JPH08512132A - 排卵をモニタリングするための方法、装置およびテストキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物（通常ヒト）の雌性個体被検者の目下の排卵周期の状態を監視する方法であって、前記個体被検者の目下の排卵周期の少なくとも排卵前期の間に排卵周期の状態との関連で重要である少なくとも１種の分析物、好ましくはエストロン−３−グルクロニド（Ｅ３Ｇ）の体液中濃度を反復検査することを含み、目下の排卵周期の間の分析物濃度についての検査を月経開始後１日目から７日目までの間に少なくとも１回行なって目下の周期中の分析物の基準濃度値を確定し、その後検査を、好ましくは当該個体被検者のそれまでの一つ以上の排卵周期中に実際に排卵が起こった平均日の少なくとも５日前から何日か反復実施し、この反復検査で得られた分析物濃度値を基準濃度値と比較して、排卵が迫っていることを示す濃度変化が前回の検査以来起こりつつあるかどうか、または起こったかどうか決定する方法。この方法はＥ３Ｇ測定のみに基づき得る。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 排卵をモニタリングするための方法、装置およびテストキット 発明の詳細な説明 本発明は、雌の哺乳類、特にヒトの排卵サイクルのモニタリングに使用するた めの方法、装置およびテストキットに関する。 本発明は特に、限定はされないが、避妊の補助として受精能状態に関する信頼 できる情報を得るために未熟な人が、例えば家で、容易に使用することができる 簡単で実用的な方法に関する。本発明の重要な目的は、毎回の排卵サイクルを通 じて頻繁に（例えば、毎日）行うべきテストの必要性を回避しながらそのような 情報を得ることである。そのサイクルを通じて規則的に、例えば毎日テストをす ることが必要であるということが、以前に提案された多くの排卵サイクルモニタ リングシステムの特徴である。 本発明はまた、妊娠の可能性を高めたい人が、排卵サイクル中の最も受精の可 能性が大きい時期についての表示を得ることにより使用することもできる。 受精能状態に関する信頼できる情報を得るために、使用 者は、サイクル中の受胎可能期（ｆｅｒｔｉｌｅ ｐｈａｓｅ）の始まりが十分 適切に警告されなければならない。その分野において種々の方法が提案されてお り、いくつかは、排卵が近づくと変化する１個以上のパラメーターのモニタリン グに頼っている。引き合いに出されている典型的なパラメーターは、エストラジ オールおよびその代謝物（例えばエストロン−３−グルクロニド（Ｅ３Ｇ））な どの体液分析物の濃度である。使用されている他のパラメーターは、基礎体温（ 次のサイクルで使用するための予報情報を提供することができるだけである。） および膣粘液（ｍｕｃｏｕｓ）の特性などの種々の生理学的変化である。 多くの優れた学問的研究がそのようなパラメーターを使用して行われている。 これらの研究では、これらのパラメーターを大きい集団サンプルの平均的メンバ ーの受精能状態とどのように関連させることができるかが確立された。一例とし て、Collins et al(1981)，Proc．Xth Inter-national Congress on Fertility and Sterility, Publ MTP Ltd.，p.19-33が挙げられる。そのような多くの研究 における主要な目的は、以前不妊症であると言われた人の妊娠を促進することで ある。 しかし、個々の人が使用するのに適する実用的なモニタリングシステムの開発 を試みる際、個々の多くの人はサイクルの長さおよび／または受胎可能期の期間 およびタイミングに関して平均値と一致しないことが分かっている。個々人の間 のばらつきおよび同一人におけるサイクルごとのばらつきが大きいために、集団 の平均データは、首尾一貫して実用的に使用するには信頼性が小さすぎる。 理解されるように、受精能状態に関する不十分なアドバイスによる重大な結末 は、望まない妊娠となる可能性があるので、極度の用心をし、サイクルを通じて 、特にサイクルの始まり（月経の始まり）のすぐ後から、関係するパラメーター のテストを必要とするという傾向がある。個々の使用者の観点から、そのような 一定したテストの必要性が回避され、その代わりに、各サイクルの比較的短期間 にテストを行うことができるならば、有利であろう。この利点は、使用者の便利 性という点だけでなく、その方法が使い捨てのテスト器具を使用し、そのような 使い捨てのテスト器具が毎月２，３個だけ必要とされるならば、方法のコストも 下げることができる。 排卵の始まりを検出するためのシステムの例として、水 膨張性ポリマーペレットを使用して膣粘液の水分（排卵期に増加すると思われる ）を測定する方法がＵＳ４１５１８３３（Polishuk）に記載されている。該特許 には、子宮頸部粘液の水分を吸収した結果としてのペレットの大きさの変化のピ ークが、ＬＨサージ（ｓｕｒｇｅ）および基礎体温の変化と密接に関連すると述 べてある。ＵＳ４１５１８３３の実験データ（図８）から、ペレットの直径は、 実際、ＬＨサージのタイミングと非常に密接に関連しており、従って、提案のシ ステムは、実際には、ＬＨ濃度の知見から得られるよりも早く排卵の始まりに関 する信頼できる警告を与えることができないと思われる。 ＥＰ−Ａ−３８５６２１（Coley et al/Unilever）には、主にＢＢＴの変化に 頼って排卵時期を推定する排卵サイクルモニタリングシステムの欠点が記載され ており、その明細書において、規則的なＢＢＴ測定を他のパラメーターの知見、 特にある種の尿中に含まれる（ｕｒｉｎａｒｙ）ホルモン量の測定と組み合わせ て使用するシステムが提案されている。特定の提案では、ＢＢＴを各サイクルを 通じて毎日測定し、来たるべきサイクルにおける受精能状態の変化のタイミング を推定するために使用する。この来たるべ き（予測された）サイクルの間、尿中に含まれるホルモンのレベルを時々チェッ クし、サイクルの進行が先のＢＢＴの知見から予測したのと一致することを確認 する。選択される特定のホルモンは、Ｅ３Ｇ、Ｐ３ＧおよびＬＨである。尿中に 含まれるＥ３Ｇのレベルの測定は、予測したサイクルの５〜７日目の間に少なく とも１日行い、予測したサイクルの１０〜１５日目の間に少なくとも１日、再度 行うことが示唆されている。ＥＰ３８５６２１の実施例によれば、ホルモンレベ ルは、閾値に対して「高い」か「低い」のいずれかであれば十分である。ＥＰ３ ８５６２１で強調されていることは、ホルモンレベルを時々測定することにより ＢＢＴ測定に頼るモニタリングシステムを補うということである。ホルモンの測 定のみで個々人のための信頼できる受精能モニタリングシステムの土台を成すこ とができるという示唆はない。 本発明の目的は、個々人の受精能状態をモニタリングするシステムを提供する ことであり、該システムは、受胎可能期のはじまりに関する十分な警告を与えて 避妊のアドバイスが提供できるようにし、体液分析物の測定のみに基づいて、個 々人専用とすることができるものである。それに より、他の測定システム（ＢＢＴなど）の内在する信頼性の欠如または限られた 有用性は回避できる。別の目的は、集団調査から得られる平均データの使用を避 けることである。平均データは、個々人におけるテスト下のパラメーターが、集 団の標準からはかなり上下する可能性があるという固有の危険性がある。さらに 別の目的は、エストラジオールまたはその代謝物などの単一の体液分析物の測定 のみを有効なモニタリングシステムの土台として選択することである。本発明の 他の利点は、下記の説明から明らかになるであろう。 本発明の別の目的は、使用者側のテスト負担を最小にしたいという要求と受精 能状態に関する使用者にとって価値のあるアドバイスを与えるという必要性との バランスが良いテスト法を提供することである。 説明だけの目的で、本発明を尿分析物、特に「Ｅ３Ｇ」（エストロン−３−グ ルクロニド）および「ＬＨ」（黄体形成ホルモン）の測定に関して記載する。 既に挙げたエストロン−３−グルクロニドの他に、本発明の目的に関して測定 することができるエストラジオール代謝物としては、エストラジオール−３−グ ルクロニド、 エストラジオール−１７−グルクロニド、エストリオール−３−グルクロニド、 エストリオール−１６−グルクロニドおよび（主としてヒト以外の対象の場合の ）エストロン−３−スルファートが挙げられる。下記説明から明らかなように、 本発明は、排卵サイクルの状態に関して意味のある他の分析物の体液濃度の測定 から得られるデータに容易に当てはめることができる。