合物2.5 g (5.6
5 mmol) をDMF 50 mL に溶解し、３，４−ジメトキシフ
ェネチルアミン0.95 mL (5.63 mmol) 、 HOBt ・ H2O 1.
73 g (11.30 mmol) 、次いでWSC ・ HCl 1.08 g (5.63 m
mol)を加え、室温で3.5 時間攪拌した。反応液を濃縮
後、残渣に塩化メチレンを加え、2 N 塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）で精製し、得られた粗結晶をイソプロパノールでト
リチュレーションすることにより、化合物６４, 2.48 g
(73%)を淡黄色結晶物として得た。
【０１４３】融点: 189-190 ℃ (イソプロパノール) 元素分析: C29H24ClN5O6S 計算値 (%): C 57.47, H 3.99, N 11.56 実測値 (%): C 57.34, H 4.00, N 11.56 FABMS (m/z): 606 (M + +1), 608 (M + +3)1 H NMR (CDCl3) δ 12.99 (1H, bs), 8.57 (1H, d, J
= 2.5), 8.38 (1H, dd,J = 2.5, 8.4), 8.00 (1H, s),
7.88 (2H, m), 7.80 (1H, bt, J = 5.4), 7.77(1H, s),
7.31 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4), 6.86 (2H,
m), 6.75 (1H, d,J = 8.4), 3.73 (6H, s), 3.56 (1H,
d, J = 6.9), 3.54 (1H, d, J = 6.9), 2.78 (2H, t, J
= 6.9).
【０１４４】実施例６３ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）インドー
ル−２−カルボキサミド・塩酸塩（化合物６５） （１）実施例６２で得られた化合物６４, 1.74 g (2.87
mmol)をメタノール180mLおよび水18 mL の混合溶媒に
懸濁し、還元鉄1.6 g (28.65 mmol)および塩化第二鉄50
mg (0.31 mmol) を加え、6 時間加熱還流した。還元鉄
0.8 g (14.32 mmol)および塩化第二鉄50 mg (0.31 mmo
l) を追加し、さらに2 時間加熱還流した。不溶物をセ
ライトを通して濾去し、濾液を減圧下濃縮後、残渣に水
を加え、10 N水酸化ナトリウムでpHを12とした。塩化メ
チレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：２）で精製することにより、Ｎ−｛４−
［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミ
ノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−（４−アミ
ノ−２−クロロフェニル）インドール−２−カルボキサ
ミド1.44 g (87%)を淡褐色油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 10.21 (1H, bs), 7.70 (2H, m),
7.49 (1H, s), 7.30 (1H,m), 7.17 (2H, m), 7.10 (1H,
bt, J = 5.9), 7.01 (1H, d, J = 7.9), 6.78 (1H, d,
J = 2.6), 6.72 (3H, m), 6.63 (1H, dd, J = 2.6, 8.
6), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.61 (1H, d, J =
6.6), 3.59 (1H, d, J = 6.6), 2.77 (2H,t, J = 6.9).
【０１４５】（２）（１）で得られた化合物1.2 g (2.0
8 mmol) をメタノール60 mL に懸濁し、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム790 mg (12.57 mmol) および触媒量のブ
ロモクレゾールグリーンを加えた。反応液の色が黄色に
なるまで7.34 M塩酸／エタノールを加え、これに、氷冷
下、37% ホルマリン1.5 mL (15.91 mmolのホルムアルデ
ヒド含有) を滴下した。7.34 M塩酸／エタノールを適宜
添加することにより反応液の色を黄色に保ちながら、室
温で13時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、飽和重曹水
／塩化メチレンで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残渣を酢酸エチルに溶解し、2.25 M塩酸／酢酸エチル1
mLを加えた。析出した白色結晶を濾取することにより、
化合物６５,0.62 g (46%)を塩酸塩・0.5 水和物として
得た。
【０１４６】融点: 128-131 ℃ (酢酸エチル) 元素分析: 1 塩酸塩・0.5水和物として C31H30ClN5O4S
・ HCl ・0.5H2O 計算値 (%): C 57.32, H 4.97, N 10.78 実測値 (%): C 57.00, H 4.98, N 10.51 FABMS (m/z): 604 (M + +1), 606 (M + +3)1 H NMR (CDCl3) δ 7.77 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.4
8 (1H, bs), 7.45 (2H,m), 7.31 (1H, m), 7.25 (2H,
m), 6.96 (1H, d, J = 7.9), 6.78 (3H, m), 3.85 (3H,
s), 3.83 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 6.6), 3.64 (1
H, d, J = 6.6), 3.18 (6H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.
9). 以下の実施例６４、６６および６９では、１−（２−ク
ロロ−４−ニトロフェニル）インドール−２−カルボン
酸に代えて対応するカルボン酸を用い、実施例６２とほ
ぼ同様の方法により目的化合物を得た。
【０１４７】実施例６４ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−メチル−４−ニトロフェニル）インドール−２−
カルボキサミド（化合物６２） 融点: 225-228 ℃ (エタノール) 元素分析: C30H27N5O6S 計算値 (%): C 61.53, H 4.65, N 11.96 実測値 (%): C 61.57, H 4.48, N 11.89 FABMS (m/z): 586 (M + +1)1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.95 (1H, bs), 8.38 (1H, d,
J = 2.3), 8.22 (1H, dd, J = 2.3, 8.6), 7.96 (1H,
s), 7.83 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.57 (1H, d,J = 8.
9), 7.30 (2H, m), 6.86 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J =
2.0, 8.2), 3.74(3H, s), 3.73 (3H, s), 3.56 (1H, d,
J = 2.0), 3.52 (1H, d, J = 2.0), 2.78 (2H, t, J =
6.9), 1.99 (3H, s). 以下の実施例６５、６８および７１では、化合物６４に
代えて対応するニトロ体を用い、実施例６３とほぼ同様
の方法により目的化合物を得た。
【０１４８】実施例６５ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル）インドー
ル−２−カルボキサミド・塩酸塩（化合物６３） 融点: 124-128 ℃ (塩酸塩: 酢酸エチル) 元素分析: 1 塩酸塩・1水和物として C32H33N5O4S ・ HC
l ・ H2O 計算値 (%): C 60.23, H 5.69, N 10.97 実測値 (%): C 59.94, H 5.95, N 10.92 FABMS (m/z): 584 (M + +1)1 H NMR (遊離塩基: CDCl3) δ 9.10 (1H, bs), 7.75
(1H, d, J = 7.6), 7.70(1H, s), 7.49 (1H, d, J = 0.
7), 7.24 (3H, m), 7.09 (1H, bt, J = 5.9), 6.97 (1
H, d, J = 7.9), 6.83 (1H, d, J = 8.6), 6.75 (2H,
m), 6.69 (2H, m),3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.66
(1H, dd, J = 2.0, 6.9), 3.61 (1H, dd, J= 2.0, 6.
9), 3.02 (6H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.9), 1.90 (3H,
s).
