JPH0853460A - ８−アミノ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、Ａはアミノ又はアルキルアミノを示し、Ｚは構
造 【化２】 を有する基を示す］の新規８−アミノ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン
誘導体。 【効果】 殺バクテリア剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規８−アミノ−ピリド−［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン
誘導体、それらの製造法、ならびにこれらの化合物を含
む殺バクテリア性組成物に関する。

【０００２】ピリドベンズオキサジアジンカルボン酸が
殺バクテリア的に活性であることはすでに開示されてい
る。これらの例はＥＰ−Ｏ ２５９ ８０４、ＥＰ−Ｏ
３４３ ５２４及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２６，８８９（１９９１）に見いだされる。

【０００３】本発明は： １．ラセミ体の形態又はエナンチオマー的に純粋な化合
物としての一般式（Ｉ）

【０００４】

【化９】

【０００５】［式中、Ａはアミノ又はアルキルアミノを
示し、Ｒ¹は水素又は場合によりヒドロキシルもしくは
ハロゲンにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₃−
アルキルを示し、Ｒ²はＲ¹と無関係に水素又はメチルを
示し、Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、Ｂは
水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メ
チルアミノもしくはジメチルアミノにより置換されてい
ることができる炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）−メチルを示し、Ｘ¹は水素又はハロゲンを示し、
Ｚは構造

【０００６】

【化１０】

【０００７】を有する基を示し、ここで、Ｒ⁴は水素、
場合によりヒドロキシルもしくはメトキシにより置換さ
れていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル、シクロプロピル、炭素数が１〜３のアシル
を示し、Ｒ⁵は水素、メチル、フェニル、チエニル又は
ピリジルを示し、Ｒ⁶は水素又はＣ_1-4−アルキルを示
し、Ｒ⁷は水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁸は水素
又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁹は水素、メチル又は−
ＣＨ₂−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示し、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-4−アルキ
ル、アミノ、アルキル部分の炭素数が１又は２であり且
つ場合によりヒドロキシルにより置換されていることが
できるアルキル−もしくはジアルキルアミノ、アミノ−
Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−アミノ−Ｃ_1-4−
アルキル又は１−イミダゾリルを示し、Ｒ¹¹は水素、ヒ
ドロキシル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、メチ
ル、ヒドロキシメチルを示し、Ｒ¹²は水素又はメチルを
示し、Ｒ¹³は水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ¹⁴は
水素又はＣ_1-4−アルキルを示しＲ¹⁵は水素又はＣ_1-4−
アルキルを示す］の新規８−アミノ−ピリド［１，２，
３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導
体、製薬学的に有用なそれらの水和物及び酸付加塩、な
らびにそれらの塩基との塩。

【０００８】２．式（ＩＩ）

【０００９】

【化１１】

【００１０】［式中、Ｒ¹は水素又は場合によりヒドロ
キシルもしくはハロゲンにより置換されていることがで
きるＣ₁−Ｃ₃−アルキルを示し、Ｒ²はＲ¹と無関係に水
素又はメチルを示し、Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキ
ルを示し、Ｂは水素、場合によりヒドロキシル、メトキ
シ、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノによ
り置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ¹は水素又はハロ
ゲンを示し、Ｘ²はハロゲン、特にフッ素又は塩素を示
す］の化合物を式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは構造

【００１１】

【化１２】

【００１２】を有する基を示し、ここで、Ｒ⁴は水素、
場合によりヒドロキシルもしくはメトキシにより置換さ
れていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル、シクロプロピル、炭素数が１〜３のアシル
を示し、Ｒ⁵は水素、メチル、フェニル、チエニル又は
ピリジルを示し、Ｒ⁶は水素又はＣ_1-4−アルキルを示
し、Ｒ⁷は水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁸は水素
又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁹は水素、メチル又は−
ＣＨ₂−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示し、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-4−アルキ
ル、アミノ、アルキル部分の炭素数が１又は２であり且
つ場合によりヒドロキシルにより置換されていることが
できるアルキル−もしくはジアルキルアミノ、アミノ−
Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−アミノ−Ｃ_1-4−
アルキル又は１−イミダゾリルを示し、Ｒ¹¹は水素、ヒ
ドロキシル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、メチ
ル、ヒドロキシメチルを示し、Ｒ¹²は水素又はメチルを
示し、Ｒ¹³は水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ¹⁴は
水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ¹⁵は水素又はＣ_1-4
−アルキルを示す］の化合物と、適宜酸受容体の存在中
で反応させることを特徴とする式（Ｉ）

【００１３】

【化１３】

【００１４】［式中、Ａはアミノ又はアルキルアミノを
示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ、Ｘ¹及びＺは上記と同義であ
る］の化合物の製造法。

【００１５】３．式（ＩＩ）

【００１６】

【化１４】

【００１７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ及びＸ¹は上記
と同義であり、Ｘ²はハロゲン、特にフッ素又は塩素を
示す］の化合物。

【００１８】４．式（ＩＶ）

【００１９】

【化１５】

【００２０】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ及びＸ¹は上記
と同義であり、Ｘ²はハロゲン、特にフッ素又は塩素を
示す］の化合物を、例えば水、硫酸、酢酸、酢酸無水物
又はそれらの混合物などの溶媒中で、−５０℃〜２００
℃、好ましくは−２０℃〜１００℃の温度において、硝
酸又は硝酸塩などのニトロ化剤と反応させ、得られるニ
トロ化合物を次いで還元することを特徴とする式（Ｉ
Ｉ）

【００２１】

【化１６】

【００２２】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ、Ｘ¹及びＸ²
は上記と同義である］の化合物の製造法に関する。

【００２３】本発明の化合物は人間の医学及び獣医学の
ための活性化合物として適している。

【００２４】好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａがアミノ
を示し、Ｒ¹が水素又は場合によりヒドロキシルにより
置換されていることができるＣ₁−Ｃ₃−アルキルを示
し、Ｒ²がＲ¹と無関係に水素又はメチルを示し、Ｒ³が
水素、メチル又はエチルを示し、Ｂが水素、場合により
ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノもしく
はジメチルアミノにより置換されていることができる炭
素数が１〜４のアルキル又は（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを示し、
Ｘ¹が水素、フッ素又は塩素を示し、Ｚが構造

