JPH0853450A - ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用 - Google Patents
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用Info
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- JPH0853450A JPH0853450A JP7110538A JP11053895A JPH0853450A JP H0853450 A JPH0853450 A JP H0853450A JP 7110538 A JP7110538 A JP 7110538A JP 11053895 A JP11053895 A JP 11053895A JP H0853450 A JPH0853450 A JP H0853450A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 催眠、不安寛解、及び抗痙攣の特性を有し、
その結果として不安、睡眠障害、てんかん、痙攣性、筋
拘縮、認識障害、アルコール中毒に関連する禁断症状な
どのＧＡＢＡ作動性伝達障害にかかわる状態の治療に使
用できる化合物を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）： [式中、ｎは１あるいは２を表し、Ｘは水素原子また
は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アル
コキシル基及び水酸基から選択される１つまたは２つの
原子または基を表す。Ｒは水素原子または一般式−ＣＨ
2−ＣＯ2−Ｒ1（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1−Ｃ6ア
ルキル基を表す）で示される基、または一般式−ＣＨ2
−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3基（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独
立して、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基を表す）で
示される基を表す。]に対応する化合物、その製造方法
ならびに当該化合物を含有する医薬組成物。
その結果として不安、睡眠障害、てんかん、痙攣性、筋
拘縮、認識障害、アルコール中毒に関連する禁断症状な
どのＧＡＢＡ作動性伝達障害にかかわる状態の治療に使
用できる化合物を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）： [式中、ｎは１あるいは２を表し、Ｘは水素原子また
は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アル
コキシル基及び水酸基から選択される１つまたは２つの
原子または基を表す。Ｒは水素原子または一般式−ＣＨ
2−ＣＯ2−Ｒ1（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1−Ｃ6ア
ルキル基を表す）で示される基、または一般式−ＣＨ2
−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3基（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独
立して、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基を表す）で
示される基を表す。]に対応する化合物、その製造方法
ならびに当該化合物を含有する医薬組成物。
Description
【０００１】本発明は５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]−キノリ
ン及び４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ−
[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール誘導体、その製法
及び治療ヘの応用に関する。
ゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]−キノリ
ン及び４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ−
[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール誘導体、その製法
及び治療ヘの応用に関する。
【０００２】本発明の化合物は一般式（Ｉ）：
【化１１】 [式中、ｎは１あるいは２を表し、Ｘは水素原子また
は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アル
コキシル基及び水酸基から選択される１つまたは２つの
原子または基を表す。Ｒは水素原子または一般式−ＣＨ
2−ＣＯ2−Ｒ1（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1−Ｃ6ア
ルキル基を表す）で示される基、または一般式−ＣＨ2
−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3基（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独
立して、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基を表す）で
示される基を表す。]に対応する。
は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アル
コキシル基及び水酸基から選択される１つまたは２つの
原子または基を表す。Ｒは水素原子または一般式−ＣＨ
2−ＣＯ2−Ｒ1（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1−Ｃ6ア
ルキル基を表す）で示される基、または一般式−ＣＨ2
−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3基（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独
立して、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基を表す）で
示される基を表す。]に対応する。
【０００３】本発明の化合物は塩基又は塩という形で存
在し得る。
在し得る。
【０００４】本発明の好ましい化合物は、ｎが１を表
し、Ｘがハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を表
し、Ｒが水素原子または、一般式−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−
ＣＨ3または一般式−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3)2で表さ
れる基である一般式（Ｉ）の化合物である。
し、Ｘがハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基を表
し、Ｒが水素原子または、一般式−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−
ＣＨ3または一般式−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3)2で表さ
れる基である一般式（Ｉ）の化合物である。
【０００５】特に都合の良い化合物は、８−(４−フル
オロフェニル)−Ｎ−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾー
ル−９−アセトアミドである。
オロフェニル)−Ｎ−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾー
ル−９−アセトアミドである。
【０００６】さらに、本発明では、一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物は、次の反応式により示される過程により製
造することができる。
れる化合物は、次の反応式により示される過程により製
造することができる。
【０００７】一般式（II）で示される誘導体[式中、ｎ
は先に定義した意義を有する。]を、一般式（III）で示
される２−ハロ−１−フェニルエタノン[式中、Ｘは先
に定義した意義を有し、Ｈａｌは塩素または臭素原子を
表す]と反応させ、一般式（IV）で示されるグアニジニ
ウム塩を得、この塩をポリリン酸の様な溶媒中で、８０
〜１５０℃の温度で加熱することにより環化し、一般式
（Ｉａ）で示される誘導体を得る。この誘導体はＲがＨ
である、一般式（Ｉ）の化合物に対応する。
は先に定義した意義を有する。]を、一般式（III）で示
される２−ハロ−１−フェニルエタノン[式中、Ｘは先
に定義した意義を有し、Ｈａｌは塩素または臭素原子を
表す]と反応させ、一般式（IV）で示されるグアニジニ
ウム塩を得、この塩をポリリン酸の様な溶媒中で、８０
〜１５０℃の温度で加熱することにより環化し、一般式
（Ｉａ）で示される誘導体を得る。この誘導体はＲがＨ
である、一般式（Ｉ）の化合物に対応する。
【０００８】所望により、次いで一般式（Ｉａ）で示さ
れるこの誘導体を、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリオキサミド
（ヨーロッパ特許出願ＥＰ−２５１８５９号に記載され
ている様に、強酸の存在下、２,２−ジエトキシ−Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミドを加水分解することにより反応
系中で得る）と、酢酸のような極性溶媒中で、２０〜８
０℃の温度で反応させ、一般式（Ｖ）で示されるα−ヒ
ドロキシアセトアミド誘導体を得、次いでこの誘導体
を、硫酸またはリン酸ポリハロゲン化物（例えば、塩化
チオニルまたはオキシ塩化リン、あるいはその他の同じ
ような薬品）で、塩素系溶媒またはエーテル系溶媒（例
えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）のよ
うな不活性溶媒中で、２０〜８０℃の温度で処理し、対
応するα−ハロアセトアミド誘導体を得、次いで、後者
をアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリ
ウムまたはカリウム）の単体または錯体のような還元剤
と、脂肪族アルコール（例えば、メタノールまたはエタ
ノール）のような極性溶媒中、または水混和性の溶媒
（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中
で、−４０〜４０℃の温度で反応させるか、あるいはア
ルカリ金属次亜硫酸塩または亜二チオン酸塩（例えば、
次亜硫酸ナトリウムまたは亜二チオン酸ナトリウム）の
ような還元剤と反応させるか、あるいは、ナトリウムヒ
ドロキシメチルスルホキシル酸塩（ロンガリットR）
と、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような不
活性溶媒中で、要すれば、水混和性の不活性補助溶媒
（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メ
チルピロリドン）の存在下で、２０〜４０℃の温度で反
応させ、一般式（Ｉｂ）で示されるＲが−ＣＨ2−ＣＯ
−Ｎ（ＣＨ3)2である一般式（Ｉ）に対応するＮ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド誘導体を得る。
れるこの誘導体を、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリオキサミド
（ヨーロッパ特許出願ＥＰ−２５１８５９号に記載され
ている様に、強酸の存在下、２,２−ジエトキシ−Ｎ,Ｎ
−ジメチルアセトアミドを加水分解することにより反応
系中で得る）と、酢酸のような極性溶媒中で、２０〜８
０℃の温度で反応させ、一般式（Ｖ）で示されるα−ヒ
ドロキシアセトアミド誘導体を得、次いでこの誘導体
を、硫酸またはリン酸ポリハロゲン化物（例えば、塩化
チオニルまたはオキシ塩化リン、あるいはその他の同じ
ような薬品）で、塩素系溶媒またはエーテル系溶媒（例
えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）のよ
うな不活性溶媒中で、２０〜８０℃の温度で処理し、対
応するα−ハロアセトアミド誘導体を得、次いで、後者
をアルカリ金属水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリ
ウムまたはカリウム）の単体または錯体のような還元剤
と、脂肪族アルコール（例えば、メタノールまたはエタ
ノール）のような極性溶媒中、または水混和性の溶媒
（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中
で、−４０〜４０℃の温度で反応させるか、あるいはア
ルカリ金属次亜硫酸塩または亜二チオン酸塩（例えば、
次亜硫酸ナトリウムまたは亜二チオン酸ナトリウム）の
ような還元剤と反応させるか、あるいは、ナトリウムヒ
ドロキシメチルスルホキシル酸塩（ロンガリットR）
と、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような不
活性溶媒中で、要すれば、水混和性の不活性補助溶媒
（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メ
チルピロリドン）の存在下で、２０〜４０℃の温度で反
応させ、一般式（Ｉｂ）で示されるＲが−ＣＨ2−ＣＯ
−Ｎ（ＣＨ3)2である一般式（Ｉ）に対応するＮ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド誘導体を得る。
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【０００９】所望により、一般式（Ｉｂ）の化合物を一
般式（Ｉｃ）の酸に強塩基（例えば、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム）で、極性溶媒（例えば、エタノ
ールまたは２−メトキシエタノール）中で、水の存在下
で、加水分解することにより、変換する。
般式（Ｉｃ）の酸に強塩基（例えば、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム）で、極性溶媒（例えば、エタノ
ールまたは２−メトキシエタノール）中で、水の存在下
で、加水分解することにより、変換する。
【００１０】所望により、一般式（Ｉｃ）で示される酸
を最終的に、塩化チオニルと、Ｃ1−Ｃ6脂肪族アルコー
ル型の溶媒中で、２０〜１２０℃の温度で反応させ、一
般式（Ｉｄ）[式中、 ＡｌｋはＣ1−Ｃ6アルキル基を表
す]で示されるエステルを得るか、もしくは、Ｎ,Ｎ'−
カルボニルジイミダゾールと、塩素系溶媒あるいはエー
テル系溶媒（例えば、ジクロロメタンあるいはテトラヒ
ドロフラン）のような不活性溶媒中、２０〜５０℃の温
度で反応させ、対応するイミダゾリドを得、後者を一般
式ＨＮＲ2Ｒ3で示されるアミンと、０〜２５℃の温度で
処理し、一般式（Ｉｅ）[式中、 Ｒ2およびＲ3は先の定
義と同意義である。]で示されるアミドを得る。
を最終的に、塩化チオニルと、Ｃ1−Ｃ6脂肪族アルコー
ル型の溶媒中で、２０〜１２０℃の温度で反応させ、一
般式（Ｉｄ）[式中、 ＡｌｋはＣ1−Ｃ6アルキル基を表
す]で示されるエステルを得るか、もしくは、Ｎ,Ｎ'−
カルボニルジイミダゾールと、塩素系溶媒あるいはエー
テル系溶媒（例えば、ジクロロメタンあるいはテトラヒ
ドロフラン）のような不活性溶媒中、２０〜５０℃の温
度で反応させ、対応するイミダゾリドを得、後者を一般
式ＨＮＲ2Ｒ3で示されるアミンと、０〜２５℃の温度で
処理し、一般式（Ｉｅ）[式中、 Ｒ2およびＲ3は先の定
義と同意義である。]で示されるアミドを得る。
【００１１】ｎが１である一般式（II）で示される出発
化合物（即ち、４,５−ジヒドロピロロ[１,２,３−ｃ
ｄ]ベンゾイミダゾール−２−アミン）は公知であり、
本発明の一部である。つまり、この化合物を合成しよう
とする試みは、J. Org. Chem.(1965), 30, 2589のよう
な文献に述べられているが、これまで成功せず、単離さ
れたことがなかった。本発明によれば、臭化シアンを
２,３−ジヒドロ−lＨ−インドール−７−アミンと、５
０〜７０℃の温度で、水のような極性溶媒中で反応させ
ることによって、この化合物を製造することができる。
化合物（即ち、４,５−ジヒドロピロロ[１,２,３−ｃ
ｄ]ベンゾイミダゾール−２−アミン）は公知であり、
本発明の一部である。つまり、この化合物を合成しよう
とする試みは、J. Org. Chem.(1965), 30, 2589のよう
な文献に述べられているが、これまで成功せず、単離さ
れたことがなかった。本発明によれば、臭化シアンを
２,３−ジヒドロ−lＨ−インドール−７−アミンと、５
０〜７０℃の温度で、水のような極性溶媒中で反応させ
ることによって、この化合物を製造することができる。
【００１２】ｎが２である一般式（II）で示される出発
化合物（即ち、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,
５,１−ｉｊ]キノリン−２−アミン）は公知であり、J.