一般に、最も適する分析 物は、ホルモンおよびその代謝物である。卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）はその一 例である。比較的採取しやすい他の体液の例としては、唾液、歯肉滲出液（ｃｒ ｅｖｉｃｕｌａｒ ｆｌｕｉｄ）、汗、皮脂、涙および膣液が挙げられる。原則 的に、血液などの内部液も使用できるが、観血的技法によってのみ採取すること が可能であるので、一般的には好ましくない。 当業者であれば理解されるように、選択した分析物の体液「濃度」は、絶対値 で測定する必要はないが、もちろん、所望によりこれを行ってもよい。一般に、 実際の濃度に関して数値データに変換できる信号を生じる方法で分析物を測定し 、該データをサイクルの別の段階で得られた同様のデータと比較して、実際の濃 度において重要な変化が生じ たかどうかが測定できるようにすれば十分である。従って、以下の明細書および 請求の範囲で分析物の「濃度」を述べる場合、この表現は広く解釈すべきである 。 本発明は、分析物、特にエストラジオールまたはその代謝物の体液濃度をテス トすることを含む、個々の雌の哺乳類の受精能状態をモニタリングする方法を提 供し、該方法において、テストは、現サイクルの１〜７日目の間に少なくとも１ 回行って現サイクルの参照濃度値または信号とし、また、現サイクルのさらに後 でもテストを行い、そのとき得られた濃度値または信号を参照値または信号と比 較する。 本発明の重要な態様は、エストラジオールまたはその代謝物の体液濃度をテス トし、そのテスト結果を参照値または信号と比較して、差し迫った排卵を示す高 められた濃度が存在するかどうかを確認することを含む、個々の女性の現在の受 精能状態をモニタリングする方法であって、現排卵サイクルの参照値または信号 を、同一人の体液濃度を現サイクルの１〜７日目の間に少なくとも１回テストす ることにより確立する方法である。 特に、本発明は、エストラジオールまたはその代謝物の体液濃度をテストし、 そのテスト結果を参照値または信号 と比較して、差し迫った排卵を示す高められた濃度が存在するかどうかを確認す ることを含む、個々の女性の現在の受精能状態をモニタリングする方法を提供す るが、該方法においては、現サイクルの参照値または信号を、同一人の体液濃度 を現サイクルの４〜７日目、好ましくは５日目および／または６日目に少なくと も１回テストすることにより確立し、テストは現サイクルの９日目に行い、その 後、少なくとも有意に高められた濃度が検出されるまで少なくとも基本的には毎 日行い、現サイクルの状態が、有意に高められた濃度が検出された日に始まり、 少なくともそのすぐ後に続く１２日間、またはサイクルの終わりが明らかになる （例えば、月経のはじまり）まで、いずれが早く生じても、「受胎可能」である と断言される。この方法の任意の工夫として、有意に高められた濃度が１５日目 またはその前に検出されない場合、そのサイクルは、１５日目のすぐ後に続く少 なくとも１４日間、好ましくは１５日間、またはサイクルの終わりが早く明らか になればその日まで、「受胎可能」であると断言される。 本発明の別の重要な態様はヒトの避妊法であり、該方法は、ａ）女性パートナ ーのエストラジオールまたはその代 謝物の尿濃度を、現サイクルの４〜７日目に少なくとも１回、好ましくは５日目 および／または６日目にテストして現サイクルの参照値または信号を確立し、ｂ ）現サイクルの９日目に始まり１５日目（好ましくは１４日目）まで続く、少な くとも基本的には毎日、再び尿濃度をテストし、 ｃ）有意に高められた尿濃度が検出された日のすぐ後に続く少なくとも１２日間 、または、有意に高められた尿濃度が１５日目（好ましくは、１４日目）までに 検出されない場合は、１５日目（好ましくは１４日目）のすぐ後に続く少なくと も１４日間、好ましくは１５日間（この期間は、いずれの場合も、サイクルの終 わりのしるし（例えば、月経の始まり）が得られた場合は、所望により早く終わ りになる。）は無防備の性交を避けることを含む。 第一の実施態様では、本発明は、個々の雌の哺乳類の受精能状態をモニタリン グする方法を提供し、該方法は、排卵サイクルの状態に関して重要な少なくとも １種の分析物の体液濃度を前排卵期にテストし、該分析物のテストは、現サイク ルの月経のはじまりから計算して１〜７日目（１日目は月経が最初に認められた 日）の間に少なくとも１回行って、現サイクルにおける該分析物の参照濃度値ま たは 信号を確立した後、そのサイクルで排卵が起こりそうな日より前に少なくとも１ 回（一般的には繰り返して、例えば毎日）テストを行い、後でまたは繰り返し行 ったテスト中に得られた分析物濃度の値または信号を参照濃度値または信号と比 較して、差し迫った排卵を示す濃度変化が起こっているかどうか、または以前の テスト以後に起こったかどうかを調べることを含む。 好ましい態様では、本発明は、個々の雌の受精能状態をモニタリングする方法 を提供し、該方法は、排卵サイクルの状態に関して重要な少なくとも１種の分析 物の体液濃度を前排卵期にテストし、該分析物のテストは、現サイクルの月経の はじまりから計算して１〜７日目（１日目は月経が最初に認められた日）の間に 少なくとも１回行って現サイクルにおける該分析物の参照濃度値または信号を確 立した後、同じ人の１サイクル以上前の排卵サイクルで生じた実際の排卵日の平 均から少なくとも５日、より好ましくは少なくとも６日前から始まる排卵日まで の期間に少なくとも１回（一般的には繰り返して、例えば毎日）テストを行い、 その期間に得られた分析物濃度の値または信号を参照濃度の値または信号と比較 して、差し迫った排卵を示す濃 度変化が起こっているかどうか、または以前のテスト以後に起こったかどうかを 調べることを含む。一般に、繰り返しのテストは、平均的な排卵日の約９日前よ り早く始める必要はない。 好ましくは、参照濃度の値は、４〜７日目の間に行われるテスト、より好まし くは５日目および／または６日目に行われるテスト、最も好ましくは６日目に行 われる１回のテストから確立される。 差し迫った排卵を示す分析物濃度の意味のある変化は、特に分析物がエストラ ジオールまたはその代謝物であると適切であるが、一般に、参照濃度〔ｒ〕とテ スト濃度〔ｉ〕との比が下記の基準： を満たす場合に注目される。特に、分析物がＥ３Ｇであり、参照の値を６日目に 確立する場合は、下記式となる。 濃度のデータを得るために選択したアッセイ様式が、競合アッセイの場合と同 様に、実際の濃度に逆比例する信号 を生じる場合は、当業者であれば理解されるように、〔ｉ〕信号と〔ｒ〕信号と の関係は、上記と逆になる。 一般に、参照濃度の値の確立と繰り返しテストの開始との間には少なくとも１ 日、より一般的には数日のギャップがあるよう意図しており、そのギャップの間 はテストを行う必要がない。すなわち、理想的な状況では、使用者は、サイクル の早い段階、例えば６日目に１回のテストを行い、数日後に比較的簡単なスケジ ュールの繰り返しテスト、例えば毎日のテストを開始する。繰り返しテストは、 受胎可能期を確認するための十分な情報が得られた後（好ましくはそのサイクル の受胎可能期の終わりの指示を含む）に終了する。このテストの終了は、典型的 には、ＬＨサージの日、またはその後２、３日以内であり、その結果、サイクル の残りはテスト不要である。 体液として便利なのは尿である。従って、非常に適する分析物はエストラジオ ールまたはその代謝物（エストロン−３−グルコニドなど）である。 好ましくは、本発明の一つの実施態様において、排卵日の平均は、以前の連続 した少なくとも３サイクル、好ましくは５サイクル中に集めたデータから引き出 す。 理想的には、現サイクルのための時間的間隔を計算するために使用される平均 の排卵日は、少なくともすぐ前のサイクル中に得られたデータから引き出す。 便利な特定の方法では、現サイクルのすぐ前の連続した一定数から成る「ロー リング」参照ベースから得られるデータから平均の排卵日の決定を行う。好まし くは、このローリング参照ベースは、すぐ前の３〜１２サイクル、より好ましく はすぐ前の５または６サイクルから成る。そのようなローリング参照ベースを有 することにより、関与する個人の排卵発生がどんなに漸進的にずれても捕らえる ことができ、次の繰り返しテストの開始日の設定において考慮することができる 。 本発明は、前記体液における少なくとも１種の前記分析物の濃度（相対値また は絶対値）を測定するための１種以上のテスト装置を、上記の時間的間隔の間に 上記のテストを開始するよう使用者に知らせる取扱説明書および使用者が上記の 時間的間隔および／または正確なテストの開始日を使用者の少なくとも一つ前の 排卵サイクル中に生じた実際の排卵日を知ることにより引き出すことができる手 段とともに含むテストキットを含む。 