JPH07508741A

JPH07508741A - 新規４−（３−ベンゾフラニル）ピペリジニル及び４−（３−ベンゾチエニル）ピペリジニル誘導体，ならびにそれらを含む製薬学的組成物

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Publication number: JPH07508741A
Application number: JP6502963A
Authority: JP
Inventors: バンデンベルク，　ジヤン; ケニス，　ルド・エドモント・ジヨセフイン; バン・ヘールトウム，　アルベルトウス・ヘンリクス・マリア・テレジア
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1992-07-13
Filing date: 1993-07-06
Publication date: 1995-09-28
Also published as: IL106311A0; EP0672043A1; KR100251892B1; DE69330283D1; FI950138A0; DE69330283T2; ZA935017B; GR3036445T3; WO1994001437A1; EP0672043B1; AU4565993A; CA2137673C; PT672043E; DK0672043T3; AU669196B2; ES2159526T3; MX9304190A; ATE201684T1; CA2137673A1; FI109536B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規４−（３−ベンゾフラニル）ピペリジニル及び４−（３−ベンゾチェニル）ピペリジニル誘導体、ならびにそれらを含む製薬学的組成物発明の背景米国特許第４．８０４，６６３号明細書に、神経安定及び抗セロトニン活性を有する１、２−ベンズイソオキサゾール−３−イル及び１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル誘導体が記載されている。欧州特許出願公開箱０．３７８．２５５号明細書に神経伝達物質であるセロトニン及びヒスタミンの拮抗剤としての４ −アミノピリミジノン誘導体が記載されている。日本特許出願公開平２−６３９１１号明細書に、虚血性心疾患（ｉｓｃｈａｅｍｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｄｉｓｅａｓｅ）、脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ）、うつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）又は精神分裂病（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）の処置に有用な５−ＨＴ２レセプター拮抗剤としてのベンゾチオフェン−及びベンゾフラン誘導体が記載されている。本発明の化合物は構造的に異なり、異なる薬理学的側面を示す。

発明の説明本発明は式式中、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｒ１は水素又はハロであり、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルメチル又はハロフェニルメチルであり、ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、−Ｚ−Ａ−は−８−ＣＨＩ−ＣＨ，− １Ｓ　ＣＨ２ＣＨＩ　ＣＨｚ−１−３−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ（＝ＣＨＲ’　）　ＣＨＩ　ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−０−１ −ＣＨＲ’　ＣＨＩ　ＣＨＩ−１−ＣＨＲ’　ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨＲ’　−ＣＨ！　ＣＨ２−ＣＨｔ　ＣＨ２−から成る群より選ばれる２価の基であり、ここで該２価の基において１つの水素がＣｌ−４アルキルにより置換されていることができ、Ｒ３はフェニル又はハロフェニルであり、各Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、フェニルメチル又はハロフェニルメチルを示す、の新規化合物、ならびに製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩及びそれらの立体化学的異性体に関する。

前記及び下記において０１−４アルカンジイルは炭素数が１〜４の２価の直鎖状及び分枝鎖状アルカンジイル基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１．３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル及びそれらの分枝異性体を定義し、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、Ｃ１−４アルキルは炭素数が１〜４の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１．１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルなどを定義し、ハロフェニルメチルはフルオロフェニルメチル、クロロフェニルメチル、ブロモフェニルメチル、ヨードフェニルメチルなどを定義する。

前記において用いた“立体化学的異性体”という用語は、式（１）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他に言及又は指示がなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む。さらに特定すると立体異性体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ　ｃｅｎｔｅｒ）はＲ−又はＳ−立体配置のいずれかを有し、２価の環状飽和炭化水素基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置を有することができ、２重結合を含む基又は部分はＥ−又はＺ−立体配置を有することができる。式（１）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に含まれるものとする。

上記で言及した製薬学的に許容し得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療活性無毒性酸付加塩の形態を含むことを意味する。塩は適した酸、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンニ酸、プロパジイル、ブタンニ酸、（Ｚ）−２−ブテンニ酸、（Ｅ）−２−ブテンニ酸、２−ヒドロキシプロン酸、２．３−ジヒドロキシブタンニ酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４− メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの有機酸で塩基の形態を処理することにより簡単に得ることができる。逆にアルカリで処理することにより塩の形態を遊離の塩基の形態に変換することができる。酸付加塩という用語は、式（１）の化合物が形成することができる水和物又は溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコレートなどである。