【００２５】

【化１７】

【００２６】を有する基を示し、ここでＲ⁴は水素、場
合によりヒドロキシルにより置換されていることができ
る直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、炭素数
が１〜４のオキシアルキルを示し、Ｒ⁵は水素、メチル
又はフェニルを示し、Ｒ⁶は水素又はメチルを示し、Ｒ⁷
は水素又はメチルを示し、Ｒ⁹は水素、メチル又は−Ｃ
Ｈ₂ＮＨ₂を示し、Ｒ¹⁰は水素、メチル、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノ
メチル又はエチルアミノメチルを示し、Ｒ¹¹は水素、ヒ
ドロキシル、メチル、フッ素、メチル又はヒドロキシメ
チルを示し、Ｒ¹³は水素又はメチルを示し、Ｒ¹⁴は水素
又はメチルを示し、Ｒ¹⁵は水素又はメチルを示す化合
物、ならびに製薬学的に有用なそれらの水和物及び酸付
加塩、ならびにそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアニジニウム塩である。

【００２７】式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ａがア
ミノを示し、Ｒ¹が水素又は場合によりヒドロキシルに
より置換されていることができるメチルを示し、Ｒ²が
水素を示し、Ｒ³がメチル又はエチルを示し、Ｂが水
素、メチル又はエチルを示し、Ｘ¹がフッ素を示し、Ｚ
が構造

【００２８】

【化１８】

【００２９】を有する基を示し、ここでＲ⁴は水素、メ
チル、場合によりヒドロキシルにより置換されているこ
とができるエチルを示し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示
し、Ｒ⁶は水素又はメチルを示し、Ｒ⁷は水素又はメチル
を示し、Ｒ⁹は水素、メチル又は−ＣＨ₂ＮＨ₂を示し、
Ｒ¹⁰は水素、メチル、アミノ、メチルアミノ、アミノメ
チル又はエチルアミノメチルを示し、Ｒ¹¹は水素、ヒド
ロキシル又はメトキシを示し、Ｒ¹³は水素又はメチルを
示し、Ｒ¹⁴は水素又はメチルを示し、Ｒ¹⁵は水素又はメ
チルを示す化合物、ならびに製薬学的に有用なそれらの
水和物及び酸付加塩、ならびにそれらが基づくカルボン
酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニジ
ニウム塩である。

【００３０】例えば８−アミノ−９，１０，−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸及びピペラジンを式（Ｉ）の化
合物の製造法において用いた場合、反応の経路は次式に
より示すことができる：

【００３１】

【化１９】

【００３２】出発化合物として用いられる式（ＩＩ）の
化合物は新規である。それらは式（ＩＶ）

【００３３】

【化２０】

【００３４】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ、Ｘ¹及びＸ²
は上記と同義である］の化合物を例えば水、硫酸、酢
酸、酢酸無水物又はそれらの混合物などの溶媒中で、−
５０℃〜２００℃、好ましくは−２０℃〜１００℃の温
度において、硝酸又は硝酸塩などのニトロ化剤と反応さ
せ、得られるニトロ化合物を次いで還元することにより
製造することができる。

【００３５】金属水素化物、遷移金属又は遷移金属塩を
ニトロ基の還元に用いることができ、例えばパラジウム
−カーボン、ラネイ（Ｒａｎｅｙ）ニッケル及び白金な
どの触媒の存在中で水素を用いるのが好ましい。用いる
ことができる溶媒は、例えば水、塩酸、アルコール類、
酢酸又は別の場合これらの混合物である。

【００３６】式（ＩＩ）の化合物はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｂ、Ｘ¹及びＸ²が上記と同義である以下の反応式に従っ
て製造することもできる：

【００３７】

【化２１】

【００３８】それらは場合によりラセミ体、エナンチオ
マー又は純粋なジアステレオマーとして用いることがで
きる。

【００３９】挙げることができる例は：８−アミノ−
９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸、８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジメ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフ
ルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−
カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−３−
エチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸、８−アミノ−９，１０−ジフ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベ
ンズオキサジアジン−６−カルボン酸エチルである。

【００４０】出発化合物として用いられる式（ＩＩＩ）
のアミンは既知である。キラルアミンはラセミ体とし
て、及びエナンチオマー的又はジアステレオマー的純粋
化合物としての両方で用いることができる。

【００４１】挙げることができる例は：ピペラジン、１
−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−メチ
ルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジン、１−シク
ロプロピルピペラジン、２−フェニルピペラジン、１，
２−ジメチルピペラジン、２，５−ジアザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン、２−メチル−２，５−ジアザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシ
クロ［２．２．２］オクタン、２−メチル−２，５−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジアザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン、モルホリン、２，６
−ジメチルモルホリン、２−アミノメチルモルホリン、
イミダゾール、ピロール、３−アミノメチル−２，５−
ジヒドロピロール、３−アミノメチル−４−メチル−
２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、３−メチルピ
ロリジン、３−アミノ−４−メチレンピロリジン、７−
アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン、３−アミ
ノピロリジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−ピロリジン、３−メチルアミノ−ピロリジン、３−
ジメチルアミノ−ピロリジン、３−アミノメチル−ピロ
リジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−ピロリジン、４−クロロ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−ピロリジン、３−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル−３−メチル−ピロリ
ジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチル−ピロリジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル−３−メトキシ−ピロリジン、３−メチ
ルアミノメチル−ピロリジン、３−エチルアミノメチル
−ピロリジン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−２−メチル−ピロリジン、２−メチル−３−メチル
アミノ−ピロリジン、２−メチル−４−メチルアミノ−
ピロリジン、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピ
ロリジン、３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ヒドロキ
シメチル−ピロリジン、４−アミノ−３−ヒドロキシ−
ピロリジン、３−ヒドロキシ−４−メチルアミノ−ピロ
リジン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−メトキシ−ピロリジン、３−メチルアミノメチル−３
−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ジメチルアミノメチル
−３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ジエチルアミノメ
チル−３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−
メチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン、４
−メトキシ−３−メチルアミノ−ピロリジン、３−メト
キシ−３−メチルアミノメチル−ピロリジン、３−アミ
ノ−４−メトキシ−２−メチル−ピロリジン、３−メチ
ル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−
ピロリジン及び３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル−ピロリジンである。

【００４２】特に以下の式（Ｉａ）化合物を挙げること
ができる：

【００４３】

【表１】

【００４４】

【表２】

【００４５】

【表３】

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】

【表７】

【００５０】式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合
物との反応の場合、化合物（ＩＩＩ）は例えばヒドロク
ロリドなどのその塩の形態で用いることもでき、反応は
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル−ホスホルア
ミド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、
例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、グリコールモノメチルエーテル又はピ
リジンなどの希釈剤中で行うのが好ましい。これらの希
釈剤の混合物も用いることができる。

【００５１】用いる酸結合剤はすべての通常の無機及び
有機酸結合剤であることができる。これらには好ましく
はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機ア
ミン及びアミジンが含まれる。詳しくは以下を特に適し
ているとして挙げることができる：トリエチルアミン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン（ＤＢＵ）、又は過剰のアミン（ＩＩ
Ｉ）。