本発明の別の独立した態様（といっても、より効果的に、上述したいずれかの 方法と組み合わせてもよい）は、ａ）複数の使い捨ての体液テスト器具を使用者 に提供し、その数は、好ましくは少なくとも７個であるが、好ましくは１２個よ り多くなく；およびｂ）提供されたテスト器具全てを使い切る前に差し迫った排 卵のしるしが得られたかどうかにかかわらず、提供されたテスト器具全てを、予 め定めたテストスケジュールに従って、１回の排卵サイクル中に使用することを 使用者に指示することを含む。 好ましくは、使用者に、１回のテストを６日目に行い、残りのテスト器具全て は、繰り返しテスト期間中に毎日を基本として使用するよう指示する。 本発明はまた、複数の使い捨て体液テスト器具を、該テスト器具を使用して行 われるテストの結果の読み取りおよび解釈のための手段とともに含む、上記方法 のいずれかにおいて使用するためのキットを提供する。 本発明はまた、上記方法のいずれかで使用するための使い捨て体液テスト器具 の補充パックを、入っている上記使い捨てテスト器具は１回の排卵サイクル中に 全て使用するよう使用者に指示して、包含する。好ましくは、そのパッ クが１２個以下のテスト器具、好ましくは少なくとも７個であるが１０個より多 くないテスト器具を含む。 数の少ない使い捨てテスト器具の一つのバッチまたはセットを全て１回のサイ クルで使用することを使用者に要求することは、使用者および器具製造者の両方 にとって有利である。使用者は、「毎月」のテストスケジュールが簡略化される 、すなわち繰り返しテストをいつ終わりにするか、あるいは前のサイクルから持 ち越されたテスト器具を次のサイクルで使い切ることについて決定を下す必要が ないので有利である。製造者の場合は、各サイクルのデータが、テスト器具の一 つのバッチから得られるものであることが保証される。すなわち、そうでなけれ ば起こりうる規格化の問題が除去され、テストデータを解釈する必要があるモニ タリングの複雑性が少なくなる。使用者は、アッセイの較正を保証するために何 も行う必要はない。使い捨てテスト器具は、標準的な「毎月の」補充パックで供 給することができ、パッケージング操作は簡略化される。「持ち越し」のテスト 器具の問題は除去されるので、顧客の問い合わせの可能な一つの理由も回避され る。 本発明の方法の利点は、排卵サイクルの効果的なモニタ リングが、分析物の体液濃度の測定からのみ得られるデータを使用して達成でき ることである。このデータを他のパラメーターと組み合わせる必要はない。特に 、このデータを基礎体温の日常の測定で補足する必要はない。 現サイクルの初期におけるデータから濃度の参照値を採用することにより、本 発明の方法は、較正の必要性が回避され、参照ベースラインがテスト中の人専用 であることが保証される。この結果、排卵前の有意な濃度変化が、基本的に毎日 測定する先に提案された方法と比較して、より明確に指示される。 差し迫った排卵の警告を提供するために選択される分析物は、本発明では制限 されないが、分析物は、テストの開始日（本明細書で決定）と現サイクルの実際 の排卵日より前の安全期との間で検出可能な濃度変化を示す。 本発明は、排卵サイクルの状態に関して有意であり、実際の排卵日より少なく とも２日前、好ましくは少なくとも３日前に生じるサイクルの前排卵期中に検出 可能な変化を示す体液分析物の測定を含む個々の女性の現排卵サイクルの状態を モニタリングする全方法において使用することができる。 下記の説明は、例としてのみ、尿中に含まれるホルモンＥ３Ｇ、黄体形成ホル モン（ＬＨ）およびプレグナンジオール−３−グルコニド（Ｐ３Ｇ）に関して行 うが、本発明方法の原理は、他の生化学的マーカー、例えば、血液や唾液に存在 するホルモンのエストラジオールおよびプロゲステロンに関して使用することが できることは容易に理解されよう。本発明方法は、本人が知っている、または容 易に知ることができる女性の受精能レベルの他の生理学的サイン、例えば、他の 体液のマーカーの観察と組み合わせて使用することができる。 排卵日は、公知のどのような化学的または生理学的パラメーターによっても決 定することができるが、好ましい方法は、ＬＨレベルの測定によるものである。 ＬＨサージがいったん検出されると、排卵が差し迫っていると言うことができる 。また、サイクルの排卵日は、後の参照として書き留めておくことがてきる。Ｌ Ｈサージが検出される場合、従って排卵日が正確に定められる場合は、その人が ４日後（排卵後３日）には受精可能であることをかなり高い確実性で使用者に指 示することができる。実際の目的には、２０ｍＩＵ／ｍｌの尿中ＬＨ濃度を、ほ とんど全ての環境下 でのＬＨサージを示す一般的な閾値として認めることができる。 「ＬＨサージ」は、本明細書では、排卵に先立つＬＨ濃度の急激な増加を意味 するものとして使用する。その分野では、「最大ＬＨ」、すなわちＬＨのピーク 濃度も参照する。大部分の人は、サイクルを基本的に毎日モニタリングする場合 、これらは全ての実際の目的にとって同時である。しかし、少数の人、おそらく 集団の２０％は、大きい濃度の増加の翌日までＬＨの実際のピーク濃度が認めら れない。本発明の目的では、顕著な増加を臨界パラメーターとして使用すること を勧める。 あるいは、または更に、受胎可能期の終わりは、現サイクルのエストラジオー ル（またはその代謝物）濃度の知見に基づいて示すことができる。便利なのは、 これを、ピーク濃度値の後の一定の日と断言できることである。尿中に含まれる Ｅ３Ｇのピーク濃度は、例えば、ＬＨサージよりも容易に検出できる事象ではな いと考えられるので、Ｅ３Ｇの「ピーク」は、例えば次の関係式によって求めら れる閾値を参照して定義することができ、「ピーク」は、現サイクルで採用した テストの間に最初にこの関係を満足させ た日に生じると理解される。 Ｅ３Ｇの信号が実際の濃度に逆比例する場合は、逆の関係が適用される。場合に よっては、これが、差し迫った排卵を示す有意なＥ３Ｇの増加が検出される日と 同じあるかもしれない。Ｅ３Ｇ「ピーク」が検出されると、受胎可能期は、６日 、より安全には７または８日後に終わると予想することができる。この実施態様 では、本発明は、エストラジオール／代謝物アッセイから得られるデータのみに 基づく現サイクルの受精能のモニタリング法を選択肢として提供する。 受胎可能期の終わり（正確には、排卵日ではないが）を予想する別の方法は、 尿中に含まれるホルモンＰ３Ｇのレベルを測定することである。Ｐ３Ｇは、黄体 期の開始までは尿中のレベルが比較的低く、黄体期の開始時にそのレベルはかな り急に増加する。従って、Ｐ３Ｇの高められたレベルがいったん検出されると、 そのサイクルの黄体期、すなわち定期の不妊期が始まったことを使用者に示すこ とができる。尿中のＰ３Ｇの高められたレベルは、現サイクル および／または１サイクル以上前のサイクル中に得たデータに基づくことができ る。「高められた」Ｐ３Ｇレベルは、例えば、検出されたＰ３Ｇレベルが同じ月 経サイクルにおける予め記録した４個のレベルの和より大きいか、３５００ｎｇ ／ｍｌより大きいときに、これらの２つの閾値のいずれが低くても、また、いず れが最初に達成されようとも、記録することができる。「高められた」Ｐ３Ｇレ ベルがいったん記録されると、使用者は、そのサイクルの残りが不妊期であるこ とを知らされる。 所望により、ＬＨまたはＰ３Ｇの検出を使用者がそのサイクルの終わりまでも はや受精能がないことを示すための引き金として使用することができるが、この 場合一方のホルモンが他方のホルモンの「バックアップ」として作用する。しか し、ＬＨの検出を排卵が起こったか、起こりそうであることを示す第一の指標と して使用するのが好ましい。というのは、ＬＨの検出は、Ｐ３Ｇを使用するより も正確な排卵日の決定をより正確にするのに適しているからである。 本発明方法の目的に適する尿中に含まれるホルモン代謝物などの体液分析物を 検出する方法は、当業者には周知で ある。好ましい実施態様では、分析物を、本出願人によるＵＫ特許のＧＢ−２２ ０４３９８および欧州特許のＥＰ−Ａ−３８３６１９（これらの内容は、参考と して本明細書に組み入れる。）に記載のアッセイ方法および装置により検出する ことができる。 本発明方法が尿成分の測定に頼る場合、これは、尿サンプルに対して行わなけ ればならない。尿成分を測定可能にする種々のイムノアッセイ法が利用できる。 