【０１４９】実施例６６ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェニル）イン
ドール−２−カルボキサミド（化合物６７） 融点: 202-204 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C30H24F3N5O6S 計算値 (%): C 56.34, H 3.78, N 10.95 実測値 (%): C 56.23, H 3.66, N 10.81 FABMS (m/z): 640 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.85 (1H, bs), 8.75 (1H, d, J =
2.3), 8.61 (1H, dd, J= 2.6, 8.6), 7.80 (1H, d, J
= 7.3), 7.70 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.58 (1H, s),
7.34 (2H, m), 7.02 (1H, bt, J = 5.9), 6.85 (1H, d,
J = 8.3), 6.80(2H, bs), 6.75 (1H, bs), 3.87 (3H,
s), 3.83 (3H, s), 3.68 (2H, m), 2.86(2H, t, J = 6.
9). 以下の実施例６７および７０では、Ｎ−｛４−［［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ］カルボ
ニル］−２−チアゾリル｝−１−（４−アミノ−２−ク
ロロフェニル）インドール−２−カルボキサミドに代え
て対応するアミノ体を用い、実施例４９に記載した別法
とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
【０１５０】実施例６７ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−トリフルオロメチルフェニル）インドール−２−
カルボキサミド（化合物６６） 融点: 205-207 ℃ (ジイソプロピルエーテル) 元素分析: C30H25F3N4O4S 計算値 (%): C 60.60, H 4.24, N 9.42 実測値 (%): C 60.60, H 4.20, N 9.34 FABMS (m/z): 595 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.75 (1H, bs), 7.86 (1H, m), 7.
75 (2H, m), 7.68 (1H,s), 7.67 (1H, m), 7.47 (2H,
m), 7.27 (2H, m), 7.06 (1H, bt, J = 5.9), 6.88 (1
H, d, J = 7.9), 6.78 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.83
(3H, s), 3.66 (2H,m), 2.84 (2H, t, J = 6.9).
【０１５１】実施例６８ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（４−ジメチルアミノ−２−トリフルオロメチルフェニ
ル）インドール−２−カルボキサミド・塩酸塩（化合物
６８） 融点: 133-135 ℃ (塩酸塩: 酢酸エチル) 元素分析: 1 塩酸塩・0.5水和物として C32H30F3N5O4S
・ HCl ・0.5H2O 計算値 (%): C 56.26, H 4.72, N 10.25 実測値 (%): C 56.16, H 4.69, N 9.91 FABMS (m/z): 638 (M + +1)1 H NMR (遊離塩基: CDCl3)δ 9.53 (1H, bs), 7.73 (1
H, m), 7.69 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.37 (1H, d, J
= 0.7), 7.24 (3H, m), 7.10 (1H, bt, J = 5.9),7.03
(1H, d, J = 3.0), 6.93 (2H, m), 6.79 (3H, m), 3.87
(3H, s), 3.85 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.09 (6H,
s), 2.85 (2H, t, J = 6.9).
【０１５２】実施例６９ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）インドール−２
−カルボキサミド（化合物７０） 融点: 209-211 ℃ (酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) 元素分析: C29H24FN5O6S 計算値 (%): C 59.08, H 4.10, N 11.88 実測値 (%): C 59.23, H 4.05, N 11.86 FABMS (m/z): 590 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 10.04 (1H, bs), 8.26 (1H, ddd,
J = 1.0, 1.3, 8.6), 8.15 (1H, dd, J = 2.6, 9.6),
7.80 (1H, d, J = 7.6), 7.73 (1H, s), 7.72 (1H, m),
7.60 (1H, d, J = 0.7), 7.36 (2H, m), 7.15 (1H, d,
J = 8.3), 7.03 (1H, bt, J = 5.9), 6.76 (3H, m),
3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.68 (2H, m), 2.86 (2
H, t, J = 6.9).
【０１５３】実施例７０ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（２−フルオロフェニル）インドール−２−カルボキサ
ミド（化合物６９） 融点: 173-175 ℃ (イソプロパノール／ジイソプロピル
エーテル) 元素分析: C29H25FN4O4S 計算値 (%): C 63.96, H 4.63, N 10.29 実測値 (%): C 63.82, H 4.59, N 10.18 FABMS (m/z): 545 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.72 (1H, bs), 7.76 (1H, d, J =
7.6), 7.70 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.6), 7.46
(1H, s), 7.45 (1H, m), 7.34 (2H, m), 7.28 (2H, m),
7.14 (1H, d, J = 8.6), 7.07 (1H, bt, J = 5.9), 6.
78 (3H, m), 3.86(3H, s), 3.83 (3H, s), 3.66 (2H,
m), 2.84 (2H, t, J = 6.9).
【０１５４】実施例７１ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（４−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル）インド
ール−２−カルボキサミド・塩酸塩（化合物７１） 融点: 138-142 ℃ (塩酸塩: エタノール) 元素分析: 1 塩酸塩・3.5水和物として C31H30FN5O4S・
HCl ・3.5H2O 計算値 (%): C 54.18, H 5.57, N 10.19 実測値 (%): C 54.10, H 5.46, N 10.06 FABMS (m/z): 588 (M + +1)1 H NMR (遊離塩基: CDCl3) δ 9.46 (1H, bs), 7.74
(1H, d, J = 7.9), 7.71(1H, s), 7.38 (1H, s), 7.27
(3H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.3), 7.11 (1H, bt, J =
5.9), 6.81 (3H, m), 6.55 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.
84 (3H, s), 3.69(1H, d, J = 6.6), 3.63 (1H, d, J =
6.6), 3.03 (6H, s), 2.84 (2H, t, J =6.6).
【０１５５】実施例７２ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル（メチル）アミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−１−（２−メチルフェニル）インドール−２−カ
ルボキサミド（化合物７２） ２−｛Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）インドール−
２−イルカルボニル］アミノ｝チアゾール−４−カルボ
ン酸0.76 g (2.01 mmol)をDMF 15 mL に溶解し、トリエ
チルアミン0.84 mL (6.03 mmol) 、３，４−ジメトキシ
フェネチル（メチル）アミン0.51 g (2.20 mmol)、 HOB
t ・ H2O 0.62 g (4.05 mmol)、次いでWSC ・ HCl 0.50 g
(2.61 mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を
濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、2 N 塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）で精製することにより、化合物７２, 0.86 g (86%)
を淡黄色泡状物として得た。
【０１５６】FABMS (m/z): 555 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 9.42 (1H, bs), 7.79 (1H, d, J =
8.6), 7.47 (1H, s), 7.42 (3H, m), 7.28 (4H, m),
6.91 (1H, d, J = 8.6), 6.79 (2H, m), 6.62 (1H, m),
3.85 (3H, s), 3.72 (2H, m), 3.08 (3H, s), 2.85 (2
H, m), 1.96 (3H,s).
【０１５７】実施例７３ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメチルフェニル）エチ
ルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−Ｎ−メチ
ル−１−（２−メチルフェニル）インドール−２−カル
ボキサミド（化合物７３） （１）２−メチルアミノチアゾール−４−カルボン酸エ
チル5.65 g (30.34 mmol) およびDMAP 0.37 g (3.03 mm
ol) を塩化メチレン100 mLに溶解し、これに、氷冷下に
ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート10.6 g (48.57
mmol) を加え、室温で6 時間攪拌した。反応混合物を1
M 硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去後、得られた粗結晶をヘキサンでトリチュレ
ーションすることにより、２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］チアゾール−４
−カルボン酸エチル5.32 g (61%)を白色結晶物として得
た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.79 (1H, s), 4.38 (2H, q, J =
6.9), 3.62 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.39 (3H, t, J =
6.9).
