JPH08512328A - 抗アレルギー性イミダゾアゼピン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の新規のイミダゾアゼピン、その薬剤学的に許容される付加塩および立体化学的異性体形態に関し、式中、各点線は、独立に場合によっては存在する結合を表し、−Ａ−Ｂ−は、式−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ−（ａ−２）、もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−３）の基であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ¹を表し、Ｒ¹は、水素もしくはＣ_1-6アルキルを表し、 （ｂ−３）の基であり、Ｌは、水素、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルを表すか、あるいはＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、もしくは式（ｃ）の基［式中、−Ｄ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、そしてアリールは、フェニルであるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、もしくはＣ_1-4アルキルオキシで置換されるフェニルである］で置換されるＣ_1-6アルキルを表す。前記の化合物を含む組成物、同化合物を調製するための方法、およびアレルギー性疾患を治療するためのこれらの化合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 抗アレルギー性イミダゾアゼピン 国際公開第９２／２２ ５５１号および国際公開第９２／２２ ５５３号は、 抗アレルギー性活性を有するイミダゾアゼピンを開示する。欧州特許第０，３３ ９，９７８号には、ＰＡＦ拮抗剤、抗ヒスタミン剤、および／または抗炎症剤と して有用な（ベンゾ−、もしくはピリド−）シクロペンタ複素環が開示される。 国際公開第８８／０３ １３８号には抗アレルギー性活性および抗炎症性活性を 保持するベンゾ［５，６］シクロヘプタピリジンが開示される。 本発明の化合物は、中心となる７員環は必ず縮合イミダゾール環の窒素原子を 含み、かつカルボニル、ヒドロキシ、もしくはヒドロキシイミノ基により置換さ れるという事実により、引用される文献既知の化合物とは構造的に異なる。 本発明は、式 の新規のイミダゾアゼピン、それらの薬剤学的に許容される付加塩および立体化 学的異性体形態に関し、 式中、 各点線は、独立に場合によっては存在する結合を表し、 −Ａ−Ｂ−は、式 −Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ− （ａ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）の基であり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ¹を表し、 Ｒ¹は、水素もしくはＣ_1-6アルキルを表し、 ＝Ｏ （ｂ−１）、 −ＯＨ （ｂ−２）、もしくは ＝Ｎ−ＯＨ （ｂ−３）の基であり、そして Ｌは、水素、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、フェ ニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルを表すか、あるいはＣ_1-4アルキルオキシカルボ ニル、ヒドロキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、もしくは式 ［式中、 −Ｄ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−であり、そして アリールは、フェニルであるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、もしくはＣ_1-4ア ルキルオキシで置換されるフェニルである］ の基で置換されるＣ_1-6アルキルを表す。 前記の定義に用いられる「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨー ドを意味し、Ｃ_1-4アルキルは、１〜４の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖状 の飽和炭化水素基を意味し、その例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチル エチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、および１，１−ジ メチルエチルのようなものであり、Ｃ_1-6アルキルは、これまでに特定されたＣ_{1 -4} アルキル基、および５〜６の炭素原子を有する更に高級なそれらの同族体を意 味し、その例は、ペンチルおよびヘキシルのようなものである。 これまでに用いられる用語「薬剤学的に許容される付加塩」は、式（Ｉ）の化 合物が形成するであろう非毒性で治療学的に活性な付加塩形態を意味する。塩基 性特性を有する式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態を常法に従って適量の適切な 酸で処理することにより治療学的に活性で非毒性の対応する付加塩形態に転化さ せることができる。適切な酸の例は例えば無機酸であって、その例は、ハロゲン 化水素酸（例えば、塩酸、および臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、およびリン酸 などであるか、あるいは有機酸であって、その例は、酢酸、プロパン酸、ヒドロ キシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸 、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）− ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタン ジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン 酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、および４−アミ ノ−２−ヒドロキシ安息香酸などである。酸性特性を有する式（Ｉ）の化合物は 、適切な塩基を用いる類 似様式で、治療学的に活性で無毒性の対応する塩基付加塩形態に転化させること ができる。このような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム塩、カリウム 塩、カルシウム塩であり、そして更に薬剤学的に許容されるアミンとの塩でもあ り、その例は、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グ ルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）のようなも のである。用語「薬剤学的に許容される付加塩」は更に、式（Ｉ）の化合物が形 成することができる溶媒和物をも含み、その例は、水和物およびアルコラートな どである。 これまでに用いられる用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が 保有することができる可能な各種の異性体形態ならびに配座形態を意味する。他 に記載もしくは指示がない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異 性体および配座異性体の形態の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造の全 てのジアステレオマー、エナンチオマー、および／またはコンホマーを含む。純 粋形態もしくは互いの混合物の両場合での式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的 異性体形は本発明の範囲内に含まれることが意図されている。 本発明の幾つかの化合物は様々な互変異性形態で存在する可能性があり、そし てこのような互変異性形態の全ては本発明の範囲内に含まれることが意図されて いる。 目的化合物は、式 を有する式（Ｉ）の化合部である。 基である］の化合物である。 の基である］の化合物である。 −３）の基である］の化合物である。 好ましい化合物は、式 を有する式（Ｉ）の化合物である。 より好ましい化合物は、好ましい化合物のうち、式中、−Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ ＝ＣＨ−Ｘ−（ａ−２）の基であるものである。 更に好ましい化合物は、好ましい化合物のうち、式中、ＸがＣ_1-4アルキルア ミノであるものである。 より一層好ましい化合物は、更に好ましい化合物のうち、式中ＬがＣ_1-6アル キルであるものである。 