JPH08512321A

JPH08512321A - Ｈ▲下２▼拮抗剤−アルギネート−制酸剤の組合せ物

Info

Publication number: JPH08512321A
Application number: JP7504108A
Authority: JP
Inventors: シムズ，ロバート・テイ; スリブカ，ウイリアム
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド; マクニール−ピー・ピー・シー・インコーポレイテツド
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-07-05
Publication date: 1996-12-24
Also published as: EP0707484A1; CA2166731A1; AU7218194A; EP0707484A4; WO1995001795A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、消化不良、胃酸過多、胸焼け、および他の胃腸障害を、人間を含む哺乳動物にて組成物の投与により処置および軽減する際に使用するための医薬組成物に関し、これら組成物は：（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、（ii）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の少なくとも１種のアルギネートと、（iii）胃痛の軽減に有効な量の制酸剤（この制酸剤は緩衝作用を与えると共に二酸化炭素を発生してアルギネートを通気する）とからなっている。

Description

【発明の詳細な説明】Ｈ₂拮抗剤−アルギネート−制酸剤の組合せ物発明の背景Ｈ₂拮抗剤は胃、十二指腸もしくは食道の壁部における潰瘍を処置および防止すべく一般に処方される。さらに、Ｈ₂拮抗剤は非潰瘍性症状を処置するにも使用される。これら組織を包囲する粘膜が損傷すると、胃酸が下部組織に浸蝕してこれを破壊するよう作用しうる。潰瘍を処置する一般的に知られたＨ₂拮抗剤は、シメチジン、ラニチジン、ニザチジン、ロキサチジンおよびファモチジンを包含する。アルギネートと或る種のＨ₂拮抗剤との組合せ物が開示されている。たとえば米国特許第５，００７，７９０号は（シメチジン）／ポリマー（アルギン酸ナトリウム）を含有する固相薬物を開示している；ＧＢ２２２２７７２号はＨ₂拮抗剤ラニチジンおよびアルギン酸を開示している。ＧＢ２２０７８６５号は、Ｈ₂拮抗剤（ファモチジン）とたとえばアルギネートのようなキャリヤとからなる外傷治癒剤を開示しており、ここでは組成物を胃酸抑制剤としてではなく外傷を処置するため使用する。ＥＰ−２９０，２２９−Ｂ号はＨ₂拮抗剤（シメチジン）＋制酸剤および／またはアルギネートを開示している（米国特許第４，９９６，２２２号をも参照）。或る種のＨ₂拮抗剤により胃食道逆流を処置すべく添加されるアルギネートはＨ₂拮抗剤の酸化を促進して生不活性としうることが知られ、この反応を防止するには追加成分を添加せねばならない。制酸剤とアルギネートとの組合せ物が胃食道逆流の徴候軽減を与えるべく使用されている［Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ′ｓＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第１４３２頁参照）。Ｈ₂拮抗剤と制酸剤との組合せ物も開示されている（ＦＲ２６４８７１０号、ＧＢ２２１９９４０号、ＥＰ−２９４９３３−Ａ号、ＥＰ−２８６７８１−Ａ号、ＳＵ１，３６２，４７７−Ａ号、Ｕ．Ｓ．４，８２４，６６４号、ＥＰ２３３８５３号およびＷＯ９２０９２８６Ａ１号参照）。しかしながら、胃食道逆流（ＧＥＲ）を防止するアルギネートもしくはアルギン酸と制酸剤との利点を、消化不良、胃酸過多（ｓｏｕｒｓｔｏｍａｃｈ）、胸焼けまたはＧＥＲを含む他の胃腸障害に伴う不快感を処置および防止するファモチジンもしくはその塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と組合せた薬物組合せ物に対する要請がある。ファモチジンが活性の低い代謝物へ酸化するのを防止すべく、本発明のファモチジン／アルギネート／制酸剤の組合せ物にさらに酸化防止剤を添加することもできる。