Org. Chem. (1963), 28, 2581で、イミン互変体の形で
述べられている。この化合物は、１,２,３,４−テトラ
ヒドロキノリン−８−アミンから得られる。
化合物（即ち、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,
５,１−ｉｊ]キノリン−２−アミン）は公知であり、J.
Org. Chem. (1963), 28, 2581で、イミン互変体の形で
述べられている。この化合物は、１,２,３,４−テトラ
ヒドロキノリン−８−アミンから得られる。
【００１３】１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８
−アミン及び２,３−ジヒドロ−lＨ−インドール−７−
アミンは、Bull. Soc. Chim. Jpn. (1989), 62, 2968、
Heterocycles (1992), 34(5), 907、J. Org. Chem. (19
65),30, 2589及びJ. Pr. Soc.N. S. Wales (1938), 71,
462-474などの文献で述べられており、公知である。
−アミン及び２,３−ジヒドロ−lＨ−インドール−７−
アミンは、Bull. Soc. Chim. Jpn. (1989), 62, 2968、
Heterocycles (1992), 34(5), 907、J. Org. Chem. (19
65),30, 2589及びJ. Pr. Soc.N. S. Wales (1938), 71,
462-474などの文献で述べられており、公知である。
【００１４】一般式（III）で示される化合物は、市販
されているか、もしくは、文献に述べられており、相当
するアセトフェノンと適当なハロゲン化剤から、公知の
方法により製造することができる。
されているか、もしくは、文献に述べられており、相当
するアセトフェノンと適当なハロゲン化剤から、公知の
方法により製造することができる。
【００１５】以下の実施例で、本発明に関するいくつか
の化合物製造法について詳しく述べる。微量元素分析お
よびＩ.Ｒ.とＮ.Ｍ.Ｒ.スペクトルで得られた化合物の
構造を確かめた。実施例のタイトル中の（ ）中に示し
た番号は後に示す表の一番めの欄の番号に対応する。
の化合物製造法について詳しく述べる。微量元素分析お
よびＩ.Ｒ.とＮ.Ｍ.Ｒ.スペクトルで得られた化合物の
構造を確かめた。実施例のタイトル中の（ ）中に示し
た番号は後に示す表の一番めの欄の番号に対応する。
【００１６】
【実施例】実施例１ （化合物番号１） ８−フェニル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピ
ロロ[ｌ,２,３−ｃｄ]−ベンゾイミダゾール １.１ １−アセチル−２,３−ジヒドロ−lＨ−インド
ール−７−アミン パラジウム炭素（１０％,１５ｇ）を１−アセチル−５
−ブロモ−７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−lＨ−インド
ール（３７ｇ，０.１３mol）の溶液に加え、この懸濁液
をパー（Ｐａｒｒ）装置内で、０.３ＭＰａの圧力で周
囲温度で３０分間加水分解する。触媒を濾過により除去
し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を水（５００ml）
に溶解し、過剰の炭酸ナトリウムで処理して塩基性のｐ
Ｈにする。不溶性の物質を濾過により集め、水で洗浄し
乾燥させる。生成物（２０.３ｇ）が得られる。融点：
１５９℃。
ロロ[ｌ,２,３−ｃｄ]−ベンゾイミダゾール １.１ １−アセチル−２,３−ジヒドロ−lＨ−インド
ール−７−アミン パラジウム炭素（１０％,１５ｇ）を１−アセチル−５
−ブロモ−７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−lＨ−インド
ール（３７ｇ，０.１３mol）の溶液に加え、この懸濁液
をパー（Ｐａｒｒ）装置内で、０.３ＭＰａの圧力で周
囲温度で３０分間加水分解する。触媒を濾過により除去
し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を水（５００ml）
に溶解し、過剰の炭酸ナトリウムで処理して塩基性のｐ
Ｈにする。不溶性の物質を濾過により集め、水で洗浄し
乾燥させる。生成物（２０.３ｇ）が得られる。融点：
１５９℃。
【００１７】１.２. ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−７−アミン １−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
７−アミン（２０ｇ，０.１１３mol）を１Ｎ 塩酸（８
０ml）に入れた溶液を１時間加熱還流する。周囲温度に
冷却し、過剰のアンモニア水で処理してｐＨを約８に
し、次いでエーテル（１００ml）で３回処理する。有機
層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶
媒を減圧下で蒸発させる。油性の残留物を１５０−１６
０℃の沸点で、１３３Ｐａ（１mmＨg）で蒸留する。油
性の生成物（１３ｇ）を得る。
ール−７−アミン １−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
７−アミン（２０ｇ，０.１１３mol）を１Ｎ 塩酸（８
０ml）に入れた溶液を１時間加熱還流する。周囲温度に
冷却し、過剰のアンモニア水で処理してｐＨを約８に
し、次いでエーテル（１００ml）で３回処理する。有機
層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶
媒を減圧下で蒸発させる。油性の残留物を１５０−１６
０℃の沸点で、１３３Ｐａ（１mmＨg）で蒸留する。油
性の生成物（１３ｇ）を得る。
【００１８】１.３. ４,５−ジヒドロピロロ[１,２,３
−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−２−アミン 反応混合物の温度を６０℃に保ちながら、臭化シアン
（１０ｇ，０.０９４ｍｏｌ）を少量ずつ、水（２００
ｍｌ）中の２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−
アミン（１０.５ｇ，０.０７８mol）溶液に加える。周
囲温度に冷却した後、炭酸ナトリウムを飽和状態になる
まで加える。不溶性の物質を濾過により集め、乾燥さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、メタ
ノールで溶離して精製する。この精製画分をトルエンか
ら再結晶する。生成物（３.３５ｇ）を得る。 融点：２２５−２２６℃。
−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−２−アミン 反応混合物の温度を６０℃に保ちながら、臭化シアン
（１０ｇ，０.０９４ｍｏｌ）を少量ずつ、水（２００
ｍｌ）中の２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−
アミン（１０.５ｇ，０.０７８mol）溶液に加える。周
囲温度に冷却した後、炭酸ナトリウムを飽和状態になる
まで加える。不溶性の物質を濾過により集め、乾燥さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、メタ
ノールで溶離して精製する。この精製画分をトルエンか
ら再結晶する。生成物（３.３５ｇ）を得る。 融点：２２５−２２６℃。
【００１９】１.４. Ｎ−[１−(２−オキソ−２−フェ
ニルエチル)−４,５−ジヒドロピロロ[１,２,３−ｃｄ]
ベンゾイミダゾール−２（１Ｈ)−イリデン]臭化イミニ
ウム 無水エタノール（３５０ml）中の４,５−ジヒドロピロ
ロ[l,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−２−アミン
（３.２ｇ，０.０２mol）と２−ブロモ−１−フェニル
エタノン（４ｇ，０.０２mol）の溶液を８０℃の温度で
４時間撹拌し、次いで周囲温度で１２時間撹拌する。不
溶性の物質を濾過により集め、乾燥させる。塩（６.５
ｇ）を得、この塩を次の工程で用いる。 融点＞２７０℃。
ニルエチル)−４,５−ジヒドロピロロ[１,２,３−ｃｄ]
ベンゾイミダゾール−２（１Ｈ)−イリデン]臭化イミニ
ウム 無水エタノール（３５０ml）中の４,５−ジヒドロピロ
ロ[l,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−２−アミン
（３.２ｇ，０.０２mol）と２−ブロモ−１−フェニル
エタノン（４ｇ，０.０２mol）の溶液を８０℃の温度で
４時間撹拌し、次いで周囲温度で１２時間撹拌する。不
溶性の物質を濾過により集め、乾燥させる。塩（６.５
ｇ）を得、この塩を次の工程で用いる。 融点＞２７０℃。
【００２０】１.５ ８−フェニル−４,５−ジヒドロイ
ミダゾ[ｌ,２−ａ]ピロロ[ｌ,２,３−ｃｄ]ベンゾイミ
ダゾール Ｎ−[１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−４,５−
ジヒドロピロロ[１,２,３−ｃｄ]−ベンゾイミダゾール
−２（１Ｈ）)−イリデン]臭化イミニウム（４.４ｇ，
０.０１２３mol）とポリリン酸（５０ｇ，８４％）の混
合物を撹拌しながら１２０℃で３時間加熱する。次い
で、この混合物を、周囲温度で、水と氷の混合物（５０
０mlと５００ｇ）で処理し、次いで、水酸化ナトリウム
溶液（３０％）で中和する。不溶性の物質を濾過によっ
て集め、水で洗浄し、６０℃で乾燥させる。
ミダゾ[ｌ,２−ａ]ピロロ[ｌ,２,３−ｃｄ]ベンゾイミ
ダゾール Ｎ−[１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−４,５−
ジヒドロピロロ[１,２,３−ｃｄ]−ベンゾイミダゾール
−２（１Ｈ）)−イリデン]臭化イミニウム（４.４ｇ，
０.０１２３mol）とポリリン酸（５０ｇ，８４％）の混
合物を撹拌しながら１２０℃で３時間加熱する。次い
で、この混合物を、周囲温度で、水と氷の混合物（５０
０mlと５００ｇ）で処理し、次いで、水酸化ナトリウム
溶液（３０％）で中和する。不溶性の物質を濾過によっ
て集め、水で洗浄し、６０℃で乾燥させる。
【００２１】白色生成物（３ｇ）を得、この生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、９７／３の
ジクロロメタン／アセトン混合物で溶出して精製する。
精製した留分を減圧下で蒸発させ、トルエンから再結晶
すると残留物が得られ、ペンタンで洗浄し、乾燥させ
る。白色生成物（２.３ｇ）を得る。 融点：１９２−１９３℃。
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、９７／３の
ジクロロメタン／アセトン混合物で溶出して精製する。
精製した留分を減圧下で蒸発させ、トルエンから再結晶
すると残留物が得られ、ペンタンで洗浄し、乾燥させ
る。白色生成物（２.３ｇ）を得る。 融点：１９２−１９３℃。
【００２２】実施例２（化合物番号２） Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェニル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダ
ゾール−９−アセトアミド ２.１. α−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェ
ニル−４,５−ジヒドロイミダゾ[l,２−ａ]ピロロ[l,
２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド 酢酸（５０ml）中の２,２−ジエトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（５.２６ｇ，０.０３mol）と濃塩酸
（０.７ml）を５０℃で１時間半、窒素雰囲気下で加熱
する。酢酸ナトリウム（２.５ｇ，０.０３mol）をこれ
に加え、５０℃でさらに３０分間加熱する。８−フェニ
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ[l,２−ａ]ピロロ[１,２,
３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール（２.７ｇ，０.０１０４m
ol）をこの混合物に加え、５０℃で２時間加熱し続け、
反応混合物を１８時間放置する。
ダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダ
ゾール−９−アセトアミド ２.１. α−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェ
ニル−４,５−ジヒドロイミダゾ[l,２−ａ]ピロロ[l,
２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド 酢酸（５０ml）中の２,２−ジエトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（５.２６ｇ，０.０３mol）と濃塩酸
（０.７ml）を５０℃で１時間半、窒素雰囲気下で加熱
する。酢酸ナトリウム（２.５ｇ，０.０３mol）をこれ
に加え、５０℃でさらに３０分間加熱する。８−フェニ