最も好ましい化合物は、 ７，１０−ジヒドロ−７−メチル−１０−（１−メチル−４−ピペリジニリデン ）イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］−アゼピン−６（５Ｈ）−オン 、その薬剤学的に許容される付加塩および立体化学的異性体形態である。 記化合物は式（Ｉ−ａ）により表される）は、式（ＩＩ）の中間体を、酸（例え ば、トリフルオロメタンスルホン酸など）の存在下で反応させることにより製造 可能である。 記化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、式（Ｉ−ａ）の化合物を、還元剤 （例えば、水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、反応不活性溶媒（例えば、メタ ノールなど）中で反応させることにより製造可能である。 物（前記化合物は式（Ｉ−ｃ）により表される）は、式（Ｉ−ａ）の化合物を、 ヒドロキシルアミンもしくは塩（例えば、その塩酸塩）と、反応不活性溶媒（例 えば、ピリジンなど）中で反応させることにより製造可能である。 式（Ｉ）［式中、ＬはＣ_1-6アルキルであるか、あるいはＣ_1-4アルキルオキシ カルボニル、ヒドロキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、もしくは式（ ｃ）の基で置換されるＣ_1-6アルキルである］の化合物（前記化合物は式（Ｉ− ｄ）により表され、かつ前記ＬはＬ¹により表される）は、 式（Ｉ）［式中、Ｌは水素である］の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｅ）により 表される）を式Ｌ¹−Ｗ（ＩＩＩ）の試薬でＮ−アルキル化することにより製造 可能である。 式（ＩＩＩ）においておよび以後、Ｗは適切な遊離基を表し、その例は、ハロ （例えば、クロロ、およびブロモなど）、もしくはスルホニルオキシ基（例えば 、メタンスルホニルオキシ、および４−メチルベンゼンスルホニルオキシなど） のようなものである。前記Ｎ−アルキル化反応は、反応不活性溶媒中で都合良く 実施することができ、そのような溶媒の例は、芳香族炭化水素、アルカノール、 ケトン、エーテル、双極性 非プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素、あるいはそのような溶媒の混合物のよ うなものである。適切な塩基（例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属 の炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、水素化物、アミド、水酸化物、もしくは 酸化物のようなもの）あるいは有機塩基（例えばアミンのようなもの）の添加に より、反応過程中に遊離する酸を捕捉することができる。幾つかの事例では、ヨ ウ化物塩、好ましくはヨウ化アルカリ金属が適切である。幾分高めの温度および 撹拌が反応速度を促進する可能性がある。別法では、前記Ｎ−アルキル化を、相 関移動触媒反応の従来の条件を適用することにより実施することができる。 式（Ｉ−ｄ）の化合物は更に、式（Ｉ−ｅ）の化合物の、式（ＩＶ）［式中、 Ｌ²は水素、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アリール 、アリールオキシ、もしくは式（ｃ）の基である］の適切なアルケンへの、反応 不活性溶媒（例えば、メタノールなど）中での付加反応により製造可能である。 式（Ｉ−ｅ）の化合物は、式 の化合物の脱ベンジル化により、従来の方法（例えば、接触水素化）に従って製 造することができる。 （前記化合物は式（Ｉ−ｅ−１）により表される）は、式（Ｖ）の中間体を、酸 （例えば、臭化水素酸、およびトリフルオロ酢酸など）の存在下で加水分解する ことにより製造可能である。 幾つかの事例においては、酸の存在下での式（Ｖ）の中間体の反応が、式 の化合物を生じることがある。 式（Ｉ）の化合物は更に、従来の官能基変換方法に従って相互に転化させるこ とができる。例えば、式（Ｉ）［式中、ＬはＣ_1-4アルキルオキシフェニルＣ_1-6 アルキルである］の化合物を、式（Ｉ）［式中、ＬはヒドロキシフェニルＣ_1-6 アルキルである］の化合物へと、酸（例えば、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ある いはルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸（例 えば、三フッ化ホウ素、および三塩化アルミニウムなど）のようなもの）での処 理により転化可能である。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は、従来の方法の適用により 取得することができる。ジアステレオマーは物理学的方法により分離することが でき、その例は、選択的結晶化、およびクロマトグラフィー技法（例えば、向流 分配法、および液体クロマトグラフィー法など）である。エナンチオマーは従来 の分割方法に従って相互から分離することができ、その例は、キラル酸でのそれ らのジアステレオマー塩の選択的結晶化によるものである。具体的にはエナンチ オマーは、キラル固定相を用いるカラムクロマトグラフィーにより分離すること ができ、そのキラル固定相とは適切な誘導化セルロース（例えば、トリ（ジメチ ルカルバモイル）セルロース（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（商標）））および類 似のキラル固定相のようなものである。純粋な立体化学的異性体形態は、反応が 立体化学的に起こるとすると、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性 体形態から誘導することもできる。 式（ＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の試薬と、塩基（ 例えば、水素化ナトリウム）の存在下、反応不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミドなど）中で反応させることにより製造可能である。 式（ＶＩ）［式中、ピペリジンは二重結合により置換化メチル基と連結される ］の中間体（前記中間体は式（ＶＩ−ａ）により表される）は、式（ＶＩＩＩ） の中間体を脱水することにより製造可能であり、それは例えば、酸（例えば、臭 化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などのようなもの）もしくは酸 無水物（例えば、無水酢酸）との反応による。 式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を式（Ｘ）の試薬と、ブチル リチウムおよび適切な塩基（例えば、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパン アミン）の存在下、反応不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、従来 の方法に従って反応させることにより製造可能である。 式（ＶＩＩＩ）の中間体は更に、式（ＸＩ）の中間体を式（ＸＩＩ）の試薬と 、ブチルリチウムの存在下で、従来の方法に従って反応させることによっても製 造することができる。 式（Ｖ）の中間体は、式（Ｉ−ａ）［式中、ＬはＣ_1-6アルキルである］の化 合物（前記化合物は式（Ｉ−ａ−２）により表される）を、Ｃ_1-4アルキルクロ ロギ酸エステルと、適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン）の存 在下、反応不活性溶媒（例えば、メチルベンゼンなど）中で反応させることによ り製造可能である。 式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｖ）の中間体、それらの薬剤学的に許容され る付加塩および立体化学的異性体形態は有用な薬理学的特性を保持する。具体的 にはそれらは活性な抗アレルギー剤であり。これらの活性は数々の指示テストに おいて取得されるテスト結果により明白に示すことができる。 抗ヒスタミン活性は、 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｔｓ ｆｒｏｍ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８ ／８０−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ（化合物４８／ ８０誘導性死亡率からのラットの保護）」テスト（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒ ｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、２３４、１６４−１７６、１９７８）、 「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｉｎ Ｇｕｉｎ ｅａ Ｐｉｇｓ（モルモットにおけるヒスタミン誘導性死亡率」テスト（Ａｒｃ ｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、２５１、３９−５１、１９ ８１）、 で示すことが可能であり、そして 広範囲な抗アレルギー性活性は、 「Ｐａｓｓｉｖｅ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ iｎ Ｒａ ｔｓ（ラットにおける皮膚の受動アナフィラキシー）」テスト（Ｄｒｕｇ Ｄｅ ｖ．