JPH08511806A - ピペリジン誘導体及びそれらの製造法 - Google Patents

ピペリジン誘導体及びそれらの製造法

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JPH08511806A JP7502981A JP50298195A JPH08511806A JP H08511806 A JPH08511806 A JP H08511806A JP 7502981 A JP7502981 A JP 7502981A JP 50298195 A JP50298195 A JP 50298195A JP H08511806 A JPH08511806 A JP H08511806A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）又は（II）（式中、Ｒ1は水素又は水酸基であり、Ｒ2は水素であるか、或はＲ1とＲ2は一緒になってＲ1及びＲ2を有する炭素原子間の第二結合を形成する。Ｒ3は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ4である。Ｒ4は１ないし６炭素原子を有する。Ａ、Ｂ及びＤは、それらの各環の置換基であり、その各々は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、アルキル、水酸基、アルコキシ又は他の置換基である。）の実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物に関する。実質的に純粋な形のそのようなピペリジン誘導体の製造法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピペリジン誘導体及びそれらの製造法 発明の分野 本発明は、ピペリジン誘導体及びそれらの製造法に関する。 発明の背景 ターフェナジン、１−（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）−４−［４’−（α−ヒド ロキシジフェニルメチル）−１’−ピペリジニル］−ブタノールは、非鎮静抗ヒ スタミンである。それは、インビトロ及びインビボで、抗コリン作動、抗セロト ニン作動及び抗アドレナリン作動のいずれにも欠けている特異的Ｈ2−レセプタ ー拮抗物質であると報告されている。Ｄ.マクタビシュ、Ｋ.Ｌ.ゴア、Ｍ.フェリ 、ドラッグス，1990，３９，５５２；Ｃ.Ｒ.キングソルビング、Ｎ.Ｌ.モンロー 、Ａ.Ａ.カル、ファーマコロジスト，1973，１５，２２１；Ｊ.Ｋ.ウッドワード 、Ｎ.Ｌ.ムンロ、アルツナイム−フォルシュ，1982，３２，1154；Ｋ.Ｖ.マン、 Ｋ．Ｊ.ティーツェ、クリニカル・ファーマシィ，1989，６，３３１参照。多大 の努力がターフェナジン同族体の構造活性関係を研究することに払われ、これは 以下のような本化合物及び関連構造を開示する多数の米国特許に反映されている 。 ジブコビックに対する米国特許第３,６８７,９５６号、 カル等に対する米国特許第３,８０６,５２６号、 カル等に対する米国特許第３,８２９,４３３号、 カル等に対する米国特許第３,８６２,１７３号、 カル等に対する米国特許第３,８７８,２１７号、 ダンカン等に対する米国特許第３,９２２,２７６号、 カル等に対する米国特許第３,３９１,１９７号、 カル等に対する米国特許第３,９４１,７９５号、 カル等に対する米国特許第３,９４６,０２２号、 ダンカン等に対する米国特許第３,９５６,２９６号 カル等に対する米国特許第３,９６５,２５７号、 フォルケット等に対する米国特許第４,７４２,１７５号。 ターフェナジンは、肝臓病を伴うか、或は抗真菌薬剤ケトコナゾール又は抗生 物質エリスロマイシンを飲んでいる幾らかの患者で、潜在的致死異常心臓リズム に関連して来た。動物及びヒトの代謝研究で、ターフェナジンは高い第一通過効 果を受けることが示され、その結果、容易に測定しうる血漿濃度の主要代謝産物 、ターフェナジンカルボン酸代謝産物としても知られる４−［４−［４−（ヒド ロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α ,α−ジメチルフェニル酢酸となる。ターフェナジンカルボン酸代謝産物は、又 、動物モデルで抗ヒスタミン活性を有し、ターフェナジンに見られる心臓副作用 がないであろう。 ターフェナジンカルボン酸代謝産物に関連するピペリジン誘導体は、以下の米 国特許に開示される。 カル等に対する米国特許第４,２５４,１２９号、 カル等に対する米国特許第４,２５４,１３０号、 カル等に対する米国特許第４,２８５,９５７号、 カル等に対する米国特許第４,２８５,９５８号。 これらの特許で、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピ ペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸及び関 連化合物は、式 のω−ハロアルキル置換フェニルトケンによる、式 の置換ピペリジン誘導体のアルキル化によって製造される（式中、置換基ハロ、 Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｚ及びＲ6は、米国特許第４,２５４,１３０号の第６欄に記載さ れている）。 さらにω−ハロアルキル置換フェニルケトン（ｚはハロゲンである）は、α， α−ジメチルフェニル酢酸の適当な直鎖又は分枝の低級アルキルＣ1-6エステル と下式、 の化合物との、フリーデル−クラフツアシル化の一般的条件下での反応により製 造されることが記載されている（式中、ハロ及びｍは米国特許第４,２５４,１２ ９号の第１１欄に記載されている）。反応は、好ましい溶媒として二硫化炭素中 で実施される。 出願人は、米国特許第４,２５４,１３０号及び第４,２８５,９５８号の実施例 １に記載されるように、二硫化炭素中、４−クロロブチリルクロリド、塩化アル ミニウム及びα,α−ジチメルフェニル酢酸エチルの反応による４−（４−クロ ロ−１−オキソブチル）−α,α−ジメチルフェニル酢酸エチルの製造が、式 （式中、クロロブチリル置換基は、ジメチル酢酸置換基に対しメタ又はパラであ る３つの芳香族炭素のいずれかに結合する）のモノ置換芳香族位置異性体の分離 できない混合物を与えることを発見した。これらの位置異性体は、薄層クロマト グラフィー又はカラムクロマトグラフィーの標準的技術によっては分離できず、 低フィールド陽子核磁気共鳴分光法は混合物として本反応の生成物を同定するの に決定的でない。前出の式のモノ置換芳香族位置異性体の混合物を式 のピペリジンと反応させると、式 （式中、位置異性体のモノ置換メタ、パラ混合物が得られる）の芳香族位置異性 体の第二混合物が得られる。 本分野では、ベンゼン環上のモノアルキル置換基は、フリーデル−クラフツ反 応のような求電子芳香族置換反応においてオルト、パラ指向であることが知られ ている。即ち、α−クロロブチリルクロリドとα,α−ジメチルフェニル酢酸エ チルとのフリーデル−クラフツ反応は、オルト位の反応と関連した立体障害と結 合したジメチルアルキル置換基の電子供与、パラ指向性のために、式 のパラ置換生成物を主として生成するであろうと予想された。実際には、α,α −ジメチルフェニル酢酸エチルのカルボン酸エステルの誘発電子吸引性効果は、 予想されたアルキル電子供与効果に反対に作用し、その結果、芳香族置換反応に ついては有意な指向効果はない。記載した反応については、メタ対パラ位置異性 体の統計的混合物は、結果的に２つのメタ位優位となる。 位置異性体の上記第二混合物は、式 の位置異性体の第三混合物に変換できる。位置異性体の第二混合物と位置異性体 の第三混合物はＨＰＬＣ実験によって分析できるが、グラム量の実質的に純粋な 位置異性体を得るための実用的分離は達成されなかった。（第一を含む）各混合 物は、３３％のパラ異性体と６７％のメタ異性体を含むと予想された。これらの 成分は、分離不可能であるので、実質的に純粋な形で各混合物の各々の位置異性 体を得ることは不可能であった。 発明の要約 本発明は、式 又は （式中、 Ｒ1は水素又は水酸基である、 Ｒ2は水素である、 或は、Ｒ1とＲ2は一緒になってＲ1とＲ2を有する炭素原子間の第二結合を形成す る、 Ｒ3は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ4である、 Ｒ4は１ないし６炭素原子のアルキルである、 Ａ、Ｂ及びＤはそれらの環の置換基であって、その各々は、同一又は異なり得 て、水素、ハロゲン、アルキル、水酸基、アルコキシ又は他の置換基からなる群 から選ばれる。） の実質的に純粋なピペリジン誘導体又はその塩に関する。これらの化合物は、医 薬組成物中、特に抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤及び気管支拡張剤として有用 である。 ピペリジン誘導体化合物は、以下の式 の実質的に純粋な位置異性体を与えることにより開始される方法により製造され る。実質的に純粋な位置異性体は、式 のピペリジン化合物によってケト基を有するピペリジン誘導体に変換する。実質 的に純粋な位置異性体を製造するための、及びそれをケト基を有するピペリジン 化合物と反応させるための、多数の合成経路を開示する。ケト基を有するピペリ ジン誘導体は還元により、水酸基を有する上記ピペリジン誘導体に変換できる。 本発明の方法により、広範囲の種々のピペリジン誘導体を生成できるが、特に 式 のヒドロキシル化ピペリジン誘導体を形成するのに有用である。別法として、本 発明の方法は、以下の式 のケト基を有するピペリジン誘導体を生成するのに用いることができる。 