JPH10505345A - 新規チアゾロ［３，２−ａ］キノリンおよびチアゾロ［３，２−ａ］ナフチリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の新規チアゾロ［３，２−ａ］キノリンおよびチアゾロ［３，２−ａ］ナフチリジン誘導体は一般式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 新規チアゾロ［３，２−ａ］キノリンおよびチアゾロ［３，２−ａ］ナフチリ ジン誘導体 本発明は新規チアゾロ［３，２−ａ］キノリン誘導体、その製造法、およびこ れらの誘導体を含む抗菌組成物に関する。 チアゾロキノリンカルボン酸が抗菌活性をもっていることは既に文献に記載さ れている。その例はヨーロッパ特許０ ２８６ ０８９号、同０３８７ ８７７ 号、同０ ４７２ ８２６号、およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌３６巻２６２１頁（１９９３年）に見出される。 本発明においては、一般式（Ｉ） 但し式中 Ｒ¹は水素、または随時ハロゲンまたはメトキシが置換したメチルを表し、 Ｒ²は水素、炭素数が１〜４で随時ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチル アミノまたはジメチルアミノが置換したアルキル、または（５−メチル−２−オ キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを表し、 Ｘは窒素またはＣ−Ｒ⁴であって、ここに Ｒ⁴は水素、ハロゲンまたはメトキシを表すか、またはＲ¹と一緒になって構造 −Ｏ−ＣＨ₂−または−Ｓ−ＣＨ₂−の架橋をつくることができ、 Ｚは構造 を表し、ここに Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであって 、 Ｒ¹⁰は水素、随時ヒドロキシルが置換したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、アルコキシ部 分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルまたはＣ₁〜Ｃ₃−アシルを表し、 Ｒ¹¹は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁶は水素、直鎖または分岐したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、またはシクロプロピル を表し、 Ｒ7は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁸は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁹は水素、メチルまたは構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁹’、−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＣＯＯＲ⁹’、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＮをもつ基を表し、 Ｒ⁹’はメチルまたはエチルを表し、 Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏまたは直接結合を表す、 の化合物が発見された。 式（Ｉ）の化合物はラセミ体の形または鏡像体として純粋な化合物として、或 いは薬物学的に使用可能な水和物および酸付加塩の形、およびアルカリ金属、ア ルカリ土類金属、銀およびグアニジニウムの塩の形で存在することができる。 式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ） 但し式中 Ｒ¹、Ｒ²およびＸは上記と同じ意味を有し、 Ｙはフッ素または塩素を表す、 の化合物を式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ）、 但しＺは上記と同じ意味を有する、 と、必要に応じ酸除去剤を存在させて反応させることによって得られる。 この構造をもつ種類の公知の代表的な化合物と比較すれば、本発明の化合物は 抗菌作用が特にグラム陽性菌に対して高い。従って本発明の化合物は人および動 物に対する医薬品として適しており、この場合動物に対する医薬品には魚に対し 細菌の感染の治療および予防を行う医薬品も含まれる。 式（Ｉ）の好適な化合物は Ｒ¹が水素またはメチルを表し、 Ｒ²は水素、炭素数が１〜４で随時ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチル アミノまたはジメチルアミノが置換したアルキル、または（５−メチル−２−オ キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを表し、 Ｘは窒素またはＣ−Ｒ⁴であって、ここに Ｒ⁴は水素、ハロゲンまたはメトキシを表すか、またはＲ¹と一緒になって構造 −Ｏ−ＣＨ₂−または−Ｓ−ＣＨ₂−の架橋をつくることができ、 Ｚは構造 但し式中 Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹を表し、ここに Ｒ¹⁰は水素、随時ヒドロキシルが置換したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、アルコキシ部 分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル、またはＣ₁〜Ｃ₃−アシルであり、 Ｒ¹¹は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁶は水素、直鎖または分岐したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、またはシクロプロピル を表し、 Ｒ⁷は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁸は水素を表し、 Ｒ⁹は水素またはメチルを表し、 Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏまたは直接結合を表す、 の化合物、およびそれに基づいた薬物学的に使用可能な水和物および酸付加塩、 およびアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウムの塩である。 