【００５２】反応温度は比較的広範囲内で変えることが
できる。一般に反応は約２０〜２００℃、好ましくは８
０〜１８０℃で行われる。

【００５３】反応は常圧において行うことができるが、
高圧でも行うことができる。一般に反応は１バール〜１
００バール、好ましくは１〜１０バールの圧力で行われ
る。

【００５４】本発明の方法を行う場合、１モルの化合物
（ＩＩ）に対して１〜１５モル、好ましくは１〜６モル
の化合物（ＩＩＩ）を用いる。

【００５５】遊離のアミノ基は適したアミノ保護基によ
り、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により反応
の間保護し、反応の完了後に塩酸又は三フッ化酢酸など
の適した酸で処理することにより再度遊離させることが
できる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ），ＶｏｌｕｍｅＥ４，ｐａｇｅ １４４（１９８
３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ（１９７３），ｐａｇｅ４３を参照）。

【００５６】本発明のエステルはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド又はテトラメチルウレアなどの溶媒
中で、約０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度に
おいて、場合によりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基な
どの保護基によりＮ原子を保護することができる本発明
の化合物が基づくカルボン酸のアルカリ金属塩と適した
ハロゲノアルキル誘導体を反応させることにより得るこ
とができる。

【００５７】本発明の化合物の酸付加塩は通常の方法
で、例えばベタインを適量の酸水溶液に溶解し、メタノ
ール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルなどの
水−混和性有機溶媒を用いて塩を沈澱させることにより
製造することができる。当量のベタイン及び酸を水又は
グリコールモノメチルエーテルなどのアルコール中で加
熱し、次いで蒸発乾燥させるか、又は沈澱する塩を吸引
濾過することもできる。製薬学的に有用な塩とは、例え
ば塩酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、
クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、４−トルエンス
ルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボン酸
（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸又はアス
パラギン酸の塩の意味として理解されるべきである。本
発明の化合物は酸性又は塩基性イオン交換剤にも結合す
ることができる。

【００５８】本発明のカルボン酸のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩は、例えばベタインを不十分なアルカ
リ金属又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、未
溶解のベタインを濾過し、濾液を蒸発乾燥させることに
より得られる。製薬学的に適した塩はナトリウム、カリ
ウム又はカルシウムの塩である。対応する銀塩は、アル
カリ金属又はアルカリ土類金属塩と硝酸銀などの適した
銀塩との反応により得られる。

【００５９】本発明の化合物は強力な抗生物質作用を有
し、低い毒性と共にグラム−陽性及びグラム−陰性微生
物に対して、特に種々の抗生物質、例えばペニシリン、
セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド
及びテトラサイクリンに対して耐性の微生物に対して広
範囲の殺バクテリア性を示す。

【００６０】これらの有用な性質により本発明の化合物
を、医学及び獣医学における化学療法薬として、ならび
に無機及び有機材料の、特にすべての種類の有機材料、
例えばポリマー、潤滑剤、染料、繊維、皮革、紙及び木
材、食品及び水の保存のための物質として用いることが
可能になる。

【００６１】本発明の化合物は広範囲の微生物に対して
活性である。それらを用いてグラム−陰性及びグラム−
陽性バクテリア、ならびにバクテリア様微生物を抑制す
ることができ、これらの病原菌により起こされる疾患を
予防、軽減及び／又は治癒させることができる。

【００６２】本発明の化合物は潜伏及び耐性微生物への
改善された作用において傑出している。潜伏バクテリ
ア、すなわち検出可能な成長を示さないバクテリアの場
合、化合物は類似物質の濃度より低い濃度で作用する。
これは用いられる量のみでなく破壊の率にも関する。そ
のような結果をグラム−陽性及び−陰性バクテリア、特
にミクロコックス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ
ｌｕｔｅｕｓ）及びアシネトバクテル（Ａｃｉｎｅｔ
ｏｂａｃｔｅｒ）において観察することができた。

【００６３】本発明の化合物はバクテリア及びバクテリ
ア様微生物に対して特に活性である。従ってそれらは人
間の医学及び獣医学においてこれらの病原菌により起こ
される局所的及び全身的感染の予防及び化学療法に特別
に適している。

【００６４】化合物はさらに原虫感染症及び蠕虫症の抑
制に適している。

【００６５】本発明の化合物は種々の製剤（ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）にお
いて用いることができる。挙げることができる適した製
剤は錠剤、被覆錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、注
射及び経口投与可能な溶液、懸濁液及び乳液、ならびに
ペースト、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、粉末
及びスプレーである。

【００６６】活性化合物は温血動物に対する好ましい毒
性を有し、好ましいことに動物保護（ｋｅｅｐｉｎｇ）
及び動物飼育（ｂｒｅｅｄｉｎｇ）において、生産、飼
育、動物園、実験室及び実験動物ならびにペットに起こ
るバクテリア性疾患の抑制に適している。この場合それ
らはすべての、又はそれぞれの発育段階に対して、なら
びに耐性の、及び正常に感受性の株に対して活性であ
る。バクテリア性疾患、病気の抑制により死亡の問題及
び収率低下（例えば肉、ミルク、羊毛、皮革、卵、蜂蜜
などの生産において）が減少するべきであり、活性化合
物の使用の結果としてより経済的で簡単な動物保護が可
能である。

【００６７】生産及び飼育動物には例えば牛、馬、羊、
豚、山羊、らくだ、水牛、ろば、うさぎ、黄しか、とな
かい、毛皮を有する動物類、例えばミンク、チンチラ、
あらいぐまなどの哺乳類、鳥類、例えばにわとり、がち
ょう、七面鳥、あひる、鳩及び家庭や動物園で保護する
ための鳥類の種が含まれる。それらにはさらに生産及び
鑑賞魚が含まれる。