【０１５８】（２）（１）で得られた化合物5.32 g (1
8.58 mmol) をメタノール100 mLに溶解し、水酸化ナト
リウム3.7 g (92.5 mmol) の水30 mL 溶液を加え、室温
で2 時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解
し、これに4 N 塩酸を加え、pHを2 とした。析出した結
晶を濾取し、水洗、乾燥することにより、２−［Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］チアゾール−４−カルボン酸4.44 g (93%)を白色結
晶物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 9.43 (1H, bs), 7.93 (1H, s), 3.
60 (3H, s), 1.59 (9H,s).
【０１５９】（３）（２）で得られた化合物4.3 g (16.
65 mmol)をDMF 50 mL に溶解し、３，４−ジメトキシフ
ェネチルアミン3.37 mL (19.97 mmol)、 HOBt ・ H2O 5.
1 g (33.3 mmol) 、次いでWSC ・ HCl 3.2 g (16.7 mmo
l) を加え、室温で0.5 時間攪拌した。反応液を濃縮
後、残渣に酢酸エチルを加え、1 M 硫酸水素カリウム水
溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することに
より、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ−メチルアミノ］チアゾール−４−カルボキサミド7.
11 gを淡黄色泡状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.71 (1H, s), 7.29 (1H, bt, J =
5.9), 6.81 (3H, m), 3.87 (3H, s), 3.85 (3H, s),
3.65 (2H, m), 3.48 (3H, s), 2.87 (2H, t, J =6.9),
1.59 (9H, s).
【０１６０】（４）（３）で得られた化合物7.11 g (<1
6.65 mmol)を塩化メチレン80 mL に溶解し、これに、氷
冷下、トリフルオロ酢酸 (TFA) 80 mLを加え、室温で12
時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を氷水
に溶解し、10 N水酸化ナトリウム水溶液でpHを13に調整
した。析出した淡黄色油状物を塩化メチレンで抽出後、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、Ｎ−［２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−メチ
ルアミノチアゾール−４−カルボキサミド7.11 g (92%
：２工程) を淡黄色油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.38 (1H, bt, J = 5.9), 7.29 (1
H, s), 6.77 (3H, m), 5.92 (1H, bq, J = 5.0), 3.84
(3H, s), 3.83 (3H, s), 3.61 (2H, q, J = 6.9), 2.93
(3H, d, J = 5.0), 2.83 (2H, t, J = 7.3).
【０１６１】（５）１−（２−メチルフェニル）インド
ール−２−カルボン酸1.0 g (3.98 mmol) を塩化メチレ
ン50 mL に溶解し、トリエチルアミン1.33 mL (9.54 mm
ol) 、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム1.22
g (4.78 mmol)、次いでペンタフルオロフェノール0.58
mL (4.35 mmol) を加え、室温で1 時間攪拌した。反応
混合物を2 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄
し、溶媒を留去した。残渣をピリジン50 mL に溶解し、
（４）で得られた化合物1.28 g (4.0 mmol) を加え、2
時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に塩化メチレ
ンを加え、2 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗
浄した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、得られた粗結晶をイソプロピルエーテル／イソプロ
パノールでトリチュレーションすることにより、化合物
７３, 1.03 g (47%)を白色結晶物として得た。
【０１６２】融点: 141-142 ℃ (イソプロパノール／ジ
イソプロピルエーテル) 元素分析: C31H30N4O4S 計算値 (%): C 67.13, H 5.45, N 10.10 実測値 (%): C 67.20, H 5.48, N 10.11 FABMS (m/z): 555 (M + +1)1 H NMR (CDCl3) δ 7.78 (1H, bs), 7.76 (1H, s), 7.
73 (2H, m), 7.28 (5H,m), 7.04 (1H, s), 6.97 (1H,
d, J = 7.9), 6.79 (3H, m), 3.87 (3H, s), 3.86 (3H,
s), 3.85 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 6.9), 3.65 (1
H, d, J = 6.9), 2.88 (2H, t, J = 6.9), 2.05 (3H,
s).
【０１６３】実施例７４ Ｎ−｛４−［［２−（４−ジメチルアミノ−３−メトキ
シフェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾ
リル｝−１−（２−メチルフェニル）インドール−２−
カルボキサミド（化合物７４） EIMS (m/z): 553 (M+ )1 H NMR (CDCl3) δ 9.37 (1H, s), 7.79 (1H, bd, J =
7.8), 7.71 (1H, s), 7.21-7.50 (8H, m), 7.11 (1H,
d, J = 6.0), 6.93 (1H, d, J = 8.0), 6.80 (1H, dd,
J = 1.7, 8.0), 6.75 (1H, d, J = 1.7), 3.86 (3H,
s), 3.67 (2H, dt,J = 6.0, 7.1), 2.86 (2H, t, J =
7.1), 2.80 (6H, s), 1.96 (3H, s).
【０１６４】実施例７５ Ｎ−｛４−［［２−［３，４−ビス（ジメチルアミノ）
フェニル］エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−１−（２−メチルフェニル）インドール−２−カ
ルボキサミド・２塩酸塩（化合物７５） 融点: 145-153 ℃ (2 塩酸塩: 酢酸エチル) 元素分析: 2 塩酸塩として C32H34N6O2S ・2HCl 計算値 (%): C 60.09, H 5.67, N 13.14 実測値 (%): C 60.26, H 6.29, N 12.95 EIMS (m/z): 566 (M+)1 H NMR (遊離塩基: CDCl3) δ 9.30 (1H, s), 7.78 (1
H, d, J = 7.6), 7.70 (1H, s), 7.21-7.50 (7H, m),
7.17 (1H, t, J = 6.0), 6.93 (1H, d, J = 8.1),6.86
(1H, d, J = 8.0), 6.78 (1H, dd, J = 1.5, 8.0), 6.7
6 (1H, bs), 3.65(2H, dt, J = 6.0, 7.3), 2.79 (2H,
t, J = 7.3), 2.79 (6H, s), 2.78 (6H,s), 1.96 (3H,
s).
【０１６５】実施例７６ Ｎ−｛４−［［２−（４−ジメチルアミノ−３−メトキ
シフェニル）エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾ
リル｝−１−（２−ピリジル）インドール−２−カルボ
キサミド・２塩酸塩（化合物７６） ４−フェニル桂皮酸に代えて参考例３で得られる１−
（２−ピリジル）インドール−２−カルボン酸を用い、
実施例１に記載した方法に準じて、化合物７６を得た。
【０１６６】融点: 145-155 ℃ (2 塩酸塩: 酢酸エチ
ル) 元素分析: 2 塩酸塩・0.1水和物として C29H28N6O3S ・2
HCl ・0.1H2O 計算値 (%): C 56.60, H 4.95, N 13.66 実測値 (%): C 56.68, H 5.52, N 13.37 EIMS (m/z): 540 (M +)1 H NMR (遊離塩基: CDCl3) δ 12.17 (1H, s), 8.82
(1H, dd, J = 1.4, 5.1),8.00 (1H, ddd, J = 1.7, 8.