発明の詳細な説明 本発明は、式 又は （式中、 Ｒ1は水素又は水酸基である、 Ｒ2は水素である、 或は、Ｒ1とＲ2は一緒になってＲ1とＲ2を有する炭素原子間の第二結合を形成す る、 Ｒ3は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ4である、 Ｒ4は１ないし６炭素原子のアルキルである、 Ａ、Ｂ及びＤはそれらの環の置換基であって、その各々は、同一又は異なり得 て、水素、ハロゲン、アルキル、水酸基、アルコキシ又は他の置換基からなる群 から選ばれる。） の実質的に純粋なピペリジン誘導体又はその塩に関する。 これらの実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物は、以下の式 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3は上記規定の通りである） によって表される４−ジフェニルメチルピペリジン誘導体の形でありうる。実質 的に純粋なピペリジン誘導体は、以下の式 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3は上記規定の通りである） に一致する４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン誘導体を含む。他の 有用なクラスのピペリジン誘導体化合物は、以下の式 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ3は上記規定の通りである） に一致する４−ジフェニルメチレンピペリジン誘導体である。Ｒ4の例は、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert− ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシル基を含む直鎖または分枝 のアルキル基である。 本発明の化合物の説明に役立つ実例は以下の通りである。 ４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１ −ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸、 ４−［４−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキ シブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸、 ４−［４−［４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロ キシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸、 ４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１ −ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸、 ４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１ −ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチル−２−ヒドロキシベンゼン酢酸、 ４−［４−［４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロ キシブチル］−α,α−ジメチル−３−ヒドロキシベンゼン酢酸、 ５−［４−［４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロ キシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸、 ４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１ −ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル、 ４−［４−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキ シブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸ｎ−ペンチル、 ４−［４−［４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロ キシブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸エチル、 ４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１ −ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチル、 ４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１ −ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸エ チル、 ４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１ −ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチル−（２−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ −プロピル、 ４−［４−［４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロ キシブチル］−α,α−ジメチル−（３−ヒドロキシベンゼン）酢酸ｎ−ヘキシ ル、 ５−［４−［４−（ジフェニルメチレン）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロ キシブチル］−α,α−ジメチルベンゼン酢酸エチル、 α,α−ジフェニル−１−（４−（４−tert−ブチル−２−ヒドロキシ）フェ ニル）−４−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−１−（４−（４−tert−ブチル−３−ヒドロキシ）フェ ニル）−４−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−１−（３−（４−tert−ブチル−２−ヒドロキシ）フェ ニル）−３−ヒドロキシプロピル−４−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−１−（５−（４−tert−ブチル−２−アセトキシ）フェ ニル）−５−ヒドロキシペンチル−４−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−１−（４−（４−ヒドロキシ−tert−ブチル−２−ヒド ロキシ）−フェニル）−４−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−１−（４−（４−ヒドロキシ−tert−ブチル−３−ヒド ロキシ）−フェニル）−４−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−１−（３−（４−ヒドロキシ−tert−ブチル−２−ヒド ロキシ）−フェニル）−３−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、 α,α−ジフェニル−１−（４−（４−ヒドロキシ−tert−ブチル）フェニル ）−４−ヒドロキシブチル−４−ピペリジンメタノール、 １−（４−tert−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ジフェニル メチレン）−１−（ピペリジニル）ブタノール、 １−（４−tert−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ジフェニル メチレン）−１−（ピペリジニル）ブタノール、 １−（４−tert−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ジフェニル メチレン）−１−（ピペリジニル）ブタノール、 １−（４−tert−ブチル−２−ブチリルオキシフェニル）−６−（４−（ジフ ェニルメチル）−１−ピペリジニル）ヘキサノール、 １−（４−ヒドロキシ−tert−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−４−（４ −（ジ フェニルメチレン）−１−（ピペリジニル）ブタノール、 １−（４−ヒドロキシ−tert−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）−４−（４ −（ジフェニルメチレン）−１−（ピペリジニル）ブタノール、 １−（４−ヒドロキシ−tert−ブチルフェニル）−４−（４−（ジフェニルメ チレン）−１−（ピペリジニル）ブタノール。 特に好ましいのは、式 及び の化合物である。所望により、ピペリジン化合物由来の両ジフェニル基は、メチ レンに対するパラ位でアルキル（例えばメチル）置換しうる。 本発明は、又、上記化合物の無機又は有機酸の、或は塩基付加塩の形での製薬 上許容されうる塩を含む。適切な無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び リン酸である。