Ｒ１は水素又はフルオロが適しており：Ｒ２はフェニルメチル又はＣｌ−４アルキルが適しており、メチルが好ましく；ＡｌｋはＣｌ−３アルカンジイルが適しており、１，２−エタンジイル又は１，３−プロパジイルが好ましく；Ｒ３はフェニル又はフルオロフェニル、特に４−フルオロフェニルが適しており；Ｒ４は水素、ヒドロキシ又はハロフェニルメチル、特にフルオロフェニルメチルが適している。

特別な化合物は−Ｚ−Ａ−が式−５−ＣＨ２−Ｃ）（、−１Ｓ　ＣＨｘＣＨ２ＣＨ２−１−３−ＣＨ＝ＣＨ−１−３−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨｓ）−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ（ＣＨｓ）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−０−１又は −ＣＨ＝Ｃ（ＣＨｓ）　Ｏ−の２価の基である式（Ｉ）の化合物である。

−Ｚ−Ａ−が式−ＣＨＲ’　ＣＨｚ　ＣＨ！−１−ＣＨＲ’−ＣＨ，−ＣＨ２− ＣＨ２−１又は−ＣＨＲ’　ＣＨ２ＣＨｔ　ＣＨｘ　ＣＨｉ−の２価の基であり、ここでＲ４が水素、ヒドロキシ又はハロフェニルメチル、特にフルオロフェニルメチルであるか、あるいは−Ｃ（＝ＣＨＲ３）　−ＣＨＩ　ＣＨｔ　ＣＨ２− であり、Ｒ３がフェニル又はハロフェニル、特に４−ハロフェニル、特にフルオロフェニル、好ましくは４−フルオロフェニルである式（１）の化合物も特別である。

特に興味深い化合物の第１の群はＡｌｋが１，２−エタンジイル又は１．３−プロパンジイルであり、Ｒ４が水素であり、Ｘが酸素又は硫黄、特に酸素である化合物である。

別の群の興味深い化合物は−Ｚ−Ａ−が式−８−ＣＨＩ−ＣＨ２−１−３ＣＨ２ＣＨ！　−ＣＨ２−ｌ−８−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ！−１又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨｓ）−〇−の２価の基である化合物である。

好ましい化合物は：６−　［２−［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−７−メチル−５旦−チアゾロ［３゜２−ａ］ピリミジン−５−オン；３−　［２−［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１−ピペリ６−　［２−［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１−ピペリ６−　［２− ［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１−ピペリジニル］エチル］− ２，５−ジメチル−７８−イソオキサゾロ［２，３−ａ］ピリミジン−７−オンニ６−　［２−［４−（３−ベンゾ［ｂｌチェニル）−１−ピペリジニル］−オン；３−［２−［４−（３−ベンゾ［ｂ］チェニル）−１−ピペリジニル］エチル］　−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４旦−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；３−　［２−［４−（３−ベンゾ［ｂｌチェニル）−１ −ピペリジニル］３−［２−［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１ −ピペリ３−　［２−［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１−ピペリジニル］エチル］　−２−（フェニルメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、それらの立体化学的異性体及び製薬学的に許容し得る酸付加塩である。

最も好ましい化合物は：３−　［２−［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１−ピペリ６−　［２−［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５旦−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン、及び製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩である。

式（１）の化合物は一般に、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中間体を用いた式（Ｉ　Ｉ）の中間体のＮ−アルキル化により製造することができる。式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）及び下文の式において、Ｗ！は活性脱離基、例えばクロロ、ブロモ又はヨードなどのハロ、あるいはメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基を示す。

（Ｉ　Ｉ）と（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の反応は反応不活性有機溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなどの芳香族炭化水素、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなどの低級アルカノール、例えば２−プロパノン、４ −メチル−２−ペンタノンなどのケトン、１．４−ジオキサン、１，１゛　−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノン中で簡単に行うことができる。適した塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物、アルコキシド又は水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなど、あるいは有機塩基、例えば第３アミン、例えばＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２− プロパンアミン、４−エチルモルホリンなどの添加は、反応の経過中に放出される酸を取り上げるのに有用であり得る。ある状況においてはヨーダイト塩、好ましくはアルカリ金属ヨーダイトの添加が適している。い（らか高温が反応速度を増す。