0, 8.0), 7.59 (1H, bd, J = 8.0), 7.58 (1H, s), 7.1
7-7.32 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 5.9), 7.12 (1H,
d, J = 8.3), 7.01(1H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1),
6.96 (1H, ddd, J = 1.6, 6.2, 6.2), 6.83(1H, dd, J
= 1.8, 8.1), 6.78 (1H, d, J = 1.8), 3.88 (3H, s),
3.68 (2H, dt, J = 5.9, 6.9), 2.89 (2H, t, J = 6.
9), 2.79 (6H, s).
【０１６７】実施例７７ Ｎ−｛４−［［２−［３，４−ビス（ジメチルアミノ）
フェニル］エチルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリ
ル｝−１−（２−ピリジル）インドール−２−カルボキ
サミド・３塩酸塩（化合物７７） ４−フェニル桂皮酸に代えて参考例３で得られる１−
（２−ピリジル）インドール−２−カルボン酸を用い、
実施例１に記載した方法に準じて、化合物７７を得た。
【０１６８】融点: 165-173 ℃ (3 塩酸塩: 酢酸エチ
ル) 元素分析: 3 塩酸塩・3.4水和物として C30H31N7O2S ・3
HCl ・3.4H2O 計算値 (%): C 49.75, H 5.68, N 13.54 実測値 (%): C 49.84, H 5.67, N 13.40 EIMS (m/z): 553 (M +)1 H NMR (遊離塩基: CDCl3) δ 12.19 (1H, s), 8.86
(1H, bd, J = 4.6), 7.99(1H, ddd, J = 2.0, 7.8, 7.
8), 7.58 (1H, d, J = 8.2), 7.56 (1H, s), 7.18-7.33
(3H, m), 7.13 (1H, t, J = 5.8), 7.08 (1H, bd, J =
8.5), 6.96 (1H,s), 6.83 (1H, bd, J = 8.5), 6.79
(1H, s), 6.72-7.02 (2H, m), 3.66 (2H, dt, J = 5.8,
7.1), 2.83 (1H, t, J = 7.1), 2.80 (6H, s), 2.78
(6H, s).
【０１６９】実施例７８ Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
２−｛Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）−２−インド
リルメチル］アミノ｝チアゾール−４−カルボキサミド
・塩酸塩（化合物７８） （１）１−（２−メチルフェニル）インドール−２−カ
ルボン酸2.6 g (10.4 mmol) をTHF 100 mLに溶解し、こ
れに、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム0.79g (20.
8 mmol)を加え、4 時間攪拌した。水1.6 mL、10 N水酸
化ナトリウム、次いで水4 mLを加え、反応液を濾過し
た。濾液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル／飽和食塩
水で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）で精製するこ
とにより、１−（２−メチルフェニル）インドール−２
−イルメタノール2.31 g (94%)を淡黄色油状物として得
た。1 H-NMR (CDCl3) δ 7.64 (1H, m), 7.37 (2H, m), 7.2
7 (2H, m), 7.12 (2H, m), 6.84 (1H, m), 6.63 (1H,
s), 4.55 (1H, d, J = 13.4), 4.46 (1H, d, J =13.4),
1.90 (3H, s).
【０１７０】（２）（１）で得られた化合物2.26 g (9.
52 mmol)、参考例５で得られる２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチ
ル2.59g (9.51 mmol)およびトリフェニルホスフィン3.7
5 g (14.3 mmol)のTHF 50 mL溶液に、氷冷下、アゾジカ
ルボン酸ジエチル (DEAD) 1.8 mL (11.4 mmol)をゆっく
りと滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮
後、残渣にエーテルを加え、1 N 塩酸、飽和重曹水、飽
和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精
製することにより、２−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−［１−（２−メチルフェニル）−２−
インドリルメチル］アミノ｝チアゾール−４−カルボン
酸エチル2.73 g (58%)を淡黄色泡状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.70 (1H, s), 7.57 (1H, m), 7.2
8 (4H, m), 7.09 (2H, m), 6.80 (1H, m), 6.38 (1H,
s), 5.29 (2H, s), 4.32 (2H, q, J = 6.9), 1.98(3H,
s), 1.51 (9H, s), 1.37 (3H, t, J = 6.9).
【０１７１】（３）（２）で得られた化合物2.73 g (5.
55 mmol)をメタノール30 mL に懸濁し、10% 水酸化ナト
リウム水溶液10 mL 溶液を加え、80℃で3 時間攪拌し
た。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解し、これに4 N
塩酸を加え、pHを2 に調整した。析出した結晶を濾取
し、水洗、乾燥することにより、２−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［１−（２−メチルフェ
ニル）−２−インドリルメチル］アミノ｝チアゾール−
４−カルボン酸2.5 g (95%) を黄色結晶物として得た。
該カルボン酸1.30 g (2.75 mmol)をDMF 15 mL に溶解
し、３，４−ジメトキシフェネチルアミン0.65 mL (3.8
5 mmol) 、 HOBt ・ H2O 0.84 g (5.49 mmol)、次いでWS
C ・ HCl 0.52 g (2.71 mmol)を加え、室温で40分間攪拌
した。反応液を濃縮後、残渣に塩化メチレンを加え、2
N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製することにより、Ｎ−［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−｛Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［１−（２−
メチルフェニル）−２−インドリルメチル］アミノ｝チ
アゾール−４−カルボキサミド1.31 g (77% ：２工程)
を白色泡状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.62 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.0
-7.3 (6H, m), 6.90 (1H, bt, J = 5.9), 6.74 (4H,
m), 6.43 (1H, s), 5.25 (1H, d, J = 16.5), 5.16(1H,
d, J = 15.8), 3.81 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.60 (2
H, m), 2.82 (2H,t, J = 6.9), 1.83 (3H, s), 1.49 (9
H, s).
【０１７２】（４）（３）で得られた化合物1.3 g (2.0
7 mmol) を塩化メチレン20 mL に溶解し、これに、氷冷
下、TFA 20 mL を加え、1 時間攪拌した。反応混合物を
減圧下濃縮後、残渣を氷水に溶解し、10 N水酸化ナトリ
ウム水溶液でpHを13に調整した。析出した淡黄色油状物
を塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、
化合物７８・塩酸塩0.77 g (71%)を淡黄色泡状物として
得た。
【０１７３】融点: 142-147 ℃ (塩酸塩: 酢酸エチル) 元素分析: 1 塩酸塩として C30H30N4O3S ・ HCl 計算値 (%): C 63.99, H 5.55, N 9.95 実測値 (%): C 64.21, H 5.64, N 9.97 FABMS (m/z): 527 (M + +1)1 H NMR (遊離塩基: CDCl3) δ 7.63 (1H, m), 7.35 (2
H, m), 7.24 (3H, m), 7.12 (3H, m), 6.79 (3H, m),
6.75 (1H, s), 6.65 (1H, s), 5.05 (1H, bt, J =5.9),
4.45 (1H, dd, J = 5.9, 15.3), 4.35 (1H, dd, J =
5.9, 15.3), 3.84(6H, s), 3.62 (1H, d, J = 6.9), 3.
58 (1H, d, J = 6.9), 2.83 (2H, t, J =6.9), 1.88 (3
H, s).