適切な有機酸は、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリ コール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石 酒、クエン酸、シクラミン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ ン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸 、アントラニル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノ キシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸及びマンデル酸を含む。スルホン酸、例 えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸及びβ−ヒドロキシエタンスルホン酸 も適切な酸である。上で認識された式の化合物の無機及び有機塩基により形成さ れる無害性塩は、例えばこれらのアルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及 びリチウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウム、IIIＡ族 の軽金属、例えばアルミニウム、有機アミン、例えば第一、第二又は第三アミン 、例えばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、ピリジン、メチルアミノエタノ ール及びピペラジンを含む。これらの塩は、慣用手段により、例えば式 又は （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上で規定した通りである） のピペリジン誘導体化合物を適当な酸又は塩基で処理することにより製造する。 本発明のピペリジン誘導体化合物は、医薬組成物の生物学的活性成分として用 いることができる。本発明の化合物は、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤及び気 管支拡張剤として有用である。それらは単独で、又は適当な医薬担体と共に投与 することが可能であり、固体又は液体形、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、 懸濁液又はエマルジョンで投与できる。 本発明の化合物は、経口で又は非経口で、例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔 内に、鼻腔内滴下により、又は粘膜、例えば鼻、のど及び気管支のそれへの適用 により、投与できる。そのような粘膜への適用は、スプレイ又は乾燥粉末形で小 粒子の本発明の化合物を含有するエーロゾルスプレイで達成できる。 投与される本発明の化合物の量は、患者及び投与の様式に依存し、そしてあら ゆる有効量であることができる。投与される化合物の量は、広範囲に渡って変わ り、１日当り約０.０１ないし２０mg／kg患者の体量の有効量を単位投与量で与 えて所望の効果を達しうる。例えば、所望の抗ヒスタミン、抗アレルギー及び気 管支拡張効果は、１日１ないし４回与えられる、１ないし５０mgの本発明の化合 物を含有する錠剤のような単位投与量形の消費により得ることができる。 固体単位投与量形は、慣用の型のものであることができる。この固体形は、カ プセル、例えば本発明の化合物と担体、例えば潤滑及び不活性増量剤、例えば乳 糖、ショ糖又はコーンスターチを含有する普通のゼラチン型であることができる 。他の実施態様では、これらの化合物を慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖又 はコーンスターチで、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、 崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショ澱粉又はアルギン酸、及びステアリ ン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組合せて錠剤にする。 本発明の化合物は、又、医薬担体を有する生物学的に許容されうる希釈液中の 本発明の化合物の溶液又は懸濁液による注射可能な投与量で投与することもでき る。そのような担体は、界面活性剤及び他の製薬上許容されうるアジュバントを 含むか又は含まない、例えば水及び油のような無菌溶液を含む。説明に役立つ油 は、石油、動物、植物又は合成起原のもの、例えば落花生油、大豆油又は鉱油で ある。一般に、水、食塩水、水性デキストローズ及び関連糖溶液及びグリコール 、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールは、特に注射可能な 溶液用の好ましい液体担体である。 エーロゾルとしての用途のために、溶液又は懸濁液中の本発明の化合物を、適 当な噴射剤、例えばプロパン、ブタン又はイソブタンのような炭化水素噴射剤を 慣用のアジュバントと共に含有する加圧化エーロゾル容器にパックしうる。本発 明の化合物は、又、非加圧形で、例えば噴霧器又は霧吹きで投与しうる。 本発明の化合物は、温血動物、鳥及び哺乳動物を処置するのに用いることがで きる。そのようなものの例は、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、 ラム、ラット、マウス及びモルモットを含む。 本発明のピペリジン誘導体化合物は、以下の式 の実質的に純粋な位置異性体を提供すること、次いで実質的に純粋な位置異性体 を、式 のピペリジン化合物により、ケト基を有する本発明のピペリジン誘導体化合物に 変換することにより製造される。得られるケト基を有するピペリジン誘導体は、 還元により水酸基を有する上記のピペリジン化合物に変換できる。 これらの実質的に純粋な位置異性体を供与する幾つかの技術が存在する。実質的に純粋な位置異性体の製造法１ 本発明の一実施態様では、実質的に純粋な位置異性体は、式 （式中、Ｒ5は−ＯＲ6、−Ｎ(Ｒ6)2及び−ＳＲ6であり、 そしてＲ6は１ないし６炭素を有するアルキルである） の出発化合物を、式 （式中、Ｘはハロゲンである） の化合物により、式 の位置異性体の第一混合物を生成させるのに適した条件下にまずアシル化するこ とによって形成する。そのような条件は、例えばＡlＣl3により触媒されるフリ ーデル−クラフツアシル化反応で慣用的に利用されるものを含む。反応は、溶媒 、例えば二硫化炭素、テトラクロロエタン又はニトロベンゼン中で実施され、二 硫化炭素は好ましい溶媒である。反応は、１／２ないし１２時間、好ましくは３ ないし５時間の間、０ないし２５℃の温度で実施する。 位置異性体の第一混合物は、式 の位置異性体の第二混合物を形成するのに適した条件下に加水分解できる。典型 的には、本反応は、この分野でよく知られている塩基加水分解方法により実施す る。例えば、位置異性体の第一混合物は、水性低級アルコール溶媒中、無機塩基 、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理できる。適切な溶媒は、水 性の、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−ブタノール溶媒を含 む。加水分解は、溶媒の還流温度で１／２ないし１２時間、実施する。 そのような加水分解後、式 の実質的に純粋な位置異性体を位置異性体の第二混合物から回収する。そのよう な回収は、式 （式中、Ｘ+ルイス酸である） の実質的に純粋な位置異性体塩を結晶化することにより実施する。そのような結 晶化は、この分野で知られた分別結晶技術により実施する。一般、そのような方 法は、位置異性体の第二混合物を、塩含有溶媒中に２０℃ないし溶媒の還流温度 で溶解することを含む。次いで得られる溶液を−２０ないし２５℃までゆっくり と冷却する。 分別結晶に適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール 及びｎ−ブタノールのようなアルコール溶媒；、ケトン溶媒、例えばアセトン又 はメチルエチルケトン；酢酸エチル又は酢酸イソプロピルのようなエステル含有 溶媒；エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン；アセトニトリル並びにジメチ ルホルムアミドを含む。酢酸エステルが好ましい。 分別結晶に適切な塩は、Ｘ+がナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金 属塩、又はより好ましくは様式ＮＲ7Ｒ8Ｒ9（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素或は 如何なる位置でもフェニル環又は置換されたフェニル環で置換されうる直鎖又は 分枝の１ないし６炭素原子のアルキルである）のアンモニウム塩であるものであ る。アンモニウム塩は、又、シンコニジン、キニン、キニジン、キヌクリジン、 ブルシン、テバイン又はシンコニンであることができる。これらの塩コンプレッ クス中、シンコニジンが好ましい。 次いで実質的に純粋な位置異性体塩を分離し、この分野でよく知られた方法に より、式 の実質的に純粋な位置異性体に変換する。典型的には、そのような変換は酸によ る処理によって達成する。