式（１）の化合物は当該技術において既知のピリミジン−４−オンの製造のための以下の環化法に従って、例えば式（ＩＶ）のアミンを式（Ｖ）のβ−ジカルボニル誘導体と反応させることにより、又は式（ＶＩＩ）のエナミンを用いた式（ＶＩ）の試薬の環化によっても製造することができる。式（Ｖ）及び下文の式において、各Ｗ２は独立して適した脱離基、例えばヒドロキシ、ハロ、Ｃｌ−４アルキルオキシ、Ｃ，−、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−又はジ（Ｃト４アルキル）アミノを示す。

一般に該環化反応は、場合により適した反応不活性溶媒、例えば脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン又はベンゼンなど、あるいはピリジン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で反応物を撹拌することにより行うことができる。反応速度を増すために高温が適しており、さらに特定すると反応混合物の還流温度で反応を行うのが有利であり得る。

同一の方法に従い、式（ＶＩＩＩ）の試薬を用いた式（ＶＩＩ）の中間体の環化によっても式（１）の化合物を製造することができる。

（ＶＩＩＴ）Ｚ−Ａが２価の基−５ＣＨ２−ＣＨを−又は−Ｓ　ＣＨ！　ＣＨ２ＣＨ２−であり、該２価の基において１つの水素が０１−４アルキルにより置換されていることができる式（１）の化合物は式（１−ａ）で示され、式（Ｘ）の試薬を用いた式（ＩＸ）の２−メルカプトピリミジノンの環化によっても製造することができ、ここでｎは２又は３であり、１つの水素はＣｌ−４アルキルにより置換されていることができる。

Ｚ−Ａが式−５−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基であり、ここで１つの水素がＣｌ−４アルキルにより置換されていることができる式（Ｉ）の化合物は式（１−ｂ）により示すことができ、１つの水素がＣｌ−４アルキルにより置換されていることができる式（ＸＩ）の試薬を用いた式（ＩＸ）の２−メルカプトピリミジノンの環化により製造することができる。

式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）の化合物の製造のための該環化反応は一般に、必要なら適した反応不活性溶媒、例えば脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン又はベンゼンなど、あるいはピリジン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒中で反応物を撹拌することにより製造することができる。反応速度を増すために高温が適しており、さらに特定すると反応混合物の還流温度で反応を行うのが有利であり得る。

式（１）の化合物は当該技術において既知の官能基転位を用いて互いに変換することもできる。例えばＲ′が水素である式（１）の化合物を、当該技術において既知のハロゲン化法を用いてＲ＋がハロである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

前文の製造法における多くの中間体及び出発材料は既知の化合物であり、該又は類似の化合物の製造に関する当該技術において既知の方法に従って製造することができる。式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中間体及びその製造は米国特許第４，８０４．６６３号明細書及びそこに引用されている参照文献に記載されている。

Ｘが酸素である式（Ｉ　Ｉ）の中間体は式（ＩＩ−ａ）により示され、式（ＸＩＩ）のアルデヒドの環化及び式（ＸＩＩＩ）の中間体の脱保護により製造することができる。式（ＸＩＩ）及び下文の式において、Ｐは保護基、例えばＣ０−６アルキルカルポニルを示し、ｗ３は活性脱離基、例えばフルオゴ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロを示す。

（ＸＩＩ）　（ＸＩＩＩ）　（ｎ−ａ）該環化は反応不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、エーテル、例えば１，４−ジオキサン、１．１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど、した塩基で処理することにより簡単に行うことができる。適した塩基は、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウム水素化物チルモルホリンなどである。

式（ＸＩＩ）の中間アルデヒドは、適した溶媒中で酸、例えば無機酸、例えば過塩素酸、硫酸など、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、二臭素化マグネシウム、三塩化アルミニウムなどを用いて式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）のエポキシドを処理することにより製造することができる。

酸の性質に依存して、適した溶媒は水、アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、エーテル、例えば工、１゛オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなどである。撹拌及び高温により反応速度を増すことができる。