【００６８】実験室及び実験動物にはマウス、ラット、
モルモット、ゴールデンハムスター、犬及び猫が含まれ
る。

【００６９】ペットには犬及び猫が含まれる。

【００７０】魚には淡水及び海水に住むすべての年令の
生産、飼育、水族館及び鑑賞魚が含まれる。生産及び飼
育魚には例えば鯉、うなぎ、にじます、ます、鮭、ブリ
ーム（ｂｒｅａｍ）、ローチ（ｒｏａｃｈ）、ラド（ｒ
ｕｄｄ）、うぐい、したびらめ、かれい、おひょう、日
本ぶり（セリオラ・クインクエラディアタ（Ｓｅｒｉｏ
ｌａ ｑｕｉｎｑｕｅｒａｄｉａｔａ））、日本うなぎ
（アングイラ・ジャポニカ（Ａｎｇｕｉｌｌａ ｊａｐ
ｏｎｉｃａ））、赤鯛（パグルス・メジャー（Ｐａｇｕ
ｒｕｓ ｍａｊｏｒ））、鱸（ディセントラルクス・ラ
ボラックス（Ｄｉｃｅｎｔｒａｒｃｈｕｓ ｌａｂｒａ
ｘ））、灰青色鯔（ムギルス・セファルス（Ｍｕｇｉｌ
ｕｓ ｃｅｐｈａｌｕｓ））、こばんあじ、黒だい（ス
パルス・アウラツス（Ｓｐａｒｕｓ ａｕｒａｔｕ
ｓ））、チラピア種（Ｔｉｌａｐｉａｓｐｐ．）、チク
リダエ種（Ｃｈｉｃｈｌｉｄａｅ ｓｐｅｃｉｅｓ）、
例えばプラジオシオン（Ｐｌａｇｉｏｓｃｉｏｎ）、な
まずが含まれる。本発明の試薬は稚魚、例えば体長が２
〜４ｃｍの鯉の処置に特に適している。試薬はうなぎの
飼育にも非常に高度に適している。

【００７１】投与は予防的及び治療的の両方で行うこと
ができる。

【００７２】活性化合物の投与は直接あるいは腸内、非
経口的、経皮的又は経鼻的に適した製剤の形態で行うこ
とができる。

【００７３】活性化合物の腸内投与は、例えば粉末、座
薬、錠剤、カプセル、ペースト、飲料、顆粒、水薬、大
型丸薬、食品剤又は飲料水剤の形態で経口的に行われ
る。経皮的投与は例えば浸漬、スプレー噴霧、入浴、洗
浄、スプレイング−オン（ｓｐｒａｙｉｎｇ−ｏｎ）及
びスポッティング−オン（ｓｐｏｔｔｉｎｇ−ｏｎ）な
らびに粉剤散布の形態で行われる。非経口的投与は、例
えば注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内）又は体内埋
植の形態で行われる。

【００７４】適した製剤は：注射溶液、経口溶液、希釈
後の経口的投与のための濃厚液、皮膚又は体腔に用いる
ための溶液、スプレー−オン調剤などの溶液；経口的又
は経皮的投与及び注射のための乳液及び懸濁液；半−固
体製剤；活性化合物が軟膏ベースあるいは水中油型又は
油中水型乳液ベースに加工されている調剤；粉末、予備
混合物又は濃厚物、顆粒、ペレット、錠剤、大型丸薬、
カプセルなどの固体製剤；エアゾール及び吸入剤、活性
化合物−含有成型品である。

【００７５】注射溶液は静脈内、筋肉内及び皮下に投与
される。

【００７６】注射溶液は活性化合物を適した溶剤に溶解
し、可溶化剤、酸、塩基、緩衝塩、酸化防止剤又は防腐
剤などの可能な添加剤を加えることにより製造される。
溶液は滅菌濾過され、瓶詰される。

【００７７】挙げることができる溶剤は：水、アルコー
ル類、例えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコ
ール、グリセロール、炭化水素類、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−ピロリドン
及びこれらの混合物などの生理学的に許容し得る溶剤で
ある。

【００７８】活性化合物は場合により、注射に適した生
理学的に許容し得る植物又は合成油に溶解することもで
きる。

【００７９】挙げることができる可溶化剤は：主溶剤中
の活性化合物の溶解を促進する、又はその沈澱を予防す
る溶剤である。例はポリビニルピロリドン、ポリエトキ
シル化ひまし油、ポリエトキシル化ソルビタンエステル
類である。

【００８０】防腐剤は：ベンジルアルコール、トリクロ
ロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、ｎ
−ブタノールである。

【００８１】経口溶液は直接投与される。濃厚液はあら
かじめ投与濃度に希釈した後に経口的に投与される。経
口溶液及び濃厚液は注射溶液の場合の上記の通りに製造
され、滅菌操作を省略することができる。

【００８２】皮膚上で用いるための溶液は液滴として、
展延、すりこみ、噴霧、ふきかけにおいて適用され、あ
るいは浸漬、入浴又は洗浄により適用される。これらの
溶液は注射溶液の場合の上記の通りに製造される。

【００８３】製造の間に増粘剤を加えるのが有利であり
得る。増粘剤は：無機増粘剤、例えばベントナイト、コ
ロイドシリカ、モノステアリン酸アルミニウム、有機増
粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコール
類及びそれらのコポリマー類、アクリレート類及びメタ
クリレート類である。

【００８４】ジェルは皮膚上に適用又は展延され、ある
いは体腔内に導入される。ジェルは注射溶液の場合の上
記の通りに製造された溶液を、軟膏様の稠度を有する透
明の材料が得られる量の増粘剤で処理することにより製
造される。用いられる増粘剤はさらに上記で示した増粘
剤である。

【００８５】ポアリング−オン調剤は皮膚の限られた領
域に注がれるか又は噴霧され、活性化合物が皮膚に浸透
して全身的に作用するか、あるいは体表に分布する。

【００８６】ポアリング−オン調剤は、活性化合物を適
した皮膚適合性溶剤又は溶剤混合物中に溶解、懸濁又は
乳化することにより製造される。着色剤、吸収促進物
質、酸化防止剤、光遮断剤又は接着剤などの他の添加剤
を場合により加える。

【００８７】挙げることができる溶剤は：水、アルカノ
ール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、ポ
リプロピレングリコール類、グリセロール、芳香族アル
コール類、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノ
ール、フェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸
エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、エーテル類、
例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジ
エチレングリコールモノブチルエーテルなどのアルキレ
ングリコールアルキルエーテル類、ケトン類、例えばア
セトン、メチルエチルケトン、芳香族及び／又は脂肪族
炭化水素類、植物又は合成油、ＤＭＦ、ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン又は２−ジメチル−４−
オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランである。

【００８８】着色剤は動物への使用が認可され、溶解又
は懸濁させることができるすべての着色剤である。

【００８９】吸収促進物質は例えばＤＭＳＯ、展延油、
例えばミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコ
ールペラルゴネート、シリコン油類、脂肪酸エステル
類、トリグリセリド類又は脂肪族アルコール類である。

【００９０】酸化防止剤はサルファイト又はメタビサル
ファイト、例えばカリウムメタビサルファイト、アスコ
ルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキ
シアニソール及びトコフェロールである。

【００９１】光遮断剤は例えばベンゾフェノンの種類の
物質又はノバンチソール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ
ａｃｉｄ）である。