胃腸不快感のあらゆる徴候を、入手しうる最も強力なＨ₂拮抗剤とアルギネートおよび制酸剤（たとえば炭酸塩または水酸化マグネシウムもしくはアルミニウム）との組合せ物により効果的に処置しうる利点を有し、同時にそれぞれ胃および食道における過度の胃酸分泌もしくは発生に伴う徴候を軽減および防止するような組合せ物を用いる必要がある。したがって本発明は、ファモチジンおよびその塩、水和物または薬理学上活性な立体異性体もしくは多形体と、アルギネートおよび制酸剤との組合せ物を用いる胃腸障害の効果的かつ相乗的処置を提供する。本発明の組合せ物は夜間における胃食道逆流を処置するのに特に有用である。何故なら、ファモチジンまたは生理活性型のファモチジンは長持続作用（９時間）を示して胸焼けおよび他の胃腸不快感の防止に役立つ一方、アルギネートはラフチング（ｒａｆｔｉｎｇ）作用を排除するのに役立つと共に、制酸剤は胃における急速な緩衝性治癒をもたらすからである。本発明に用いうる他のＨ₂拮抗剤は、シメチジン、ラニチジン、ニザチジンおよびロキサチジンを包含する。発明の詳細な説明本発明は、胸焼けの予防および処置を含む軽度の胃および食道障害の処置に使用するための医薬組成物に関する。この組成物は：（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式：の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、（ii）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の少なくとも１種のアルギネートと、（iii）胃腸不快感の軽減に有効な量の制酸剤（この制酸剤は緩衝作用を与えると共に二酸化炭素を発生してアルギネートに通気する）と、必要に応じ（iv）鼓脹防止量のシメチコンとからなっている。さらに本発明は、以下の症状の処置を必要とする人間を含む哺乳動物における消化不良、胃酸過多、胸焼け、飲食過多、胃食道逆流および他の胃腸障害の予防および処置方法に向けられ、この方法は前記哺乳動物に対し：（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式：の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、（ii）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の少なくとも１種のアルギネートと、（iii）胃腸不快感の軽減に有効な量の制酸剤（この制酸剤は緩衝作用を与えると共に二酸化炭素を発生してアルギネートに通気する）と、必要に応じ（iv）鼓脹防止量のシメチコンとを投与することからなっている。「哺乳動物」もしくは「哺乳類生物」という用語は限定はしないがヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを包含する。「処置」という用語は、生物に影響を及ぼす徴候もしくは病気の減少、緩和および軽減を含む、医薬投与に伴う治療効果のあるあらゆる範囲の作用を包含する。ファモチジンは、現在市販されているのでバルク又は他の適量を購入することができ、かつ錠剤処方に適するアルギン酸または本発明の組合せ物の液体処方物に適するアルギン酸ナトリウムから選択されるアルギネートと、炭酸カルシウムおよび他の炭酸塩、並びに水酸化アルミニウムおよびマグネシウムを包含する公知である制酸剤と共に、慣用の製剤操作で処方される。さらに、シメチコン（すなわち公知の鼓脹防止剤）を上記組合せ物に添加して、胃腸障害および胃腸不快感の最大かつ広範囲の軽減を与えることができる。処方医薬品としてのファモチジンはＰＥＰＣＩＤ（登録商標）として米国で販売されている。本発明の医薬組成物は、消化不良、胃酸過多、飲食過多および胸焼けを包含する各種の軽度の胃腸障害の処置に有用である。特にファモチジン、すなわち式：の化合物またはその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と組合せた、アルギネートおよび制酸剤は、たとえば消化不良、胃酸過多もしくは胸焼けのような各種の胃腸障害の予防および処置に有用である。アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムまたは他の医薬上許容しうるアルギン酸塩もしくは水和物および制酸剤と組合せた、ファモチジンの現在公知の生理活性型および／またはその塩もしくは水和物の利用は、有利には軽度の胃腸障害を処置すべく用いられる。シメチコンまははたとえばα−ガラクトシダーゼ（ＡＤＧ）のような他の鼓脹防止剤をこの好適組合せ物に添加して、鼓脹防止軽減を与えることができる。