式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）のエポキシドは蝉した溶媒、例えばエーテル、例えば１゜１゛ −オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、２．２′　−オキシビスプロパンなど、双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどにおいて式（ＸＶ）のケトンを硫黄イリド、例えばジメチルオキソスルホニウムメチリド又はジメチルスルホニウムメチリドと共に撹拌することにより得ることができる。

式（ＸＶ）のケトンはＷ４が活性脱離基、例えばヒドロキシ、ハロ、Ｃ３−４カルボニルオキシなどである式（ＸＶＩ）のピペリジンを式（ＸＶ４１）のベンゼン誘導体を用いてＦｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化することにより製造できる。該Ｆｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化は反応不活性溶媒、例えばエーテル、例えば１，１°−オキシビスエタン、２．２′−オキシビスプロパン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなどにおいて酸の存在下で反応物を撹拌することにより行うことができる。適した酸は無機酸、例えば硫酸、リン酸、五酸化リンなど、ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム、塩化第２鉄、塩化亜鉛などである。

式（１）の化合物及び製薬学的に許容し得る酸付加塩は有用な薬理学的性質を有する。例えば式（１）の化合物は抗−ドーパミン活性を有し、数種のセロトニンレセプター、特に５ＨＴＩＡに対して高い親和性を示す。

該化合物は神経セロトニン再吸収も示す。さらに式（１）の化合物はレセルピンの作用に拮抗する（実施例３を参照）。それらの薬理学的活性の故に、式（１）の化合物及び製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩は精神病の処置、及びセロトニンが主要な重要性を有する多様な愁訴の処置に用いることができる。本発明の化合物は気管支組織ならびに血管、動脈及び静脈のセロトニン−誘導収縮を阻害することができる。特にそれらのレセルピン−拮抗活性を見ると、式ＣＩ）の化合物は抗うつ剤、穏和安定薬、抗振戦薬としても有用であり、食欲不振、大食症及び嗜癖、例えばアルコール中毒などの強迫性疾患Ｃｏｂｓｅｓｓｉｖｅ　ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）に対する活性を示す。

従って本発明の化合物は上記の状態に対する医薬品として用いることができる。

医薬品としての該利用又は処置の方法は、うつ病、不安、強迫性疾患、振戦及び嗜癖、例えばアルコール中毒などの状態の防除に有効な量を患者に全身的に投与することを含む。

本化合物は投与目的の種々の製薬学的形態に調製することができる。

該製薬学的形態又は組成物は新規であるとみなされ、従って本発明の別の特徴を成す。該組成物の調製も本発明のさらに別の特徴を成す。本発明の製薬学的組成物の調製のために、塩基又は酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を活性成分として製薬学的に許容し得る担体と合わせて均一な混合物とし、その担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内、経皮的、又は非経口的注射による投与に適した単一投与形態であることが望ましい。

例えば経口的投与形態の組成物の調製において、懸濁液、シロップ、エリキサ− 及び溶液などの経口的液体調剤の場合例えば水、グリコール、油、アルコールなど、あるいは粉末、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合は澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などのいずれの通常の製薬学的媒体も用いることができる。投与の容易さの故に錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投与単位形態を与え、その場合は固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的組成物の場合、通常担体は少なくとも大部分が無菌水から成るが、例えば溶解性の補助のための他の成分も含むことができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液も調製することができ、その場合は適した液体担体、懸濁剤などを含むことができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を与えない少量のいずれかの性質の適した添加剤と合わせて含む。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。

これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮バッチ、スポッツオン又は軟膏として投与することができる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態より水への溶解度が増しているため、水性組成物の調製により適していることは明らかである。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求の範囲で用いられる投薬単位形態は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を与えるために計算され、あらかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と共に含む。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又は被覆錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉末包、ウェハース、注射用溶液又は懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯など、ならびにそれらを分離した複数である。

神経伝達物質媒介の疾患の処置における本化合物の有用性の観点から、本発明がそのような疾患にかかっている温血動物の処置の方法を与えることは明らかであり、該方法は製薬学的有効量の式（１）の化合物又は製薬学的に許容し得るその塩を製薬学的担体と混合して全身的に投与することを含む。神経伝達物質に伴う疾患の処置における熟練者は、有効量を容易に決定することができる。一般に有効量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ体重であると思われる。