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ[l,２−ａ]ピロロ[１,２,
３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール（２.７ｇ，０.０１０４m
ol）をこの混合物に加え、５０℃で２時間加熱し続け、
反応混合物を１８時間放置する。
【００２３】この混合物を５０℃以下の温度で蒸発乾固
し、残留物を水（２００ml）、ジクロロメタン（２００
ml）及び過剰の炭酸ナトリウムで２相の混合物が中和す
るまで処理する。有機相を静置して分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。この残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、９
５／５のクロロホルム／アセトン 混合物で溶出して精
製する。油状の精製物が得られ、ジエチルエーテルから
結晶化する。乾燥した後、白色生成物（２.７ｇ）を単
離する。 融点：１８７−１８９℃。
し、残留物を水（２００ml）、ジクロロメタン（２００
ml）及び過剰の炭酸ナトリウムで２相の混合物が中和す
るまで処理する。有機相を静置して分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。この残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、９
５／５のクロロホルム／アセトン 混合物で溶出して精
製する。油状の精製物が得られ、ジエチルエーテルから
結晶化する。乾燥した後、白色生成物（２.７ｇ）を単
離する。 融点：１８７−１８９℃。
【００２４】２.２. Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェニル
−４,５−ジヒドロイミダゾ−[l,２−ａ]ピロロ[１,２,
３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド ２.２.１. α−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェニ
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[l,２,
３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド 塩化チオニル（１５ｇ，０.１２６mol）を、撹拌しなが
ら、乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解したα−ヒ
ドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェニル−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベ
ンゾイミダゾール−９−アセトアミド（２.６ｇ，０.０
０７２mol）に加える。窒素雰囲気下で４時間撹拌し続
け、この反応混合物を一晩放置する。この混合物を減圧
下で蒸発乾固し、この残留物をトルエン中に取り出し、
再度蒸発させる。この残留物をジエチルエーテル中で粉
砕し、すばやく乾燥し、次の工程で用いる。
−４,５−ジヒドロイミダゾ−[l,２−ａ]ピロロ[１,２,
３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド ２.２.１. α−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェニ
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[l,２,
３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド 塩化チオニル（１５ｇ，０.１２６mol）を、撹拌しなが
ら、乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解したα−ヒ
ドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェニル−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベ
ンゾイミダゾール−９−アセトアミド（２.６ｇ，０.０
０７２mol）に加える。窒素雰囲気下で４時間撹拌し続
け、この反応混合物を一晩放置する。この混合物を減圧
下で蒸発乾固し、この残留物をトルエン中に取り出し、
再度蒸発させる。この残留物をジエチルエーテル中で粉
砕し、すばやく乾燥し、次の工程で用いる。
【００２５】２.２.２. Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェニ
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,２−ａ]ピロロ[１,
２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド 先に得られたα−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェ
ニル−４,５−ジヒドロイミダゾ[l,２−ａ]ピロロ[１,
２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド
を、乾燥ジクロロメタン（５０ml）とＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ml）の混合物中に溶解させる。ロン
ガリットR（３.０８ｇ，０.００２mol）をこの溶液に加
え、周囲温度で１５時間撹拌する。この溶媒を約５０℃
の温度で蒸発乾固し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液中に取り出す。水相をジクロロメタンで処理し、有
機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減
圧下で蒸発させる。この残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけ、９５／５のジクロロメタン／ア
セトン 混合物で溶出して精製し、この精製した留分を
イソプロピルアルコールから再結晶し、１００℃で減圧
下で乾燥させる。固体（０.８５ｇ）が得られる。 融点：２２４−２２５℃。
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ−[１,２−ａ]ピロロ[１,
２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド 先に得られたα−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェ
ニル−４,５−ジヒドロイミダゾ[l,２−ａ]ピロロ[１,
２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド
を、乾燥ジクロロメタン（５０ml）とＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２０ml）の混合物中に溶解させる。ロン
ガリットR（３.０８ｇ，０.００２mol）をこの溶液に加
え、周囲温度で１５時間撹拌する。この溶媒を約５０℃
の温度で蒸発乾固し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液中に取り出す。水相をジクロロメタンで処理し、有
機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減
圧下で蒸発させる。この残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけ、９５／５のジクロロメタン／ア
セトン 混合物で溶出して精製し、この精製した留分を
イソプロピルアルコールから再結晶し、１００℃で減圧
下で乾燥させる。固体（０.８５ｇ）が得られる。 融点：２２４−２２５℃。
【００２６】実施例３（化合物番号３） ８−フェニル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２ａ]ピロ
ロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−酢酸 ２−メトキシエタノール（１０ml）と水（２ml）の混合
物に溶解させた、Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェニル−４,
５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃ
ｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド（０.４５
ｇ，０.００１３mol）と水酸化ナトリウム（０.２８
ｇ，０.００７mol）の混合物を、６時間加熱還流する。
この溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５０ml）中
に取り出す。不溶性の物質を濾過により除去し、濾液を
酢酸を用いて酸性化する。不溶性の物質を濾過により集
め、水で洗浄してｐＨ５にし、８０℃で８時間減圧下で
乾燥させる。ベージュ色の固体（０.４ｇ）が得られ
る。 融点：２７０−２７５℃（分解を伴う）。
ロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−酢酸 ２−メトキシエタノール（１０ml）と水（２ml）の混合
物に溶解させた、Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−フェニル−４,
５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃ
ｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド（０.４５
ｇ，０.００１３mol）と水酸化ナトリウム（０.２８
ｇ，０.００７mol）の混合物を、６時間加熱還流する。
この溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５０ml）中
に取り出す。不溶性の物質を濾過により除去し、濾液を
酢酸を用いて酸性化する。不溶性の物質を濾過により集
め、水で洗浄してｐＨ５にし、８０℃で８時間減圧下で
乾燥させる。ベージュ色の固体（０.４ｇ）が得られ
る。 融点：２７０−２７５℃（分解を伴う）。
【００２７】実施例４（化合物番号４） ８−フェニル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピ
ロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンズイミダゾール−９−酢酸メ
チル 塩化チオニル（０.２ml）を、０℃に冷却した、メタノ
ール（１０ml）中の、８−フェニル−４,５−ジヒドロ
イミダゾ−[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾ
イミダゾール−９−酢酸（０.０２ｇ）懸濁液に加え、
この混合物を周囲温度で２４時間撹拌し続ける。溶媒を
減圧下で蒸発させ、残留物を、過剰の飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に取り出し、ｐＨを７以上にし、ジクロロ
メタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、溶媒を、減圧下で蒸発させる。こ
の残留物をジイソプロピルエーテル中に取り出し、冷た
いうちに結晶化させ、生成物（０.０１５ｇ）を得る。 融点：１６４−１６５℃。
ロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンズイミダゾール−９−酢酸メ
チル 塩化チオニル（０.２ml）を、０℃に冷却した、メタノ
ール（１０ml）中の、８−フェニル−４,５−ジヒドロ
イミダゾ−[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾ
イミダゾール−９−酢酸（０.０２ｇ）懸濁液に加え、
この混合物を周囲温度で２４時間撹拌し続ける。溶媒を
減圧下で蒸発させ、残留物を、過剰の飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に取り出し、ｐＨを７以上にし、ジクロロ
メタンで抽出する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、溶媒を、減圧下で蒸発させる。こ
の残留物をジイソプロピルエーテル中に取り出し、冷た
いうちに結晶化させ、生成物（０.０１５ｇ）を得る。 融点：１６４−１６５℃。
【００２８】実施例５（化合物番号５） Ｎ−メチル−８−フェニル−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾー
ル−９−アセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン（１５ml）中の、８−フェニル
−４,５−ジヒドロイミダゾ[l,２−ａ]ピロロ[１,２,３
−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−酢酸（０.37g,0.００
１１６mol）とＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０.