【００９２】接着剤は例えばセルロース誘導体、澱粉誘
導体、ポリアクリレート、天然ポリマー、例えばアルギ
ン酸塩類及びゼラチンである。

【００９３】乳液は経口的に、皮下に、又は注射として
投与することができる。

【００９４】乳液は油中水型又は水中油型の種類のいず
れかである。

【００９５】それらは活性化合物を疎水性又は親水性相
のいずれかに溶解し、これを適した乳化剤及び場合によ
り他の助剤、例えば着色剤、吸収促進物質、防腐剤、酸
化防止剤、光遮断剤及び増粘物質を用いて他の相の溶剤
と均一化することにより製造される。

【００９６】挙げることができる疎水性相（油）は：パ
ラフィン油類、シリコン油類、天然植物油類、例えばご
ま油、アーモンド油、ひまし油、合成トリグリセリド
類、例えばカプリル／カプリン酸ビグリセリド、鎖長が
Ｃ_8-12の植物脂肪酸又は他の特別に選択された天然脂肪
酸とのトリグリセリド混合物、おそらくヒドロキシル基
も含む飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリド混
合物、Ｃ₈／Ｃ₁₀−脂肪酸のモノ−及びジグリセリド。

【００９７】ステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−
ブチルリル、ラウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコ
ールペラルゴネート、鎖長がＣ_16-18の飽和脂肪族アル
コールを含む中鎖長の分枝鎖状脂肪酸のエステル類、ミ
リスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、
鎖長がＣ₁₂−Ｃ₁₈の飽和脂肪族アルコールのカプリル／
カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オレ
イン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチ
ル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル類、例えば
フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者、
中でも脂肪族アルコール類、例えばイソトリデシルアル
コール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリル
アルコール及びオレイルアルコールに関連するエステル
混合物などの脂肪族エステル類。

【００９８】例えばオレイン酸などの脂肪酸類、及びそ
れらの混合物である。

【００９９】挙げることができる親水性相は：水、アル
コール類、例えばプロピレングリコール、グリセロー
ル、ソルビトール及びそれらの混合物である。

【０１００】挙げることができる乳化剤は：非−イオン
性界面活性剤、例えばポリエトキシル化ひまし油、ポリ
エトキシル化ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノ
ステアレート、グリセリルモノステアレート、ポリオキ
シエチルステアレート、アルキルフェノールポリグリコ
ールエーテル；両性界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−
β−イミノジプロピオン酸ジナトリウム又はレシチン；
アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、脂肪族アルコールエーテルサルフェート類、モノ／
ジアルキルポリグリコールエーテル、オルトリン酸エス
テルモノエタノールアミン塩；カチオン性界面活性剤、
例えばセチルトリメチルアンモニウムクロリドである。

【０１０１】挙げることができるさらに別の助剤は：増
粘及び乳化安定化物質、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース及び他のセルロース及び澱粉誘
導体、ポリアクリレート類、アルギン酸塩類、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、メチルビニルエーテルとマレイン酸無水物
のコポリマー類、ポリエチレングリコール類、ワックス
類、コロイドシリカ又は上記の物質の混合物である。

【０１０２】懸濁液は経口的、経皮的に、又は注射とし
て投与することができる。それらは活性化合物を、場合
により湿潤剤、着色剤、吸収促進物質、防腐剤、酸化防
止剤、光遮断剤などの他の助剤を添加してビヒクルに懸
濁することにより製造される。

【０１０３】挙げることができるビヒクルはすべての均
一な溶剤及び溶剤混合物である。

【０１０４】挙げることができる湿潤剤（分散剤）は上
記で示した界面活性剤である。

【０１０５】挙げることができるさらに別の助剤は上記
で示した助剤である。

【０１０６】半−固体製剤は経口的又は経皮的に投与す
ることができる。それらはその高い粘度においてのみ上
記の懸濁液及び乳液と異なる。

【０１０７】固体の製造の場合、活性化合物を場合によ
り助剤を添加して適した賦形剤と混合し、所望の形態と
する。

【０１０８】挙げることができる賦形剤はすべての生理
学的に許容し得る固体不活性物質である。そのような無
機及び有機物質のすべてが役立つ。無機物質は、例えば
塩化ナトリウム、炭酸塩類、例えば炭酸カルシウム、水
素炭酸塩類、アルミナ類、ケイ酸類、クレー類、沈降及
びコロイドシリカ、リン酸塩類である。

【０１０９】有機物質は例えば糖、セルロース、食品及
び飼料、例えば粉末ミルク、動物粉、穀物の細粉及び
粉、澱粉である。

【０１１０】助剤はすでに上記で挙げた防腐剤、酸化防
止剤及び着色剤である。

【０１１１】他の適した助剤は滑沢剤及び滑り剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、
ベントナイト、崩壊促進剤、例えば澱粉又は架橋ポリビ
ニルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又は直
鎖状ポリビニルピロリドン、ならびに乾燥結合剤、例え
ば微結晶セルロースである。

【０１１２】活性化合物は製剤中で相乗剤又は他の活性
化合物との混合物として存在することもできる。

【０１１３】調製済み製剤は１０ｐｐｍ〜２０重量％、
好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で活性化合物を含
む。

【０１１４】使用前に希釈される製剤は０．５〜９０重
量％、好ましくは１〜５０重量％の濃度で活性化合物を
含む。

【０１１５】一般に有効な結果を得るために１日当たり
体重１ｋｇにつき約０．５〜約５０ｍｇ、好ましくは１
〜２０ｍｇの活性化合物を投与するのが有利であること
が証明された。

【０１１６】活性化合物は動物の飼料又は飲料水と一緒
に投与することもできる。

【０１１７】飼料及び食品は適した食用材料と組み合わ
せて０．０１〜１００ｐｐｍ、好ましくは０．５〜５０
ｐｐｍの活性化合物を含む。

【０１１８】そのような飼料及び食品は治療目的又は予
防目的の両方に用いることができる。

【０１１９】そのような飼料又は食品は、食用有機又は
無機担体との混合物として０．５〜３０％、好ましくは
１〜２０重量％の活性化合物を含む濃厚物又は予備混合
物を通常の飼料と混合することにより製造される。食用
担体は例えば好ましくは少量の食用防塵油（ｄｕｓｔ−
ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｏｉｌ）、例えばとうもろこし
油又は大豆油を含むとうもろこし粉又はとうもろこしと
大豆の粉又は無機塩である。この方法で得られる予備混
合物は、次いでそれを動物に供給する前に完全飼料に加
えることができる。

【０１２０】本発明の化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）
をＩｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ寒天（Ｏｘｏｉｄ）上に
おける系列希釈法により決定した。各試験物質につき、
それぞれの場合に２倍希釈して濃度を減少させた活性化
合物を含む１系列の寒天プレートを調製した。寒天プレ
ートに多点接種器（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接種した。
接種のためにあらかじめ各接種点が約１０⁴のコロニー
形成粒子を含むように希釈された病原菌の終夜培養物を
用いた。接種された寒点プレートを３７℃でインキュベ
ートし、約２０時間後に微生物生長を読み取った。ＭＩ
Ｃ値（μｇ／ｍｌ）は裸眼で成長が検出されない最低の
活性化合物濃度を示す。