計量棒およびクロマトグラフィー細片などの種々の固相テスト装置が公知文献に 記載されており、尿中に含まれる分析物の測定に使用するために容易に適用する ことができる。該装置は、閾値帯において、少なくとも、分析物、例えばＥ３Ｇ の相対レベルを示すことができるべきである。家庭での使用に容易に適用できる 簡単なアッセイ法の例は、例えば、ＥＰ−０２２５０５４、ＥＰ−０１８３４４ ２、ＥＰ−０１８６７９９およびＧＢ−２２０４３９８（これらの明細書の内容 は、参考として本明細書に組み入れる。）に記載されている。ＧＢ−２２０４３ ９８に記載されているような、尿と接触させるだけでよく、アッセイの結果が、 例えば尿中に含まれる分析物レベルが高くなると次第に陽性になる 細片上の一連のテストゾーンによって半定量的に与えられる使い捨てのアッセイ 細片を使用することができる。単一細片よりもむしろ、種々の分析物の閾値で反 応する多重細片を使用することができる。あるいは、視覚的に読み取ることがで きる定量アッセイは、例えば酵素標識アッセイを使用して、表面上の目に見える （例えば着色した）領域または「表立った部分」（例えば、放射状の拡散）の進 行に基づかせることができる。 本発明のより精巧な実施態様では、例えばアッセイ細片による吸光度またはア ッセイ細片からの蛍光を測定することによる尿アッセイの結果を読み取るための 手段を組み込んだ記録装置が提供される。これは、分析物レベルのより正確な数 値を示すことができ、さらに方法の正確度を高めることができる。 二つ以上の分析物を同時に測定する本発明の実施態様では、該測定は、所望に より、単一の体液テスト装置、例えば多重アッセイ細片、または種々の分析物の レベルを個々に検出できる単一細片を組み入れた装置を使用して行うことができ る。 分析物濃度のデータを取り入れ、覚えておき、処理する ことができると同時に本明細書で説明した装置の好ましい電子的特性を備え、上 記データに基づいてこの先のサイクルを予想することができる記録装置の詳細な 電子回路は、電子工学分野の当業者であれば、そのような装置として考慮しなけ ればならない要素および装置が使用者に提供しなければならない情報について知 らされると、容易に提供できるであろう。そのような詳細な電子回路は、本発明 の一部を成すものではない。しかし、例としてのみ、そのような装置に必要と考 えられる基礎的な機能を、添付する図面の図３で概説し、下記に簡単に記載する 。 本発明の実施態様の単なる例を、添付図面を参照して以下に説明する。添付図 面の 図１は本発明により用いる排卵周期監視装置を関連する尿試料検査装置と共に示 す説明図であり、 図２は尿検査装置の細部を示す説明図であり、 図３は本発明により用いる電子監視機に必要であり得る基本機能の概略的説明図 である。 図１を参照すれば、尿試料検査装置は平らで細長いケーシング１００を含み、 ケーシング１００はその下側の面１０２上に、突起１０１から成る位置決め手段 を具備している。ケーシング１００の一端からは吸水性の試料受容部材１０３が 突出している。 監視機はケーシング１１０を含み、ケーシング１１０の上面１１２には検査装 置のケーシング１００を収容する凹部１１１が設けられている。凹部１１１は位 置決めスロット１１３を具え、このスロット１１３に検査装置のケーシング１０ ０の位置決め突起１０１が、検査装置を凹部１１１内の読み取り窓１１４に対し て確実に位置決めするべく挿入され得る。ケーシング１１０は、検査装置を用い て行なわれた尿中分析物濃度アッセイの結果を測定する蛍光読 み取り機や光学濃度読み取り機などの手段（図示せず）を含有するが、そのよう な装置はアッセイ結果を示すのに選択された標識系による。 監視機ケーシング１１０の傾斜した前面１１５に大きい窓１１６が設けられて おり、この窓１１６を通して情報がユーザーに、例えばＬＥＤ表示または他の可 視的出力により伝達され得る。上記情報は、カレンダー及び尿検査を行なう必要 性の提示、並びに排卵周期の目下の状態の提示など様々な形態で提供され得る。 ケーシング１１０の傾斜面１１５にはボタン１１７も設置されており、ユーザー はこのボタン１１７を押すことにより排卵周期の開始を知らせ、当該周期に関す る情報の処理を監視機に開始させることができる。 情報はユーザーに、例えば液晶やＬＥＤ表示によって伝達され得る。所望であ れば、受精能の状態に関する情報を単純な視覚的指示手段、例えば緑色などで受 胎不能を示し、赤色などで受胎可能を示す色の組み合わせによって伝達すること も可能である。場合によっては、妊娠の可能性は低いがなお皆無ではない中間的 な段階に別のシグナル、例えば黄色が示され得る。特に、装置が主として避妊の ための 補助器具とされる場合は装置は“受胎可能”シグナルを示すことによって“フェ イルセイフ”であるべきである。 本発明は、雌性哺乳動物の排卵周期監視用のキットも提供し、このキットは上 述の監視装置を、１種以上の尿成分のレベル測定に使用可能である少なくとも１ 個の検査装置と共に含む。監視装置は通常比較的耐久性の有るものであり、きわ めて多数の周期にわたって使用可能であると考えられる。尿成分を測定する検査 装置は好ましくは使用する度に使い捨てられ、従って監視装置のユーザーは検査 装置を補充しなければならないと考えられる。 通常、監視機は電池駆動式であり、ケーシング１１０の側面１１８には電池の 挿入及び交換を可能にする取り外し可能なカバー１１９などのアクセス箇所が設 けられている。 図２に検査装置の、図１に示したのとは反対の側を示す。位置決め突起１０１ はこの図では上側の面２００上に位置する。図中最上部に位置する面２００にも 、結果窓２０１が設けられている。検査装置の本体には、試料採取部１０３に適 用された尿試料中の分析物の存在及び濃度を検出するイムノアッセイの実施を可 能にするのに必要なあらゆる試薬を含むイムノクロマトグラフィーストリップ（ 図示せ ず）が設置され得る。アッセイの結果は、適用した尿試料中に分析物が存在する なかでのサンドイッチ反応または競合反応により標識した成分を固定化すること によって得ることができ、標識された試薬は結果窓２０１を通して見えるゾーン 内で濃縮される。検査装置が裏返され、監視機のケーシング１１０に設けられた 凹部１１１内に配置されると結果窓２０１が監視機の読み取り窓１１４に直接隣 接し、アッセイ結果が測定され得る。例えばラベルが蛍光試薬である場合、監視 機内の読み取り手段はストリップ上の検出ゾーンに集積したラベルからの蛍光出 力を検出及び測定して、尿試料中の分析物に関し数値として正確な濃度値をもた らし得る。この情報は監視機によって、ユーザーによる周期プロセスの開始がも たらしたカレンダー情報、及び監視機が以前の周期から得て保存し得る履歴デー タと共に処理され得る。 図３には、電子監視装置に必要であり得る基本要素の幾つかを示す。個々の要 素はきわめて通常のものであり得、このような要素の別の組み合わせ及び別の配 置を用いても本発明の目的を達成し得ることは、電子工学の分野に通じている者 には理解されよう。例えば、“チップ”技術に基 づく通常のマイクロプロセッサの替わりにいわゆる“ハードワイヤード”システ ム及び“ニューラルネットワーク”を用い得る。図３に示したように、組み合わ せは実質的に、検査スティックなどの検査装置から情報を引き出す読み取りユニ ット３００を含み、読み取りユニット３００は発光器３０１及び（ここにはフォ トダイオードとして示した）読み取り器３０２を含む。読み取りユニット３００ は、光学的信号をマイクロプロセッサ３０４にとって使用可能な形態に変換する 変換ユニット３０３に接続されている。省略可能な要素として、読み取りユニッ ト３００から得られた信号を例えば絶対濃度値に対応するデータに変換する較正 システム３０５が設置される。一つの周期内での測定を制御するにはクロック３ ０６などのタイマーが必要である。マイクロプロセッサ３０４は結果を、特に以 前の周期から記録された以前の結果に照らして処理、記憶及び解釈する。ユーザ ーインタフェース３０７は通常少なくとも、周期開始時にユーザーが操作して装 置全体を始動させ得る押しボタンなどの手段を含む。電源３０８は、電池交換の 必要が生じた場合に履歴データの消失を防ぐメモリバックアップコンデンサ３０ ９などの手段を含むべきである。 本発明の様々な態様を以下の実施例において説明する。これらの実施例はヒト の排卵周期の監視に係わる。実施例１ この実施例では、本発明による監視方法の基礎となり得る好ましいアルゴリズ ムを詳述する。