Ｒｅｓ．、５、１３７−１４５、１９８５）（幾つかの化合物については、 このテストは置換（回虫アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）のアレルギー原による化 合物４８／８０の置換）により改変される）、および 「Ａｓｃａｒｉｓ Ａｌｌｅｒｇｙ ｉｎ Ｄｏｇｓ（イヌにおけるアスカリス アレルギー」テスト（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ ．、２５１、３９−５１、１９８１、およびＤｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、８、 ９５−１０２、１９８６）において示すことが可能である。 本発明の化合物は広範囲のスペクトラムの抗アレルギー性特性を示し、このこ とはこれまでに引用される多様なテスト方法において取得される結果により証拠 付けられる。 その上、本発明の化合物は好酸球の遊走における阻害活性を示し、後 者はアレルギー反応における炎症性細胞前駆体である。 この化合物の重要な利点は、それらが治療学的用量レベルでの鎮静特性、多く の抗ヒスタミン性化合物および抗アレルギー性化合物に関連する迷惑な副作用を 持たないことである。これらの化合物の非鎮静特性は、例えばラットの睡眠−覚 醒周期を研究する際に取得される結果により示すことができる（Ｐｓｙｃｈｏｐ ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）９７、４３６−４４２、（１９８９））。 これらの化合物の他の興味深い特性は、それらの迅速な作用開始およびそれら の作用の好ましい持続期間に関係する。後者の特性は一日一回の化合物の投与を 可能にすることができる。 それらの抗アレルギー性特性を考慮すると、式（Ｉ）の化合物および式（Ｖ） の中間体、それらの付加塩および立体化学的異性体形態は、広範囲のアレルギー 性疾患の治療に非常に有用であり、それらの疾患とは例えば、アレルギー性鼻炎 、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、およびアレルギー性喘息などのようなもの である。 それらの有用な抗アレルギー性特性を考慮すると、これらの目的化合物を投与 目的のために様々な薬剤学的形態に製剤することができる。本発明の抗アレルギ ー性組成物を調製するためには、活性成分としての塩基もしくは酸付加塩形態の 具体的な化合物の有効量を薬剤学的に許容される担体との内部混合物内で合わせ るが、この担体は投与に所望される製剤の形態に依存して多種多様の形態をとる ことができる。これらの薬剤学的組成物は、好ましくは経口投与、経直腸投与、 経皮投与、もしくは非経口的注入による投与に適する一回量形態であることが所 望される。例えば経口投与剤形態での組成物を調製する際には、いずれかの通常 の 薬剤学的媒質を利用することができ、それは経口液体製剤（例えば、懸濁剤、シ ロップ剤、エリキシル剤、および水剤）の場合には例えば、水、グリコール、油 、およびアルコールなどのようなものであり、そうでなく粉末剤、ピル剤、カプ セル剤、および錠剤の場合には固形担体（例えば、デンプン、砂糖、カオリン、 潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などのようなもの）である。投与が容易であるた めに錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口用量単位形態であり、これらの場合 には固形の薬剤学的担体が利用されることは自明である。非経口用組成物につい ては、担体は通常は滅菌水を少なくとも大部分に含むであろうが、他の成分（例 えば、溶解度を補助するためのもの）も含まれる可能性がある。例えば担体が、 食塩水溶液、グルコース溶液、もしくは食塩とグルコースの溶液の混合物を含む 注射用水剤を調製することができる。注射用懸濁剤も調製することができ、この 場合、適切な液体担体および懸濁剤などを利用することができる。経皮投与に適 する組成物では、担体は場合によっては浸透亢進剤および／または適切な湿潤剤 を含み、これらは場合によっては目立たない割合でいずれかの特性の適切な添加 物と合わさっており、このような添加物は皮膚における有意で有害な効果を誘導 することはない。前記添加物は皮膚への投与を容易にする可能性があり、そして ／または所望される組成物の調製を補助する可能性がある。これらの組成物は様 々な様式（例えば、経皮パッチ剤、スポット絆創膏剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）もしく は軟膏として）で投与することができる。目的化合物の付加塩は、対応する塩基 形態に勝ってそれらの水に対する溶解度が高いことに起因して、水性組成物の調 製に一層適することは自明である。容易な投与および投与剤の均一性のために、 用量単位形態で既述の薬剤学的 組成物を製剤することが特に有利である。本明細書および本明細書に含まれる請 求の範囲において用いられる「用量単位形態」は、単位用量として適切な物理学 的に不連続な単位を意味し、各単位は所望される治療効果を発揮するように算出 された予め決定された量の活性成分を含み、必要とされる薬剤学的担体と組合わ される。このような用量単位形態の例は、錠剤（割符付き錠剤もしくは被包化錠 剤を初めとする）、カプセル剤、ピル剤、粉末剤小包、ウエハス剤、注射用水剤 もしくは懸濁剤、茶サジ一杯、および食サジ一杯など、およびそれらの分離され た用量単位の複数分である。 本発明は、前記アレルギー性疾患を患う温血動物を、前記温血動物に抗アレル ギー的有効量の式（Ｉ）の化合物、それらの薬剤学的に許容される付加塩形態も しくは立体化学的異性体形態を投与することにより治療する方法にも関する。本 発明は更に、薬剤としての、式（Ｉ）の化合物、それらの薬剤学的に許容される 付加塩形態および立体化学的異性体形態にも関する。具体的には本発明は、アレ ルギー性疾患を患う温血動物を治療するための薬剤としての使用のための目的化 合物に関する。 一般的には抗アレルギー的有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２ ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、そしてより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重 ）〜約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）であろうことが予測される。 以下の実施例は説明することが意図され、そしてその全ての面において本発明 を制限しない。実施例の部 Ａ． 中間体の製造 実施例１ ａ） テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中のマグネシウムの削り屑（０．３４ モル）およびブロモエタン（０．１ｇ）の混合物をＮ₂下で撹拌した。４−クロ ロ−１−メチルピペリジン（０．３４モル）を滴下して添加し、この混合物を還 流温度にさせ、そして２時間撹拌および還流した。この混合物を０℃に冷却した 。テトラヒドロフラン中に溶解される３−フランカルボキシアルデヒド（０．２ ６モル）を＜２０℃の温度で滴下して添加した。この混合物を室温にさせ、そし て室温で１時間撹拌した。この混合物を氷／ＮＨ₄Ｃｌ溶液で分解し、そして４ −メチル−２−ペンタノンで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し 、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルに通すカラムクロマトグラフィーにより 精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）。純粋な分 画を回収し、そして蒸発させて、３８．７ｇ（７６％）の生成物を取得した。試 料（１．２ｇ）を２−プロンパン中で（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１） に転化させて１．６６ｇのα−３−フラニル−１−メチル−４−ピペリジンメタ ノールの（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）、融点１５０．３℃（中間体 １）を取得した。 ｂ） トリクロロメタン（１２００ｍＬ）中の中間体（１）の遊離塩基（０．１ ９モル）および二酸化マグネシウム（３７０ｇ）の混合物を１８時間撹拌および 還流した。この混合物を濾過し、トリクロロメタンで洗浄し、そして蒸発させた 。残渣をガラスフィルター上でシリカゲルに通して精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）。