２３ｇ，０.００１４mol）を、５０℃の温度で４時間、
窒素雰囲気下で加熱する。次いで、乾燥した気体のメチ
ルアミンを、冷却下、３０分間反応混合物中に通し、周
囲温度で４時間撹拌を行い、この反応混合物を一晩放置
する。溶媒と過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、残留物
を水（３０ml）とジクロロメタン（１００ml）中に取り
出し、数分間撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を無
水エタノールから再結晶し、得られた結晶をエーテルで
洗浄し、乾燥させる。固体（０.２６ｇ）が得られる。 融点：２６９−２７０℃。
[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾー
ル−９−アセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン（１５ml）中の、８−フェニル
−４,５−ジヒドロイミダゾ[l,２−ａ]ピロロ[１,２,３
−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−酢酸（０.37g,0.００
１１６mol）とＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０.
２３ｇ，０.００１４mol）を、５０℃の温度で４時間、
窒素雰囲気下で加熱する。次いで、乾燥した気体のメチ
ルアミンを、冷却下、３０分間反応混合物中に通し、周
囲温度で４時間撹拌を行い、この反応混合物を一晩放置
する。溶媒と過剰のアミンを減圧下で蒸発させ、残留物
を水（３０ml）とジクロロメタン（１００ml）中に取り
出し、数分間撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を無
水エタノールから再結晶し、得られた結晶をエーテルで
洗浄し、乾燥させる。固体（０.２６ｇ）が得られる。 融点：２６９−２７０℃。
【００２９】実施例６（化合物番号６） ９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',
１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン及びそ
の塩酸塩 ６.１. １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−ア
ミン ナトリウム（８０ｇ，３.５mol）を少量ずつ、５０〜６
０℃の温度に保った、無水エタノール（１ｌ）中のキノ
リン−８−アミン（４５ｇ，０.３１２mol）溶液に加え
る。加えた後、この混合物をナトリウムが見えなくなる
まで加熱し、次いで水と氷の混合物で冷却する。次い
で、この反応混合物を水（２００ml）で処理し、減圧下
で完全に蒸発させる。固体の残留物をジエチルエーテル
（３００ml）で３回処理し、有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、９０／１０〜
８５／１５のジクロロメタン／ジエチルエーテル 混合
物で溶出して精製する。この精製された留分を減圧下で
蒸発させ、残留物を６０℃で真空乾燥させる。黄色の油
状物（３０ｇ）が得られ、この油状物は次の工程で用い
られる。
１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン及びそ
の塩酸塩 ６.１. １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−ア
ミン ナトリウム（８０ｇ，３.５mol）を少量ずつ、５０〜６
０℃の温度に保った、無水エタノール（１ｌ）中のキノ
リン−８−アミン（４５ｇ，０.３１２mol）溶液に加え
る。加えた後、この混合物をナトリウムが見えなくなる
まで加熱し、次いで水と氷の混合物で冷却する。次い
で、この反応混合物を水（２００ml）で処理し、減圧下
で完全に蒸発させる。固体の残留物をジエチルエーテル
（３００ml）で３回処理し、有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、９０／１０〜
８５／１５のジクロロメタン／ジエチルエーテル 混合
物で溶出して精製する。この精製された留分を減圧下で
蒸発させ、残留物を６０℃で真空乾燥させる。黄色の油
状物（３０ｇ）が得られ、この油状物は次の工程で用い
られる。
【００３０】６.２. ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−２−アミン メタノール（５０ml）中の臭化シアン（１１.１ｇ，０.
１０５mol）溶液を、０℃に冷却した、メタノール（１
００ml）中の１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８
−アミン（１４.８ｇ，０.１mol）溶液に加える。この
反応は発熱を伴う。周囲温度で１時間撹拌した後、一晩
放置し、ジエチルエーテル（１００ml）をこの混合物に
加え、３０分間撹拌を行う。所望の生成物の臭化水素酸
塩を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、表
面を乾燥させる。これを、水（２００ml）に溶解し、激
しく撹拌しながら水酸化ナトリウム溶液（２５ml，３０
％）に加える。１時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾
過し、沈殿物を水で洗浄し、乾燥させる。固体（１３.
６ｇ）が得られる。 融点：２００℃（文献値：２０１−２０２℃）
ゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−２−アミン メタノール（５０ml）中の臭化シアン（１１.１ｇ，０.
１０５mol）溶液を、０℃に冷却した、メタノール（１
００ml）中の１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８
−アミン（１４.８ｇ，０.１mol）溶液に加える。この
反応は発熱を伴う。周囲温度で１時間撹拌した後、一晩
放置し、ジエチルエーテル（１００ml）をこの混合物に
加え、３０分間撹拌を行う。所望の生成物の臭化水素酸
塩を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、表
面を乾燥させる。これを、水（２００ml）に溶解し、激
しく撹拌しながら水酸化ナトリウム溶液（２５ml，３０
％）に加える。１時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾
過し、沈殿物を水で洗浄し、乾燥させる。固体（１３.
６ｇ）が得られる。 融点：２００℃（文献値：２０１−２０２℃）
【００３１】６.３. Ｎ−[１−(２−オキソ−２−フェ
ニルエチル)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノール−２−イリデン]臭化イ
ミニウム 無水エーテル（１ｌ）中の、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−２−アミン（１
３.５ｇ，０.０７７９mol）と２−ブロモ−１−フェニ
ルエタノン（１５.９ｇ，０.０８mol）を、窒素雰囲気
下で、溶媒を還流して４時間加熱する。一晩放置した
後、不溶性の物質を濾過により集め、エタノール次いで
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。所望の塩（２
１.５ｇ）が得られる。 融点＞２７０℃。
ニルエチル)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノール−２−イリデン]臭化イ
ミニウム 無水エーテル（１ｌ）中の、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−２−アミン（１
３.５ｇ，０.０７７９mol）と２−ブロモ−１−フェニ
ルエタノン（１５.９ｇ，０.０８mol）を、窒素雰囲気
下で、溶媒を還流して４時間加熱する。一晩放置した
後、不溶性の物質を濾過により集め、エタノール次いで
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。所望の塩（２
１.５ｇ）が得られる。 融点＞２７０℃。
【００３２】６.４. ９−フェニル−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１
−ｉｊ]キノリン及びその塩酸塩 ポリリン酸（２５０ｇ，８４％）中のＮ−[１−(２−オ
キソ−２−フェニルエチル)−１,４,５,６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノール−２−イ
リデン]臭化イミニウム（２１ｇ，０.０５６４mol）を
撹拌しながら、１２０℃で３時間加熱する。混合物を熱
いうちに（８０−１００℃）、水（５００ml）と氷（５
００ｇ）の混合物に注入し、撹拌し続ける。溶液を冷た
いうちに、水酸化ナトリウム溶液（３０％）を用いて中
和する。得られた懸濁液を濾過し、不溶性の物質を水で
３回洗浄し、減圧下で乾燥させる。生成物（１５ｇ）を
得、この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンで溶出して精製する。固体（１
１.５ｇ）を得る。 融点：１０３−１０４℃。
−４Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１
−ｉｊ]キノリン及びその塩酸塩 ポリリン酸（２５０ｇ，８４％）中のＮ−[１−(２−オ
キソ−２−フェニルエチル)−１,４,５,６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノール−２−イ
リデン]臭化イミニウム（２１ｇ，０.０５６４mol）を
撹拌しながら、１２０℃で３時間加熱する。混合物を熱
いうちに（８０−１００℃）、水（５００ml）と氷（５
００ｇ）の混合物に注入し、撹拌し続ける。溶液を冷た
いうちに、水酸化ナトリウム溶液（３０％）を用いて中
和する。得られた懸濁液を濾過し、不溶性の物質を水で
３回洗浄し、減圧下で乾燥させる。生成物（１５ｇ）を
得、この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンで溶出して精製する。固体（１
１.５ｇ）を得る。 融点：１０３−１０４℃。
【００３３】所望により、無水エタノール（２５ml）に
溶解した塩基（１ｇ，０.００３６６mol）及び、１.５
Ｎの無水エタノール中の塩酸ガス溶液（３ml）から塩酸
塩を生成することが可能である。この塩酸塩を９０／１
０の２−メトキシエタノール／水 混合物から再結晶
し、得られた結晶をエチルアルコールとジエチルエーテ
ルで洗浄し、１００℃で１０時間減圧下で乾燥させる。
白色生成物（０.８ｇ）を得る。 融点：２９５−３００℃（分解を伴う）。
溶解した塩基（１ｇ，０.００３６６mol）及び、１.５
Ｎの無水エタノール中の塩酸ガス溶液（３ml）から塩酸
塩を生成することが可能である。この塩酸塩を９０／１
０の２−メトキシエタノール／水 混合物から再結晶
し、得られた結晶をエチルアルコールとジエチルエーテ
ルで洗浄し、１００℃で１０時間減圧下で乾燥させる。
白色生成物（０.８ｇ）を得る。 融点：２９５−３００℃（分解を伴う）。
【００３４】実施例７（化合物番号７） Ｎ,Ｎ−ジメチル−９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４
Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉ
ｊ]キノリン−１０−アセトアミド ７.１. α−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−９−フェ
ニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,
３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−１０−アセト
アミド及びその塩酸塩 ２,２−ジエトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１
７.５ｇ，０.１mol）、濃塩酸（２ml，３５％）及び氷
酢酸（１７０ml）の混合物を窒素雰囲気下で、５０℃で
２時間加熱する。次いで、無水酢酸ナトリウム（８.２
ｇ）を加え、この混合物を５０℃で３０分間撹拌する。
最後に、９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミ
ダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリ
ン（９ｇ，０.０３２９mol）をこの混合物に加え、０℃
に冷却し、周囲温度で２時間撹拌を行い、反応混合物を
一晩放置する。酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物を水
（１００ml）とジクロロメタン（２００ml）中に取り出
す。この２相の混合物を、勢いよく撹拌しながら、少量
ずつ、炭酸ナトリウムで処理してｐＨをアルカリ性にす
る。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけ、９５／５のジクロロメタン／アセ