ユーザーに提供されたキットは、やはり提供された監視機によっ て読み取り可能な形態の、尿中Ｅ３Ｇ及び尿中ＬＨのアッセイを可能にする二分 析物用使い捨て尿検査装置を複数含む。監視機は使用済みの各検査装置を受け取 って、各分析物の尿中濃度を測定し得る。この情報は監視機に記憶され、同じ周 期中で後日に得られた同様のデータと比較される。監視機は、周期開始時にユー ザーが押さなければならない月経ボタンと、ユーザーに周期状態に関する情報を 伝達し、かつ検査を行なうべき時期を知らせる表示パネル等とを具備している。 ａ） アルゴリズム規則構造 目的は、 ｉ）個々の周期中のＬＨサージの位置を同定すること、及び ii）個々の周期中の、当該周期の６日目のＥ３Ｇ濃度に比 較しての著しいＥ３Ｇ濃度上昇を同定することである。 各ルーチン月毎に実施できる検査回数を８に限定し、かつｉ）及びii）を達成 する機会を最大化する検査戦略を採用する。 ｂ） 出発周期 十分な初期データベースを確定するべく、監視機は最初の使用周期中に１６回 の検査を必要とする。これは、個人に関する基本データ（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｄ ａｔａ）を確定するためである。ユーザーは月経開始後の朝に監視機の月経ボタ ンを押す。監視機はこの日を１日目として記録する。検査を８日目に開始し、２ ３日目まで毎日継続する。この検査はＬＨサージを観察する機会を最大化するた めに行なう。 第２周期の開始時、及びその後のあらゆる周期の開始時にも上記のように月経 ボタンを押す。第２周期以降、検査は各周期毎に８回のみ行なう。８回の検査は 総て同じバッチの装置で行なわなければならず、かつ総て完了しなければならな い。第２周期以降の総ての周期において、検査は６日目に開始する。第２及び第 ３周期では、典型的ＬＨサ ージ日の４日前から連続して２回目〜８回目の検査を行なう。最初のルーチン周 期と看做される第４周期以降は、典型的ＬＨサージ日の５日前から連続して２回 目〜８回目の検査を行なう。典型的ＬＨサージ日は、以前の６カ月の間の平均の ＬＨサージ日と定義される。 ｃ） 受胎可能期の開始 第１周期では、周期特性についての情報が収集されていないので、監視機は当 該女性を６日目以降受胎可能と告知する。第２及び第３周期では監視機は、以前 の（一つ以上の）周期から得られた典型的なＬＨサージ期を用いて受胎可能期の 開始を決定し得る。しかし、有効な周期データの量が限られているので、監視機 は第２及び第３周期中にはなお当該女性を６日目と、典型的ＬＨサージ日の７日 前とのいずれか遅い方において受胎可能と告知する。 その後のルーチン周期では、受胎可能期の開始はＥ３Ｇ信号が６日目に比べて 著しく変化したことの検出によって設定される。Ｅ３Ｇに関する当日の信号（Ｓ_i ）対６日目の信号（Ｓ₆）の比が上記のように設定された閾値に達すると、当該 女性は受胎可能と告知される。 ｄ） 受胎可能期の終了 通常の機能では、受胎可能期の終了はＬＨサージの検出後４回目の朝と定義さ れる。一連の検査の間に検出可能なＬＨサージが無かった場合は、システムは受 胎可能期の終了を最後の検査の６日後と告知する。この計算の根拠は次のとおり である。検査方式は、典型的なＬＨサージ期プラス１日をカバーするように設計 される。公表されたＷＨＯ研究データは、ＬＨサージ期の女性間変動が１．８日 であることを示した。検査完了後に告知される受胎可能期に５日を加えることに より、二つの標準偏差の下でＬＨサージが指定された受胎可能期間内に生起する という確信が得られる。 監視機が典型的ＬＨサージ期に関する情報を有せず、通常どおりに機能しない 時（第１周期）は、ＬＨサージが検出されないと受胎可能期の終了は周期の２８ 日目と告知される。実施例２ この実施例では、１人は尿中Ｅ３Ｇのレベルが低いことが判明しており、もう １人は前記レベルが比較的高いことが判明している２人の女性に由来する代表的 Ｅ３Ｇプロフィールを用いる。各表の最初の２列に、各周期の３０日とそ の日の受精能とを示す。第１期は受胎不能期と呼称され、無防備の性交によって 妊娠すると考えられない卵胞期の一部と、これに続く移行期とから成り、前記移 行期では受胎可能状態に至る変化が生起し、受胎可能期の開始を指示する確実な 信号が必要となる。受胎可能期は排卵前後の時期であり、この時期に無防備の性 交によって妊娠する確率はきわめて高い。受胎可能期の排卵前の期間は専ら精子 の有効寿命によって決定され、この寿命自体は女性ホルモンによって制御される 因子、特に粘液の影響を受ける。受胎可能期後の黄体期は、卵が子宮を離れた後 の期間であり、目下の周期中の妊娠がもはや不可能となる時期である。 第３行にＥ３Ｇ値を示す。これらの値は、毎日採取した早朝尿試料のイムノア ッセイから得た。イムノアッセイは通常の酵素標識抗原競合アッセイとした。示 した値の単位はｎｇ／ｍｌである。 実際の排卵はＬＨサージの２４時間後と看做される。複数のＬＨ値を同じ試料 の通常の酵素標識サンドイッチイムノアッセイによって測定したが、必要な結果 は排卵日であるので、前記値は表中に示さない。 各周期には実施例１のアルゴリズムを適用し、Ｅ３Ｇト リガー点を ［ｉ］／［６日目］≧２ とした。 実施例３ この実施例は、尿中の分析物Ｅ３Ｇについてのアッセイを１周期当たり限られ た回数実施することのみに基づく、非常に単純だが便利なヒト避妊システムを説 明する。 ユーザーに８個の同等の使い捨てアッセイ装置から成る“１カ月分の”バッチ が提供され、各アッセイ装置は尿試料が適用され得るアッセイストリップを含み 、アッセイストリップは、Ｅ３Ｇ濃度を指示する信号の発生を例えば尿試料のＥ ３Ｇ濃度に正比例または反比例する量で該ストリップの検出ゾーン内に結合する 標識された特異的結合試薬を用いる競合反応によって可能にするのに必要なあら ゆる試薬を含む。使用したストリップからの信号情報を数値データに変換し、こ のデータを処理してユーザーに周期状態に関する適当な情報をもたらす光学的電 子読み取り機も提供される。 目下の排卵周期（１日目は月経が最初に観察される日）の６日目に最初の尿ア ッセイを行ない、この周期中のＥ３Ｇ濃度のベース参照値を確定する。 第二の尿アッセイは９日目以降全検査装置を使い切るまでか、または排卵が迫 っていることを示す高いＥ３Ｇ濃度 が指示されるまで毎日行なう。参照濃度値［ｒ］対検査濃度値［ｉ］の比が、検 査信号とＥ３Ｇ濃度とが正比例する場合は ［ｉ］／［ｒ］≧２ であり、検査信号とＥ３Ｇ濃度とが反比例する場合は ［ｒ］／［ｉ］≧２ である基準比に初めて一致した時、Ｅ３Ｇ濃度の十分な上昇が告知される。 十分高いＥ３Ｇ濃度が検出された日、及びその直後の連続する１２日間は無防 備の性交を回避する。 検査装置を総て使用してしまうまでに十分高いＥ３Ｇ濃度が検出されなかった 場合は、最後の検査日の直後の連続する１５日間無防備の性交を回避する。 妊娠は起こらない。 この実施例はユーザーに、１カ月当たり数回の検査しか必要でないという利点 をもたらす。１種の分析物（Ｅ３Ｇ）しかアッセイしないので装置製造も容易で ある。 所望であれば、 本明細書中に概して述べたように妊娠の確率の上昇を伴わずに禁断期間を更に短 縮できるように、例えば排卵事象が 尿中ＬＨ濃度データも用いて検出されることを可能にすること、及び以前の周期 から得られたデータを蓄積することによってアッセイをより精緻に行ない得る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年９月２８日 【補正内容】請求の範囲 １．哺乳動物の雌性個体被検者の受精能状態を監視する方法であって、分析物、 特にエストラジオールまたはその代謝物の体液中濃度を検査することを含み、前 記検査を現周期の１日目から７日目までの間に少なくとも１回行なって現周期の ための参照濃度値もしくは信号を確定し、かつ前記検査を現周期のより後の時期 にも行ない、その際に得られた濃度値もしくは信号を参照値もしくは信号と比較 する方法。 ２．より後の時期の検査を、参照濃度値もしくは信号確定後に検査を中止した後 に行なうことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．体液検査を現周期中に最高１６回行なうことを特徴とする請求項１に記載の 方法。 ４．検査を現周期中に最高１６日行なうことを特徴とする請求項１に記載の方法 。 ５．