純粋な分画を回収し、そして蒸発さ せて２４ｇ（６５％）の生成物を取得した。試料（１．５ｇ）をエタノール中で （Ｅ）−２−ブテン ジオン酸塩（１：１）に転化させて１．１ｇの（３−フラニル）（１−メチル− ４−ピペリジニル）メタノンの（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）、融点 １４５．９℃（中間体２）を取得した。実施例２ ａ） メタノール（７００ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１．１モル）の混 合物をＮ₂下、室温で撹拌した。１−メチル−２−ピロールアセトニトリル（１ ．１モル）を１５分間の期間にわたり滴下して添加した。その後に１−メチル− ４−ピペリジノン（１モル）を１５分間の期間にわたり滴下して添加し、そして この混合物を還流温度にさせた。この混合物を３時間撹拌および還流し、そして 蒸発させた。残渣を氷水で分解し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を 脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させて２１４ｇ（１００％）の生成 物を取得した。試料（５ｇ）をガラスフィルター上でシリカゲルに通して精製し た（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９７／３）。純粋な分画を回 収し、そして蒸発させた。残渣をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩 （１：１）に転化させて４．７８ｇの１−メチル−α−（１−メチル−４−ピペ リジニリデン）−１Ｈ−ピロール−２−アセトニトリルの（Ｅ）−２−ブテンジ オン酸塩（１：１）、融点１６５．５℃（中間体３）を取得した。 ｂ） ２−プロパノール（１２００ｍＬ）中の中間体（３）の遊離塩基（０．９ ７モル）の混合物を撹拌し、そして４０℃に加熱した 水素化ホウ素ナトリウム （１．９４モル）を１５分間の期間にわたり滴下により添加し、そしてこの反応 混合物を還流温度にまで加熱した。この混合物を１８時間撹拌および還流した。 この混合物を冷却し、氷水中に注ぎ いれ、そして２，２’−オキシビスプロパンで抽出した。分離した有機相を脱水 し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて１９６ｇ（９３％）の粗生 成残渣を取得した。試料（５ｇ）をガラスフィルター上でシリカゲルに通して精 製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９７／３）。純粋な分画 を回収し、そして溶媒を蒸発させた。この残渣をエタノール中に溶かし、そして （Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）へと転化させた。結晶を濾過し、そし てエタノールから再結晶させた。この結晶を濾過し、そして脱水させて２．４５ ｇ（２９．７％）の（±）−１−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−ピロール− ２−イル）−４−ピペリジンアセトニトリルの（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（ １：１）、融点１４９．０℃（中間体４）を取得した。 類似様式で、 α−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（フェニルメチル）−４ −ピペリジンアセトニトリル、融点１０５．５℃（中間体２５）を製造した。 ｃ） ジメチルスホキシド（３４０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．６モル） および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．０４モル）の混合物を撹拌装 置で撹拌した。ジメチルスルホキシド（１８０ｍＬ）中に溶解する中間体（４） の遊離塩基（０．８８モル）を添加し、そして６時間空気泡を通過させた（温度 は５５℃にまで上昇した）。この混合物を水（２７００ｍＬ）中に注ぎ込み、そ して４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、脱水し （ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた。残渣を蒸留して８３ｇ（４６％） の生成物を取得した。試料（１ｇ）をエタノール中で（Ｅ）−２−ブタンジオン 酸塩（１：１）に転化させて０．８９ｇの（１−メチル−４−ピペリジニル）（ １−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの（Ｅ）−２−ブテンジオン 酸塩（１：１）、融点１８６．２℃（中間体５）を取得した。 類似様式で、 （１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）［１−（フェニルメチル）−４−ピ ペリジニル］メタノンの（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）、融点１８３ ．０℃（中間体２６） を製造した。 ｄ） トリフルオロ酢酸（１５００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （０．１ｍＬ）中の中間体（５）の遊離塩基（０．４モル）の混合物を５日間撹 拌および還流した。この混合物を部分的に蒸発させ（３／４）、氷水／Ｋ₂ＣＯ₃ 中に注ぎいれ、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、 濾過し、そして蒸発させた。残渣を蒸留して４６ｇ（５６％）の生成物を取得し た。試料（１．５ｇ）を２−プロパノン中で（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩（１ ：１）に転化させ、そして２−プロパノンから再結晶させて１．５２ｇの（１− メチル−４−ピペリジニル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノ ンの（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）、融点１５０．９℃（中間体６） を取得した。 類似様式で、 （１−メチル−１Ｈ−３−ピロリジニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペ リジニル］メタノン、融点１４５．３℃（中間体２７） を製造した。実施例３ テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロ パンアミン（０．２３モル）の混合物をＮ₂中下で撹拌し、そして−７８℃に冷 却した。ヘキサン中のブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．２１５モル）を−７ ８℃で数回に分けて添加した。この混合物を−４０℃にさせ、そしてこの温度で １５分間撹拌した。テトラヒドロフラン中に溶解する１−（ジエトキシメチル） イミダゾール（０．２２モル）を−７８℃で滴下により添加し、そしてこの混合 物を−７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン中に溶解する中間体（６） の遊離塩基（０．２２モル）を−７８℃で滴下により添加し、そしてこの混合物 を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物を室温にさせ、そして室温で２時間撹 拌した。この混合物を水で分解し、酢酸（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの混 合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＫ₂ＣＯ₃でアルカリ性にさせ、そ して蒸発させた。残渣を水に取り込ませ、そしてジクロロメタンで抽出した。有 機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリ ルから結晶化させて４６ｇ（８４％）の（±）−α−（１Ｈ−イミダゾール−２ −イル）−１−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４− ピペリジンメタノール、融点１７１．４℃（中間体７）を取得した。 類似様式で、 （±）−α−３−フラニル−α−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−１−メチル− ４−ピペリジンメタノール、融点１８９．７℃（中間体８）、 （±）−α−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−１−メチル−α−３−チエニル− ４−ピペリジンメタノール、融点１７３．４℃（中間体９）、 （±）−α−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−１−メチル−α−フェニル−４− ピペリジンメタノール、融点２１９．