特に好適な式（Ｉ）の化合物は Ｒ¹がメチルであり、 Ｒ²は水素、メチルまたはエチルを表し、 Ｘは窒素またはＣ−Ｒ⁴を表し、ここで Ｒ⁴は水素、塩素、フッ素またはメトキシを表すか、或いはＲ¹と一緒になって 構造−Ｏ−ＣＨ₂−または−Ｓ−ＣＨ₂−の架橋をつくることができ、 Ｚは構造 を表し、ここで Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹を表し、ここに Ｒ¹⁰は水素、メチル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニ ル、またはＣ₁〜Ｃ₃−アシルであり、 Ｒ¹¹は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁶は水素、直鎖または分岐したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、またはシクロプロピル を表し、 Ｒ⁷は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁸は水素を表し、 Ｒ⁹は水素またはメチルを表し、 Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏまたは直接結合を表す、 の化合物、およびそれに基づいた薬物学的に使用可能な水和物および酸付加塩、 およびアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウムの塩である。 もし例えば７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）− ５Ｈ−チアゾロ［３、２−ａ］キノリン−４−カルボン酸および２，８−ジアザ ビシクロ−［４．３．０］−ノナンを式（Ｉ）の化合物の製造に使用する場合、 反応過程は下記式で表すことができる。 原料として使用される式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、または公知方法で 製造することができる。これらの化合物は随時ラセミ体、鏡像体または純粋なジ アステレオマーとして使用することができる。 例として下記の化合物を挙げることができる： ７，８−ジフルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２ａ］キノリン−４ −カルボン酸、 ７，８−ジフルオロ−１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ ］キノリン−４−カルボン酸、 ７，８，９−トリフルオロ−１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３， ２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、 ７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９．１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チア ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、 ７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９．１−（エピチオメタノ）−５Ｈ−チア ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、 ７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９．１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チア ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチル、 ７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９．１−（エピチオメタノ）−５Ｈ−チア ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸エチル。 原料として使用される式（ＩＩＩ）のアミンは公知である。キラルなアミンは ラセミ体として、および鏡像体として純粋な化合物またはジアステレオマーとし て純粋な化合物として使用することができる。 例としては次の化合物がある： ２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、 ２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、 ２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、 ２−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、 ２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、 ５−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、 ２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、 ２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、 ４−メチル−２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ ン−３−エン、 ５−メチル−２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３− エン、 ２−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、 ２−エチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、 ２−メチルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、 ２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、 ５−イソプロピル−２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン −３−エン、 ２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３− エン、 ２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、 ２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、 ２−アミノ−５−シクロプロピル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３ −エン。 （ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応で、化合物（ＩＩＩ）を塩、例えば塩酸塩の形 で使用できる反応は、希釈剤、例えばジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルフォルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルフォスフォルアミド、 スルフォラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えばメタノール、エタノー ル、ｎ−プロパノールまたはイソプロ パノール、グリコールモノメチルエーテルまたはピリジンの中で行うことが好ま しい。これらの希釈剤の混合物も使用することができる。 使用できる酸結合剤（酸除去剤）はすべての通常の無機または有機の酸結合剤 である。これらの中には好ましくはアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭 酸塩、有機アミンおよびアミジンが含まれる。下記のものは特に適当なものとし て下記のものを挙げることができる：トリエチルアミン、１，４−ジアザビシク ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４． ０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または過剰のアミン（ＩＩＩ）。 反応温度は比較的広い範囲で変えることができる。一般に反応は２０〜２００ ℃、好ましくは８０〜１８０℃の間で行われる。 反応は常圧で行うことができるが、高圧でも行うことができる。一般に反応は １〜１００バール、好ましくは１〜１０バールで行われる。 本発明方法を行う場合、化合物（ＩＩ）１モルに対して１〜１５モル、好まし くは１〜６モルの化合物（ＩＩＩ）を使用する。 遊離のアミノ基は反応中適当なアミノ保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル 基により保護し、反応が完結した後適当な酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢 酸で処理することにより再び遊離させることができる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ 編、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」Ｅ ４巻、１４４頁（１９８３年）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ著、「Ｐｒｏｔｅｃ ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９ ７３年）４３頁参照）。 本発明によるエステルはそのベースとなるカルボン酸のアルカリ金属 塩を適当なハロゲノアルキル誘導体と、例えばジメチルフォルムアミド、ジメチ ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルフォキシドまたはテトラ メチル尿素のような溶媒中で、温度約０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃にお いて反応させることにより得られる。該カルボン酸は随時ｔ−ブトキシカルボニ ル基のような保護基によりＮ原子上を保護されていることができる。 本発明の化合物の酸付加塩は通常の方法、例えばベタインを十分量の酸の水溶 液に溶解し、水と混合する有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン またはアセトニトリルを用いて沈澱させることによりつくられる。当量のベタイ ンと酸とを水またはアルコール、例えばグリコールモノメチルエーテル中で加熱 し、次にこの混合物を蒸発乾凅させるか、沈澱した塩を吸引濾過することができ る。薬物学的に使用し得る塩とは、例えば塩酸、硫酸、酢酸、グリコル酸、乳酸 、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルフォン酸、４−トルエンスルフォン 酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボニン酸、グルタミン酸またはアスパル チン酸の塩のような塩を意味するものとする。本発明の化合物は酸性または塩基 性のイオン交換剤に結合することができる。 本発明のカルボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩は、例えばベ タインを化学量論的な量よりも少ないアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水 酸化物の溶液に溶解し、溶解しなかったベタインを瀘過し、瀘液を蒸発乾凅させ ることにより得られる。薬物学的に適した塩はナトリウム、カリウムまたはカル シウムの塩である。対応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩を 適当な銀塩、例えば硝酸銀と反応させることにより得られる。 本発明の化合物は、毒性が低いことと組み合わされ、強い抗菌活性を有し、グ ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、特に種々の抗生物質、例えばペニシリン 、セファロスフォリン、アミノグリコシド、スルフォンアミドおよびテトラサイ クリンに対して耐性をもった菌に対し、広い抗菌スペクトルを示す。 このような有用な特性のために、本発明の化合物は人および動物に対する医薬 品の分野における化学療法活性化合物として、また無機または有機材料、特にす べての種類の有機材料、例えば重合体、潤滑剤、着色剤、繊維、レザー、紙およ び木材の保存、および食品および水の保存を行うための物質として使用すること ができる。 本発明の化合物は非常に広範囲の微生物に対して活性をもっている。本発明の 化合物を用いると、グラム陰性およびグラム陽性の細菌、および細菌に似た微生 物を抑制し、これらの病原菌で引き起こされる病気の予防、治療を行いおよび／ または治癒させることができる。 本発明の化合物は休眠菌および耐性菌に対する作用が強化されていることを特 徴としている。休眠菌、即ち検出し得るほど成育を示さない細菌の場合、本発明 の化合物は同様な物質の濃度に比べ低い濃度で作用する。このことは使用する量 ばかりでなく、細菌を死滅させる速度にも関係している。