【０１２１】いくつかの本発明の化合物のＭＩＣ値を下
表に示す。

【０１２２】

【表８】

【０１２３】

【実施例】活性化合物の製造 実施例１

【０１２４】

【化２２】

【０１２５】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で５８ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）のピペラジンと共にアルゴン下に、１２０℃におい
て２時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物
をエタノールから再結晶して乾燥する。

【０１２６】収量：１１２ｍｇ（理論値の９２％） 融点：＞３００℃実施例２

【０１２７】

【化２３】

【０１２８】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で６７ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）の１−メチルピペラジンと共にアルゴン下に、１２
０℃において４時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮
し、残留物をエタノールから再結晶して乾燥する。

【０１２９】収量：１００ｍｇ（理論値の７９％） 融点：＞３００℃実施例３

【０１３０】

【化２４】

【０１３１】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（３−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で６７ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）の２−メチルピペラジンと共にアルゴン下に、１２
０℃において４時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮
し、残留物をエタノールから再結晶して乾燥する。

【０１３２】収量：９６ｍｇ（理論値の７６％） 融点：２８０℃（分解を伴う）実施例４

【０１３３】

【化２５】

【０１３４】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−
カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で７７ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）の２，６−ジメチルピペラジンと共にアルゴン下
に、１２０℃において２時間加熱する。混合物を高真空
中で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して乾燥す
る。

【０１３５】収量：１０８ｍｇ（理論値の８２％） 融点：２８０℃実施例５

【０１３６】

【化２６】

【０１３７】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カ
ルボン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で５９ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）の３−ヒドロキシピロリジンと共にアルゴン下に、
１２０℃において２時間加熱する。混合物を高真空中で
濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して乾燥する。

【０１３８】収量：９３ｍｇ（理論値の７６％） 融点：＞３００℃実施例６

【０１３９】

【化２７】

【０１４０】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（１−ピロリジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で４８ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）のピロリジンと共にアルゴン下に、１２０℃におい
て２時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物
をエタノールから再結晶して乾燥する。

【０１４１】収量：８０ｍｇ（理論値の６８％） 融点：＞３００℃実施例７

【０１４２】

【化２８】

【０１４３】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（４−モルホリニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で５９ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）のモルホリンと共にアルゴン下に、１２０℃におい
て４時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物
をエタノールから再結晶して乾燥する。

【０１４４】収量：９９ｍｇ（理論値の８１％） 融点：＞３００℃実施例８

【０１４５】

【化２９】

【０１４６】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−
カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で７８ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）の２，６−ジメチルモルホリンと共にアルゴン下
に、１２０℃において４時間加熱する。混合物を高真空
中で濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して乾燥す
る。

【０１４７】収量：８８ｍｇ（理論値の８１％） 融点：＞３００℃実施例９

【０１４８】

【化３０】

【０１４９】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（４−エチルピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で７７ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）の１−エチルピペラジンと共にアルゴン下に、１２
０℃において２時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮
し、残留物をエタノールから再結晶して乾燥する。

【０１５０】収量：１１８ｍｇ（理論値の９０％） 融点：＞３００℃実施例１０

【０１５１】

【化３１】

【０１５２】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビ
シクロ［２．２．１］−２−ヘプチル）−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で７６ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）の（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタンと共にアルゴン下に、１
２０℃において２時間加熱する。混合物を高真空中で濃
縮し、残留物をエタノールから再結晶して乾燥する。

【０１５３】収量：１１２ｍｇ（理論値の８５％） 融点：２７０℃（分解）実施例１１

【０１５４】

【化３２】

【０１５５】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（１−イミダゾリル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で４６ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）のイミダゾールと共にアルゴン下に、１２０℃にお
いて６時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留
物をエタノールから再結晶して乾燥する。

【０１５６】収量：６０ｍｇ（理論値の７６％） 融点：＞３００℃実施例１２

【０１５７】

【化３３】

【０１５８】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸 三フッ化酢酸塩 ａ）８−アミノ−９−フルオロメチル−１０−（３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリ
ジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］−ベンズオキ
サジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で１２５ｍｇ（０．６３７ミリ
モル）の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−ピロリジンと共にアルゴン下に、１２０℃において２
時間加熱する。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエ
タノールから再結晶して乾燥する。

【０１５９】収量：１２２ｍｇ（理論値の７８％） 融点：２７５℃ ｂ）８−アミノ−９−フルオロメチル−１０−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸 三フッ
化酢酸塩 ８０ｍｇ（０．１７ミリモル）の段階ａ）からの生成物
を氷冷しながら２ｍｌの三フッ化酢酸に溶解し、溶液を
真空中で濃縮し、残留物をエタノールから結晶化し、乾
燥する。

【０１６０】収量：７０ｍｇ（理論値の８６％） 融点：２６０℃実施例１３

【０１６１】

【化３４】

【０１６２】８−アミノ−９−フルオロ−３−メチル−
１０−（３−メトキシ−３−メチルアミノメチル−１−
ピロリジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズ
オキサジアジン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３３７ミリモル）の８−アミノ−９，
１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン
酸を３ｍｌのＤＭＳＯ中で９７ｍｇ（０．６３７ミリモ
ル）の３−メトキシ−３−メチルアミノメチルピロリジ
ンと共にアルゴン下に、１２０℃において２時間加熱す
る。混合物を高真空中で濃縮し、残留物をエタノールか
ら再結晶して乾燥する。

【０１６３】収量：１０６ｍｇ（理論値の７５％） 融点：２３８〜２４０℃出発化合物の製造 ９，１０，−ジフルオロ−３−メチル−８−ニトロ−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄ，ｅ］［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−
６−カルボン酸 ９０ｍｌの濃硫酸に溶解した７．０ｇ（２４．８ミリモ
ル）の９，１０，−ジフルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−６−
カルボン酸に３．７ｇ（３６．６ミリモル）の硝酸カリ
ウムを分けて加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物
を２７０ｍｌの氷−水に加える。得られる沈澱を吸引濾
過し、水で洗浄し、乾燥する。