ヒト雌性個体の現受精能状態を監視する方法であって、エストラジオールま たはその代謝物の体液中濃度を検査し、検査結果を参照値もしくは信号と比較し て、排卵が迫っていることを示す高い濃度が存在するかどうか確認し、当該 個体における前記体液中濃度を現周期の１日目から７日目までの間に少なくとも １回検査することによって現排卵周期のための参照値もしくは信号を確定するこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。 ６．哺乳動物の雌性個体被検者の受精能状態を監視する方法であって、前排卵期 の間に排卵周期の状態との関連で重要である少なくとも１種の分析物の体液中濃 度を検査することを含み、前記分析物についての検査を月経の開始から算定され る現周期の１日目から７日目までの間に少なくとも１回行なって現周期中の分析 物の参照濃度値もしくは信号を確定し、その後検査を、現周期中の排卵が起こり そうな日以前に少なくとも１回行ない、後から行なった検査で得られた分析物濃 度値もしくは信号を参照濃度値もしくは信号と比較して、排卵が迫っていること を示す濃度変化が前回の検査以来起こりつつあるかどうか、または起こったかど うか決定することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ７．哺乳動物の雌性個体被検者の受精能状態を監視する方法であって、前排卵期 の間に排卵周期の状態との関連で重要である少なくとも１種の分析物の体液中濃 度を検査することを含み、前記分析物についての検査を月経の開始から 数えて１日目から７日目までの間に少なくとも１回行なって現周期中の分析物の 参照濃度値もしくは信号を確定し、前記検査を一時中止し、その後検査を、当該 個体被検者のそれまでの一つ以上の排卵周期中に実際に排卵が起こった平均日の 少なくとも５日前、好ましくは少なくとも６日前から何日かの間に少なくとも１ 回、好ましくは毎日行ない、前記何日かの間に得られた分析物濃度値もしくは信 号を参照濃度値もしくは信号と比較して、排卵が迫っていることを示す濃度変化 が前回の検査以来起こりつつあるかどうか、または起こったかどうか決定するこ とを特徴とする請求項１に記載の方法。 ８．参照濃度値をただ１回の検査から確定することを特徴とする請求項１から７ のいずれか１項に記載の方法。 ９．参照濃度値を４日目から７日目までの間に行なった１回以上の検査から確定 することを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。 １０．参照濃度値を５日目及び／または６日目に行なった１回以上の検査から確 定することを特徴とする請求項９に記載の方法。 １１．ただ１回の検査を６日目に行なうことを特徴とする 請求項８に記載の方法。 １２．被検者がヒトであることを特徴とする請求項１から１１のいずれか１項に 記載の方法。 １３．体液が尿であることを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項に記載 の方法。 １４．分析物がエストラジオールまたはＥ３Ｇなどのエストラジオール代謝物で あることを特徴とする請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。 １５．排卵が迫っていることを示す、分析物の参照濃度値［ｒ］と検査値［ｉ］ との有意の相違を、検査信号と分析物濃度とが正比例する場合は １．５≦［ｉ］／［ｒ］≦２．５ と規定し、検査信号と分析物濃度とが反比例する場合は前記の逆と規定すること を特徴とする請求項１４に記載の方法。 １６．分析物がＥ３Ｇであり、排卵が迫っていることを示すＥ３Ｇ濃度［ｉ］の 有意の相違を、検査信号とＥ３Ｇ濃度とが正比例する場合は ［ｉ］／［ｒ］≧２ と規定し、検査信号とＥ３Ｇ濃度とが反比例する場合は前 記の逆と規定することを特徴とする請求項１５に記載の方法。 １７．ＬＨの体液中濃度を測定して現周期中の実際の排卵日を同定することを特 徴とする請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。 １８．以前の少なくとも三つの連続する周期に収集したデータから平均排卵日を 推定することを特徴とする請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。 １９．以前の少なくとも五つの連続する周期に収集したデータから平均排卵日を 推定することを特徴とする請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。 ２０．少なくとも直前の周期に得たデータから平均排卵日を推定することを特徴 とする請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。 ２１．現周期直前の一定数の連続する周期から成るローリング参照ベースから得 たデータから平均排卵日を推定することを特徴とする請求項２０に記載の方法。 ２２．ローリング参照ベースが直前の３〜１２周期から成ることを特徴とする請 求項２１に記載の方法。 ２３．ローリング参照ベースが直前の５または６周期から 成ることを特徴とする請求項２１に記載の方法。 ２４．現周期中のＬＨサージの認識に基づいて受胎可能期の終了を告知すること を特徴とする請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。 ２５．受胎可能期の終了をＬＨサージ検出後４日目に実現するものとすることを 特徴とする請求項２４に記載の方法。 ２６．現周期中のエストラジオールまたはその代謝物の濃度の認識に基づいて受 胎可能期の終了を告知することを特徴とする請求項１から２５のいずれか１項に 記載の方法。 ２７．現周期中のエストラジオールまたはその代謝物のピーク濃度の認識に基づ いて受胎可能期の終了を告知し、前記ピークは現周期中に、検査信号とエストラ ジオール／代謝物濃度とが正比例する場合は ［ｉ］／［ｒ］＞２５、好ましくは≧３ が検出された時、検査信号とエストラジオール／代謝物濃度とが反比例する場合 は前記の逆が検出された時初めて出現したものと定義することを特徴とする請求 項１から２６のいずれか１項に記載の方法。 ２８．受胎可能期の終了をエストラジオール／代謝物ピーク濃度検出後８日目に 実現するものとすることを特徴とす る請求項２７に記載の方法。 ２９．エストラジオール／代謝物アッセイのみに基づくことを特徴とする請求項 １から２８のいずれか１項に記載の方法。 ３０．基礎体温の測定を用いないことを特徴とする請求項１から２９のいずれか １項に記載の方法。 ３１．分析物の体液中濃度データのみを用いることを特徴とする請求項１から３ ０のいずれか１項に記載の方法。 ３２．ａ）複数の使い捨て体液検査装置をユーザーに提供し、その際複数とは７ 以上１６以下であり、 ｂ）排卵が迫っていることの指標が提供された検査装置を使い切る前に得られた かどうかにかかわらず、提供された検査装置を総て一つの排卵周期の間に所定の 検査スケジュールに従って使用するようにユーザーに指示する ことを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３３．検査を６日目に１回行ない、かつ残りの全検査装置を反復検査期間に毎日 使用するようにユーザーに指示することを特徴とする請求項３２に記載の方法。 ３４．哺乳動物（通常ヒト）の雌性個体被検者の受精能状態を監視する方法であ って、前排卵期の間に排卵周期の状 態との関連で重要である少なくとも１種の分析物の体液中濃度を検査することを 含み、 ａ）複数の使い捨て体液検査装置をユーザーに提供し、その際複数とは好ましく は７以上であるが、同時に好ましくは１２以下であり、 ｂ）排卵が迫っていることの指標が提供された検査装置を使い切る前に得られた かどうかにかかわらず、提供された検査装置を総て一つの排卵周期の間に所定の 検査スケジュールに従って使用するようにユーザーに指示する 方法。 ３５．複数の使い捨て体液検査装置を、該検査装置を用いて行なった検査の結果 を読み取り、かつ解釈する手段と共に含む、請求項１から３４のいずれか１項に 記載の方法で用いるキット。 ３６．収容した検査装置を総て一つの排卵周期の間に使用するようにというユー ザーへの指示を伴った、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法で用いる 使い捨て体液検査装置の補充パック。 ３７．１２個以下の使い捨て体液検査装置を含むことを特徴とする請求項３６に 記載のパック。 ３８．７〜１０個の使い捨て体液検査装置を含むことを特徴とする請求項３７に 記載のパック。 ３９．