JPH08512305A

JPH08512305A - 神経変性疾患の治療を目的とする医薬生成物の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用

Info

Publication number: JPH08512305A
Application number: JP7503865A
Authority: JP
Inventors: コルパール，フランシス; ブリレー，ミカエル; アンベール，ティエリ
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date: 1993-07-09
Filing date: 1994-07-07
Publication date: 1996-12-24
Anticipated expiration: 2019-02-09
Also published as: EP0707477B1; US5661172A; FR2707166B1; CA2166781A1; PT707477E; DE69421705D1; WO1995001791A3; WO1995001791A2; EP0707477A1; AU688346B2; ES2140544T3; JP3494651B2; NZ268914A; DE69421705T2; DK0707477T3; AU7230894A; ATE186640T1; GR3032531T3; FR2707166A1

Abstract

(57)【要約】アルツハイマー様老人性痴呆症、前アルツハイマー症候群、進行性核上麻痺および他の神経変性疾患を治療するための薬剤の製造のための、下記の一般式(I)の化合物、治療上許容可能なその塩、そのラセミまたはその光学活性異性体の使用。（式中、Ｒ₁は、水素原子、線状または分岐したＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わし、Ｒ₂は、水素原子、メチル、クロロ、ブロモまたはフルオロ基を表わし、Ｒ₃は、水素原子、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモ基を表わす。）

Description

【発明の詳細な説明】神経変性疾患の治療を目的とする医薬生成物の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用本発明は、アルツハイマー様老人性痴呆症、前アルツハイマー症候群、進行性核上麻痺および他の神経変性疾患の治療を目的とする神経保護性医薬生成物を得るためのエファロキサンおよびその誘導体の使用に関する。アルツハイマー病は進行性の神経変性疾患、特にそれだけに限らないが、認識能力の喪失、知的能力の喪失並びに挙動および個性異常によって現われる中枢のコリン作動系（メイナート基底核）に影響を与える疾患である。症状の治療またはその進行を遅くするための十分な治療は現在のところはない。この疾患の診断は困難であり、またアルツハイマー病を本質的に確認診断することはできない。アルツハイマー病を確実に診断することができるようにするのは、取り分け神経外の老人斑および神経内の神経原線維網状組織が現われることによる死後に行なわれる解剖組織学的分析である。細胞本体の喪失および神経伝達物質、特にアセチルコリンの減少も、これに関係している。この組織学的および生化学的検証のない場合には、臨床的特徴は、前アルツハイマー様神経変性疾患の診断となる。「進行性核上麻痺(Progressive Supranuclear Pa1sy)」（ＰＳＰ）は、遅くなってから現われ、数種類の神経伝達物質の混乱を伴う非遺伝的に進展する神経変性疾患である。ＰＳＰは、姿勢の不安定さ、硬直、核上眼筋麻痺を伴う関連の運動緩徐を伴う痴呆を特徴とする。この疾患は、パーキンソン病に罹っている患者の約４％に現われる。現在のところ、この疾患の治療法はない。一時的に緩和するまたは対症療法は、十分な効果はない。エファロキサン、２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２ −イミダゾリン、は、α₂−アドレナリン作動性レセプターに関して拮抗特性を有することが知られている。この化合物は、抗鬱剤および抗片頭痛用医薬生成物としてのその治療への応用と共に、特許出願ＧＢ−２，１０２，４２２号明細書に記載されている。この化合物およびその誘導体は、特許出願ＷＯ９２／０５１７１号明細書にも記載されており、この明細書には糖尿病の治療用の左旋性の鏡像異性体の作用が明示されている。本発明は、アルツハイマー様老人性痴呆症(Alzheimer-like senile dementia) 、前アルツハイマー症候群、進行性核上麻痺および他の神経変性疾患の治療を目的とする医薬生成物の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用に関する。エファロキサンおよびその誘導体という表現は、下記の式Ｉの化合物、治療上許容可能なその塩、そのラセミ混合物またはその光学活性異性体を意味するものと理解される。（式中、Ｒ₁は、水素原子、または線状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わし、Ｒ₂は、水素原子、またはメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロ基を表わし、Ｒ₃は、水素原子、またはメチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモ基を表わす。）Ｒ₂およびＲ₃が水素原子を表わし、Ｒ₁がエチル、ｎ−プロピルまたはｉ− プロピル基を表わすのが有利である。一般式Ｉの化合物は、下記の化合物から選択するのが好ましい。２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−イミダゾリン、２−（２−ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−イミダゾリン、２−（２−ｉ−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−イミダゾリン。薬理学的検討ラットの記憶機能についてのエファロキサンの活性について、文献記載の条件に準じて検討した（P．CH0PINおよびM．BRILEY，Psychopharmacology，106，26( 1992))。最初の受動的回避行動訓練期間の前に、中枢拮抗薬であるスコポラミンを投与すると、用量依存性の健忘症を誘発し、これは４８時間後に第二の期間中に測定することができる。第二の期間の３０分前にエファロキサンを投与すると、スコポラミンによって誘発された健忘症を減少させ、従って記憶機能を刺激することによって記憶活性の増加を示す。下表は、ラットが明室から暗室に通過して小さな電気ショックを受けるのに要する時間を増加する、スコポラミンの存在下での用量依存性のエファロキサンの効果を示す。効果の百分率を、第三欄に示す。前記の結果は、記憶機能を改善しかつアルツハイマー症の総合的症状を改善する目的でエファロキサンを医薬生成物として使用する利点を示している。薬学的検討医薬組成物は、有効成分１〜１００ｍｇ、更に具体的にはカプセル当たり２、５および２０ｍｇの用量を含むゼラチンカプセルまたは錠剤の形態で経口投与され、またはエファロキサン０．１〜１０ｍｇの用量を含む注射可能な溶液の形態で静脈内に投与される。臨床的検討エファロキサンを、前アルツハイマー症候群を示唆する記憶異常、認識不全および挙動異常の症状を示した患者に、投薬摂取量当たり一日当たり２〜２０ｍｇの用量で６か月間投与した。総合的症状に対する結果は、症例の３０％に効果を示した。ＰＳＰ臨床検討ＰＳＰに罹っている１２名の患者にエファロキサンを２ｍｇの用量で一日３または４回ずつ４週間投与し、プラシーボを投与した同じ期間と比較した。検討を行なったところ、比較はエファロキサンを投与した期間に有利であり、その期間中に、通常の等級得点並びに症例の３０％を上回るものに対する認識および気分試験と同様に、観察された総合的症状は改善される。

Claims

【特許請求の範囲】１．アルツハイマー様老人性痴呆症、前アルツハイマー症候群または進行性核上麻痺および他の神経変性疾患の治療を目的とする医薬生成物の製造のための、下記の一般式Ｉの化合物、治療上許容可能なその塩、そのラセミ混合物またはその光学活性異性体の使用。（式中、Ｒ₁は、水素原子、または線状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表わし、Ｒ₂は、水素原子、またはメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロ基を表わし、Ｒ₃は、水素原子、またはメチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモ基を表わす。）２．Ｒ₂およびＲ₃が水素原子を表わすことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の使用。３．Ｒ₁がエチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル基を表わすことを特徴とする、請求の範囲第１項および第２項に記載の使用。４．一般式Ｉの化合物が下記の化合物から選択されるものであることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の使用。２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−イミダゾリン、２−（２−ｎ−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−イミダゾリン、２−（２−ｉ−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾフラニル）−２−イミダゾリン。