このような結果はグラ ム陽性菌およびグラム陰性菌、特にスタフィロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐ ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ミクロコックス・ルテウス（Ｍｉｃｒ ｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）およびエンテロコックス・ファエカリス（Ｅｎ ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）の場合に観測される。 本発明の化合物は、同等な物質に対してあまり敏感でないと分類され ている細菌、特にスタフィロコックス・アウレウスおよびエンテロコックス・フ ァエカリスに対し、その作用が驚くほど増加している。 本発明の化合物は特に細菌および細菌類似微生物に対して活性をもっている。 従って本発明の化合物は、人および動物に対する医薬品として、これらの病原菌 によって引き起こされる局所的および全身的な感染症の予防および化学療法に特 に適している。 本発明の化合物はまた、原虫症および寄生虫症の抑制にも適している。 本発明の化合物は種々の薬物的調合物として投与することができる。好適な薬 物的調合物としては、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ピル、粒剤、座薬、注射およ び経口投与できる溶液、懸濁液および乳化液、さらにペースト、軟膏、ゲル、ク リーム、ローション、粉末および噴霧剤を挙げることができる。 温血動物に対する毒性に関して有利な特性と組み合わされ、本発明の活性化合 物は、生産施設、繁殖施設、動物園、実験室および実験用の動物およびペットに おいて動物を飼育し繁殖させる際に生じる細菌性の病気の抑制に好適である。こ の場合本発明の化合物はすべてのまたは個別的な発現段階に対して活性をもち、 また耐性種および通常の感度をもった種に対して活性をもっている。細菌性の疾 患を抑制する結果として、病気、死亡、および収率の低下（例えば食肉、牛乳、 羊毛、皮、卵、蜂蜜等の生産収率の低下）が減少し、本発明の活性化合物を用い て動物の飼育をより経済的に、またより簡単に行うことができるようになる。 生産用および飼育用の動物には、哺乳類、例えば牛、馬、羊、豚、山羊、駱駝 、水牛、驢馬、兎、ファロー鹿、トナカイ、毛皮用動物、例えばミンク、チンチ ラ、アライグマ、鳥類、例えば鶏、鵞鳥、七面鳥、家 鴨、鳩、家庭および動物園で飼育される鳥類が含まれる。また生産用および装飾 用の魚類も含まれる。 実験室用および実験用動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデン・ ハムスター、犬および猫が含まれる。 ペットの中には犬および猫が含まれる。 一般に毎日体重１ｋｇ当たり約０．５〜約５０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ の量の活性化合物を投与する。 活性化合物は動物の飼料および飲料水と一緒に投与することができる。 飼料および食品は、適当な食用材料と組み合わせて活性化合物を０．０１〜１ ００ｐｐｍ、好ましくは０．５〜５０ｐｐｍ含んでいる。 このような飼料および食品は治療用および予防用の両方に使用することができ る。 このような飼料または食品は、食べられる有機または無機性の担体との混合物 中に活性化合物を０．５〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％を含む濃縮物 または予備混合物を通常の飼料と混合してつくられる。食べられる担体は例えば トウモロコシ粉末またはトウモロコシおよび大豆粉末または鉱物性の塩であり、 好ましくは少量の食べられる噴塵予防用の油、例えばトウモロコシ油または大豆 油を含んでいる。次にこのようにして得られた予備混合物を完全な飼料に加えた 後、動物に与える。 本発明の化合物の最低阻害濃度（ＭＩＣ）は、イソ・センシテスト・アガー（ Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ Ａｇａｒ）（Ｏｘｏｉｄ）に対する逐次希釈法に よって決定した。各試験物質に対し、数枚の寒天平板をつくる。その各々に対し 、逐次２倍に希釈して活性物質の濃度が減少するようにした。この寒天平板に多 点接種器（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて 接種を行った。接種一晩培養した病原菌を用いた。この培養菌は各接種点におい て約１０⁴個のコロニー形成粒子が含まれるように予め希釈されたものである。 接種した寒天平板を３７℃で滅菌し、約２０時間後に細菌の成育を読み取った。 ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）は裸眼で成育が観測されなかった最低の活性化合物濃 度を示す。 下記表に幾つかの本発明の化合物のＭＩＣ値を示す。 活性化合物の製造 実施例 １ ７−フルオロ−８−［１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［ ４．３．０］ノナン−８−イル］−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）− ５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３２３ミリモル）の７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９， １−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ ン酸を、３ｍｌのジメチルスルフォキシド中で６２ｍｇ（０．４８ミリモル）の （１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ−［４．３０］ノナンと 、アルゴン下において２時間１００℃に加熱する。この混合物を高真空下におい て濃縮し、残渣をエタノールから再結晶し、生成物を乾燥する。 収率：１１３ｍｇ（理論値の８４％）。 融点：＞３００℃。 実施例 ２ ８−［１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イ ル］−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾ ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１と同様にして、（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ−［４． ３．０］ノナンと反応させて標題化合物を得た。 融点：２７０〜２７８℃（分解を伴う）。 実施例 ３ ７−フルオロ−８−（２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ ン−３−エン−８−イル）−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ− チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１と同様にして、２−メチルアミノ−８−アザビシクロ−［４．