ヒト雌性個体の現受精能状態を監視する方法であって、エストラジオール またはその代謝物の体液中濃度を検査し、検査結果を参照値もしくは信号と比較 して、排卵が迫っていることを示す高い濃度が存在するかどうか確認することを 含み、当該個体における前記体液中濃度を現周期の４日目から７日目までの間に 、好ましくは５日目及び／または６日目に少なくとも１回検査することによって 現周期のための参照値もしくは信号を確定し、現周期の９日目に検査を再開して 、その後少なくとも著しく高い濃度を検出するまで少なくとも毎日継続し、著し く高い濃度を検出した日から始まって少なくとも直後の１２日間か、それとも周 期終了の証拠が得られるまでいずれか短い方の期間について現周期の状態を“受 胎可能”と告知することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ４０．著しく高い濃度を１５日目以前に検出しない場合は１５日目の直後の少な くとも１４日間、好ましくは１５日間、またはこの方が短ければ周期終了の証拠 が得られるまでの期間について現排卵周期を“受胎可能”と告知するこ とを特徴とする請求項３９に記載の方法。 ４１．ａ）女性パートナーにおけるエストラジオールまたはその代謝物の尿中濃 度を現周期の４日目から７日目の間に、好ましくは５日目及び／または６日目に 少なくとも１回検査して現周期のための参照値もしくは信号を確定し、 ｂ）現周期の９日目から１５日目、好ましくは１４日目まで継続して少なくとも 毎日再び前記尿中濃度を検査し、 ｃ）著しく高い尿中濃度を検出した日の直後の少なくとも１２日間無防備の性交 を避け、または著しく高い尿中濃度を１５日目、好ましくは１４日目までに検出 しなかった場合は１５日目、好ましくは１４日目の直後の少なくとも１４日間、 好ましくは１５日間無防備の性交を避け、これら二つの場合のいずれにおいても 前記期間は、周期終了の証拠が得られたら任意に早く終了する ことを含むヒト避妊方法。 ４２．複数の使い捨て尿検査装置と、電子読み取り機／監視機とを用いる、ヒト の排卵周期を監視する方法であり、ａ）現周期の１日目から７日目までの間に尿 中のエストラジオールまたはその代謝物、特にＥ３Ｇに関する参照濃度値もしく は信号を、好ましくはただ１回の検査によって 確定し、 ｂ）連続的な検査を好ましくは毎日行ない、それによって尿中エストラジオール ／代謝物濃度の排卵前上昇を先に確定した参照濃度値もしくは信号を参照して確 認し、 ｃ）前記排卵前上昇を検出したら現周期の受胎可能期の開始を告知し、 ｄ）前記排卵前上昇の検出から何日か後、典型的には少なくとも１２日後に現周 期の受胎可能期の終了を告知し、従って一つの排卵周期中に最高１６回、普通は ７〜１２回の検査を必要とすることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ４３．受胎可能期終了の告知を、やはり使い捨て検査装置を用いて測定した別の 分析物、好ましくはＬＨまたはＰ３Ｇの尿中濃度を参照して行なうことを特徴と する請求項４２に記載の方法。 ４４．ヒト雌性個体の受精能状態を監視する方法であって、排卵周期の受胎可能 期開始の前に著しい濃度変化を示す分析物、特にエストラジオールまたはその代 謝物の尿中濃度を検査することを含み、 ａ）現周期の１日目から７日目までの間に行なった１回以上の検査から分析物の 参照濃度値もしくは信号を確定し、 ｂ）その後、当該分析物についての検査を毎日行なって著しい尿中濃度変化を検 出し、この検出の際に受胎可能期の開始を告知し、 ｃ）検査は使い捨て検査装置を用いて行ない、一つの排卵周期用として１６個以 下の前記検査装置をユーザーに提供する ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ４５．一つの排卵周期用として７〜１６個、好ましくは７〜１２個、最も好まし くは７〜１０個の検査装置をユーザーに提供することを特徴とする請求項４４に 記載の方法。 ４６．分析物がエストラジオールまたはその代謝物であり、この分析物は受胎可 能期の開始を検出するべく検査する唯一の分析物であることを特徴とする請求項 ４４または４５に記載の方法。 ４７．分析物がエストロン−３−グルクロニド（Ｅ３Ｇ）であることを特徴とす る請求項４４から４６のいずれか１項に記載の方法。 ４８．受胎可能期の終了を著しい尿中濃度変化の検出から所定日数後、好ましく は少なくとも１２日後に告知することを特徴とする請求項４４から４７のいずれ か１項に記載 の方法。 ４９．黄体形成ホルモン（ＬＨ）の尿中濃度も測定することを特徴とする請求項 ４４から４７のいずれか１項に記載の方法。 ５０．受胎可能期の終了を“ＬＨサージ”から所定日数後、好ましくは少なくと も４日後に告知することを特徴とする請求項４９に記載の方法。 ５１．プレグナンジオール−３−グルクロニド（Ｐ３Ｇ）の尿中濃度も測定する ことを特徴とする請求項４４から４７のいずれか１項に記載の方法。 ５２．受胎可能期の終了を上昇したＰ３Ｇ濃度の検出後に告知することを特徴と する請求項５１に記載の方法。 ５３．実質的に本明細書中に述べた方法であることを特徴とする請求項１に記載 の方法。 ５４．実質的に本明細書中に述べた、使い捨て尿検査装置を用いてヒトの排卵周 期の受精能状態を監視する方法であって、１周期当たり最高１６個の前記装置を 必要とする方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ， ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マンデイル，ポール・ヘンリー・チヤール ズ イギリス国、ノーサンプトン・エヌ・エ ヌ・10・９・エイチ・エイチ、ラツシユデ ン、アシユビイ・ドライブ・44 (72)発明者 ザン，ジー・ガン イギリス国、ベツドフオード・エム・ケ イ・41・９・エイ・エル、プツトノー、ハ ーツシル・15

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物の雌性個体被検者の受精能状態を監視する方法であって、分析物、 特にエストラジオールまたはその代謝産物の体液中濃度を検査することを含み、 前記検査を目下の周期の１日目から７日目までの間に少なくとも１回行なって目 下の周期のための基準濃度値もしくは信号を確定し、かつ前記検査を目下の周期 のより後の時期にも行ない、その際に得られた濃度値もしくは信号を参照値もし くは信号と比較する方法。 ２．ヒト雌性個体の目下の受精能状態を監視する方法であって、エストラジオー ルまたはその代謝産物の体液中濃度を検査し、検査結果を参照値もしくは信号と 比較して、排卵が迫っていることを示す高い濃度が存在するかどうか確認し、当 該個体における前記体液中濃度を目下の排卵周期の１日目から７日目までの間に 少なくとも１回検査することによって目下の周期のための参照値もしくは信号を 確定する方法。 ３．哺乳動物の雌性個体被検者の受精能状態を監視する方法であって、排卵前期 の間に排卵周期の状態との関連で重要である少なくとも１種の分析物の体液中濃 度を検査する ことを含み、前記分析物についての検査を月経の開始から算定される目下の排卵 周期の１日目から７日目までの間に少なくとも１回行なって目下の周期中の分析 物の基準濃度値もしくは信号を確定し、その後検査を、目下の排卵周期中の排卵 が起こりそうな日以前に少なくとも１回行ない、後から行なった検査で得られた 分析物濃度値もしくは信号を基準濃度値もしくは信号と比較して、排卵が迫って いることを示す濃度変化が前回の検査以来起こりつつあるかどうか、または起こ ったかどうか決定する方法。 ４．哺乳動物の雌性個体被検者の受精能状態を監視する方法であって、排卵前期 の間に排卵周期の状態との関連で重要である少なくとも１種の分析物の体液中濃 度を検査することを含み、前記分析物についての検査を月経の開始から数えて１ 日目から７日目までの間に少なくとも１回行なって目下の周期中の分析物の基準 濃度値もしくは信号を確定し、その後検査を、当該個体被検者のそれまでの一つ 以上の排卵周期中に実際に排卵が起こった平均日の少なくとも５日前、好ましく は少なくとも６日前から何日かの間に少なくとも１回（好ましくは毎日）行ない 、前記何日かの間に得られた分析物濃度値もしくは信号を基準濃度値もしく は信号と比較して、排卵が迫っていることを示す濃度変化が前回の検査以来起こ りつつあるかどうか、または起こったかどうか決定する方法。 ５．濃度参照値をただ１回の検査から確定することを特徴とする請求項１から４ のいずれか１項に記載の方法。 ６．