特に本発明の組合せ物は、胃酸分泌に伴う徴候を処置すると同時に、胃食道逆流および鼓脹の徴候を処置するのに用いられる。したがって、この処置を必要とする動物、患者もしくは生物は、本発明による医薬組成物の利点を享受する。Ｈ₂拮抗剤は潰瘍および他の胃腸障害の処置につき周知されており、本発明によればアルギネートおよび制酸剤、並びに必要に応じ鼓脹防止剤と組合せて使用することができる。潰瘍治療につき使用されるＨ₂拮抗剤は４種の主たる構造に分類される：すなわちイミダゾール誘導体；置換フラン；アミノアルキルフェノキシ誘導体およびグアニジノチアゾール化合物。ファモチジン（Ｎ′−（アミノスルホニル）−３−［［［２−［（ジアミノメチレン）アミノ］−４−チアゾリル］メチル］チオ］プロパンイミダミド）、すなわち最後の種類の化合物はヒスタミンＨ₂リセプタの競合抑制剤であり、その主たる薬理活性は胃酸分泌の抑制である。ファモチジンは酸濃度および胃酸分泌量の両者を抑制する。ファモチジンは充分許容され、副作用が少なく、したがってアルギネートおよび制酸剤と組合せて本発明で有利に使用することができる。さらにファモチジンは最も強力かつ選択性のＨ₂拮抗剤である。ファモチジンもしくはその医薬上有効な塩、水和物、立体異性体もしくは多形体と、制酸剤およびアルギネート並びに必要に応じシメチコンとの組合せ物は、胃、食道もしくは十二指腸に対する過剰の胃酸生成からの不快感および障害を同時的かつ選択的に軽減および予防するための組合せ物を与える。さらに、アルギネートおよび制酸剤と組合せたファモチジンはアルコールと相互作用しないので、アルコールを含有する食事もしくは飲料の摂取前または摂取中に投与でき、胃腸不快感の急速処置を必要とする患者はアルコールを消費する食事中をも含む適する時に、薬物組合せ物を摂取することができる。アルギネートおよび制酸剤とファモチジンとの組合せは胃食道逆流の軽減を与えると共に、胃酸分泌に伴う胃腸障害を長時間軽減し治癒する。本発明の組合せ物で投与される制酸剤は緩衝作用を与えると同時に、二酸化炭素を発生してアルギネートから生成されるアルギネートラフト（ｒａｆｔ）に通気する。このラフトは通気の結果密度が小さくなり、胃内容物を浮遊させる。ファモチジンの治療上活性な立体異性体もしくは多形体も用いることができ、これは多形体の他の立体異性型を実質的に含まず、ここで「実質的に含まない」という表現は、１種の異なる立体異性体もしくは多形体が少なくとも９０％を占めることを意味すると了解すべきである。極めて有力なＨ₂拮抗剤であるファモチジンとアルギネートおよび制酸剤との組合せ物は、あらゆる医薬供給形態物もしくは組合せ処方物においてその寸法および重量を減少させ、したがって患者の趣向性もしくは受容性を改善する。この組合せ物の錠剤もしくはカプセルは、処置を必要とする患者により一層容易に嚥下することができる。ファモチジンまたはその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体は、有利には本発明にてアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムと組合せて使用される。勿論、たとえば水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム塩またはその混合物もしくは組合せ物のような他の適する公知の制酸剤も本発明の処方に使用することができる。たとえば１：１の比における水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムとを本発明に用いることができる。人間において本発明で使用するファモチジンの量は、２．５〜８０ｍｇ／日の範囲とすることができる。有利には２．５〜４０ｍｇ／日の量を、２００〜５００ｍｇ／日のアルギネートおよび２５０〜７５０ｍｇ／日の炭酸カルシウムと組合せて投与する。各活性成分の量は、特定の生化学および症状の程度および処置を必要とする患者もしくは他の生物の必要性に応じて変化しうる。当業界の医者もしくは臨床医または獣医は、本発明による組成物を含有した任意の処方薬の適する投与量を容易に決定することができる。本発明による組合せ物は有利には経口投与される。ここで用いる制酸剤は市販もしくは公知の制酸剤またはその組合せ物、たとえば水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウムまたは重炭酸ナトリウムから選択することができる。必要に応じ、ここで用いるシメチコンも市販されており、その経口投与量は人間において１０〜１，０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。