正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野において周知の通り用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置するべき特定の状態、処置する状態の重度、特定の患者の体重及び一般的身体的状態、ならびに患者が受けている他の投薬に依存する。さらに１日当たりの該有効量は、処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減らしたり、又は増やしたりすることができる。従って上記の１日当たりの有効量は単に指針であり、いかようにも本発明の範囲又は利用を制限するものではない。

以下の実施例は例示を目的とし、そのすべての特徴において本発明の範囲を制限するものではない。他に記載がなければ、そこに記載の部はすべて重量による。

ａ）５６ｍｌの１．３−ジフルオロベンゼン、１３０ｇの塩化アルミニウム及び１４７ｍ１のジクロロメタンの撹拌混合物に、５０ｍ１のジクロロメタン中の９５ｇの１−アセチル−４−ピペリジンカルボニルクロリドの溶液を冷却しながら滴下した。完了したら撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を砕氷及び塩酸の混合物中に注ぎ出した。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、４８ｇ（３６％）の１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジンを残留物として得た（中間体１）。

ｂ）窒素雰囲気下で鉱油中の水素化ナトリウムの分散液（５０％）の３１．２ｇを石油エーテルで２回洗浄した。そこに２３０ｍ１のジメチルスルホキシドを加えた。７０〜７５℃で４５分間撹拌した後、反応混合物を約１０℃の温度に冷却した。続いて１００ｍ１のジメチルスルホキシド中の１４３ｇのトリメチルスルホキソニウムヨーダイトの懸濁液を加えた。全体を５分間撹拌し、そこに１７０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１３５ｇの中間体（１）の懸濁液を加えた。温度を２５〜３５℃に上げ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ出し、生成物を２．２°−オキシビスプロパンで抽出した。抽出物を活性炭と共に撹拌し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、９６ｇ　（６８，３％）の１− アセチル−４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラニルコピペリジンを油状残留物として得た（中間体２）。

ｃ）９６ｇの中間体（２）及び２４．２ｇの三フフ化ホウ素の混合物に室温で７００ｍ１のベンゼンを加えた。還流温度で４５分間撹拌した後、反応混合物を冷却し、４００ｍ１の水で２回洗浄した。有機層を分離し、活性炭と共に撹拌し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、８０ｇ　（８３，６％）の１−アセチル−α−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジンアセトアルデヒドを得た（中間体３）。

ｄ）窒素雰囲気下で鉱油中の水素化ナトリウムの分散液（５０％）の２゜ルホルムアミド中の１１゜２ｇの中間体（３）の溶液を滴下した。１００〜１０５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を水中で撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトニトリル中で撹拌し、活性炭と混合した。全体を濾過し、濾液を蒸発させ、９ｇ　（８６，１％）の１−アセチル−４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）ピペリジンを得た（中間体４）。

ｅ）６３０ｍｌの６Ｎ塩酸中の６３ｇの中間体（４）の混合物を還流温度で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物をメチルベンゼンで洗浄した。

混合物を室温で撹拌し、沈澱を形成した。沈澱を濾過し、いくらかの２−プロパノンで洗浄し、乾燥し、３４ｇ　（５５，４％）の生成物を得た（画分１）。濾液を蒸発させ、残留油を２−プロパノンに溶解した。この溶液を室温で撹拌し、沈澱を形成し、９ｇ（１５％）の生成物を得た（画分２）。合計収量：４３ｇ　（７０，４％）の４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）ピペリジン塩酸塩；融点２３８．１℃（中間体５）。

１８０ｍ１の４−メチル−２−プロパノン中の３．８ｇの３−　（２−クロロエチル）−２−メチル−４旦−ピリド［１，２−ａ］　ピリミジン−４−オン、３．８ｇの中間体（５）、Ｌｏｇの炭酸ナトリウム、及びヨー化カリウムの数個の結晶の混合物を還流温度で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨｚＣ１２／ＣＨｓＯＨ９５１５）。純粋な画分を集め、溶離剤を蒸発させた。残留物をアセトニリルから結晶化した。

生成物を濾過し、乾燥し、３．　８ｇ　（６２，５％）の３−　［２−［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；融点１５９．８℃を得た（化合物１）。