実質的に純粋な位置異性体の製造法２ 本発明の方法の他の実施態様では、実質的に純粋な位置異性体は、式 〔式中、Ｒ3は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯＮ(アルキル)2、−ＣＯＳ アルキル（式中、アルキル部分は、１ないし６炭素原子を有し、直鎖又は分枝で ある）である。Ｘ1は、ハロゲン、トリアルキル錫、トリアルキルホウ酸エステ ル、トリフラート或は１ないし４炭素原子を有し、直鎖又は分枝であるアルキル 基を伴う、臭素又はヨウ素から誘導されたリチウム又はマグネシウムの有機金属 試薬である。〕 の化合物を、式 の化合物により、式 の実質的に純粋な位置異性体を生成するのに適した条件下、アシル化することに より生成する。本アシル化反応は、適当な溶媒中、適当な触媒の存在で、約１な いし１２０時間、約０℃ないし溶媒の還流温度で実施する。アシル化に適切な溶 媒は、炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又はシクロヘキサン ；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、メチレンク ロリド、クロロホルム又は四塩化炭素；二硫化炭素；ジメチルホルムアミド；テ トラヒドロフラン及びジエチルエーテルのようなエーテル溶媒；或はジオキサン を含む。 Ａが水素の場合、種々の触媒を利用しうる。適切な触媒は、塩化パラジウム、 酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、ジ クロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）又はベンジルクロロビ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）のようなパラジウム触媒；或は ニッケル −ホスフィン触媒を含む。アシル化は、又、付加された塩化リチウム又はトリフ ェニルホスフィンの存在で実施しうる。後者のアシル化反応は、有機金属交差カ ップリング反応としてこの分野で知られ、Ｄ.ミルスタイン等、ジャーナル・オ ブ・オーガニック・ケミストリィ，1979，４４，1613；Ｊ.Ｗ.ラバディー等、ジ ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ，1983，４８，4634；Ｃ.サール バーグ等、テトラヘドロン・レターズ，1983，２４，5137；Ｄ.ミルスタイン等 、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ，1978，100，3 636及びＫ.ターマオ等、テトラヘドロン，1982，３８，3347の一般的方法により 実施する。実質的に純粋な位置異性体の製造法３ 本発明の方法の他の実施態様では、実質的に純粋な位置異性体は、式 （式中、Ｒ5は−ＯＲ6、−Ｎ(Ｒ6)2及び−ＳＲ6であり、Ｒ6は１ないし６炭素原 子を有するアルキルである） の出発化合物を、式 の化合物により、式 の位置異性体の第一混合物を生成するのに適した条件下に、アシル化することに よって生成する。典型的には、そのようなアシル化は、実質的に純粋な位置異性 体の製造法３で上記したように、クリーデル−クラフツ反応により実施する。 実質的に純粋な位置異性体塩は、実質的に純粋な位置異性体の製造法１に関し て上記したように、分別結晶、分離及び変換により回収する。 本発明の実質的に純粋な位置異性体を上記の（又は他の何らかの）方法の一つ により生成すると、本発明のピペリジン誘導体を生成するための化合物を用いる 多数の方法が存在する。実質的に純粋な位置異性体の実質的に純粋なケト基を有するピペリジン誘導体へ の変換方法１ 本発明の−局面に従って、実質的に純粋な位置異性体は、式 （式中、Ｘはハロゲンである） の第一中間体化合物を形成するのに適した条件下に、ハロゲン化できる。適切な ハロゲンは、塩素、臭素及びヨウ素を含む。そのようなハロゲン化を実施するた めの適切な条件は、実質的に純粋な位置異性体をハロゲン求核試薬及びルイス酸 と反応させることを含む。開環反応は、適当な溶媒中、所望により触媒量の塩基 の存在で、約０.５ないし２４時間、約−４０℃ないし溶媒の還流温度の温度で 実施する。適切なハロゲン求核試薬は、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨ ウ化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化トリメチ ルシリル、ヨウ化マンガン、ヨウ化セリウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネ シウム、炭酸マグネシウム、臭化カルシウム及びヨウ化カルシウムを含む。適切 なルイス酸は、ケイ素化合物、例えば塩化トリメチルシリル及びヨウ化トリメチ ルシリル；アルミニウム化合物、例えば塩化アルミニウム、トリメチルアルミニ ウム、ジエチルアルミニウムクロリド、エチルアルミニウムジクロリド及びジエ チルアルミニウムシアニド；マグネシウム塩並びにホウ素塩を含む。開環反応用 の適当な溶媒は、炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又はシク ロヘキサン；エーテル溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 又はジメトキシエタン或はハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、メチレ ンクロリド、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロエタンを含む。 そのようなハロゲン化ののち、第一中間体化合物は、式 のピペリジン化合物と、式 のケト基を有するピペリジン誘導体化合物を形成するのに適した条件下に反応さ せる。本アルキル化反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩基の存在で、所望によ り触媒量のヨウ化カリウムの存在で、約４ないし１２０時間、約７０℃ないし溶 媒の還流温度で実施する。アルキル化反応用の適当な溶媒は、アルコール溶媒、 例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノール； ケトン溶媒、例えばメチルイソブチルケトン；炭化水素溶媒、例えばベンゼン、 トルエン又はキシレン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン又はメチレ ンクロリド或はジメチルホルムアミドを含む。アルキル化反応用の適当な塩基は 、無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウム或 は有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジン を含み、或は過剰のピペリジン化合物を用いることができる。 Ｒ3が−ＣＯＯアルキルの場合、アルキル化反応に続いて塩基加水分解を行い 、Ｒ3置換基、即ち−ＣＯＯアルキル基を−ＣＯＯＨ基に変換する。そのような 塩基加水分解は、水性低級アルコール溶媒、例えば水性のメタノール、エタノー ル、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノール中、無機塩基、例えば水酸化ナ トリウムによる、還流温度での約１／２時間ないし１２時間の実質的に純粋なピ ペリジン誘導体の処置を含む。 Ｒ1及びＲ2のいずれもが水素であるか又はＲ1が水酸基でＲ2が水素であるピペ リジン化合物は、商業的に入手可能であるか、この分野でよく知られた方法（例 えばＦ.Ｊ.マッカーティ、Ｃ.Ｈ.ティルフォード、Ｍ.Ｇ.バン・カンペン、ジャ ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ，1961，２６，4084）に従 って製造しうる。Ｒ1及びＲ2がＲ1及びＲ2を有している炭素原子間の第二結合を 形成するピペリジン化合物は、この分野で一般に知られた方法により、Ｒ1が水 酸基である対応する化合物の脱水によって製造しうる。実質的に純粋な位置異性体の実質的に純粋な、ケト基を有するピペリジン誘導体 への第二変換方法 本発明の他の実施態様では、式 の実質的に純粋な位置異性体を、式 のケト基を有するピペリジン誘導体化合物を形成するのに適した条件下、式 のピペリジン化合物と直接反応させる。本アルキル化反応は、適当な溶媒中、好 ましくは塩基の存在で、所望によりルイス酸、例えばマグネシウム、セシウム又 はカルシウム塩或はトリメチルシリルクロリドの存在で、或は触媒量のヨウ化カ リウムの存在で約４ないし１２０時間、約７０℃ないし溶媒の還流温度の温度で 実施する。アルキル化反応用の適当な溶媒は、アルコール溶媒、例えばメタノー ル、エタノール、イソプロピルアルコール又はｎ−ブタノール；ケトン溶媒、例 えばメチルイソブチルケトン；炭化水素溶媒、例えばベンゼン又はキシレン；並 びにハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン又はメチレンクロリド；或はジ メチルホルムアミドを含む、アルキル化反応の適当な塩基は、無機塩基、例えば 炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウム或は有機塩基、例えば トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンを含み、或はピペリ ジン化合物の過剰の化合物を用いうる。実質的に純粋なピペリジン誘導体のケト基の還元方法 上で検討したように、本発明の方法は、ケト基又は水酸基を有する実質的に純 粋なピペリジン誘導体を製造するのに有用である。