【０１７４】実施例７９ Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−
２−｛Ｎ−［［１−（４−ジメチルアミノ−２−メチル
フェニル）−２−インドリル］メチル］アミノ｝チアゾ
ール−４−カルボキサミド・２塩酸塩（化合物７９） （１）参考例６で得られる１−（２−メチル−４−ニト
ロフェニル）インドール−２−イルメタノール3.5 g (1
2.4 mmol) 、参考例５で得られる２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エ
チル3.38 g (12.4mmol)およびトリフェニルホスフィン
4.88 g (18.6 mmol)のTHF 80 mL 溶液にDEAD 2.34 mL
(14.9 mmol)をゆっくりと滴下し、室温で2 時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮後、残渣にエーテルを加え、1
N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１）で精製することにより、２−｛Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［［１−（２
−メチル−４−ニトロフェニル）−２−インドール］メ
チル］アミノ｝チアゾール−４−カルボン酸エチル4.79
g (72%)を黄色泡状物質として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J = 2.6), 8.07 (1
H, s), 7.63 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 2.6, 7.3),
7.54 (1H, d, J = 7.3), 7.14 (2H, m), 6.72 (1H, m),
6.58 (1H, s), 5.36 (1H, d, J = 16.2), 5.32 (1H,
d, J = 16.2), 4.33(2H, q, J = 6.9), 2.05 (3H, s),
1.53 (9H, s), 1.38 (3H, t, J = 6.9).
【０１７５】（２）（１）で得られた化合物4.79 g (8.
93 mmol)をメタノール50 mL に懸濁し、10% 水酸化ナト
リウム水溶液18 mL 溶液を加え、70℃で3 時間攪拌し
た。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解し、これに4 N
塩酸を加え、pHを3 とした。析出した結晶を濾取し、水
洗、乾燥することにより、２−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｎ−［［１−（２−メチル−４−ニ
トロフェニル）−２−インドリル］メチル］アミノ｝チ
アゾール−４−カルボン酸3.95 g (87%)を黄色結晶物と
して得た。該カルボン酸3.85 g (7.57 mmol)をDMF 40 m
L に溶解し、３，４−ジメトキシフェネチルアミン1.53
mL (9.07 mmol) 、 HOBt ・ H2O 2.31 g (15.1 mmol)、
次いでWSC ・ HCl 1.45 g (7.56 mmol)を加え、室温で5
時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に塩化メチレンを
加え、1 N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去後、残渣を塩化メチレン50 mL に溶解し、氷冷下にTF
A 50 mL を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減
圧下濃縮後、残渣を氷水に溶解し、10 N水酸化ナトリウ
ム水溶液でpHを13に調整した。析出した黄色油状物を塩
化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製することにより、Ｎ−［２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−｛Ｎ−
［［１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−２−イ
ンドリル］メチル］アミノ｝チアゾール−４−カルボキ
サミド4.05 g (57% : ３工程) を黄色泡状物として得
た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, d, J = 2.3), 8.10 (1
H, dd, J = 2.3, 8.6), 7.65 (1H, m), 7.39 (1H, d, J
= 8.6), 7.23 (1H, s), 7.18 (2H, m), 6.98 (1H, bt,
J = 5.9), 6.79 (4H, m), 6.71 (1H, s), 5.13 (1H, b
t, J = 5.6), 4.48(1H, dd, J = 5.6, 15.5), 4.37 (1
H, dd, J = 5.6, 15.5), 3.84 (1H, s), 3.83 (3H, s),
3.60 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.9), 1.99 (3H,
s).
【０１７６】（３）（２）で得られた化合物1.5 g (2.6
2 mmol) をエタノール40 mL および濃塩酸40 mL の混合
溶媒に溶解し、塩化スズ・２水和物2.96 g (13.1 mmol)
のエタノール20 mL 溶液を滴下し、室温で一晩攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮後、残渣を氷水に溶解し、10 N
水酸化ナトリウムでpHを13とした。塩化メチレンで抽出
後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝３０：１）で精製することにより、Ｎ−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−｛Ｎ−［［１
−（２−メチル−４−アミノフェニル）−２−インドリ
ル］メチル］アミノ｝チアゾール−４−カルボキサミド
1.07 g (75%)を淡黄色泡状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.59 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.1
6 (1H, bt, J = 5.9), 7.11 (2H, m), 6.96 (1H, d, J
= 7.9), 6.86 (1H, m), 6.77 (3H, m), 6.58 (2H, m),
6.51 (1H, dd, J = 2.5, 7.9), 5.28 (1H, bt, J = 5.
9), 4.42 (1H, dd,J = 5.9, 15.8), 4.32 (1H, dd, J =
5.9, 15.8), 3.83 (6H, s), 3.63 (1H, d, J = 6.9),
3.57 (1H, d, J = 6.9), 2.82 (2H, t, J = 6.9), 1.74
(3H, s).
【０１７７】（４）（３）で得られた化合物1.34 g (2.
47 mmol)をメタノール40 mL に懸濁し、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム940 mg (15.0 mmol)および触媒量のブロ
モクレゾールグリーンを加えた。反応液の色が黄色にな
るまで7.34 M塩酸／エタノールを加え、これに、氷冷
下、37% ホルマリン1.2 g (14.8 mmolのホルムアルデヒ
ド含有) を滴下した。7.34 M塩酸／エタノールを適宜添
加することにより反応液の色を黄色に保ちながら、室温
で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去後、飽和重曹水／塩
化メチレンで分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られ
た粗結晶をTHF に溶解し、7.34 M塩酸／エタノール 1 m
L を加えた。さらにアセトンを加え、析出した白色結晶
を濾取することにより、化合物７９・２塩酸塩0.97 g
(61%)を得た。
【０１７８】融点: 130-134 ℃ (遊離塩基: アセトン／
テトラヒドロフラン) 元素分析: 2 塩酸塩・0.5水和物として C32H35N5O3S ・2
HCl ・0.5H2O 計算値 (%): C 58.98, H 5.88, N 10.75 実測値 (%): C 59.09, H 5.91, N 10.80 FABMS (m/z): 570 (M + +1)1 H NMR (遊離塩基: CDCl3) δ 7.61 (1H, m), 7.25 (1
H, d, J = 4.0), 7.11 (4H, m), 6.87 (1H, m), 6.77
(3H, m), 6.60 (3H, m), 5.08 (1H, bt, J = 5.9), 4.4
2 (1H, dd, J = 5.9, 15.8), 4.35 (1H, dd, J = 5.9,
15.3), 3.84 (3H,s), 3.83 (3H, s), 3.69 (1H, d, J =
6.9), 3.65 (1H, d, J = 6.9), 3.01 (6H, s), 2.83
(2H, t, J = 6.9), 1.83 (3H, s).
【０１７９】実施例８０ Ｎ−｛４−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルアミノ］カルボニル］−２−チアゾリル｝−１−
（１−メチル−４−ピペリジニル）インドール−２−カ
ルボキサミド・０．５フマル酸塩（化合物８０） 融点: 214-217 ℃ (0.5 フマル酸塩: エタノール) 元素分析: 0.5 フマル酸塩として C29H33N5O4S ・0.5C4
H4O4 計算値 (%): C 61.47, H 5.82, N 11.56 実測値 (%): C 61.16, H 5.92, N 11.36 FABMS (m/z): 548 (M + +1)1 H NMR (遊離塩基: CDCl3) δ 9.48 (1H, bs), 7.86
(1H, d, J = 8.6), 7.79(1H, s), 7.69 (1H, d, J = 7.