この方法で以下を製造した：Ｃ０薬理学的実施例体重が２００〜２２０ｇの雌のＷｉｓｔａｒラットを用いた。これらの試験動物を２４時間食物停止した。該ラットを試験の９０分前に経口的（ｐＯ）又は皮下（Ｓ　Ｃ）により試験化合物で前処理した。この前処理の後、試験の６０分前に２ｍｇ／ｋｇのレセルピンを静脈注射した。

それぞれ２０のラットの２つの標準群を実験に含めた。第１の標準群は食塩水のみで処理したラットを含み、第２の標準群はレセルピンの食塩水溶液のみを与えられた動物を含む。試験の開始時に、ラットをそれぞれ特別に設計された試験かごに入れ、１５分の試験セツションの間、継続的に振戦活性を測定した。これらの試験かごはプレキシガラス室を含んだ。試験かごの床はプレキシガラスの板から成り、それはかごの下の中心におかれた。かごはこの床板を支えていなかった。床板は支持体のゴムの点にその４隅を置いていた。２片の圧力フィルム（ｐｉｅｚｏ−ｆｉｌｍ）を床板の中心の下に互いに隣接して結んだ。該圧力フィルムは増幅器に連結した。試験かごを音及び光減衰箱に置き、常に照明、換気した。

かごの床の変形によって与えられる圧力−電気応答を各圧力フィルムに関する個別の増幅器により別々に増幅した。これらの信号の合計を、信号が１００ミリボルトの選択されたノイズレベル以下の場合はさらに伝達するのを妨げるノイズ検出系により観察した。これらの実験における振戦カウントは、増幅され、濾過された後にすべてが１００ミリボルトのトリガー値を越え、互いに４００ミリボルト以上の差がない１０の連続した電気信号の出現により示された。食塩水のみを与えられた標準群の平均活性は約３４であり、レセルピン処置標準群の振戦活性は約１５２カウントであった。これに基づき、振戦活性が３５カウント以下の場合に化合物はある投薬量で活性であるとみなされ、振戦活性が該カウントレベルより大の場合に不活性であるとみなされた。化合物の活性を表２に示す。

表２ｒ　７　７　’″′″′−−−工−−−−−−−−一下一一一一］トーー−＋− −＋−−−−−一−＋−−−−−−−−−＋−−−−−１１１１皮下１２．５１　３　１３１１２１皮下１２．５１　２　１２１１４１皮下１２．５１　３　１３１１５１皮下１２．５１　２　１２１１９１経口１２．５１　２　１２１これらの実施例を通じて用いられる“活性成分”　（Ａ、１．　）は式（Ｉ）の化合物、製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩又はそれらの立体化学的異性体に関して用いられる。

実施例４：経口ドロップ５００グラムのＡ、Ｔ、を０．５１の２−ヒドロキシプロパン酸及び１．５１のポリエチレングリコールに６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却した後、３５１のポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に混合した。続いて２．５１の精製水中の１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しながらそこに２，５１のココア風味料及び５０１の体積とするのに十分な量のポリエチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍＩのＡ、１．を含む経口ドロップ溶液を得た。得られた溶液を適した容器に充填した。

実施例５：経口溶液９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４１の沸騰精製水に溶解した。３１のこの溶液に最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタンニ酸を加え、その後２０グラムのＡ、１．を加えた。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、そこに１２１の１．２．３ −プロパントリオール及び３１のソルビトール７０％溶液を加えた。４０グラムのサッカリンナトリウムを０，５Ｉの水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグースベリ−エツセンスを加えた。後者の溶液を前者と合わせ、２０１の体積とするのに十分な量の水を加え、小さじ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含む経口溶液を得た。得られた溶液を適した容器に充填した。

実施例６：カプセル２０グラムのＡ、！、、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、５６グラムの澱粉、５６グラムのラクトース、０．８グラムのコロイドシリカ及び１．２グラムのステアリン酸マグネシウムを共に激しく撹拌した。

得られた混合物を、続いて１０００の適した硬質ゼラチンカプセルに充填し、それぞれ２０ｍｇの活性成分を含むカプセルを得た。

１００グラムのＡ、１．．５７０グラムのラクトース及び２００グラムの澱粉の混合物を十分に混合し、その倹約２００ｍ１の水中の５グラムのドデシル硫酸ナトリウム及び１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるった。続いてそこに１００グラムの微結晶セルロース及び１５グラムの水添植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含むｉｏ、ｏｏｏの錠剤を得た。