ケト基を有する誘導体は、こ の分野でよく知られている還元反応により、水酸基を有する同様の化合物に変換 できる。 還元は、低級アルコール溶媒、例えばメタノール、イソプロピルアルコール又 はｎ−ブタノール中、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムにより 実施できる。 還元剤として、水素化アルミニウムリチウム又はジボランを用いる場合、適当 な溶媒は、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキ サンである。これらの還元反応は、約０℃から溶媒の還流温度にわたる温度で実 施し、反応時間は約０.５から８時間まで変化する。 接触還元も、例えば低級アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、イ ソプロピルアルコール又はｎ−ブタノール或は酢酸或はそれらの水性混合物中、 ラネーニッケル、パラジウム又はロジウム触媒を用い、或はイソプロピルアルコ ール中、アルミニウムイソプロポキシドの使用により適用しうる。水素化ホウ素 ナトリウムを用いる還元は、カルボン酸又はエステルを形成させる場合、一般に 接触還元よりも好ましい。出発物質がエステルの場合、水素化リチウムアルミニ ウムが好ましい還元剤であるが、酸で出発する場合、ジボランが好ましい。 水酸基を有するエステルが形成した場合、塩基加水分解を用いてカルボン酸を 生成することができる。そのような方法は、よく知られており、水性低級アルコ ール溶媒、例えば水性メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又はｎ −ブタノール中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによる 処理を一般に含む。塩基加水分解は、ほぼ溶媒還流温度で約１／２時間ないし１ ２時間、実施する。 実施例 実施例１．３−及び４−（４−クロロ−１−オキソブチル）−α,α−ジメチ ルフェニル酢酸エチルの製造 窒素雰囲気下、１０℃で４６０mlの二流化炭素中、新たに蒸留した４−クロロ ブチリルクロリド（１７ml、０.１５モル）の溶液に塩化アルミニウム（４４mg 、０.３３モル）をゆっくりと、分けて添加した。混合物を１５分間攪拌し、次 いで冷却浴を除き、混合物を外界温度まで加温した。次いで混合物を１５分間以 上、攪拌し、次いで−１０℃まで再び冷却し、７０mlの二流化炭素中α,α−ジ メチルフェニル酢酸エチル（２２.６g、０.１４モル）の溶液を滴加した。混合 物を３時間攪拌しながら維持し、次いで室温で一晩攪拌した。 還元混合物をＨ2ＯとＣＨＣl3間に分配した。混合した有機部分を水性飽和Ｎa ＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残査をＣ Ｈ2Ｃl2に溶解し、ＳiＯ2のプラグを通して濾過し、ヘキサン中１０％ＥtＯＡc で溶出した。生成物含有フラクションの濃縮は芳香族位置異性体の混合物として ３９.４gの３−及び４−（４−クロロ−１−オキソブチル）−α,α−ジメチル フェニル酢酸エチルを与えた。 実施例２．４−（シクロプロピル−オキソ−メチル）−α,α−ジメチルフェ ニル酢酸の製造 ８００mlのＣＨ3ＯＨと２００mlのＨ2Ｏ中、実施例１で得た４−（４−クロロ −１−オキソブチル）−α,α−ジメチルフェニル酢酸エチルの３９.４gの溶液 に、４０gのＮaＯＨを添加した。得られる混合物を１時間還流した。次いで冷却 した混合物を真空で濃縮してＣＨ3ＯＨを除去した。濃縮物をＨ2Ｏで希釈し、２ 小分けのＥtＯＡcで洗浄した。水性層を濃ＨＣlで酸性とし、２小分けのＥtＯＡ cで抽出した。抽出物をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して３０．３gの 粗生成物を得た。 粗生成物を６００mlのＥtＯＡcに希釈し、３８gのシンコニジンを加え、混合 物を一晩攪拌した。得られる固体を濾過してＥtＯＡcで洗浄し、ラバーダム下に 吸引乾燥して２５gのタン皮色固体を得た。 固体をＥtＯＡcと２Ｎ ＨＣl間に分配した。水性層をＥtＯＡcで抽出した。混 合した有機物をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して１０.６gの油（α, α−ジメチルフェニル酢酸エチルから３３％）を得た。 実施例３．４−（４−ヨウド−１−オキソブチル）−α,α−ジメチルフェニ ル酢酸の製造 ２５０mlのＣＨ2Ｃl2中、実施例２に従って製造した４−（シクロプロピル− オキソ−メチル）−α,α−ジメチルフェニル酢酸１０.５gの溶液を氷−ＭeＯＨ 浴中で冷却し、次いで２５gのトリメチルシリルヨウジドをピペットにより速や かに添加した。混合物を氷浴中、１時間撹拌し、外界温度まで加温し、１時間撹 拌した。次いで亜硫酸水素ナトリウムの溶液を加えて混合物をよく撹拌した。相 を分配して水性層をＣＨ2Ｃl2で抽出した。混合した有機物を水性飽和ＮaＣlで 洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して１２.６g（７７％）の４− （４−ヨウド−１−オキソブチル）−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 実施例４．４−（４−ヨウド−１−オキソブチル）−α,α−ジメチルエチル フェニル酢酸メチルの製造 水浴中で冷却した１００mlのＥt2Ｏ中、実施例３に従って製造した４−（４− ヨウド−１−オキソブチル）−α,α−ジメチルフェニル酢酸１２.６gの溶液に 、４０mlのエーテル性ＣＨ2Ｎ2を添加した。混合物を０℃で２，３分撹拌し、次 いで２時間放置した。数滴のＡcＯＨを添加して過剰のＣＨ2Ｎ2を分解し、次い で混合物を濾過し、ストリップして１２.６g（９６％）の４−（４−ヨウド−１ −オキソブチル）−α,α−ジメチルエチルフェニル酢酸メチルを得た。 実施例５．４−［４−［４−（ヒドロキシフェニルメチル）−１−ピペリジニ ル］−１−オキソブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル の製造 機械的撹拌器を備えた１リットルの三顆フラスコ中の５００mlのトルエン中、 実施例４に従って製造した４−（４−ヨウド−１−オキソブチル）−α,α−ジ メチルフェニル酢酸メチル１２.６gの溶液に、８.８gの４−（α,α−ジフェニ ル） ピペリジンメタノールと２３gのＫ2ＣＯ3を添加し、混合物を７時間還流した。 次いで冷却した反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。残査をＥt2Ｏ中に溶解し 、過剰のエーテルＨＣlで処理した。次いで混合物を濃縮して固体とした。固体 をＥtＯＡcで処理し、濾過により収集した。次いで生成物をＥtＯＡcと２Ｎ Ｎa2 ＣＯ3間に分配した。有機物をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して１３ .５g（７９％）の４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペ リジニル］−１−オキソブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た 。 実施例６．４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ ニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸 メチルの製造 ２５０mlのＣＨ3ＯＨのＣＨ3ＯＨ中、実施例５に従って製造した４−［４−［ ４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル ］−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル１３.５gの溶液を氷−ＣＨ3ＯＨ浴中で 冷却し、１.８gのＮaＢＨ4を小分けして添加した。１時間後、混合物を濃縮して 固体とした。残査をＥtＯＡcと水性飽和ＮaＨＣＯ3間に分配した。水性部分をＥ tＯＡcで抽出した。混合した有機物も水性飽和ＮaＣlで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥 し、濾過し、真空で濃縮して泡状物として９.５g（７０％）の４−［４−［４− （ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル ］−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。 実施例７．４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ ニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸 の製造 ３００mlのＣＨ3ＯＨと１５０mlのＨ2Ｏ中、実施例６に従って製造した４−［ ４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロ キシブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチル９.５gの溶液に、１０gのＮ aＯＨを添加した。混合物を１時間還流し、次いで冷却した。ＣＨ3ＯＨを真空で 除去した。濃縮物をＨ2ＯとＣＨＣl3で希釈し、pＨを約５.５ないし６.０に調節 した。