この量は症状の程度に応じて変化し、典型的な投与量は文献［ＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ、第１１５５〜５６頁（１９９２）］に記載されている。ＡＤＧは２９０〜３１，０００ガラクトシダーゼ国際単位（ＧａＩＵ）、特に６７５〜２２５０ＧａＩＵの量で鼓脹防止剤として用いることができる。本発明による組成物は、処置を必要とする患者に対し錠剤、カプレット、ゲルキャップ、カプセル、エリキシル、ロゼンジ、ウェファー、起泡性組成物、チューイング錠剤、シロップもしくは懸濁液として、或いは他の公知かつ有効な供給法により投与することができる。経口投与の場合、活性成分はたとえば乳糖、蔗糖、セルロース、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトールのような医薬上許容しうる希釈剤と混合することができ、液体組成物ではエチルアルコールと混合することができる。たとえばＰＶＰ、ゼラチン、天然糖類、コーン甘味料、天然および合成ガム、たとえばアカシヤ、アルギン酸ナトリウム、グアガム、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコールおよびワックスのような許容しうる乳化剤もしくは懸濁剤も活性成分と混合することができる。必要ならば、たとえばマグネシウム・ステアリン酸タルク、すなわちステアリン酸マグネシウムのような滑剤、並びにたとえば澱粉、グリコール酸ナトリウム澱粉もしくは架橋ＰＶＰのような崩壊剤もしくは超崩壊剤も含ませることができる。たとえば燐酸二カルシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムのような電解質も使用することができる。さらに不活性成分はトリ珪酸マグネシウムもしくはアルミニウム、炭酸塩を含むナトリウムもしくはカリウム塩、水酸化アルミニウムゲル、乳糖、ソルビトール、アスパルテームもしくはナトリウムサッカライドをも包含する。さらに、活性成分は持続放出性組成物もしくは起泡性製剤として処方することもできる。持続放出性処方物は、さらに異なる放出比を与える層状組成物をも包含し、したがって短時間および長時間の軽減を可能にして一層効果的である。以下、容易に作成しうる本発明の組成物を実施例につき説明するがこれらは決して本発明を限定するものでない。実施例１アルギネート／制酸剤／ファモチジンの錠剤アルギン酸５００ｍｇファモチジン４０ｍｇＰＶＰ１５ｍｇアビセルＰＨ１０１４０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ炭酸カルシウム５００ｍｇ三珪酸マグネシウム２５ｍｇ重炭酸ナトリウム１７０ｍｇ水酸化アルミニウムゲル１００ｍｇ実施例２アルギネート／制酸剤／ファモチジンの錠剤アルギン酸５００ｍｇファモチジン２０ｍｇＰＶＰ１５ｍｇアビセルＰＨ１０１４０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ炭酸カルシウム５００ｍｇ実施例３アルギネート／制酸剤／ファモチジンの錠剤アルギン酸５００ｍｇファモチジン１５ｍｇＰＶＰ１５ｍｇアビセルＰＨ１０１４０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ炭酸カルシウム５００ｍｇ実施例４アルギネート／制酸剤／ファモチジンの錠剤アルギン酸５００ｍｇファモチジン１０ｍｇＰＶＰ１５ｍｇアビセルＰＨ１０１４０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ炭酸カルシウム５００ｍｇ実施例５アルギネート／制酸剤／ファモチジンの錠剤アルギン酸５００ｍｇファモチジン５ｍｇＰＶＰ１５ｍｇアビセルＰＨ１０１４０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇ炭酸カルシウム５００ｍｇ実施例６アルギネート／制酸剤／ファモチジンの持続放出剤アルギン酸６００ｍｇファモチジン４０ｍｇＰＶＰ３０ｍｇアビセルＰＨ１０１８０ｍｇステアリン酸マグネシウム８ｍｇメトセルＥ１０ＭＣＲ６６ｍｇメトセルＫ１００ＭＬＶ２００ｍｇ炭酸カルシウム６００ｍｇ実施例７アルギネート／ファモチジン／制酸剤の持続放出剤アルギン酸６００ｍｇファモチジン２０ｍｇＰＶＰ３０ｍｇアビセルＰＨ１０１８０ｍｇステアリン酸マグネシウム８ｍｇメトセルＥ１０ＭＣＲ６６ｍｇメトセルＫ１００ＭＬＶ２００ｍｇ炭酸カルシウム６００ｍｇ実施例８アルギネート／制酸剤／ファモチジンの溶液アルギン酸ナトリウム５００ｍｇファモチジン１０ｍｇｇ．