トン 混合物で溶出して精製する。精製した留分を減圧
下で蒸発させ、油状物（９.２ｇ）を得、この油状物を
次工程に用いる。
Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉ
ｊ]キノリン−１０−アセトアミド ７.１. α−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−９−フェ
ニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,
３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−１０−アセト
アミド及びその塩酸塩 ２,２−ジエトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１
７.５ｇ，０.１mol）、濃塩酸（２ml，３５％）及び氷
酢酸（１７０ml）の混合物を窒素雰囲気下で、５０℃で
２時間加熱する。次いで、無水酢酸ナトリウム（８.２
ｇ）を加え、この混合物を５０℃で３０分間撹拌する。
最後に、９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミ
ダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリ
ン（９ｇ，０.０３２９mol）をこの混合物に加え、０℃
に冷却し、周囲温度で２時間撹拌を行い、反応混合物を
一晩放置する。酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物を水
（１００ml）とジクロロメタン（２００ml）中に取り出
す。この２相の混合物を、勢いよく撹拌しながら、少量
ずつ、炭酸ナトリウムで処理してｐＨをアルカリ性にす
る。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけ、９５／５のジクロロメタン／アセ
トン 混合物で溶出して精製する。精製した留分を減圧
下で蒸発させ、油状物（９.２ｇ）を得、この油状物を
次工程に用いる。
【００３５】所望により、塩基（０.１ｇ）とジエチル
エーテル中に溶解した１当量の塩酸ガスから、塩酸塩を
生成することが可能である。この塩酸塩をアセトニトリ
ルから再結晶し、白色固体（０.０７５ｇ）を得る。 融点：１９８−２００℃。
エーテル中に溶解した１当量の塩酸ガスから、塩酸塩を
生成することが可能である。この塩酸塩をアセトニトリ
ルから再結晶し、白色固体（０.０７５ｇ）を得る。 融点：１９８−２００℃。
【００３６】７.２. Ｎ,Ｎ−ジメチル−９−フェニル
−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]
イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−１０−アセトアミ
ド ａ）塩化チオニル（６０ｇ，i.e.３６.５ml）を、ジク
ロロメタン（２００ml）中の、α−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ
−ジメチル−９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
イミダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キ
ノリン−１０−アセトアミド（９ｇ，０.０２４mol）溶
液に加える。周囲温度で４時間撹拌した後、一晩放置
し、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させる。
残留物をトルエン中に取り出し、再度蒸発させる。塩酸
塩をゴム状の生成物として得、次工程に用いる。
−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]
イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−１０−アセトアミ
ド ａ）塩化チオニル（６０ｇ，i.e.３６.５ml）を、ジク
ロロメタン（２００ml）中の、α−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ
−ジメチル−９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
イミダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キ
ノリン−１０−アセトアミド（９ｇ，０.０２４mol）溶
液に加える。周囲温度で４時間撹拌した後、一晩放置
し、溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸発させる。
残留物をトルエン中に取り出し、再度蒸発させる。塩酸
塩をゴム状の生成物として得、次工程に用いる。
【００３７】b）前段階で得られたゴム状の生成物を乾
燥ジクロロメタン（２００ml）とＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１５０ml）の混合物中に溶解し、ロンガリッ
トR（１１.１ｇ，０.０７２mol）をそこへ加え、この混
合物を周囲温度で８時間撹拌する。この溶媒を減圧下
で、５０℃の温度を越えないように蒸発させ、残留物
を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml）中に取
り出し、ジクロロメタン（２００ml）で処理する。有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で
蒸発させ、この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ、９７／３のジクロロメタン／メタノール
混合物で溶出して精製する。精製した留分を濃縮し、
この残留物を酢酸エチルで再結晶する。この結晶をジエ
チルエーテルで洗浄し、減圧下で１００℃で８時間乾燥
し、白色固体（６.４ｇ）を得る。 融点：２１６−２１７℃。
燥ジクロロメタン（２００ml）とＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１５０ml）の混合物中に溶解し、ロンガリッ
トR（１１.１ｇ，０.０７２mol）をそこへ加え、この混
合物を周囲温度で８時間撹拌する。この溶媒を減圧下
で、５０℃の温度を越えないように蒸発させ、残留物
を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ml）中に取
り出し、ジクロロメタン（２００ml）で処理する。有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で
蒸発させ、この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ、９７／３のジクロロメタン／メタノール
混合物で溶出して精製する。精製した留分を濃縮し、
この残留物を酢酸エチルで再結晶する。この結晶をジエ
チルエーテルで洗浄し、減圧下で１００℃で８時間乾燥
し、白色固体（６.４ｇ）を得る。 融点：２１６−２１７℃。
【００３８】実施例８（化合物番号８） ９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',
１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−１０
−酢酸 水（２５ml）中の水酸化ナトリウム（６ｇ）溶液を、２
−メトキシエタノール（１５０ml）中のＮ,Ｎ−ジメチ
ル−９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ
[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−
１０−アセトアミド（５.５ｇ，０.０１５３mol）溶液
に加え、この混合物を８時間この溶媒の還流温度に保
つ。この混合物冷却し、溶媒を減圧下で６０℃で蒸発さ
せ、残留物を水（２００ml）中に取り出し、６Ｎ 塩酸
でｐＨが８.５〜９になるように処理する。形成した不
溶性の物質を濾過により除去し、この濾液を希塩酸でｐ
Ｈ３.８〜４にして集める。この不溶性の物質を濾過に
より集め、水で洗浄し、６０−８０℃で減圧下で乾燥す
る。固体（４.７ｇ）を得る。 融点：２４６−２４８℃（分解を伴う）。
１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−１０
−酢酸 水（２５ml）中の水酸化ナトリウム（６ｇ）溶液を、２
−メトキシエタノール（１５０ml）中のＮ,Ｎ−ジメチ
ル−９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ
[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−
１０−アセトアミド（５.５ｇ，０.０１５３mol）溶液
に加え、この混合物を８時間この溶媒の還流温度に保
つ。この混合物冷却し、溶媒を減圧下で６０℃で蒸発さ
せ、残留物を水（２００ml）中に取り出し、６Ｎ 塩酸
でｐＨが８.５〜９になるように処理する。形成した不
溶性の物質を濾過により除去し、この濾液を希塩酸でｐ
Ｈ３.８〜４にして集める。この不溶性の物質を濾過に
より集め、水で洗浄し、６０−８０℃で減圧下で乾燥す
る。固体（４.７ｇ）を得る。 融点：２４６−２４８℃（分解を伴う）。
【００３９】実施例９（化合物番号９） ９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',
１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−１０
−アセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の９−フェニル−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]イ
ミダゾ[４,５,１−ｉｊ]−キノリン−１０−酢酸（１.
１ｇ，０.００３３mol）とＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダ
ゾ−ル（０.５８ｇ，０.００３６mol）の混合物を撹拌
しながら、５０℃で１時間加熱する。この混合物を冷却
し、アンモニア蒸気で３０分間処理し、２時間撹拌して
一晩放置する。この溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を
水で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、次いで再度水で洗浄し、最終的に１００℃で減圧
下で乾燥する。無水エタノールから再結晶し、固体
（０.８５ｇ）を得る。 融点：２４９−２５０℃。
１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−１０
−アセトアミド 乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中の９−フェニル−
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]イ
ミダゾ[４,５,１−ｉｊ]−キノリン−１０−酢酸（１.
１ｇ，０.００３３mol）とＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダ
ゾ−ル（０.５８ｇ，０.００３６mol）の混合物を撹拌
しながら、５０℃で１時間加熱する。この混合物を冷却
し、アンモニア蒸気で３０分間処理し、２時間撹拌して
一晩放置する。この溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を
水で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、次いで再度水で洗浄し、最終的に１００℃で減圧
下で乾燥する。無水エタノールから再結晶し、固体
（０.８５ｇ）を得る。 融点：２４９−２５０℃。
【００４０】実施例１０（化合物番号１０） Ｎ−メチル−９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
イミダゾ[２',１'：２,３]−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]
キノリン−１０−アセトアミド 実施例５で記載した方法により、９−フェニル−５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ
[４,５,１−ｉｊ]キノリン−１０−酢酸（１.１ｇ，０.
００３３mol）から、過剰のメチルアミンの気体を用い
て生成する。無水エタノールから結晶化した後、固体
（０.７３ｇ）を得る。 融点：２４７−２４８℃。
イミダゾ[２',１'：２,３]−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]
キノリン−１０−アセトアミド 実施例５で記載した方法により、９−フェニル−５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ
[４,５,１−ｉｊ]キノリン−１０−酢酸（１.１ｇ，０.