相を分離して、水性相をＣＨＣl3で抽出した。混合した有機物をＭgＳＯ4 で乾燥 し、濾過し、ストリップして９.０gの粗組成物を得た。 粗組成物をＣＨ2Ｃl2に溶解し、ＣＨＣl3中１０％ＣＨ3ＯＨ、ＣＨＣl3中２５ ％ＣＨ3ＯＨのＣＨＣl3の勾配で溶出するダビジル・グレード６３３ＳiＯ2上で クロマトグラフィに掛けた。フラクションを含有する生成物を濃縮して５.２gの 白色結晶を得た。分析試料をＥtＯＡcによる生成物の処理により調製した、mp１ ９９−２０３℃。Ｃ32Ｈ39ＮＯ4の計算値：Ｃ，７６.６２；Ｈ，７.８４；Ｎ， ２.７９。実測値：Ｃ，７６.２４；Ｈ，７．７６；Ｎ，２.７５。 実施例８．４−［４−［４−（ビス（４−メチルフェニル）ヒドロキシメチル ）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］−α,α−ジメチル フェニル酢酸メチルの製造 機械的撹拌器を備えた１リットルの丸底フラスコ中の、５００mlのトルエン中 、実施例４に従って製造した４−（４−ヨウド−１−オキシブチル）−α,α− ジメチルフェニル酢酸メチル６.４g（０．０１７モル）の溶液に、５.１g（０. ０１７モル）の４−（α,α−ビス（４−メチルフェニル）−ピペリジンメタノ ール、次いで１１.８g（０.０８６モル）の固体炭酸カリウムを添加した。溶液 を加熱して２４時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、トルエンを真空で除去 した。残査を酢酸エチルと２Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液間に分配した。水性層を 酢酸エチルで２回抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチ ルを真空で除去して、粘性の暗色油として６.８g（７３％）の４−［４−［４− （ビス（４−メチルフェニル）ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１− オキソブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。 実施例９．４−［４−［４−（ビス（４−メチルフェニル）ヒドロキシメチル ）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメ チルフェニル酢酸メチルの製造 機械的撹拌器を備えた５００mlの丸底フラスコ中の、１５０mlのメタノール中 、実施例８に従って製造した４−［４−［４−（ビス（４−メチルフェニル）ヒ ドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］−α,α−ジメチ ルフェニル 酢酸メチル６.８g（０.０１３モル）の−１０℃溶液に、０.８６g（０.０２３モ ル）の水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと添加し、反応物を２時間攪拌した。 メタノールを真空で除去し、残査を酢酸エチルと水性炭酸水素ナトリウム溶液間 に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、酢酸エチルを真空で除去して６.９gの暗色泡状物を得た。得られた物質 をカラムクロマトグラフィー（メチレンクロリドにパックしたダビジル・グレー ド６３３シリカゲル、物質はクロロフォルム中で適用し、２％メタノール対メチ レンクロリドないし５％メタノール対メチレンクロリドの勾配で溶出した）によ り精製して５.３ｇ（７７％）の４−［４−［４−（ビス（４−メチルフェニル ）ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α −ジメチルフェニル酢酸メチルを得た。 実施例１０．４−［４−［４−（ビス（４−メチルフェニル）ヒドロキシメチ ル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α− ジメチルフェニル酢酸の製造 機械的攪拌器を備えた１リットルの丸底フラスコ中の３５０mlのメタノールに 、実施例９に従って製造した４−［４−［４−（ビス（４−メチルフェニル）ヒ ドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジ メチルフェニル酢酸メチル５.３g（９.８mモル）、５.１ｇ（０.１３モル）の固 体水酸化ナトリウム及び１００mlの水を添加した。混合物を加熱して３時間還流 した。冷却後、メタノールを真空で除去し、６Ｎ塩酸を溶液がもはや塩基性（p Ｈ＝７）でなくなるまで滴加した。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を 混合し、白色結晶性固体が溶液から沈澱した。固体をエーテルで洗浄して二水和 物、mp２０８−２１５℃として１.８g（３４％）の４−［４−［４−（ビス（４ −メチルフェニル）ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシ ブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 分析 Ｃ34Ｈ43ＮＯ4−２(Ｈ2Ｏ)としての計算値．Ｃ，７２.１８；Ｈ，８.３ ７；Ｎ，２.４７。実測値：Ｃ，７２.０２；Ｈ，８.３６；Ｎ，２.４１。 実施例１１．４−（１−ヒドロキシ−４−ヨウドブチル）−α,α−ジメチル フェニル酢酸の製造 ３mlのメタノール中、実施例３に従って製造した４−（４−ヨウド−１−オキ ソブチル）−α,α−ジメチルフェニル酢酸５０mgの溶液に、５０mgのＮaＢＨ4 を添加した。混合物を３０分間撹拌し、２Ｎ ＨＣlで酸性にし、メタノールを真 空で除去した。濃縮物をＥtＯＡcで抽出した。有機物をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濾 過し、濃縮して４０mgの４−（１−ヒドロキシ−４−ヨウドブチル）−α,α− ジメチルフェニル酢酸を得た。 実施例１２．４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリ ジニル］−１−オキソブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸 の製造 ２５mlのトルエン中、実施例３に従って製造した４−（４−ヨウド−１−オキ ソブチル）−α,α−ジメチルフェニル酢酸８００mg、８００mgの４−（α,α− ジフェニル）ピペリジンメタノール及び２.４gのＫ2ＣＯ3の混合物を室温で４８ 時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＥtＯＡcで処理し、濾過し、濃縮 して４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］− １−オキソブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 実施例１３．４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリ ジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルフェニル 酢酸の製造 ２５mlのＣＨ3ＯＨ中、実施例１２に従って製造した４−［４−［４−（ヒド ロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］−α,α −ジメチルフェニル酢酸及び３００mgのＮaＢＨ4の混合物を室温で一晩撹拌した 。次いで混合物を真空で濃縮した。残査をＥtＯＡcとＨ2Ｏ間に分配した。水性 部分をpＨ６まで濃ＨＣlで処理し、次いでＥtＯＡcで抽出した。有機物を真空で 濃縮した。残査をＥtＯＡcに溶解し、濾過し、真空で濃縮して油とした。油をＣ Ｈ3ＯＨに溶解し、濃縮して固体とした。固体をＥtＯＡcと撹拌し、濾過し、Ｅt ＯＡcでリンスして４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピ ペリジニル］− １−ヒドロキシブチル］−α,α−ジメチルフェニル酢酸を得た。 発明を説明のために詳細に記載したが、かかる詳細は単にその目的のためであ り、変更は、以下の請求の範囲によって定義される発明の精神及び範囲から逸脱 することなく、当業者によりなすことができることが判る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． （式中、 Ｒ1は水素又は水酸基である、 Ｒ2は水素である、 或は、Ｒ1とＲ2は一緒になってＲ1及びＲ2を有する炭素原子間の第二結合を形成 する、 Ｒ3は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ4である、 Ｒ4は１ないし６炭素原子を有する、 Ａ、Ｂ及びＤは同一又は異なり得て、水素、ハロゲン、アルキル、水酸基、ア ルコキシ又は他の置換基からなる群から選ばれる。） のピペラジン誘導体化合物の製造法であって、該方法は、 以下の式 の実質的に純粋な位置異性体を提供すること、及び 実施的に純粋な位置異性体を式 のピペリジン化合物によつてピペリジン誘導体化合物に変換すること、 を含む。 ２．該提供が、 式 （式中、 Ｒ5は−ＯＲ6、−Ｎ(Ｒ6)2及び−ＳＲ6であり、 Ｒ6は１ないし６炭素原子を有するアルキルである。） の出発化合物を、式 の位置異性体の第一混合物を生成するのに適した条件下に、式 （式中、Ｘはハロゲンである。） の化合物によってアシル化すること、 位置異性体の第一混合物を、式 の位置異性体の第二混合物を形成するのに適した条件下に加水分解すること、及 び 位置異性体の第二混合物から式 の実施的に純粋な位置異性体を回収すること、 を含む、請求項１の方法。 ３．該回収が、 位置異性体の第二混合物から式 （式中、Ｘ+はルイス酸である。） の実質的に純粋な位置異性体塩を結晶化すること、 実質的に純粋な位置異性体塩を分離すること、及び 実施的に純粋な位置異性体塩を式 の実施的に純粋な位置異性体に変換すること、 を含む、請求項２の方法。 ４．Ｘ+がアルカリ金属塩又は様式ＮＲ7Ｒ8Ｒ9（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は独 立して水素或は直鎖又は分枝の、１ないし６炭素原子のアルキル、或はいずれか の位置でフェニル環又は置換フェニル環によって置換されたアルキルである。） のアンモニウム塩である、請求項３の方法。 ５．式中、Ｘ+がシンコニジンであり、Ａが水素である、請求項４の方法。 ６．該アシル化を、ＡlＣl3触媒を用いるフリーデルークラフツ反応により実 施する、請求項２の方法。 ７．該提供が、式 （式中、Ｘ1はハロゲン、トリアルキル錫、トリフラート又は有機金属カップリ ング反応に有用な置換基である。） の出発化合物を、式 の実質的に純粋な位置異性体を生成するのに適した条件下に、式 の化合物によってアシル化することを含む、請求項１の方法。 ８．該提供が、式 （式中、Ｒ5は−ＯＲ6、−Ｎ(Ｒ6)2及び−ＳＲ6であって、Ｒ6は１ないし６炭素 原子のアルキルである。） の出発化合物を、式 の位置異性体の第一混合物を生成するのに適した条件下に、式 の化合物でアシル化すること、 式 の位置異性体の第二混合物を形成するのに適した条件下に位置異性体の第一混合 物を加水分解すること、及び 位置異性体の第二混合物から、以下の式 の実質的に純粋な位置異性体を回収すること、 を含む、請求項１の方法。 ９．該回収が、 位置異性体の第二混合物から、式 （式中、Ｘ+はルイス酸である。） の実質的に純粋な位置異性体塩を結晶化すること、 実質的に純粋な位置異性体塩を分離すること、及び 実質的に純粋な位置異性体塩を、式 の実質的に純粋な位置異性体に変換すること、 を含む、請求項８の方法。 １０．Ｘ+がアルカリ金属塩又は様式ＮＲ7Ｒ8Ｒ9（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は 、水素又は１ないし６炭素原子の直鎖又は分枝のアルキル、或はいずれかの位置 で フェニル環又は置換フェニル環によって置換されたアルキルである。）のアンモ ニウム塩である、請求項９の方法。 １１．Ｘ+がシンコニジンであり、Ａが水素である、請求項１０の方法。 １２．該アシル化をパラジウム、ニッケル又はその混合物を含有する触媒を使 用して実施する、請求項８の方法。 １３．式 のヒドロキシル化ピペリジン誘導体を形成するのに適した条件下にピペリジン誘 導体を還元することをさらに含む、請求項１の方法。 １４．ヒドロキシル化ピペリジン誘導体が、式 を有する、請求項１３の方法。 １５．ヒドロキシル化ピペリジン誘導体が、式 を有する、請求項１３の方法。 １６．該変換が、以下の式 の実質的に純粋な位置異性体を、式 （式中、Ｘはハロゲンである。） の第一中間体化合物を形成するのに適した条件下にハロゲン化すること、及び 第一中間体化合物を、以下の式 のピペリジン誘導体を形成するのに適した条件下に式 のピペリジン化合物と反応させること、 を含む、請求項１の方法。 １７．該変換が、以下の式 の実質的に純粋な位置異性体を、式 のピペリジン誘導体を形成するのに適した条件下に式 のピペリジン化合物と反応させることを含む、請求項１の方法。 １８．ピペリジン誘導体が、式 を有する、請求項１の方法。 １９．ピペリジン誘導体が、式 を有する、請求項１の方法。 ２０．式 又は （式中、 Ｒ1は水素又は水酸基である、 Ｒ2はハロゲンである、 或はＲ1とＲ2は一緒になってＲ1及びＲ2を有する炭素原子間の第二結合を形成す る、 Ｒ3は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ4である、 Ｒ4は１ないし６炭素原子を有するアルキルである。 Ａ、Ｂ及びＤはそれらの環の１又はそれ以上の異なる置換基であることができ 、それぞれ水素、ハロゲン、アルキル、水酸基、アルコキシ又は他の置換基であ る。）の実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物、又はその塩。 ２１．化合物が、式 を有する、請求項２０の実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物。 ２２．化合物が、式 を有する、請求項２０の実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物。 ２３．化合物が、式 を有する、請求項２０の実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物。 ２４．化合物が、式 を有する、請求項２３の実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物。 ２５．化合物が、式 を有する、請求項２０の実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物。 ２６．化合物が、式 を有する、請求項２５の実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物。 ２７．医薬担体及び請求項２０の実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物を含 む医薬組成物。 ２８．該実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物が有効な抗アレルギー量で存 在する、請求項２７の医薬組成物。 ２９．該組成物が本質的に該実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物からなる 、請求項２７の医薬組成物。 ３０．患者に、請求項２７の該医薬組成物を有効量、投与することを含む、患 者のアレルギー反応を処置する方法。 ３１．式 （式中、 Ｒ3は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ4である、 Ｒ4は１ないし６炭素原子を有するアルキルである、 Ａはその環の置換基であって、その各々は同一又は異なり得て、水素、ハロゲ ン、アルキル、水酸基、アルコキシ又は他の置換基からなる群から選択される。 ）の化合物。
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1688142A1 (en) * 1992-08-03 2006-08-09 Sepracor Inc. Terfenadine carboxylate and the treatment of dermal irritation
EP1369409B1 (en) 1993-06-24 2006-04-05 AMR Technology, Inc. Process for preparing compounds useful as intermediates
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
DK0705245T3 (da) 1993-06-25 2003-04-14 Merrell Pharma Inc Nye mellemprodukter til fremstilling af antihistaminiske 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy-piperidinforbindelser
EP1178041A1 (en) * 1994-05-18 2002-02-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Process for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives
US20030045722A1 (en) * 1994-05-18 2003-03-06 Henton Daniel R. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
DK0812195T3 (da) 1995-02-28 2003-03-03 Aventis Pharma Inc Farmaceutisk sammensætning til piperidinoalkanolforbindelser
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6201124B1 (en) 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US5925761A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Sepracor Inc. Synthesis of terfenadine and derivatives
ZA985939B (en) 1997-07-08 2000-01-10 Aristocrat Leisure Ind Pty Ltd Slot machine game and system with improved jackpot feature.