濃度参照値を４日目から７日目までの間に行なった１回以上の検査から確定 することを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。 ７．濃度参照値を５日目及び／または６日目に行なった１回以上の検査から確定 することを特徴とする請求項６に記載の方法。 ８．ただ１回の検査を６日目に行なうことを特徴とする請求項５に記載の方法。 ９．被検者がヒトであることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載 の方法。 １０．体液が尿であることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の 方法。 １１．分析物がエストラジオールまたはＥ３Ｇなどのエストラジオール代謝産物 であることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。 １２．排卵が迫っていることを示す、分析物の基準濃度値［ｒ］と検査値［ｉ］ との有意の相違を、検査信号と分析物濃度とが正比例する場合は １．５≦［ｉ］／［ｒ］≦２．５ と規定し、検査信号と分析物濃度とが反比例する場合は前記の逆と規定すること を特徴とする請求項１１に記載の方法。 １３．分析物がＥ３Ｇであり、排卵が迫っていることを示すＥ３Ｇ濃度［ｉ］の 有意の相違を、検査信号とＥ３Ｇ濃度とが正比例する場合は ［ｉ］／［ｒ］≧２ と規定し、検査信号とＥ３Ｇ濃度とが反比例する場合は前記の逆と規定すること を特徴とする請求項１２に記載の方法。 １４．ＬＨの体液中濃度を測定して目下の排卵周期中の実際の排卵日を同定する ことを特徴とする請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。 １５．以前の少なくとも三つの連続する排卵周期に収集したデータから平均排卵 日を推定することを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。 １６．以前の少なくとも五つの連続する排卵周期に収集したデータから平均排卵 日を推定することを特徴とする請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。 １７．少なくとも直前の排卵周期に得たデータから平均排卵日を推定することを 特徴とする請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。 １８．目下の排卵周期直前の一定数の連続する排卵周期から成る波状変動（ｒｏ ｌｌｉｎｇ）参照値ベースから得たデータから平均排卵日を推定することを特徴 とする請求項１７に記載の方法。 １９．波状変動参照値ベースが直前の３〜１２周期から成ることを特徴とする請 求項１８に記載の方法。 ２０．波状変動参照値ベースが直前の５または６周期から成ることを特徴とする 請求項１８に記載の方法。 ２１．目下の排卵周期中のＬＨサージの認識に基づいて受胎可能期の終了を告知 することを特徴とする請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。 ２２．受胎可能期の終了をＬＨサージ検出後４日目に実現するものとすることを 特徴とする請求項２１に記載の方法。 ２３．目下の排卵周期中のエストラジオールまたはその代 謝産物の濃度の認識に基づいて受胎可能期の終了を告知することを特徴とする請 求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。 ２４．目下の排卵周期中のエストラジオールまたはその代謝産物のピーク濃度の 認識に基づいて受胎可能期の終了を告知し、前記ピークは目下の排卵周期中に、 検査信号とエストラジオール／代謝産物濃度とが正比例する場合は ［ｉ］／［ｒ］＞２．５、好ましくは≧３ が検出された時、検査信号とエストラジオール／代謝産物濃度とが反比例する場 合は前記の逆が検出された時初めて出現するものと定義することを特徴とする請 求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。 ２５．受胎可能期の終了をエストラジオール／代謝産物ピーク濃度検出後８日目 に実現するものとすることを特徴とする請求項２４に記載の方法。 ２６．エストラジオール／代謝産物アッセイのみに基づくことを特徴とする請求 項１から２５のいずれか１項に記載の方法。 ２７．基礎体温の測定を用いないことを特徴とする請求項１から２６のいずれか １項に記載の方法。 ２８．分析物の体液中濃度データのみを用いることを特徴とする請求項１から２ ７のいずれか１項に記載の方法。 ２９．ａ）複数の使い捨て体液検査装置をユーザーに提供し、その際複数とは７ 以上１２以下であり、 ｂ）排卵が迫っていることの指標が提供された検査装置を使い切る前に得られた かどうかにかかわらず、提供された検査装置を総て一つの排卵周期の間に所定の 検査スケジュールに従って使用するようにユーザーに指示する ことを含むことを特徴とする請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。 ３０．検査を６日目に１回行ない、かつ残りの全検査装置を反復検査期間に毎日 使用するようにユーザーに指示することを特徴とする請求項２２に記載の方法。 ３１．哺乳動物（通常ヒト）の雌性個体被検者の受精能状態を監視する方法であ って、排卵前期の間に排卵周期の状態との関連で重要である少なくとも１種の分 析物の体液中濃度を検査することを含み、 ａ）複数の使い捨て体液検査装置をユーザーに提供し、その際複数とは好ましく は７以上であるが、同時に好ましくは１２以下であり、 ｂ）排卵が迫っていることの指標が提供された検査装置を使い切る前に得られた かどうかにかかわらず、提供された検査装置を総て一つの排卵周期の間に所定の 検査スケジュールに従って使用するようにユーザーに指示する 方法。 ３２．複数の使い捨て体液検査装置を、該検査装置を用いて行なった検査の結果 を読み取り、かつ解釈する手段と共に含む、請求項１から３１のいずれか１項に 記載の方法で用いるキット。 ３３．収容した検査装置を総て一つの排卵周期の間に使用するようにというユー ザーへの指示を伴った、請求項１から３１のいずれか１項に記載の方法で用いる 使い捨て体液検査装置の補充パック。 ３４．１２個以下の使い捨て体液検査装置を収容することを特徴とする請求項３ ３に記載のパック。 ３５．７〜１０個の使い捨て体液検査装置を収容することを特徴とする請求項３ ３に記載のパック。 ３６．ヒト雌性個体の目下の受精能状態を監視する方法であって、エストラジオ ールまたはその代謝産物の体液中濃度を検査し、検査結果を参照値もしくは信号 と比較して、 排卵が迫っていることを示す高い濃度が存在するかどうか確認することを含み、 当該個体における前記体液中濃度を目下の排卵周期の４日目から７日目までの間 に、好ましくは５日目及び／または６日目に少なくとも１回検査することによっ て目下の周期のための参照値もしくは信号を確定し、目下の排卵周期の９日目に 検査を再開して、その後少なくとも著しく高い濃度を検出するまで少なくとも毎 日継続し、著しく高い濃度を検出した日から始まって少なくとも直後の１２日間 か、それとも周期終了の証拠が得られるまでかいずれか短い方の期間について目 下の排卵周期の状態を“受胎可能”と告知する方法。 ３７．著しく高い濃度を１５日目以前に検出しない場合は１５日目の直後の少な くとも１４日間、好ましくは１５日間、またはこの方が短ければ周期終了の証拠 が得られるまでの期間について目下の排卵周期を“受胎可能”と告知することを 特徴とする請求項３８に記載の方法。 ３８．ａ）女性パートナーにおけるエストラジオールまたはその代謝産物の尿中 濃度を目下の排卵周期の４日目から７日目の間に、好ましくは５日目及び／また は６日目に少なくとも１回検査して目下の周期のための参照値もしくは 信号を確定し、 ｂ）目下の排卵周期の９日目から１５日目（好ましくは１４日目）まで継続して 少なくとも毎日再び前記尿中濃度を検査し、 ｃ）著しく高い尿中濃度を検出した日の直後の少なくとも１２日間無防備の性交 を避け、または著しく高い尿中濃度を１５日目（好ましくは１４日目）までに検 出しなかった場合は１５日目（好ましくは１４日目）の直後の少なくとも１４日 間、好ましくは１５日間無防備の性交を避け、これら二つの場合のいずれにおい ても前記期間は、周期終了の証拠が得られたら任意に早く終了する ことを含むヒト避妊方法。 ３９．実質的に本明細書中に述べた方法であることを特徴とする請求項１から４ のいずれか１項に記載の方法。