４℃（中間体１０）、および （±）−α−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−α−（１−メチル−１Ｈ−ピロー ル−３−イル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンメタノール（中間体 １０）、 を製造した。実施例４ トリフルオロ酢酸（７００ｍＬ）を室温で撹拌した。中間体（７）（０．１５ ７モル）を数回に分けて添加し、この混合物を還流温度にさせ、そしてこの混合 物を３０分間撹拌および還流した。この混合物を冷却し、部分的に蒸発させ（３ ／４）、氷／水／Ｋ₂ＣＯ₃中に注ぎいれ、そしてジクロロメタンで抽出した。有 機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルに 通すカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）。純粋な分画を回収し、そして蒸発させた。残渣を アセトニトリルから２回結晶化させて２３ｇ（５７％）の４−［１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチレン］−１− メチルピペリジン、融点１５４．８℃（中間体１１）を取得した。 類似様式で、 ４−［３−フラニル（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン］−１一メチル ピペリジン、融点１４７．２℃（中間体１２）、 ４−［１Ｈ−イミダゾール−２−イル（３−チエニル）メチレン］−１−メチル ピペリジン、融点１７４．８℃（中間体１３）、 ４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルフェニルメチレン］−１−メチルピペリジ ン、融点２０３．９℃（中間体１４）、および ４−［１Ｈ−イミダゾール−２−イル（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル ）−メチレン］−１−（フェニルメチル）ピペリジン、融点１８８．２℃（中間 体２９）、 を製造した。実施例５ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム ６０％ （０．０４５モル）の混合物を室温、Ｎ₂下で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド中に溶解する中間体（１１）（０．０３モル）を滴下により添加し、そ してその混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶 解するクロロ酢酸メチル（０．０４５モル）を冷却しながら滴下により添加し、 そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ₃溶液中 に注ぎいれ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、そして蒸発させた。残渣をガラスフィルター上でシリカゲルに通して 精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９６／４）。純粋な分 画を回収し、そして蒸発させて７．９ｇ（８０％）の生成物を取得した。試料（ １．５ｇ）をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：３）に転化さ せて１．５１ｇの２−［（１−メチル−４−ピペリジニリデン）（１−メチル− １Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸メチルの （Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：３）、融点１５９．１℃（中間体１５）を 取得した。 類似様式で、 ２−［３−フラニル（１−メチル−４−ピペリジニリデン）メチル］−１Ｈ−イ ミダゾール−１−酢酸メチル（中間体１６）、 ２−［（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−３−チエニルメチル］−１Ｈ− イミダゾール−１−酢酸メチル（中間体１７）、 ２−［（１−メチル−４−ピペリジニリデン）フェニルメチル］−１Ｈ−イミダ ゾール−１−酢酸メチル、融点１０５．７℃（中間体１８）、および ２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）［１−（フェニルメチル）− ４−ピペリジニリデン）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸メチル（中間 体２４）、 を製造した。実施例６ メチルベンゼン（１００ｍＬ）中の化合物（１）（０．０１１モル）およびＮ ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．０３３モル）の混合物を撹拌および還流した 。クロロギ酸エチル（０．０５５モル）を還流温度下で滴下しながら添加し、そ してこの混合物を１時間撹拌および還流した。この混合物を冷却し、水／Ｋ₂Ｃ Ｏ₃中に注ぎいれ、そして分離させた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わ せた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた。この反応を、 この残渣、同量のクロロギ酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、およびメ チルベンゼン、ならびに同じ方法で再び開始させた。残渣をガラスフィルター上 でシリカゲルに通して精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ ９７／３） 。純粋な分画を回収し、そして蒸発させて４．５ｇ（９５％）の４−［６−［（ エトキシカルボニル）オキシ］−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ チエノ［３，２−ｄ］−アゼピン−１０−イリデン］−１−ピペリジンカルボン 酸エチル（中間体１９）を取得した。 類似様式で、 ４−［６−［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン］−１−ピペリジンカルボン酸エチル 、融点１４９．９℃（中間体２０）、および ４−［６−［（エトキシカルボニル）オキシ］−７，１０−ジヒドロ−７−メチ ルイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］−アゼピン−１０−イリデン］ −１−ピペリジンカルボン酸エチル、融点１２８．９℃（中間体２３）、 を製造した。実施例７ ａ） Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を室温、窒素下で撹拌し、 そして鉱油（０．１１３モル）中の水素化ナトリウム分散物５０％を数回に分け て添加した。２−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０７５モル）を数 回に分けて添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド中に溶解するクロロギ酸エチル（０．１１３モル）を滴下により 添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ₃ 溶液中に注ぎいれ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を脱水し（Ｍｇ ＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をガラスフィルター上でシリカゲル に通して精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な分画 を回収し、そして蒸発させて１６ｇ（９３％）の生成物を取得した。試料（１ｇ ）を２，２’−オキシビスプロパン／アセトニトリルか ら結晶化させて０．５８ｇの２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１ −酢酸メチル、融点７０．８℃（中間体２１）を取得した。トリフルオロメタン スルホン酸（２５ｍＬ）中の中間体（２１）（０．０１７モル）の混合物を１４ ０℃で一晩撹拌した。この混合物を冷却し、Ｋ₂ＣＯ₃溶液／氷水中に注ぎいれ、 そしてジクロロメタン／エタノールで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、そして蒸発させて１．５ｇ（４５％）の生成物を取得した。この分画 をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（２：１）に転化させ、そして エタノールから再結晶させて１．７６ｇ（４０．４％）の１１Ｈ−イミダゾ［２ ，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オンの（Ｅ）−２−ブテンジオ ン酸塩（２：１）、融点１６６．