００３３mol）から、過剰のメチルアミンの気体を用い
て生成する。無水エタノールから結晶化した後、固体
（０.７３ｇ）を得る。 融点：２４７−２４８℃。
【００４１】実施例１１（化合物番号１１） ９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[２',
１'Ｌ：２,３]−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−
１０−酢酸メチル 塩化チオニル（０.５ml）を、メタノール（２０ml）中
の０℃に冷却した９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４
Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉ
ｊ]キノリン−１０−酢酸（０.５ｇ，０.００１５mol）
懸濁液に滴加し、この混合物を、６０℃で乾燥窒素雰囲
気下で８時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留
物を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に取り出し
てｐＨ＞７にし、ジエチルエーテルで抽出する。有機相
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
減圧下で蒸発させる。油状の残留物を、ジイソプロピル
エーテル中に取り出し、冷たいうちに結晶化させて、固
体（０.３８ｇ）を得る。 融点：１２３−１２４℃。
１'Ｌ：２,３]−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−
１０−酢酸メチル 塩化チオニル（０.５ml）を、メタノール（２０ml）中
の０℃に冷却した９−フェニル−５,６−ジヒドロ−４
Ｈ−イミダゾ[２',１'：２,３]イミダゾ[４,５,１−ｉ
ｊ]キノリン−１０−酢酸（０.５ｇ，０.００１５mol）
懸濁液に滴加し、この混合物を、６０℃で乾燥窒素雰囲
気下で８時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留
物を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に取り出し
てｐＨ＞７にし、ジエチルエーテルで抽出する。有機相
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
減圧下で蒸発させる。油状の残留物を、ジイソプロピル
エーテル中に取り出し、冷たいうちに結晶化させて、固
体（０.３８ｇ）を得る。 融点：１２３−１２４℃。
【００４２】実施例１２（化合物番号１６） ８−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾ
ール １２.１. ２−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル）
エタノン 臭素（３３.６ｇ，i.e．１０.８ml，０.２１mol）をク
ロロホルム（２００ml）中の１−(４−フルオロフェニ
ル）エタノン（２８ｇ，０.２mol）溶液に滴加する。周
囲温度で、１５分後水（１００ml）を加え、有機相を分
離し、水（５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をペンタ
ン（２００ml）に４０℃で溶解し、この溶液を撹拌しな
がら−５℃に冷却して結晶を濾過し、減圧下で乾燥させ
る。生成物（３２.１ｇ）を得る。 融点：４７−４８℃。
ゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾ
ール １２.１. ２−ブロモ−１−(４−フルオロフェニル）
エタノン 臭素（３３.６ｇ，i.e．１０.８ml，０.２１mol）をク
ロロホルム（２００ml）中の１−(４−フルオロフェニ
ル）エタノン（２８ｇ，０.２mol）溶液に滴加する。周
囲温度で、１５分後水（１００ml）を加え、有機相を分
離し、水（５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をペンタ
ン（２００ml）に４０℃で溶解し、この溶液を撹拌しな
がら−５℃に冷却して結晶を濾過し、減圧下で乾燥させ
る。生成物（３２.１ｇ）を得る。 融点：４７−４８℃。
【００４３】１２.２. Ｎ−[１−[２−(４−フルオロ
フェニル)−２−オキソエチル]−４,５−ジヒドロピロ
ロ[l,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−２（１Ｈ）イ
リデン]臭化イミニウム エタノール（５０ml）中の２−ブロモ−１−(４−フル
オロフェニル）エタノン（１３ｇ，０.０６mol）溶液
を、エタノール（４５０ml）中の４,５−ジヒドロピロ
ロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−２−アミン
（９.５ｇ，０.０６mol）溶液に加え、６時間撹拌し続
け、ジエチルエーテル（５００ml）を加え、この混合物
を一晩放置する。固体を濾過により分離し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥する。生成物（２０.７ｇ）を得
る。 融点：２６０−２６５℃（分解）。
フェニル)−２−オキソエチル]−４,５−ジヒドロピロ
ロ[l,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−２（１Ｈ）イ
リデン]臭化イミニウム エタノール（５０ml）中の２−ブロモ−１−(４−フル
オロフェニル）エタノン（１３ｇ，０.０６mol）溶液
を、エタノール（４５０ml）中の４,５−ジヒドロピロ
ロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−２−アミン
（９.５ｇ，０.０６mol）溶液に加え、６時間撹拌し続
け、ジエチルエーテル（５００ml）を加え、この混合物
を一晩放置する。固体を濾過により分離し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥する。生成物（２０.７ｇ）を得
る。 融点：２６０−２６５℃（分解）。
【００４４】１２.３. ８−(４−フルオロフェニル)−
４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[l,２,３−
ｃｄ]ベンゾイミダゾール Ｎ−[１−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエ
チル)−４,５−ジヒドロピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾ
イミダゾール−２（１Ｈ)−イリデン]臭化イミニウム
（２０.５ｇ，０.０５４５mol）とポリリン酸（２００
ｇ，８４％）の混合物を１２０℃で４時間撹拌しながら
加熱する。次いで、この混合物を周囲温度で水と氷の混
合物（５００mlと５００ｇ）で処理し、次いで水酸化ナ
トリウム溶液（３０％）を用いて中和する（ｐＨ＞１
０）。不溶性の物質を濾過によって集め、水で洗浄し、
６０℃で乾燥する。生成物（１４.４ｇ）を得る。 融点：１８９−１９０℃。
４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[l,２,３−
ｃｄ]ベンゾイミダゾール Ｎ−[１−(２−(４−フルオロフェニル)−２−オキソエ
チル)−４,５−ジヒドロピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾ
イミダゾール−２（１Ｈ)−イリデン]臭化イミニウム
（２０.５ｇ，０.０５４５mol）とポリリン酸（２００
ｇ，８４％）の混合物を１２０℃で４時間撹拌しながら
加熱する。次いで、この混合物を周囲温度で水と氷の混
合物（５００mlと５００ｇ）で処理し、次いで水酸化ナ
トリウム溶液（３０％）を用いて中和する（ｐＨ＞１
０）。不溶性の物質を濾過によって集め、水で洗浄し、
６０℃で乾燥する。生成物（１４.４ｇ）を得る。 融点：１８９−１９０℃。
【００４５】実施例１３（化合物番号１７） Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(４−フルオロフェニル)−４,５
−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[l,２,３−ｃｄ]
ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド １３.１. ８−(４−フルオロフェニル)−α−ヒドロキ
シ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２
−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９
−アセトアミド 酢酸（２５０ml）中の２,２−ジエトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアセトアミド（２７.２ｇ，０.１５５mol）と濃塩
酸（３ml）を、４０℃で２時間窒素雰囲気下で加熱す
る。酢酸ナトリウム（１２.７ｇ，０.１５５mol）をそ
の中へ加え、４０℃でさらに１５分加熱を行う。８−
(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾー
ル（１４.３ｇ，０.０５１６mol）をこの混合物に加
え、４０℃で４時間加熱し続け、反応混合物を一晩放置
する。
−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[l,２,３−ｃｄ]
ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド １３.１. ８−(４−フルオロフェニル)−α−ヒドロキ
シ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２
−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９
−アセトアミド 酢酸（２５０ml）中の２,２−ジエトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアセトアミド（２７.２ｇ，０.１５５mol）と濃塩
酸（３ml）を、４０℃で２時間窒素雰囲気下で加熱す
る。酢酸ナトリウム（１２.７ｇ，０.１５５mol）をそ
の中へ加え、４０℃でさらに１５分加熱を行う。８−
(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾー
ル（１４.３ｇ，０.０５１６mol）をこの混合物に加
え、４０℃で４時間加熱し続け、反応混合物を一晩放置
する。
【００４６】酢酸を減圧下で、４５℃以下の温度で蒸発
させ、残留物をジクロロメタン（２５０ml）で処理し、
炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を滴加してｐＨをアル
カリ性にする。
させ、残留物をジクロロメタン（２５０ml）で処理し、
炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を滴加してｐＨをアル
カリ性にする。
【００４７】有機相を静置して分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、この溶媒を減圧下で蒸発させ、結晶残留物
を、５０／５０のペンタン／ジエチルエーテル 混合物
中に粉砕する。生成物（１７.５ｇ）を得る。 融点：１９７−１９８℃。
ムで乾燥し、この溶媒を減圧下で蒸発させ、結晶残留物
を、５０／５０のペンタン／ジエチルエーテル 混合物
中に粉砕する。生成物（１７.５ｇ）を得る。 融点：１９７−１９８℃。
【００４８】１３.２. Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(４−フ
ルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−
ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−
アセトアミド １３.２.１. α−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(４
−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２
−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９
−アセトアミド 塩化チオニル（５０ml，〜０.７mol）を、ジクロロメタ
ン（５００ml）中の８−(４−フルオロフェニル)−ａ−
ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾ
ール−９−アセトアミド（１７.３ｇ，０.０４５７mo
l）溶液に滴加し、この混合物を周囲温度で８時間撹拌
する。この混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエ
ン中に取り出し、このトルエンを蒸発させる。残留物を
ジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥させる。生成物（１９.２ｇ）を得
る。融点：１８０−１８５℃（分解）。
ルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−
ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−
アセトアミド １３.２.１. α−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(４
−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２
−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９
−アセトアミド 塩化チオニル（５０ml，〜０.７mol）を、ジクロロメタ
ン（５００ml）中の８−(４−フルオロフェニル)−ａ−
ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾ
ール−９−アセトアミド（１７.３ｇ，０.０４５７mo
l）溶液に滴加し、この混合物を周囲温度で８時間撹拌
する。この混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエ
ン中に取り出し、このトルエンを蒸発させる。残留物を
ジエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥させる。生成物（１９.２ｇ）を得
る。融点：１８０−１８５℃（分解）。
【００４９】１３.２.２. Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(４
−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２
−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９
−アセトアミド ロンガリットR（２７ｇ，０.１７５mol）を、窒素雰囲
気下で撹拌した、ジクロロメタン（５００ml）中のα−
クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(４−フルオロフェニ
ル)−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ−
[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミ
ド（１９ｇ，０.０４３８mol）溶液に加え、この混合物
を２０時間周囲温度で撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（２００ml）を加え、有機相を分離し、水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、この溶媒を
減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけ、９５／５のジクロロメタン／メタノ
ール 混合物で溶出して精製する。２−メトキシエタノ
ールから再結晶した後、エタノールで洗浄し、ジエチル
エーテルで洗浄し、乾燥し、生成物（１０.６ｇ）を得
る。 融点：２５９−２６０℃。
−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２
−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９
−アセトアミド ロンガリットR（２７ｇ，０.１７５mol）を、窒素雰囲
気下で撹拌した、ジクロロメタン（５００ml）中のα−
クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(４−フルオロフェニ
ル)−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ−
[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミ
ド（１９ｇ，０.０４３８mol）溶液に加え、この混合物
を２０時間周囲温度で撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（２００ml）を加え、有機相を分離し、水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、この溶媒を
減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけ、９５／５のジクロロメタン／メタノ
ール 混合物で溶出して精製する。２−メトキシエタノ
ールから再結晶した後、エタノールで洗浄し、ジエチル
エーテルで洗浄し、乾燥し、生成物（１０.６ｇ）を得
る。 融点：２５９−２６０℃。
【００５０】実施例１４（化合物番号１８） ８−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾ
ール−９−酢酸 Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(４−フルオロフェニル)−４,５
−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃ
ｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド（４ｇ，０.