9), 7.33 (1H, t, J = 7.9), 7.16 (3H, m), 6.83 (1H,
d, J = 7.9), 6.81 (1H, m), 6.77 (1H, bs), 5.34 (1
H, m), 3.87 (3H,s), 3.86 (3H, s), 3.71 (1H, d, J =
6.9), 3.67 (1H, d, J = 6.9), 3.09 (2H, bd, J = 1
1.2), 2.87 (2H, t, J = 6.9), 2.79 (2H, m), 2.42 (3
H, s), 2.30 (2H, m), 1.95 (2H, m).
【０１８０】参考例１ １−ベンジルインドール−2 −カルボン酸 （１）インドール−２−カルボン酸エチル3.0 g (15.9
mmol) をDMF 50 mL に溶解し、これに、氷冷下、カリウ
ムｔｅｒｔ−ブチラート2.14g (19.1 mmol) を加え、30
分間攪拌した。次いで、臭化ベンジル2.26 mL (19.0 mm
ol) を加え、室温で5 時間攪拌した。反応液に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すること
により、１−ベンジルインドール−２−カルボン酸エチ
ル5.23 g (定量的) を白色結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.70 (1H, d, J = 8.3), 7.1-7.4
(7H, m), 7.0-7.1 (2H,m), 5.84 (2H, s), 4.3-4.4 (2
H, m), 1.35 (3H, t, J = 6.9).
【０１８１】（２）（１）で得られた化合物6.7 g (24.
0 mmol) をエタノール100 mlに溶解し、これに、氷冷
下、10N 水酸化ナトリウム水溶液7.0ml (70 mmol) を加
え、60℃で1 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣
に水を加え、pHを4 とした。析出した結晶を濾取するこ
とにより、１−ベンジルインドール−２−カルボン酸4.
97g (82%) を白色結晶として得た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.7 (1H, bs), 7.68 (1H, d, J
= 7.9), 7.45 (1H, d,J = 8.6), 7.30(1H, s), 7.0-7.
3 (7H, m), 5.88 (2H, s).
【０１８２】参考例２ １−シクロペンチルインドール−２−カルボン酸 （１）インドール−２−カルボン酸8.0 g (49.6 mmol)
をDMF 200 mLに溶解し、塩化ベンジルトリエチルアンモ
ニウム11.3 g (49.6 mmol)、炭酸カリウム180g (1.3 mo
l)および臭化ｔｅｒｔ−ブチル275 mL (2.39 mol) を加
え、55℃で10時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に1
N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重
曹水、飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、インドー
ル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル2.29 g (21%)を白
色結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.29 (1H, bs), 7.68 (1H, dd, J
= 1.0, 7.9), 7.41 (1H,dd, J = 1.0, 8.3), 7.34 (1H,
m), 7.15 (2H, m), 1.62 (9H, s).
【０１８３】（２）（１）で得られた化合物2.36 g (1
0.9 mmol)をDMSO 20 mLに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシシクロペンタン7.8 g (32.5 mmol) のDMSO 3
0 mL溶液を2 時間かけて滴下し、室温で14時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去することにより、１−シクロペン
チルインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル2.24
g (72%)を無色油状物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 7.83 (1H, d, J = 7.9), 7.56 (1
H, d, J = 8.6), 7.1-7.3(3H, m), 6.05 (1H, m), 2.34
(2H, m), 2.15 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.68 (9H,
s).
【０１８４】（３）（２）で得られた化合物2.24 g (7.
85 mmol)を塩化メチレン20 mL に溶解し、これに、氷冷
下、TFA 20 mL を加え、2 時間攪拌した。反応混合物を
氷水に注ぎ、pHを12に調整した。水層を分離後、酢酸エ
チルで洗浄し、4 N 塩酸でpHを3 に調整した。析出した
結晶を濾取することにより、１−シクロペンチルインド
ール−２−カルボン酸0.93 g (52%)を白色結晶として得
た。1 H NMR (DMSO-d6) δ 12.86 (1H, bs), 1.72 (2H, m),
7.67 (1H, d, J = 7.9), 7.56 (1H, d, J = 8.6), 7.2
8 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.11 (1H, m), 5.9-6.0 (1
H, m), 2.1-2.2 (2H, m), 2.00 (4H, m).
【０１８５】参考例３ １−（２−ピリジル）インドール−２−カルボン酸 （１）インドール10.0 g (85.4 mmol)をDMF 200 mLに溶
解し、これに、氷冷下、60% 水素化ナトリウム4.13 g
(103.3 mmol) をあらかじめペンタンで洗浄したものを
加え、室温で30分間攪拌した。次いで、２−フルオロピ
リジン12.5 mL (145.2 mmol)を加え、100 ℃で30分間加
熱した。反応液を氷冷後、4 N 塩酸を加え、溶媒を減圧
下留去した。残渣に氷水を加え、10 N水酸化ナトリウム
でpHを11に調整した。エーテルで抽出後、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することに
より、１−（２−ピリジル）インドール6.83 g (75%)を
オレンジ色油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.57 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J =
1.0, 8.3), 7.82 (1H,m), 7.73 (1H, d, J = 3.3), 7.
67 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.25 (3H, m), 6.71 (1H,
dd, J = 0.7, 3.3).
【０１８６】（２）（１）で得られた化合物15.4 g (7
9.3 mmol)をTHF 300 mLに溶解し、アルゴン気流下、内
温が-68 ℃になるまで冷却した。1.66 M ｎ−ブチルリ
チウム (ヘキサン溶液) 96 mL (159.4 mmol 含有) を45
分間かけて滴下し、-68 ℃で1.5時間攪拌した。反応混
合物を、ドライアイスをエーテル500 mLに懸濁させた懸
濁液に注ぎ、一晩放置した。溶媒を減圧下留去後、残渣
を氷水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層を氷冷し、
4 N 塩酸でpHを1.8 とし、析出した粘稠固体を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去後、得られた粗結晶をイソプロピ
ルエーテルでトリチュレーションすることにより、１−
（２−ピリジル）インドール−２−カルボン酸15.8 g
(84%)を淡黄色結晶物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.64 (1H, m), 7.90 (1H, m), 7.7
3 (1H, d, J = 7.9), 7.54 (1H, s), 7.43 (1H, d, J =
8.3), 7.37 (1H, m), 7.34 (2H, m), 7.23 (1H,m), 6.
39 (1H, bs).
【０１８７】参考例４ １−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）インドール−
２−カルボン酸 （１）インドール−２−カルボン酸エチル5.0 g (26.43
mmol)をDMF 100 mLに溶解し、これに、氷冷下、60% 水
素化ナトリウム1.59 g (39.75 mmol) をあらかじめペン
タンで洗浄したものを加え、室温で30分間攪拌した。次
いで、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン6.96 g
(39.64 mmol) を加え、110 ℃で40分間加熱した。反応
液を氷冷後、1 N 塩酸を加え、溶媒を減圧下留去した。
残渣にエーテルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順に
洗浄した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精
製し、得られた粗結晶をイソプロピルエーテルでトリチ
ュレーションすることにより、１−（２−メチル−４−
ニトロフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル6.