３℃（中間体２２）を取得した。 Ｂ． 最終化合物の製造 実施例８ ａ） トリフルオロメタンスルホン酸（７５ｍＬ）中の中間体（１７）（０．０ ３モル）の混合物を１０５℃で６時間撹拌した。この混合物を冷却し、氷／Ｋ₂ ＣＯ₃溶液中に注ぎいれ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を脱水し（ ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をガラスフィルター上でシリカ ゲルに通して精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５ ）。純粋な分画を回収し、そして蒸発させた。この残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏ／ ＢａＣＯ₃中で撹拌した。沈殿物を濾過して除去し、そして濾液を分離させた。 水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾 過し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化させて５．２ｇ（５ ８％）の１０−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−１０Ｈ−イミ ダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−オン、融点１ ５３．３℃（化合物１）を取得した。 類似様式で、 １１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］ ［３］ベンズアゼピン−６（１１Ｈ）−オンの（Ｅ）−２−ブタンジオン酸塩（ ２：３）、融点２０８．０℃（化合物２）、 ７，１０−ジヒドロ−７−メチル−１０−（１−メチル−４−ピペリジニリデン ）イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−オンの （Ｅ）−２−ブタンジオン酸塩（２：３）、融点２２９．１℃（化合物３）、 １０−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−１０Ｈ−フロ［３，２−ｄ］イ ミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−６（５Ｈ）−オンの（Ｚ）−２−ブテンジオン 酸塩（１：２）（化合物４）、および ７，１０−ジヒドロ−７−メチル−１０−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ リジニリデン］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ ）−オン、融点２１３．５℃（化合物２２）、 を製造した。 ｂ） メタノール（１５０ｍＬ）中の化合物（２２）（０．０３７モル）の混合 物を室温で（大気圧）、触媒としての活性化炭素上のパラジウム（パラジウム含 有量１０％（２ｇ））で水素化させた。Ｈ₂（０．７等量）の取り込み後、触媒 を濾過して除去し、そして濾液を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上でシリ カゲルに通して精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃ ） ９０／５／５から９０／０／１０に変化させた）。２つの分画を回収し、 そしてそれぞれの溶 媒を蒸発させた。両方の分画をエタノールに溶かし、そして（Ｅ）−２−ブテン ジオン酸塩（１：１）に転化させた。沈殿を濾過により取り出し、そして脱水し て５．３ｇ（３６％）の７，１０−ジヒドロ−１０−（４−ピペリジニリデン） −イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−オンの （Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）（化合物２３）および５．１ｇ（３５ ％）の７，１０−ジヒドロ−１０−（４−ピペリジニル）イミダゾ［１，２−ａ ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−オンの（Ｅ）−２−ブテンジオ ン酸塩（１：１）、融点２４３．５℃（化合物２４）を取得した。実施例９ ａ） 水（８０ｍＬ）中の臭化水素酸の４８％溶液中の中間体（２０）（０．０ １４モル）の混合物を２時間撹拌および還流した。この混合物を蒸発させた。残 渣をエタノール中で沸騰させて６ｇ（９７％）の二臭化水素酸１１−（４−ピペ リジニリデン）−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６− （５Ｈ）−オン（化合物５）を取得した。 類似様式で、 １０−（４−ピペリジニリデン）−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３ ，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−オンの（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１： １）（化合物６） を製造した。 ｂ） トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）中の中間体（２３）（０．０２モル）の 混合物を１８時間撹拌および還流した。この混合物を蒸発させ、残渣を氷／水／ Ｋ₂ＣＯ₃中に注ぎいれ、そしてジクロロメタンで抽出し た。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をガラス フィルター上でシリカゲルに通して精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ ９６／４）。純粋な分画を回収し、そして蒸発させた。この残渣をアセトニト リルおよび２，２−オキシビスプロパンの混合物から結晶化させて５．３ｇ（７ ５％）の４−（５，６，７，１０−テトラヒドロ−７−メチル−６−オキソイミ ダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピ ペリジンカルボン酸エチル、融点１４６．６℃（化合物２６）を取得した。実施例１０ ４−メチル−２−ペンタノン（２００ｍＬ）中の−塩酸６−（２−クロロエチ ル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（０． ０１３モル）、化合物（５）の遊離塩基（０．０１モル）、炭酸ナトリウム（０ ．０２４モル）、およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ）の混合物を３６時間撹拌お よび還流した。この混合物を冷却し、そして蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂ Ｏ中に取り込ませ、そして分離させた。水相をジクロロメタンで抽出した。有 機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた。残渣をガラスフィル ター上でシリカゲルに通して精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／Ｎ Ｈ₃） ９７／３）。純粋な分画を回収し、そして蒸発させた。この残渣をアセ トニトリルから結晶化させて２．４６ｇ（５２％）の１１−［１−［２−（７− メチル−５−オキソ−１１Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル） エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベン ズアゼピン−６（５Ｈ）−オン、融点２２１．６℃（化合物７）を取得した。 類似様式で、 １１−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニリ デン］−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）− オンの（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）半水和物、融点２０１．８℃（ 化合物８）、 １１−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニリデン ］−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン の（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）半水和物、融点１５７．９℃（化合 物９）、 １０−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニリデン ］−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ ）−オンの（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）半水和物、融点１７４．