０１１mol）、水酸化ナトリウム（２.２ｇ，０.０５５m
ol）、水（１５ml）及び２−メトキシエタノール（１０
０ml）の混合物を、窒素雰囲気下で、還流温度で８時間
加熱する。この溶媒を蒸発させ、残留物を水（２５０m
l）中に取り出し、不溶性の物質を濾過によって除去
し、酢酸を濾液に加えてｐＨを５にし、濾過によって固
体を集め、水で３回洗浄して乾燥する。生成物（３.５
ｇ）を得る。 融点：２２５−２２７℃。
ゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾ
ール−９−酢酸 Ｎ,Ｎ−ジメチル−８−(４−フルオロフェニル)−４,５
−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃ
ｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミド（４ｇ，０.
０１１mol）、水酸化ナトリウム（２.２ｇ，０.０５５m
ol）、水（１５ml）及び２−メトキシエタノール（１０
０ml）の混合物を、窒素雰囲気下で、還流温度で８時間
加熱する。この溶媒を蒸発させ、残留物を水（２５０m
l）中に取り出し、不溶性の物質を濾過によって除去
し、酢酸を濾液に加えてｐＨを５にし、濾過によって固
体を集め、水で３回洗浄して乾燥する。生成物（３.５
ｇ）を得る。 融点：２２５−２２７℃。
【００５１】実施例１５（化合物番号１９） ８−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチル−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベ
ンゾイミダゾール−９−アセトアミド ８−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾ
ール−９−酢酸（３.３ｇ，０.００９８４mol）、Ｎ,
Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（１.９５ｇ，０.０１
２mol）及び乾燥テトラヒドロフラン（２００ml）の混
合物を、窒素雰囲気下で５０℃で４時間加熱する。次い
で、乾燥メチルアミンガスを、冷たいうちに３０分間、
この混合物に通し、２時間撹拌し、この混合物を一晩放
置する。
ヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベ
ンゾイミダゾール−９−アセトアミド ８−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾ
ール−９−酢酸（３.３ｇ，０.００９８４mol）、Ｎ,
Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（１.９５ｇ，０.０１
２mol）及び乾燥テトラヒドロフラン（２００ml）の混
合物を、窒素雰囲気下で５０℃で４時間加熱する。次い
で、乾燥メチルアミンガスを、冷たいうちに３０分間、
この混合物に通し、２時間撹拌し、この混合物を一晩放
置する。
【００５２】この混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を
水（１００ml）中に取り出し、固体を濾過によって分離
し、水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、９７／３のジクロロメタン／メタノー
ル 混合物で溶出し、次いで、８０／２０のエタノール
／２−メトキシエタノール 混合物から再結晶して精製
する。最終的に、生成物（１.６ｇ）を得る。 融点：２６５−２６６℃。
水（１００ml）中に取り出し、固体を濾過によって分離
し、水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、９７／３のジクロロメタン／メタノー
ル 混合物で溶出し、次いで、８０／２０のエタノール
／２−メトキシエタノール 混合物から再結晶して精製
する。最終的に、生成物（１.６ｇ）を得る。 融点：２６５−２６６℃。
【００５３】本発明におけるいくつかの化合物の、化学
的な構造と物理的な特性を、次の表に表す。
的な構造と物理的な特性を、次の表に表す。
【表１】
【表２】 注：“塩”欄の“−”は塩基の形である化合物を表し、
“ＨＣｌ”は塩酸塩を表す。“Ｍ.ｐ.（℃）”欄の
“ｄ”は分解を伴う融点を表す。
“ＨＣｌ”は塩酸塩を表す。“Ｍ.ｐ.（℃）”欄の
“ｄ”は分解を伴う融点を表す。
【００５４】
【作用】本発明化合物を薬理学的検定に付したところ、
治療上の活性を有する物質としての利点が証明された。ω1（ｔｙｐｅ−１ ベンゾジアゼピン）及びω2（ｔｙ
ｐｅ−２ ベンゾジアゼピン）受容体に関する膜結合の
検討 小脳のω1受容体及び脊髄のω2受容体に対する本発明化
合物の親和性をＳ．Ｚ．ＬａｎｇｅｒとＳ．Ａｒｂｉｌ
ｌａがＦｕｎｄ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
２，１５９−１７０（１９８８）に記載している方法
の、放射性リガンドとして3Ｈ−ジアゼパンの代わりに3
Ｈ−フルマゼニルを使用する変法に従って測定した。小
脳組織又は脊髄組織をそれぞれ１２０倍量、３０倍量の
氷冷緩衝液（５０ｍＭ トリス／塩酸、ｐＨ７．４、１
２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ）中で６０秒間ホモ
ジナイズし、３倍に希釈した後、この懸濁液を１ｎＭの
濃度の3Ｈ−フルマゼニル（比活性 ７８Ｃｉ／ｎｍｏ
ｌ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）及び種
々の濃度の本化合物とともに最終容量５２５μｌでイン
キュベートした。０℃で３０分間インキュベートした
後、この試料をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（登録商標）
フィルターで吸引濾過し、すみやかに氷冷緩衝液で洗浄
した。3Ｈ−フルマゼニルの特異的結合は１μＭ非標識
ジアゼパンの存在下で測定する。測定値は通例の方法に
従って分析し、3Ｈ−フルマゼニルの結合を５０％阻害
する濃度ＩＣ50を計算する。本発明化合物のＩＣ50値は
この検定では１〜１０００ｎＭに分布する。
治療上の活性を有する物質としての利点が証明された。ω1（ｔｙｐｅ−１ ベンゾジアゼピン）及びω2（ｔｙ
ｐｅ−２ ベンゾジアゼピン）受容体に関する膜結合の
検討 小脳のω1受容体及び脊髄のω2受容体に対する本発明化
合物の親和性をＳ．Ｚ．ＬａｎｇｅｒとＳ．Ａｒｂｉｌ
ｌａがＦｕｎｄ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
２，１５９−１７０（１９８８）に記載している方法
の、放射性リガンドとして3Ｈ−ジアゼパンの代わりに3
Ｈ−フルマゼニルを使用する変法に従って測定した。小
脳組織又は脊髄組織をそれぞれ１２０倍量、３０倍量の
氷冷緩衝液（５０ｍＭ トリス／塩酸、ｐＨ７．４、１
２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ）中で６０秒間ホモ
ジナイズし、３倍に希釈した後、この懸濁液を１ｎＭの
濃度の3Ｈ−フルマゼニル（比活性 ７８Ｃｉ／ｎｍｏ
ｌ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）及び種
々の濃度の本化合物とともに最終容量５２５μｌでイン
キュベートした。０℃で３０分間インキュベートした
後、この試料をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（登録商標）
フィルターで吸引濾過し、すみやかに氷冷緩衝液で洗浄
した。3Ｈ−フルマゼニルの特異的結合は１μＭ非標識
ジアゼパンの存在下で測定する。測定値は通例の方法に
従って分析し、3Ｈ−フルマゼニルの結合を５０％阻害
する濃度ＩＣ50を計算する。本発明化合物のＩＣ50値は
この検定では１〜１０００ｎＭに分布する。
【００５５】抗痙攣活性の検定 ラットにおいてペンテトラゾール注射によって誘導され
た間代性痙攣に関する活性 この検定の計画書はＥ．Ａ．ＳｗｉｎｙａｒｄとＪ．
Ｈ．ＷｏｏｄｈｅａｄがＡｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ
Ｄｒｕｇｓ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒ
ｋ，１１１−１２６（１９８２）に記載している計画書
を改良したものである。検定する生成物をペンテトラゾ
ールの投与量２０ｍｇ／ｋｇの静脈注射の３０分前にラ
ットの腹腔内に投与する。注射後すぐに、間代性痙攣を
起こしているラットの数を５分間記録する。検定の結果
は、Ｊ．Ｔ．ＬｉｃｈｔｆｉｅｌｄとＦ．Ｗｉｌｃｏｘ
ｏｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，９６，９
９−１１３（１９４９）の方法に従って計算し、各投与
量を１グループ８〜１０匹のマウスに投与する３又は４
回投与からラットの痙攣を５０％防止する投与量ＡＤ50
として示す。本発明化合物のＡＤ50値はこの検定では腹
腔内投与で０．５〜１０ｍｇ／ｋｇに分布する。
た間代性痙攣に関する活性 この検定の計画書はＥ．Ａ．ＳｗｉｎｙａｒｄとＪ．
Ｈ．ＷｏｏｄｈｅａｄがＡｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ
Ｄｒｕｇｓ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒ
ｋ，１１１−１２６（１９８２）に記載している計画書
を改良したものである。検定する生成物をペンテトラゾ
ールの投与量２０ｍｇ／ｋｇの静脈注射の３０分前にラ
ットの腹腔内に投与する。注射後すぐに、間代性痙攣を
起こしているラットの数を５分間記録する。検定の結果
は、Ｊ．Ｔ．ＬｉｃｈｔｆｉｅｌｄとＦ．Ｗｉｌｃｏｘ
ｏｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，９６，９
９−１１３（１９４９）の方法に従って計算し、各投与
量を１グループ８〜１０匹のマウスに投与する３又は４
回投与からラットの痙攣を５０％防止する投与量ＡＤ50
として示す。本発明化合物のＡＤ50値はこの検定では腹
腔内投与で０．５〜１０ｍｇ／ｋｇに分布する。
【００５６】抗痙攣活性の検定 マウスにおいてイソニアジドによって誘導された痙攣に
関する活性 Ｇ．Ｐｅｒｒａｕｌｔ，Ｅ．Ｍｏｒｅｌ，Ｄ．Ｓａｎｇ
ｅｒ及びＢ．ＺｉｖｋｏｖｉｃがＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，１５６，１８９−１９６（１９８８）に
記載している計画書に従い、検定化合物の腹腔内注射と
同時にイソニアジド（８００ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与に
よって誘導される痙攣が現れるまでの潜伏期によって本
化合物の内在性活性を測定した。検定結果は、各投与量
を１グループ８〜１０匹のマウスに投与する３又は４回
投与から測定し、対照マウスにおける最大効果の５０％
を示す投与量ＡＤ50によって示す。本発明化合物のＡＤ
50値はこの検定では、腹腔内投与で１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇに分布し、本化合物によって最大効果を３５０％に高
めることができる。
関する活性 Ｇ．Ｐｅｒｒａｕｌｔ，Ｅ．Ｍｏｒｅｌ，Ｄ．Ｓａｎｇ