被覆７５ｍ１の変性エタノール中の１０グラムのメチルセルロースの溶液に１５０ｍ１のジクロロメタン中の５グラムのエチルセルロースの溶液を加えた。続いて７５ｍ１のジクロロメタン及び２．５ｍｌの１．２゜３−プロパントリオールを加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍ１のジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に加え、続いて２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドン及び３０ｍ１の濃色素懸濁液を加え、全体を均一化した。かくして得られた混合物を用い、被覆装置で錠剤芯を被覆した。

実施例８：注射用溶液１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５１の注射用の洟騰水に溶解した。約５０℃に冷却した後、撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコール及び４グラムのＡ、１．を加えた。溶液を室温に冷却し、１１とするのに十分な量の注射用水を補足し、４ｍｇ／ｍ１のＡ、１．を含む溶液を得た。溶液を濾過により滅菌し、無菌容器に充填した。

３グラムのＡ、１．を２５ｍ１のポリエチレングリコール４００中の３グラムの２．３−ジヒドロキシブタンニ酸の溶液に溶解した。１２グラムの界面活性剤及び３００グラムとするのに十分な量のトリグリセリドを共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。か（して得られた混合物を３７〜３８℃の温度で金型に注ぎ、それぞれ３０ｍｇ／ｍｌのＡ、１．を含む１００の座薬を形成した。

実施例１０：注射用溶液６０グラムのＡ、１．及び１２グラムのペンシルアルコールを十分に混合し、１１とするのに十分な量のごま油を加え、６０ｍｇ／ｍｌのＡ。

■、を含む溶液を得た。溶液を滅菌し、無菌容器に充填した。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ５１３１０４　３８１　９３６０−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、　ＵＳＦＩ（７２）発明者　パン・ヘールトラム、　アルベルトウス・ヘンリウス・マリア・テレジアベルギー国ビーー２３５０−フオセラール・アルベルトストラード１０

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｒ１は水素又はハロであり、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルメチル又はハロフェニルメチルであり、ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり、−Ｚ−Ａ−は−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２− 、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＣＨＲ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ −、−ＣＨＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨＲ４−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２から成る群より選ばれる２価の基であり、ここで該２価の基において１つの水素がＣ１−４アルキルにより置換されていることができ、Ｒ３はフェニル又はハロフェニルであり、各Ｒ４は独立して水素、ヒドロキシ、フェニルメチル又はハロフェニルメチルを示す］の化合物、製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩及びそれらの立体化学的異性体。
２．Ｒ１が水素又はフルオロであり、Ｒ２がＣ１−４アルキル又はフェニルメチルであり、Ｒ３がフェニル又は４−フルオロフェニルであり、Ｒ４が水素、フェニルメチル又は４−フルオロメチルフェニルであり、ＡｌｋがＣ２−３アルカンジイルを示す請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．Ｘが酸素であり、ＡＩｋが１，２−エタンジイル又は１，３−プロパンジイルであり、Ｒ４が水素である請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。
４．Ｘが硫黄であり、Ａｌｋが１，２−エタンジイル又は１，３−プロパンジイルであり、Ｒ４が水素である請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。
５．−Ｚ−Ａ−が式−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｏ−の２価の基である請求の範囲第１又は２項に記載の化合物。
６．化合物が３−［２−［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン −４−オン、６−［２−［４−（６−フルオロ−３−ベンゾフラニル）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ−［３，２−ａ］−ピリミジン−５−オン又は製薬学的に許容し得るそれらの酸付加塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
７．製薬学的に許容し得る担体、及び活性成分として治療的有効量の請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
８．治療的活性量の請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物を製薬学的に許容し得る担体と均一に混合することを特徴とする請求の範囲第７項に記載の組成物の調製法。
９．医薬品として用いるための請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物。
１０．式（ＩＩ）の中間体をＷ１が反応性脱離基を示す式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）＋▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）−（Ｉ）場合により式（Ｉ）の化合物を官能基転位反応により互いに変換し、必要なら式（Ｉ）の化合物を治療的活性無毒性酸付加塩に変換するか、又は逆に酸付加塩をアルカリを用いて遊離の塩基に変換し、及び／又はそれらの立体化学的異性体を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。