ｓ．シロップ５ｍＬ炭酸カルシウム５００ｍｇ実施例９アルギネート／制酸剤／ファモチジンの溶液アルギン酸ナトリウム５００ｍｇファモチジン２０ｍｇｇ．ｓ．シロップ５ｍＬ炭酸カルシウム５００ｍｇシメチコンは、鼓脹軽減を付与するために上記処方物もしくは実施例のそれぞれに添加することができる。処置を必要とする患者に投与されるシメチコンの量は、鼓脹を処置する典型的に知られた投与量範囲である。たとえば投与量は液状の本発明による組合せ物５ｍＬ当り或いはチューイング性錠剤１個当り、２０〜４０ｍｇのシメチコンとすることができ、ここで他の活性成分はファモチジン（２０〜４０ｍｇ）、水酸化マグネシウム（２００ｍｇ）、水酸化アルミニウム（乾燥ゲル、２００ｍｇ）を包含する。錠剤型における不活性成分はさらにデキストレート、マニトール、ステアリン酸マグネシウム、イエロー１０、コロイド状二酸化珪素およびブルー１もしくはレッド２７を包含する一方、液体型はさらにたとえばブチルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、着香料、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶性セルロース、プロピルパラベンおよび精製水のような不活性物質をも含むことができる。上記実施例は決して限定を意味するものでなく、他の投与量および投与形態または投与経路を胃腸障害の一次的（胃腸もしくは食道障害もしくは損傷をもたらす酸過多）または二次的（感染性）徴候につき、処置される個々の患者に応じて変化することができる。さらに、公知の医薬上許容しうる賦形薬もしくは薬剤を、本発明による活性組合せ物に不活性成分として錠剤、カプセルまたは経時放出性薬物を包含する各種の形態で添加することもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者シムズ，ロバート・テイアメリカ合衆国、ペンシルバニア・18928、ホリコング、アンダーソン・ロード・5080 (72)発明者スリブカ，ウイリアムアメリカ合衆国、ペンシルバニア・19118、フイラデルフイア、メドウブルツク・レイン・9425

Claims

【特許請求の範囲】１．消化不良、胃酸過多、飲食過多および胸焼けなど人間を含む哺乳動物における胃腸障害を処置する際に使用するための医薬組成物において：（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式：の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、（ii）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の少なくとも１種のアルギネートと、（iii）胃腸不快感の軽減に有効な量の制酸剤（この制酸剤は緩衝作用を与えると共に二酸化炭素を発生してアルギネートに通気する）と、必要に応じ（iv）鼓脹防止量のシメチコンとからなることを特徴とする医薬組成物。２．５〜４０ｍｇのファモチジンを含む請求の範囲第１項に記載の組成物。３．アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムから選択される２００〜５００ｍｇのアルギネートと、５００〜１０００ｍｇの制酸剤とを含み、制酸剤が炭酸ナトリウムもしくはカルシウム塩または水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウム塩から選択される請求の範囲第２項に記載の組成物。４．（ｉ）１０ｍｇのファモチジンと、（ii）５００ｍｇのアルギン酸と、（iii）５００ｍｇの炭酸カルシウムと、必要に応じ（iv）２０〜４０ｍｇのシメチコンとの錠剤からなる請求の範囲第３項に記載の組成物。５．（ｉ）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の式：の化合物およびその医薬上許容しうる塩、水和物、立体異性体もしくは多形体から選択されるＨ₂拮抗剤と、（ii）胃腸もしくは食道障害の軽減に有効な量の少なくとも１種のアルギネートと、（iii）胃腸不快感の軽減に有効な量の制酸剤（この制酸剤は緩衝作用を与えると共に二酸化炭素を発生してアルギネートに通気する）と、必要に応じ（iv）鼓脹防止量のシメチコンとを組合せることを特徴とする医薬上有効量のアルギネート／制酸剤／Ｈ₂拮抗剤の組合せ投与物の寸法および重量を減少させる方法。