【０１６４】収量：６．９ｇ（理論値の８５％） 融点：＞３００℃８−アミノ−９，１０，−ジフルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，
３−ｄ，ｅ］［１，３，４］−ベンズオキサジアジン−
６−カルボン酸 ４．０ｇ（１２．２ミリル）の９，１０，−ジフルオロ
−３−メチル−８−ニトロ−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］−ベンズオキサジアジン−６−カルボン酸及び１．
２ｇの活性炭担持パラジウム（１０％パラジウム）を２
８０ｍｌのエタノールに懸濁し、室温で、常圧下におい
て２日間水添する。反応混合物を２８０ｍｌの水で処理
し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１０
〜１１に調節する。水添触媒を濾過し、濾液を２Ｎ塩酸
を用いてｐＨ５〜６に調節する。得られる沈澱を濾過
し、メタノールで洗浄し、乾燥する（画分Ａ）。濾過し
た水添触媒を、各回１００ｌのジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）中で１時間づつ３回加熱還流し、次いで再度
濾過する。合わせたＤＭＦ溶液を真空中で濃縮し、乾燥
する（画分Ｂ） 収量：３．０ｇ（理論値の８３％） 融点：＞３００℃ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。

【０１６５】１．ラセミ体の形態又はエナンチオマー的
純粋化合物としての一般式（Ｉ）

【０１６６】

【化３５】

【０１６７】［式中、Ａはアミノ又はアルキルアミノを
示し、Ｒ¹は水素又は場合によりヒドロキシルもしくは
ハロゲンにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₃−
アルキルを示し、Ｒ²はＲ¹と無関係に水素又はメチルを
示し、Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、Ｂは
水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メ
チルアミノもしくはジメチルアミノにより置換されてい
ることができる炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）−メチルを示し、Ｘ¹は水素又はハロゲンを示し、
Ｚは構造

【０１６８】

【化３６】

【０１６９】を有する基を示し、ここで、Ｒ⁴は水素、
場合によりヒドロキシルもしくはメトキシにより置換さ
れていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル、シクロプロピル、炭素数が１〜３のアシル
を示し、Ｒ⁵は水素、メチル、フェニル、チエニル又は
ピリジルを示し、Ｒ⁶は水素又はＣ_1-4−アルキルを示
し、Ｒ⁷は水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁸は水素
又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁹は水素、メチル又は−
ＣＨ₂−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示し、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-4−アルキ
ル、アミノ、アルキル部分の炭素数が１又は２であり且
つ場合によりヒドロキシルにより置換されていることが
できるアルキル−もしくはジアルキルアミノ、アミノ−
Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−アミノ−Ｃ_1-4−
アルキル又は１−イミダゾリルを示し、Ｒ¹¹は水素、ヒ
ドロキシル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、メチ
ル、ヒドロキシメチルを示し、Ｒ¹²は水素又はメチルを
示し、Ｒ¹³は水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ¹⁴は
水素又はＣ_1-4−アルキルを示しＲ¹⁵は水素又はＣ_1-4−
アルキルを示す］の８−アミノ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン誘導体、
製薬学的に有用なそれらの水和物及び酸付加塩、ならび
にそれらの塩基との塩。

【０１７０】２．式（ＩＩ）

【０１７１】

【化３７】

【０１７２】［式中、Ｒ¹は水素又は場合によりヒドロ
キシルもしくはハロゲンにより置換されていることがで
きるＣ₁−Ｃ₃−アルキルを示し、Ｒ²はＲ¹と無関係に水
素又はメチルを示し、Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキ
ルを示し、Ｂは水素、場合によりヒドロキシル、メトキ
シ、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノによ
り置換されていることができる炭素数が１〜４のアルキ
ル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルを示し、Ｘ¹は水素又はハロ
ゲンを示し、Ｘ²はハロゲン、特にフッ素又は塩素を示
す］の化合物を式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは構造

【０１７３】

【化３８】

【０１７４】を有する基を示し、ここで、Ｒ⁴は水素、
場合によりヒドロキシルもしくはメトキシにより置換さ
れていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル、シクロプロピル、炭素数が１〜３のアシル
を示し、Ｒ⁵は水素、メチル、フェニル、チエニル又は
ピリジルを示し、Ｒ⁶は水素又はＣ_1-4−アルキルを示
し、Ｒ⁷は水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁸は水素
又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁹は水素、メチル又は−
ＣＨ₂−ＮＲ⁷Ｒ⁸を示し、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-4−アルキ
ル、アミノ、アルキル部分の炭素数が１又は２であり且
つ場合によりヒドロキシルにより置換されていることが
できるアルキル−もしくはジアルキルアミノ、アミノ−
Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルキル−アミノ−Ｃ_1-4−
アルキル又は１−イミダゾリルを示し、Ｒ¹¹は水素、ヒ
ドロキシル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、メチ
ル、ヒドロキシメチルを示し、Ｒ¹²は水素又はメチルを
示し、Ｒ¹³は水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ¹⁴は
水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ¹⁵は水素又はＣ_1-4
−アルキルを示す］の化合物と、適宜酸受容体の存在中
で反応させることを特徴とする式（Ｉ）

【０１７５】

【化３９】

【０１７６】［式中、Ａはアミノ又はアルキルアミノを
示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ、Ｘ¹及びＺは上記と同義であ
る］の化合物の製造法。

【０１７７】３．式（ＩＩ）

【０１７８】

【化４０】

【０１７９】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ及びＸ¹は上記
と同義であり、Ｘ²はハロゲン、特にフッ素又は塩素を
示す］の化合物。

【０１８０】４．式（ＩＶ）

【０１８１】

【化４１】

【０１８２】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ及びＸ¹は上記
と同義であり、Ｘ²はハロゲン、特にフッ素又は塩素を
示す］の化合物を、例えば水、硫酸、酢酸、酢酸無水物
又はそれらの混合物などの溶媒中で、−５０℃〜２００
℃、好ましくは−２０℃〜１００℃の温度において、硝
酸又は硝酸塩などのニトロ化剤と反応させ、得られるニ
トロ化合物を次いで還元することを特徴とする式（Ｉ
Ｉ）

【０１８３】

【化４２】

【０１８４】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ、Ｘ¹及びＸ²
は上記と同義である］の化合物の製造法。

【０１８５】５．Ａがアミノを示し、Ｒ¹が水素又は場
合によりＯＨにより置換されていることができるＣ₁−
Ｃ₃−アルキルを示し、Ｒ²がＲ¹と無関係に水素又はメ
チルを示し、Ｒ³が水素、メチル又はエチルを示し、Ｂ
が水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、
メチルアノミ又はジメチルアミノにより置換されている
ことができる炭素数が１〜４のアルキル又は（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−
メチルを示し、Ｘ¹が水素、フッ素又は塩素を示し、Ｚ
が構造