ｅｒ及びＢ．ＺｉｖｋｏｖｉｃがＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，１５６，１８９−１９６（１９８８）に
記載している計画書に従い、検定化合物の腹腔内注射と
同時にイソニアジド（８００ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与に
よって誘導される痙攣が現れるまでの潜伏期によって本
化合物の内在性活性を測定した。検定結果は、各投与量
を１グループ８〜１０匹のマウスに投与する３又は４回
投与から測定し、対照マウスにおける最大効果の５０％
を示す投与量ＡＤ50によって示す。本発明化合物のＡＤ
50値はこの検定では、腹腔内投与で１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇに分布し、本化合物によって最大効果を３５０％に高
めることができる。
【００５７】不安寛解活性の検定 Ｊ．Ｒ．Ｖｏｇｅｌ，Ｂ．Ｂｅｅｒ及びＤ．Ｅ．Ｃｌｏ
ｄｙがＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ（Ｂｅ
ｒｌ.），２１，１−７（１９７１）に記載している方
法に従って、ドリンク摂取葛藤検定におけるラットの不
安寛解活性を計算する。４８時間水を摂取させた後、ラ
ットが２０回なめるごとに軽い電気ショックを与えるア
ンクショメーターを取り付けたウォーターピペットを備
え付けた防音室に入れる。３分間にショックを受けた回
数を自動的に計数し、検定化合物の不安寛解活性の計算
ができるようにする。検定結果は対照ラットにおいて観
察された回数に対し、受けたショック回数の有意の増加
をもたらす用量である最小効果投与量（ＭＥＤ）によっ
て表される。本発明化合物のＭＥＤ値は、この検定では
腹腔内投与又は経口投与で１〜５０ｍｇ／ｋｇに分布す
る。
ｄｙがＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ（Ｂｅ
ｒｌ.），２１，１−７（１９７１）に記載している方
法に従って、ドリンク摂取葛藤検定におけるラットの不
安寛解活性を計算する。４８時間水を摂取させた後、ラ
ットが２０回なめるごとに軽い電気ショックを与えるア
ンクショメーターを取り付けたウォーターピペットを備
え付けた防音室に入れる。３分間にショックを受けた回
数を自動的に計数し、検定化合物の不安寛解活性の計算
ができるようにする。検定結果は対照ラットにおいて観
察された回数に対し、受けたショック回数の有意の増加
をもたらす用量である最小効果投与量（ＭＥＤ）によっ
て表される。本発明化合物のＭＥＤ値は、この検定では
腹腔内投与又は経口投与で１〜５０ｍｇ／ｋｇに分布す
る。
【００５８】催眠活性の検定 Ｈ．ＤｅｐｏｏｒｔｅｒｅがＲｅｖ．Ｅ．Ｅ．Ｇ．Ｎｅ
ｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１０，３，２０７−２１４
（１９８０）に記載し、Ｈ．Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅと
Ｍ．ＤｅｃｏｂｅｒｔがＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｐ
ａｒｉｓ），１４，２，１９５−２６５（１９８３）に
記載している方法に従って、本化合物の鎮静又は催眠活
性をラットの皮質脳波における本化合物の効果を観察す
ることによって測定した。検定する生成物は投与量を増
加させながら腹腔内投与した。本化合物は１〜３０ｍｇ
／ｋｇの範囲の用量で睡眠徴候を誘導する。
ｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１０，３，２０７−２１４
（１９８０）に記載し、Ｈ．Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅと
Ｍ．ＤｅｃｏｂｅｒｔがＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（Ｐ
ａｒｉｓ），１４，２，１９５−２６５（１９８３）に
記載している方法に従って、本化合物の鎮静又は催眠活
性をラットの皮質脳波における本化合物の効果を観察す
ることによって測定した。検定する生成物は投与量を増
加させながら腹腔内投与した。本化合物は１〜３０ｍｇ
／ｋｇの範囲の用量で睡眠徴候を誘導する。
【００５９】本発明化合物について行った検定の結果
は、この化合物がイン ビトロで小脳及び脊髄にある、
特定の結合部位から3Ｈ−フルマゼニルを移動させてい
ることを示しており、その結果として本化合物がＧＡＢ
ＡA−ω調節部位−クロリドチャンネル巨大分子複合体
中に存在しているω1及びω2（ｔｙｐｅ−１及びｔｙｐ
ｅ−２ ベンゾジアゼピン）部位に対する親和性を有す
る。イン ビボでは本化合物は、これら受容体に対して
完全又は部分的な作用物質として振る舞う。
は、この化合物がイン ビトロで小脳及び脊髄にある、
特定の結合部位から3Ｈ−フルマゼニルを移動させてい
ることを示しており、その結果として本化合物がＧＡＢ
ＡA−ω調節部位−クロリドチャンネル巨大分子複合体
中に存在しているω1及びω2（ｔｙｐｅ−１及びｔｙｐ
ｅ−２ ベンゾジアゼピン）部位に対する親和性を有す
る。イン ビボでは本化合物は、これら受容体に対して
完全又は部分的な作用物質として振る舞う。
【００６０】本化合物は催眠、不安寛解、及び抗痙攣の
特性を有し、その結果として不安、睡眠障害、てんか
ん、痙攣性、筋拘縮、認識障害、アルコール中毒に関連
する禁断症状などのＧＡＢＡ作動性伝達障害にかかわる
状態の治療に使用できる。
特性を有し、その結果として不安、睡眠障害、てんか
ん、痙攣性、筋拘縮、認識障害、アルコール中毒に関連
する禁断症状などのＧＡＢＡ作動性伝達障害にかかわる
状態の治療に使用できる。
【００６１】この目的のために本化合物は適当な賦形剤
とともに、経口的又は非経口的投与に適するあらゆる剤
型、例えば裸錠、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤を含むカ
プセル剤、飲食可能か注射可能な液剤又は懸濁剤、坐剤
などの形に製剤して投与することができる。この製剤中
の活性物質の量は活性物質の日用量１〜１０００ｍｇの
投与を可能にする量である。
とともに、経口的又は非経口的投与に適するあらゆる剤
型、例えば裸錠、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤を含むカ
プセル剤、飲食可能か注射可能な液剤又は懸濁剤、坐剤
などの形に製剤して投与することができる。この製剤中
の活性物質の量は活性物質の日用量１〜１０００ｍｇの
投与を可能にする量である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 487/16 209:04 233:54） (72)発明者 ミッシェル・ペイノ フランス94240レイ・レ・ローズ、リュ・ デ・マルガリート２番 (54)【発明の名称】 ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノ リンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾー ル誘導体、その製法及びその治療への応用
Claims (6)
- 【請求項１】 塩基または塩の形の一般式（Ｉ）： 【化１】 [式中、ｎは１あるいは２を表し、Ｘは水素原子また
は、フッ素、塩素、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アル
コキシル基及び水酸基から選択される１つまたは２つの
原子または基を表す。Ｒは水素原子または一般式−ＣＨ
2−ＣＯ2−Ｒ1（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1−Ｃ6ア
ルキル基を表す）で示される基、または一般式−ＣＨ2
−ＣＯ−ＮＲ2Ｒ3基（式中、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独
立して、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基を表す）で
示される基を表す。]に対応する化合物。 - 【請求項２】 ｎは１を表し、Ｘはハロゲン原子また
は、メチル基またはメトキシ基を表し、Ｒは水素原子ま
たは、一般式−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ3または一般式
−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3)2で表される基であることを
特徴とする請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 ８−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−メチ
ル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピロロ[１,
２,３−ｃｄ]ベンゾイミダゾール−９−アセトアミドで
ある請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 一般式（II）： 【化２】 [式中、ｎは請求項１の定義と同意義である。]で示され
る誘導体を、一般式（III）： 【化３】 [式中、Ｘは請求項１の定義と同意義であり、Ｈａｌは
塩素原子または臭素原子を表す]で示される２−ハロ−
１−フェニルエタノンと反応させ、一般式（IV）： 【化４】 で示されるグアニジニウム塩を得、これを環化して、一
般式（Ｉａ）： 【化５】 で示される、ＲがＨである一般式（Ｉ）に対応する誘導
体を得、次いで、所望により、一般式（Ｉａ）で表され
るこの誘導体をＮ,Ｎ−ジメチルグリオキサミドと反応
させて、一般式（Ｖ）： 【化６】 で示されるα−ヒドロキシアセトアミド誘導体を得、次
いでこれを硫酸またはリン酸ポリハロゲン化物で処理
し、対応するα−ハロアセトアミド誘導体を形成させ、
次いで、後者を還元剤と反応させ、一般式（Ｉｂ）： 【化７】 で示される、Ｒが−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3)2である一
般式（Ｉ）に対応するＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド誘
導体を得、次いで、所望により、一般式（Ｉｂ）で示さ
れるこの化合物を加水分解により一般式（Ｉｃ）： 【化８】 で示される酸に変換し、最終的に、所望により、一般式
（Ｉｃ）で示されるこの酸を、Ｃ1−Ｃ6脂肪族アルコー
ル型の溶媒中で、塩化チオニルと反応させ、式（Ｉ
ｄ）： 【化９】 [式中、 ＡｌｋはＣ1−Ｃ6アルキル基を表す]で示され
るエステルを得るか、 もしくは、一般式（Ｉｃ）の酸をＮ,Ｎ'−カルボニルジ
イミダゾールと反応させ、対応するイミダゾリドを得、
後者を一般式ＨＮＲ2Ｒ3で示されるアミンで処理し、一
般式（Ｉｅ）： 【化１０】 [式中、 Ｒ2およびＲ3は請求項１の定義と同意義であ
る。]で示されるアミドを得ることを特徴とする請求項
１に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１から請求項３に記載の化合物を
含有することを特徴とする薬剤。 - 【請求項６】 賦形剤と組み合わせたものである、請求
項１〜３のいずれかに記載の化合物を含むことを特徴と
する医薬組成物。
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