83 g (75%)を黄色結晶物として得た。1 H-NMR (CDCl3) δ 8.46 (1H, d, J = 2.5), 8.30 (1
H, dd, J = 2.5, 8.4), 7.77 (1H, d, J = 7.4), 7.60
(1H, d, J = 8.4), 7.53 (1H, d, J = 1.0), 7.30(2H,
m), 6.92 (1H, d, J = 7.9), 4.25 (2H, q, J = 6.9),
1.28 (3H, t, J =6.9).
【０１８８】（２）（１）で得られた化合物6.5 g (18.
85 mmol)をメタノール150 mLに懸濁し、水酸化ナトリウ
ム3.9 g (97.5 mmol) の水30 mL 溶液を加え、70℃で2
時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を氷水に溶解し、
これに4 N 塩酸を加え、pHを2.0 とした。析出した結晶
を濾取し、水洗、乾燥することにより、１−（２−クロ
ロ−４−ニトロフェニル）インドール−２−カルボン酸
5.83 g (98%)を白色結晶物として得た。 EIMS (m/z): 316 (M+ )
【０１８９】参考例５ ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾー
ル−４−カルボン酸エチル ２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル5.0 g (2
9.04 mmol)を塩化メチレン80 mL に懸濁し、DMAP 355 m
g (2.91 mmol) を加え、これに、氷冷下、ジ（ｔｅｒｔ
−ブチル）ジカーボネート6.3 mL (29.44 mmol) の塩化
メチレン10 mL溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反
応液を減圧下濃縮後、残渣にエーテルを加え、1 M 硫酸
水素カリウム、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：４）で精製し、得られた粗結晶をヘキサ
ンでトリチュレーションすることにより、２−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−カル
ボン酸エチル5.86 g (74.1%)を白色結晶として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.74 (1H, bs), 7.79 (1H, s), 4.
38 (2H, q, J = 6.8), 1.53 (9H, s), 1.38 (3H, t, J
= 6.8).
【０１９０】参考例６ １−（２−メチル−４−ニトロフェニル）インドール−
２−イルメタノール （１）インドール−２−カルボン酸エチル6.0 g (31.7
mmol) をTHF 100 mLに溶解し、これに、氷冷下、水素化
リチウムアルミニウム 1.32 g (34.8 mmol) を加え、20
分間攪拌した後、氷、次いで4 N 塩酸を徐々に加えた。
溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチル／飽和重曹水で
分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製し、得られた油状物をTHF 40 mL に溶解
した。イミダゾール2.64 g (38.8 mmol)およびｔｅｒｔ
−ブチルジメチルクロロシラン5.84 g (38.8 mmol)を加
え、室温で1 時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣に酢酸
エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
７：１）で精製することにより、２−［（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）メチル］インドール7.02 g
(85% ：２工程)を淡黄色油状物として得た。
【０１９１】（２）（１）で得られた化合物6.8 g (26.
0 mmol) をDMF 100 mLに溶解し、これに、氷冷下、60%
水素化ナトリウム 1.25 g (31.3 mmol) をあらかじめペ
ンタンで洗浄したものを加え、室温で30分間攪拌した。
次いで、２−フルオロ−５−ニトロトルエン4.44 g (2
8.62 mmol) を加え、室温で4 時間攪拌した。反応液を
減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル／飽和食塩水で分配
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、得られた
粗結晶をヘキサン／イソプロピルエーテルでトリチュレ
ーションすることにより、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）メチル］−１−（２−メチル−４
−ニトロフェニル）インドール5.70 g (55%)を黄色結晶
物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.34 (1H, d, J = 2.6), 8.26 (1
H, dd, J = 2.6, 8.6), 7.73 (1H, m), 7.54 (1H, d, J
= 8.6), 7.23 (2H, m), 6.83 (1H, m), 6.72 (1H, s),
4.67 (1H, d, J = 12.9), 4.63 (1H, d, J = 12.9),
2.12 (3H, s), 0.86(9H, s), -0.03 (6H, s).
【０１９２】（３）（２）で得られた化合物5.47 g (1
3.8 mmol)をTHF 100 mLに溶解し、4 N塩酸40 mL を加
え、室温で2 時間攪拌した。重曹を徐々に加えてpHを7
とし、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル
を加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得ら
れた粗結晶をヘキサン／イソプロピルエーテルでトリチ
ュレーションすることにより、１−（２−メチル−４−
ニトロフェニル）インドール−２−イルメタノール3.67
g (94%)を黄色結晶物として得た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.29 (1H, d, J = 2.6), 8.21 (1
H, dd, J = 2.6, 8.6), 7.68 (1H, m), 7.50 (1H, d, J
= 8.6), 7.18 (2H, m), 6.79 (1H, m), 6.71 (1H, s),
4.59 (1H, d, J = 13.2), 4.52 (1H, d, J = 13.2),
2.06 (3H, s), 1.62(1H, bs).