JP4344405B2 (ja) * 1997-08-26 2009-10-14 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド ピペリジノアルカノール−鬱血除去剤の組合せ用医薬組成物
US6194431B1 (en) 1998-04-14 2001-02-27 Paul D. Rubin Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors
US6730791B2 (en) 1998-07-02 2004-05-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
BR9911794A (pt) * 1998-07-02 2001-03-27 Aventis Pharma Inc Derivados anti-histamìnicos de piperidina e intermediários para a preparação dos mesmos
AU2007200674C1 (en) * 1998-07-02 2011-02-24 Aventisub Llc Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6362375B1 (en) 1999-12-03 2002-03-26 College Of The Holy Cross Process for the preparation of aryl ketones generating reduced amounts of toxic byproducts
US6613906B1 (en) 2000-06-06 2003-09-02 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Crystal modification
GB0018691D0 (en) * 2000-07-28 2000-09-20 Rolabo Sl Process
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
IL158334A0 (en) * 2001-04-09 2004-05-12 Teva Pharma Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
US6743941B2 (en) 2001-06-15 2004-06-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Process for the production of piperidine derivatives
EP1401815A1 (en) * 2001-06-25 2004-03-31 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of a highly pure pharmaceutical intermediate, 4-(cyclopropylcarbonyl)-alpha,alpha-dimethylphenyl acetic acid
US6593499B2 (en) * 2001-08-29 2003-07-15 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of phenyl ketones
CA2465913A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Judith Aronhime Polymorphs of fexofenadine base
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US20040044038A1 (en) * 2002-06-10 2004-03-04 Barnaba Krochmal Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride
US20050065183A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-24 Indranil Nandi Fexofenadine composition and process for preparing
US20050026890A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
GB0319935D0 (en) 2003-08-26 2003-09-24 Cipla Ltd Polymorphs
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
JP2007532687A (ja) * 2004-04-26 2007-11-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フェキソフェナジン塩酸塩の結晶形およびその製造方法
ITMI20041568A1 (it) * 2004-07-30 2004-10-30 Dipharma Spa "polimorfi di fexofenadina base"
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
US7498345B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
JP2008514641A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法
US7841939B2 (en) 2005-09-09 2010-11-30 Igt Server based gaming system having multiple progressive awards
US7568973B2 (en) 2005-09-09 2009-08-04 Igt Server based gaming system having multiple progressive awards
JP2009514969A (ja) 2005-11-09 2009-04-09 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット
US7780520B2 (en) 2006-03-15 2010-08-24 Igt Gaming device having multiple different types of progressive awards
WO2007135693A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Ind-Swift Laboratories Limited Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivative
ITMI20061492A1 (it) * 2006-07-27 2008-01-28 Archimica Srl Processo per la preparazione di fexofenadina.
US8070597B2 (en) 2006-08-03 2011-12-06 Igt Gaming device and method having multiple progressive award levels and a secondary game for advancing through the progressive award levels
US9047733B2 (en) 2006-11-08 2015-06-02 Igt Gaming system and method for providing multiple level progressive awards with increased odds of winning higher level progressive awards
US20090306135A1 (en) 2008-03-24 2009-12-10 Mukesh Kumar Sharma Stable amorphous fexofenadine hydrochloride
WO2009136412A2 (en) * 2008-04-25 2009-11-12 Matrix Laboratories Limited PROCESS FOR PREPARATION OF 4-[4-(4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)- 1-PIPERIDINYL]-1-OXOBUTYL]-α,α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID METHYL ESTER AND USE THEREOF
EP3067352A3 (en) * 2008-05-07 2016-10-19 Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. Novel nitroso compounds as nitroxyl donors and methods of use thereof
CA2724607A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-31 Fairfield Clinical Trials, Llc Method and composition for skin inflammation and discoloration
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2289867A3 (en) 2009-08-19 2012-04-25 Jubilant Organosys Limited A process for producing 4-(4-halo-1-oxybutyl)-alpha,alpha-dimethylbenzene acetic acid or alkyl esters thereof
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
CN102070512B (zh) * 2009-11-21 2014-11-19 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯度非索非那定及其中间体的合成路线与制备方法
US20110160200A1 (en) * 2009-11-23 2011-06-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension
CN102962288A (zh) * 2012-11-21 2013-03-13 苏州江南航天机电工业有限公司 圆弧状大板与直板拼接工艺
ITMI20131652A1 (it) * 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di derivati dell'acido 2-fenil-2-metil-propanoico
PT3365327T (pt) * 2015-10-22 2020-02-06 Sanofi Aventis Deutschland Processo para a preparação de fexofenadina e de intermediários usados no mesmo
CN116178222B (zh) * 2021-11-29 2025-04-25 上海晓明检测技术服务有限公司 环磺酮代谢物m9的制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028404A (en) * 1967-07-31 1977-06-07 Allen & Hanburys Limited Acetic acid derivatives
GB1242169A (en) * 1969-04-09 1971-08-11 Ucb Sa Piperidine derivatives
US3839431A (en) * 1970-07-13 1974-10-01 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
US3898271A (en) * 1971-06-08 1975-08-05 Squibb & Sons Inc Cyclopropylmethylphenylacetic acids and derivatives
BE794596A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Piperidinoalcanone-oximes substituees et leur procede de preparation
US3965257A (en) * 1972-01-28 1976-06-22 Richardson-Merrell Inc. Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions
BE794598A (fr) * 1972-01-28 1973-05-16 Richardson Merrell Inc Nouveaux derives olefiniques de piperidines substituees en 4 et leur procede de preparation
US3806526A (en) * 1972-01-28 1974-04-23 Richardson Merrell Inc 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines
US3878217A (en) * 1972-01-28 1975-04-15 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
US3931197A (en) * 1974-02-08 1976-01-06 Richardson-Merrell Inc. Substituted piperidine derivatives
US3946022A (en) * 1974-03-04 1976-03-23 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
DD141422A5 (de) * 1978-01-27 1980-04-30 Schering Ag Verfahren zur herstellung von phenylessigsaeure-derivaten
US4254130A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285958A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives
IT1200123B (it) 1985-09-27 1989-01-05 Ind Chimica Srl Procedimento per la preparazione di alfa-(p-terbutilfenil)-4-(idrossidifenilmetil)-1-piperidinobutanolo
US4742175A (en) * 1986-05-07 1988-05-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Preparation of polymorphically pure terfenadine
DK0635004T3 (da) * 1992-04-10 2002-11-11 Merrell Pharma Inc 4-Diphenylmethylpiperidinderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
EP1688142A1 (en) * 1992-08-03 2006-08-09 Sepracor Inc. Terfenadine carboxylate and the treatment of dermal irritation
US20020007068A1 (en) * 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
EP1369409B1 (en) * 1993-06-24 2006-04-05 AMR Technology, Inc. Process for preparing compounds useful as intermediates
US6147216A (en) 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
DK0705245T3 (da) * 1993-06-25 2003-04-14 Merrell Pharma Inc Nye mellemprodukter til fremstilling af antihistaminiske 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy-piperidinforbindelser
US7022882B2 (en) * 2000-10-06 2006-04-04 The Regents Of The University Of California NMDA receptor channel blocker with neuroprotective activity

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11236373A (ja) 1999-08-31
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