９ ℃（化合物１０）、 １０−［１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニリ デン］−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６（ ５Ｈ）−オンの（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）半水和物、融点１７７ ．９℃（化合物１１）、 １０−［１−［２−（７−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ ピリミジン−６−イル）エチル］−４−ピペリジニリデン］−１０Ｈ−イミダゾ ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−オン（化合物１２ ）、および ７，１０−ジヒドロ−７−メチル−１０−［１−［２−（７−メチル−５−オキ ソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル］−４−ピペ リジニリデン］イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３， ２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−オン、融点２４８．２℃（化合物２５）、を製 造した。実施例１１ ２−プロペン酸メチル（０．０１２モル）を撹拌しながらメタノール（１００ ｍＬ）中の化合物（５）（０．０１モル）の混合物に室温で滴下により添加し、 そしてこの混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、そして残渣 をＨ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中に取り込ませ、そして分離させた。水相をジクロロメタ ンで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた。残 渣をガラスフィルター上でシリカゲルに通して精製した（溶出液：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な分画を回収し、そして蒸発させた。この残渣を ２−プロパノン中でシクロヘキサンスルファミン酸塩（１：２）に転化させて１ ．３２ｇ（１８％）の４−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−１１Ｈ−イミダゾ ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンプロ パン酸メチルの半水和物のシクロヘキシルスルファミン酸塩（１：２）（化合物 １３）を取得した。 類似様式で、 ４−（５，６−ジヒドロ−６−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ ［３，２−ｄ］アゼピン−１０−イリデン）−１−ピペリジンプロパン酸メチル 、融点１２３．７℃（化合物１４）を取得した。実施例１２ 水（１００ｍＬ）中の臭化水素酸の４８％溶液中の化合物（１０）（０．００ ７モル）の混合物を１時間撹拌および還流した。この混合物を蒸発させ、残渣を 水に取り込ませ、Ｋ₂ＣＯ₃でアルキル性にさせ、そして ジクロロメタンで抽出した。有機相を脱水し、濾過し、そして蒸発させた。残渣 をシリカゲルに通すカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶出液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）。純粋な分画を回収し、そして蒸発 させた。この残渣をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）に 転化させた。沈殿物を濾過し、そして脱水させて１．１７ｇ（３２％）の１０− ［１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニリデン］− １０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）− オンの（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）（化合物１５）を取得した。 類似様式で、 １１−［１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニリデ ン］−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オ ンの（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１）、融点２２７．９℃（化合物１６ ）を製造した。実施例１３ メタノール（１００ｍＬ）中の化合物（１）（０．０２５モル）の混合物を撹 拌および冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０５モル）を１５分間の期間 にわたり数回に分けて添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。この 混合物を＜４０℃の温度で蒸発させた。残渣を水に取り込ませ、そしてジクロロ メタンで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発させた 。残渣をアセトニトリル中で沸騰させて７．５ｇ（１００％）の（±）−６，１ ０−ジヒドロ−１０−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６−オール、融点２３０．３℃ （化合物１７）を取得した。 類似様式で、 （±）−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）− ５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−６−オール、融点１３８ ．０℃（化合物１８）、および （±）−５，６，７，１０−テトラヒドロ−７−メチル−１０−（１−メチル− ４−ピペリジニリデン）イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン −６−オールのエタノラート（１：１）の（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１： １）、融点１９１．４℃（化合物１９）、を製造した。実施例１４ ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物（１）（０．０１モル）および一塩酸ヒドロ キシルアミン（０．０２モル）の混合物を１時間撹拌および還流した。この混合 物を蒸発させ、残渣を水に取り込ませ、Ｋ₂ＣＯ₃でアルキル性にし、そしてジク ロロメタンで抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして蒸発さ せた。残渣をアセトニトリルから結晶化させて３ｇ（９６％）の（Ｅ＋Ｚ）−１ ０−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ チエノ［３，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−オンのオキシム、融点１８７．５ ℃（化合物２０）を取得した。 類似様式で、 ７，１０−ジヒドロ−７−メチル−１０−（１−メチル−４−ピペリジニリデン ）イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−オンの オキシム、融点２０６．９℃（化合物２１）を製造した。Ｃ． 組成物の実施例 以下の製剤は、本発明に従う温血動物への全身的もしくは局所的投与に適する 用量単位形態での典型的な薬剤学的組成物を例示する。 これらの実施例全体を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ ）の化合物もしくは式（Ｖ）の化合物、それらの薬剤学的に許容される酸付加塩 もしくは立体化学的異性体形態に関する。実施例１５：経口用ドロップ剤 ５００ｇのＡ．Ｉ．を０．５Ｌの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５Ｌの ポリエチレングリコール中に６０〜８０℃で溶解させる。３０〜４０℃に冷まし た後に３５Ｌのポリエチレングリコールを添加し、そしてこの混合物を良く撹拌 する。その後に２．５Ｌの精製水中の１７５０ｇのサッカリンナトリウムの溶液 を添加し、そして撹拌しながら２．５Ｌのココア風味料および５０Ｌになるまで の量のポリエチレングリコールを添加して１０ｍｇ／ｍＬのＡ．Ｉ．を含む経口 用ドロップ溶液を産生する。得られる溶液を適切な容器に充填する。実施例１６：経口用水剤 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プ ロピルを４Ｌの沸騰精製水中に溶解する。