【０１８６】

【化４３】

【０１８７】有する基を示し、ここでＲ⁴は水素、場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル、炭素数が
１〜４のオキシアルキルを示し、Ｒ⁵は水素、メチル又
はフェニルを示し、Ｒ⁶は水素又はメチルを示し、Ｒ⁷は
水素又はメチルを示し、Ｒ⁹は水素、メチル又は−ＣＨ₂
ＮＨ₂を示し、Ｒ¹⁰は水素、メチル、アミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメ
チル又はエチルアミノメチルを示し、Ｒ¹¹は水素、ヒド
ロキシル、メチル、フッ素、メチル又はヒドロキシメチ
ルを示し、Ｒ¹³は水素又はメチルを示し、Ｒ¹⁴は水素又
はメチルを示し、Ｒ¹⁵は水素又はメチルを示す上記１項
に記載の式（Ｉ）の化合物。

【０１８８】６．上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物を
含む医薬品。

【０１８９】７．上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物の
医薬品の製造のための利用。

【０１９０】８．上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物の
殺バクテリア性組成物における利用。

フロントページの続き (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ45661レクリングハウゼン・エベル ハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー (72)発明者 カール−ゲオルク・メツツガー ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ75 (72)発明者 マルテイン・シエール ドイツ42113ブツペルタール・ヘルベルツ カテルンベルク７ (72)発明者 ミヒヤエル・シユテゲマン ドイツ51381レーフエルクーゼン・グルン デルミユーレンベーク29 (72)発明者 ハインツ−ゲオルク・ベツツシユタイン ドイツ51377レーフエルクーゼン・シユラ イアーマツハーシユトラーセ13

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ラセミ体の形態又はエナンチオマー的に
   純粋な化合物としての一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａはアミノ又はアルキルアミノを示し、Ｒ¹は
   水素又は場合によりヒドロキシルもしくはハロゲンによ
   り置換されていることができるＣ₁−Ｃ₃−アルキルを示
   し、Ｒ²はＲ¹と無関係に水素又はメチルを示し、Ｒ³は
   水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、Ｂは水素、場合に
   よりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノも
   しくはジメチルアミノにより置換されていることができ
   る炭素数が１〜４のアルキル、又は（５−メチル−２−
   オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを
   示し、Ｘ¹は水素又はハロゲンを示し、Ｚは構造 【化２】 を有する基を示し、ここで、Ｒ⁴は水素、場合によりヒ
   ドロキシルもしくはメトキシにより置換されていること
   ができる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、
   シクロプロピル、炭素数が１〜３のアシルを示し、Ｒ⁵
   は水素、メチル、フェニル、チエニル又はピリジルを示
   し、Ｒ⁶は水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁷は水素
   又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁸は水素又はＣ_1-4−ア
   ルキルを示し、Ｒ⁹は水素、メチル又は−ＣＨ₂−ＮＲ⁷
   Ｒ⁸を示し、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-4−アルキル、アミノ、ア
   ルキル部分の炭素数が１又は２であり且つ場合によりヒ
   ドロキシルにより置換されていることができるアルキル
   −もしくはジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ_1-4−アルキ
   ル、Ｃ_1-4−アルキル−アミノ−Ｃ_1-4−アルキル又は１
   −イミダゾリルを示し、Ｒ¹¹は水素、ヒドロキシル、メ
   トキシ、メチルチオ、ハロゲン、メチル、ヒドロキシメ
   チルを示し、Ｒ¹²は水素又はメチルを示し、Ｒ¹³は水素
   又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ¹⁴は水素又はＣ_1-4−ア
   ルキルを示しＲ¹⁵は水素又はＣ_1-4−アルキルを示す］
   の８−アミノ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
   ３，４］ベンズオキサジアジン誘導体、製薬学的に有用
   なそれらの水和物及び酸付加塩、ならびにそれらの塩基
   との塩。
2. 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ¹は水素又は場合によりヒドロキシルもしく
   はハロゲンにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₃
   −アルキルを示し、Ｒ²はＲ¹と無関係に水素又はメチル
   を示し、Ｒ³は水素又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、Ｂ
   は水素、場合によりヒドロキシル、メトキシ、アミノ、
   メチルアミノもしくはジメチルアミノにより置換されて
   いることができる炭素数が１〜４のアルキル、又は（５
   −メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
   ル）−メチルを示し、Ｘ¹は水素又はハロゲンを示し、
   Ｘ²はハロゲン、特にフッ素又は塩素を示す］の化合物
   を式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ｚは構造 【化４】 を有する基を示し、ここで、Ｒ⁴は水素、場合によりヒ
   ドロキシルもしくはメトキシにより置換されていること
   ができる直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、
   シクロプロピル、炭素数が１〜３のアシルを示し、Ｒ⁵
   は水素、メチル、フェニル、チエニル又はピリジルを示
   し、Ｒ⁶は水素又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁷は水素
   又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ⁸は水素又はＣ_1-4−ア
   ルキルを示し、Ｒ⁹は水素、メチル又は−ＣＨ₂−ＮＲ⁷
   Ｒ⁸を示し、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-4−アルキル、アミノ、ア
   ルキル部分の炭素数が１又は２であり且つ場合によりヒ
   ドロキシルにより置換されていることができるアルキル
   −もしくはジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ_1-4−アルキ
   ル、Ｃ_1-4−アルキル−アミノ−Ｃ_1-4−アルキル又は１
   −イミダゾリルを示し、Ｒ¹¹は水素、ヒドロキシル、メ
   トキシ、メチルチオ、ハロゲン、メチル、ヒドロキシメ
   チルを示し、Ｒ¹²は水素又はメチルを示し、Ｒ¹³は水素
   又はＣ_1-4−アルキルを示し、Ｒ¹⁴は水素又はＣ_1-4−ア
   ルキルを示し、Ｒ¹⁵は水素又はＣ_1-4−アルキルを示
   す］の化合物と、適宜酸受容体の存在中で反応させるこ
   とを特徴とする式（Ｉ） 【化５】 ［式中、Ａはアミノ又はアルキルアミノを示し、Ｒ¹、
   Ｒ²、Ｒ³、Ｂ、Ｘ¹及びＺは上記と同義である］の化合
   物の製造法。
3. 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化６】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ及びＸ¹は上記と同義であ
   り、Ｘ²はハロゲン、特にフッ素又は塩素を示す］の化
   合物。
4. 【請求項４】 式（ＩＶ） 【化７】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ及びＸ¹は上記と同義であ
   り、Ｘ²はハロゲン、特にフッ素又は塩素を示す］の化
   合物を、例えば水、硫酸、酢酸、酢酸無水物又はそれら
   の混合物などの溶媒中で、−５０℃〜２００℃、好まし
   くは−２０℃〜１００℃の温度において、硝酸又は硝酸
   塩などのニトロ化剤と反応させ、得られるニトロ化合物
   を次いで還元することを特徴とする式（ＩＩ） 【化８】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｂ、Ｘ¹及びＸ²は上記と同義
   である］の化合物の製造法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含
   む医薬品。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の殺
   バクテリア性組成物における利用。