【０１９３】参考例７ 錠剤 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物４０ １００ｍｇ 乳 糖 ６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん ３０ｍｇ ポリビニルアルコール ２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ タール色素 微量
【０１９４】参考例８ 散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 化合物５３ １５０ｍｇ 乳 糖 ２８０ｍｇ
【０１９５】参考例９ 常法により次の組成からなるシロップ剤を作成する。 化合物４０ １００ｍｇ 精製白糖 ４０ ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ４０ｍｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル １０ｍｇ ストロベリーフレーバー ０．１ｃｃ これに水を加えて全量１００ｃｃとする。
【０１９６】
【発明の効果】本発明により、強力な細胞接着阻害活性
を有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤、臓器移植時の拒絶
反応の抑制剤、ガン転移抑制剤などとして有用なチアゾ
ール誘導体およびその薬理学的に許容される塩を提供す
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＵ 31/445 ＡＥＤ 31/445 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 277/56 Ｃ０７Ｄ 277/56 417/14 ２０９ 417/14 ２０９ ３３３ ３３３ (72)発明者 熊沢 利昭 静岡県駿東郡長泉町下土狩1194−83 (72)発明者 関根 進 神奈川県横浜市都筑区荏田東３−１−10− 105

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
    または置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ 2 およ
    びＲ3 は、同一または異なって水素または低級アルキル
    を表し、Ａは、 【化２】 （式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は、同一または異なって
    水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級シクロ
    アルキル、低級シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、
    低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル、低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モ
    ノあるいはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換
    のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換も
    しくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置
    換の脂環式複素環基を表し、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは
    −Ｃ＝Ｃ−を表す）または 【化３】 （式中、Ｚ1 およびＺ2 は、共に水素を表すかＺ1 とＺ
    2 が一緒になって単結合を表し、ｎおよびｐは、同一ま
    たは異なって０または１を表し、Ｒ4 およびＲ5は前記
    と同義である）を表し、Ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7 ）−
    （式中、Ｒ7 は、水素または低級アルキルを表す）また
    は−ＣＨ2 ＮＨ−を表し、ｍは、０または１を表し、Ｄ
    は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置
    換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式
    複素環基を表す］で表されるチアゾール誘導体またはそ
    の薬理学的に許容される塩。
JP7242793A 1995-09-21 1995-09-21 チアゾール誘導体 Withdrawn JPH0987282A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7242793A JPH0987282A (ja) 1995-09-21 1995-09-21 チアゾール誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7242793A JPH0987282A (ja) 1995-09-21 1995-09-21 チアゾール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0987282A true JPH0987282A (ja) 1997-03-31

Family

ID=17094381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7242793A Withdrawn JPH0987282A (ja) 1995-09-21 1995-09-21 チアゾール誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH0987282A (ja)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998017654A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-30 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzoylaminothiazole derivatives and drugs containing the same
WO1998058918A1 (en) * 1997-06-24 1998-12-30 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-hydroxybenzamide derivatives
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2005072731A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 X-Ceptor Therapeutics, Inc. 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
WO2005118579A3 (en) * 2004-06-04 2006-01-26 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives as chemokine receptor antagonists
EP1781287A4 (en) * 2004-08-13 2008-02-27 Genentech Inc THIAZOL-BASED INHIBITORS OF ATP-USING ENZYMES
JP2008513386A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 ４エスシー アーゲー 新規な複素環式ＮＦ−κＢ阻害剤
JP2009502816A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規ヘテロ環状ＮＦ−κＢ阻害剤
US8940752B2 (en) 2009-06-29 2015-01-27 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
US9707233B2 (en) 2011-09-02 2017-07-18 Incyte Holdings Corporation Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9815839B2 (en) 2010-12-20 2017-11-14 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
US9944646B2 (en) 2012-04-02 2018-04-17 Incyte Holdings Corporation Bicyclic azaheterocyclobenzylamines as PI3K inhibitors
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
CN109879808A (zh) * 2019-03-05 2019-06-14 北京工业大学 一种含五元唑类杂环基查尔酮类衍生物及制备方法和医药用途
US10336759B2 (en) 2015-02-27 2019-07-02 Incyte Corporation Salts and processes of preparing a PI3K inhibitor

Cited By (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998017654A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-30 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzoylaminothiazole derivatives and drugs containing the same
WO1998058918A1 (en) * 1997-06-24 1998-12-30 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-hydroxybenzamide derivatives
KR100954508B1 (ko) * 2001-11-22 2010-04-27 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인자 ｘａ 억제제로서의 인돌-2-카복스아미드 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2003044014A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indole-2-carboxamides as factor xa inhibitors
JP2005514365A (ja) * 2001-11-22 2005-05-19 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 活性型第十因子阻害剤としてのインドール−２−カルボキシアミド
US6906084B2 (en) 2001-11-22 2005-06-14 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indole derivatives as factor Xa inhibitors
AU2002351918B2 (en) * 2001-11-22 2008-04-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2005072731A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 X-Ceptor Therapeutics, Inc. 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
WO2005118579A3 (en) * 2004-06-04 2006-01-26 Astrazeneca Ab Thiazole derivatives as chemokine receptor antagonists
JP2008509923A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ａｔｐ利用酵素のチアゾールベースのインヒビター
US7795290B2 (en) 2004-08-13 2010-09-14 Genentech, Inc. 2-amido-thiazole-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
EP2168578A3 (en) * 2004-08-13 2010-10-27 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enyzmes
EP1781287A4 (en) * 2004-08-13 2008-02-27 Genentech Inc THIAZOL-BASED INHIBITORS OF ATP-USING ENZYMES
JP2008513386A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 ４エスシー アーゲー 新規な複素環式ＮＦ−κＢ阻害剤
JP2009502816A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規ヘテロ環状ＮＦ−κＢ阻害剤
US9975907B2 (en) 2009-06-29 2018-05-22 Incyte Holdings Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
US8940752B2 (en) 2009-06-29 2015-01-27 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
US11401280B2 (en) 2009-06-29 2022-08-02 Incyte Holdings Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
US10829502B2 (en) 2009-06-29 2020-11-10 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
US10428087B2 (en) 2009-06-29 2019-10-01 Incyte Corporation Pyrimidinones as PI3K inhibitors
US9815839B2 (en) 2010-12-20 2017-11-14 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
US9730939B2 (en) 2011-09-02 2017-08-15 Incyte Holdings Corporation Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
US10376513B2 (en) 2011-09-02 2019-08-13 Incyte Holdings Corporation Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
US11433071B2 (en) 2011-09-02 2022-09-06 Incyte Corporation Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
US10092570B2 (en) 2011-09-02 2018-10-09 Incyte Holdings Corporation Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
US9707233B2 (en) 2011-09-02 2017-07-18 Incyte Holdings Corporation Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
US10646492B2 (en) 2011-09-02 2020-05-12 Incyte Corporation Heterocyclylamines as PI3K inhibitors
US9944646B2 (en) 2012-04-02 2018-04-17 Incyte Holdings Corporation Bicyclic azaheterocyclobenzylamines as PI3K inhibitors
US10259818B2 (en) 2012-04-02 2019-04-16 Incyte Corporation Bicyclic azaheterocyclobenzylamines as PI3K inhibitors
US10479803B2 (en) 2014-06-11 2019-11-19 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
US11130767B2 (en) 2014-06-11 2021-09-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
US10336759B2 (en) 2015-02-27 2019-07-02 Incyte Corporation Salts and processes of preparing a PI3K inhibitor
US11084822B2 (en) 2015-02-27 2021-08-10 Incyte Corporation Salts and processes of preparing a PI3K inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US10125150B2 (en) 2015-05-11 2018-11-13 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
CN109879808A (zh) * 2019-03-05 2019-06-14 北京工业大学 一种含五元唑类杂环基查尔酮类衍生物及制备方法和医药用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11337956B2 (en) IRE-1α inhibitors
JP2760903B2 (ja) 異項環置換アシルアミノチアゾール
JPH0987282A (ja) チアゾール誘導体
CN102336720B (zh) 2-氨基噻唑衍生物及制备方法和应用
AU745839B2 (en) O-substituted hydroxycumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents
JP2006505552A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
JP2003500403A (ja) ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体
FR2505835A1 (fr) Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant
JPH0678331B2 (ja) 抗腫瘍剤としての芳香族および複素環式カルボキシアミド誘導体
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
JPH08508720A (ja) ピロールーアミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩、その製造法ならびにこれを含む医薬組成物
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
EP0266989B1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
JP2003183254A (ja) ２−アシルアミノ−３，５−ジシアノピリジン誘導体又はその塩
JP5258763B2 (ja) ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
JPH02223548A (ja) リポキシゲナーゼ抑制化合物およびそれを用いたリポキシゲナーゼの抑制方法
JPH08502517A (ja) 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
JPH0987237A (ja) 芳香族誘導体
CN112457265A (zh) 四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
JP2579116B2 (ja) 新規な４−メチル−１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
JPH10120680A (ja) 新規インドリジン化合物
JPS6022711B2 (ja) トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬
JPH10120681A (ja) 新規アザインドール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Withdrawal of application because of no request for examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20021203