この溶液の内の３Ｌ中に最初に１０ｇ の２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸を、次いでその後に２０ｇのＡ．Ｉ．を 溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、そして１２Ｌの１， ２，３−プロパントリオールおよび３Ｌのソルビトール７０％溶液をそれに添加 する。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５Ｌの水に溶解し、そして２ｍＬの ラズベリーエッセンスおよび２ｍＬのグースベリーエッセンスを添加する。後者 の溶液を 前者のものと合わせ、２０Ｌの容積になるまでの量の水を添加して、茶サジ（５ ｍＬ）当たりに５ｍＬのＡ．Ｉ．を含む経口用水剤を産生する。 得られる水剤を適切な容器に充填する実施例１７：カプセル剤 ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇのデンプン、５６ ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステア リン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌する。得られる混合物を、各々が２０ｍ ｇのＡ．Ｉ．を含む１０００錠の適切な硬質ゼラチンカプセルに順次充填して行 く。実施例１８：フィルムコーティング錠剤 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース、および２００ｇのデンンプンの 混合物を良く混合し、そしてその後に約２００ｍＬの水中の５ｇのドデシル硫酸 ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ９０（ 商標））の溶液で湿らせる。この湿潤粉末混合物を篩にかけ、乾燥させ、そして 再度篩にかける。その後に１００ｇの微細結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（商標 ））および１５ｇの水素化植物油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））を添加する。こ の全体物をよく混合し、そして錠剤に圧縮して、各錠剤が１０ｇの活性成分を含 む１０，０００錠の錠剤を取得する。 ７５ｍＬの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ６０ＨＧ（商標））の溶液に１５０ｍＬのジクロロメタン中の５ｇのエチルセ ルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ ２２ｃｐｓ（商標））の 溶液を添加する。その後に７５ｍＬのジクロロメタンおよび２．５ｍＬの１，２ ，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを７０ ｍＬのジクロロメタン中に溶融および溶解させる。後者の溶液を前者の溶液に加 え、そしてその後に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニル ピロリドン、および３０ｍＬの濃厚着色剤懸濁液（Ｏｐａｓｐｒａｙ Ｋ−１− ２１０９（商標））を添加し、そしてその全体物を均一化する。このように取得 された混合物を用いてコーティング用装置内で錠剤核にコーティングを施す。Ｄ． 薬理学的実施例 実施例１９ テスト「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｔｓ ｆｒｏｍ Ｃｏｍｐｏｕｎ ｄ ４８／８０ ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ（化合物４８／８０誘導 性死亡率からのラットの保護）」におけるＥＤ₅₀値（ｍｇ／ｋｇ）は、化合物１ 、３、４、６、１０、１１、１２、１５、２２、２３、２５、および２６につい て、ならびに中間体２３については０．１６に等しいか、あるいはそれを下回る ことが見いだされた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 ［式中、 各点線は、独立に場合によっては存在する結合を表し、 −Ａ−Ｂ−は、式 −Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ− （ａ−２）、もしくは −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）の基であり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ¹を表し、 Ｒ¹は、水素もしくはＣ_1-6アルキルを表し、 ＝Ｏ （ｂ−１）、 −ＯＨ （ｂ−２）、もしくは ＝Ｎ−ＯＨ （ｂ−３）の基であり、そして Ｌは、水素、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、フェ ニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルを表すか、あるいはＣ_1-4アルキルオキシカルボ ニル、ヒドロキシカルボニル、アリール、アリールオキシ、もしくは式 の基 （式中、 −Ｄ−Ｚ−は、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−であり、そして アリールは、フェニルであるか、あるいはハロ、ヒドロキシ、もしくはＣ_1-4ア ルキルオキシで置換されるフェニルである） で置換されるＣ_1-6アルキルを表す］で表される化合物、それらの薬剤学的に許 容される付加塩および立体化学的異性体形態。 ２． 式 で表される請求の範囲１に記載の化合物。 ３． −Ａ−Ｂ−が式−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ−（ａ−２）の基である、請求の範囲 ２に記載の化合物。 ４． 前記化合物が７，１０−ジヒドロ−７−メチル−１０−（１−メチル− ４−ピペリジニリデン）イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］−アゼピ ン− ６（５Ｈ）−オン、その薬剤学的に許容される付加塩もしくは立体化学的異性体 形態である、請求の範囲３に記載の化合物。 ５． 活性成分としての請求の範囲１に特定される混合物の治療学的有効量お よび薬剤学的に許容される担体を含む、薬剤学的組成物。 ６． 請求の範囲１に記載される化合物の治療学的有効量を薬剤学的担体と内 部混合することを特徴とする、請求の範囲５に記載の薬剤学的組成物を調製する 方法。 ７． 薬剤としての使用のための、請求の範囲１に記載の化合物。 ８． ａ）式（ＩＩ） ［式中、Ｌおよび−Ａ−Ｂ−は請求の範囲１に特定されるとおりである］の中間 体を、酸の存在下で反応させ、このことにより式（Ｉ−ａ）の化合物を取得する こと、 ｂ）式（Ｉ−ａ）の化合物を還元剤の存在下、反応不活性溶媒中で反応 させて、このことにより式（Ｉ−ｂ）の化合物を取得すること、 ｃ）式（Ｉ−ａ）の化合物を、ヒドロキシルアミンもしくはその塩と、 反応不活性溶媒中で反応させ、このことにより式（Ｉ−ｃ）の化合物を取得する こと、 ｄ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を試薬Ｌ¹−Ｗ（ＩＩＩ）［式中、Ｌ¹は、Ｃ_1-6 アルキルであるか、あるいはＣ_1-4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカ ルボニル、アリール、アリールオキシ、もしくは式（ｃ）の基で置換されるＣ_{1- 6} アルキルであり、かつＷは反応性脱離基である］で、反応不活性溶媒中でＮ− アルキル化させ、このことにより式（Ｉ−ｄ）の化合物を取得すること、 ｅ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を式（ＩＶ）のアルケン［式中、Ｌ²は、水 素、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アリール、アリ ールオキシ、もしくは式（ｃ）の基である］と、反応不活性溶媒中で反応させ、 このことにより式（Ｉ−ｄ）の化合物を取得すること、 ｆ）式（Ｖ）の中間体を加水分解させ、このことにより式（Ｉ−ｅ−１ ）の化合物を取得すること、 ｇ）式（Ｉ−ｆ）の化合物を脱ベンジル化させ、このことにより式（Ｉ −ｅ）の化合物を取得すること、 ならびに、所望される場合は、式（Ｉ）の化合物を従来の官能基変換反応に従っ て互いに転化させること、および更に、所望される場合には、式（Ｉ）の化合物 を酸もしくは塩基での処理により薬剤学的に活性な非毒性付加塩形態に、もしく はその逆にその塩を各々アルカリもしくは酸で遊離塩基もしくは酸に転化するこ と、および／またはそれらの立体化 学的異性体形態を製造すること、 を特徴とする、請求の範囲１に記載の化合物を製造するための方法。 ９． 式 ［式中、−Ａ−Ｂ−は、請求の範囲１に特定されるとおりである］で表される化 合物、その付加塩もしくは立体化学的異性体形態。 １０． 式 ［式中、−Ａ−Ｂ−およびＬは、請求の範囲１に特定されるとおりである］で表 される化合物、その付加塩もしくは立体化学的異性体形態。