３．０ ］ノン−３−エンと反応させて標題化合物を得た。 融点：２６０〜２７３℃。 実施例 ４ ８−（２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イ ル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ） −５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３２３ミリモル）の７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９， １−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ ン酸を、３ｍｌのＤＭＳＯ中において６７ｍｇ（０．４８ミリモル）の２−アミ ノ−８−アザビシクロ−［４．３．０］ノン−３−エンと、アルゴン下において ４時間８０℃に加熱する。この混合物を高真空下において濃縮し、残渣をエタノ ールから再結晶し、生成物を乾燥する。 収率：１２７ｍｇ（理論値の９２％）。 融点：２８０℃（分解を伴う）。 実施例 ５ ８−（２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３− エン−８−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）− ５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例４と同様にして、２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ−［４． ３．０］ノン−３−エンと反応させて標題化合物を得た。 融点：２４０〜２５０℃ 実施例 ６ ７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．０ ］ノン−３−エン−８−イル）−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５ Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１と同様にして、２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ−［４．３ ．０］ノン−３−エンと反応させて標題化合物を得た。 融点：２９０〜２９３℃。 実施例 ７ ７−フルオロ−８−（２−メチルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノン−３−エン−８−イル）−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）− ５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１と同様にして、２−メチルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３ ．０］ノン−３−エンと反応させて標題化合物を得た。 融点：２１５〜２１８℃。 実施例 ８ ７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン −３−エン−８−イル）−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チ アゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３２３ミリモル）の７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９， １−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ ン酸を、３ｍｌのＤＭＳＯ中において９０ｍｇ（０．６５ミリモル）の２−ヒド ロキシ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エンと、アルゴン下におい て６時間１２０℃に加熱する。この混合物を高真空下において濃縮し、残渣をエ タノールから再結晶し、生成物を乾燥する。 収率：２３ｍｇ（理論値の１７％）。 融点：＞３００℃。 実施例 ９ ８−（２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザビシクロ［４．３． ０］ノン−４−エン−８−イル）−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）− ５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例４と同様にして２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザビシクロ［４ ．３．０］ノン−４−エンと反応させて標題化合物を得た。 融点：２６５℃（分解を伴う）。 実施例１０ ７−フルオロ−８−（（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ ［４．３．０］ノナン−８−イル）−５−オキソ−９，１−（エピチオメタノ） −５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３０７ミリモル）の７，８−ジフルオロ−５−オキソ−９， １−（エピチオメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボ ン酸を、３ｍｌのジメチルスルフォキシド中において５９ｍｇ（０．４６ミリモ ル）の（１Ｒ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ ナンと、アルゴン下において６時間１２０℃に加熱する。この混合物を高真空下 において濃縮し、残渣をエタノールから再結晶し、生成物を乾燥する。 収率：９８ｍｇ（理論値の７４％）。 融点：２３５〜２３８℃（分解を伴う）。 実施例１１ ８−（（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８− イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エピチオメタノ）−５Ｈ−チア ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１０と同様にして、（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ−［４． ３．０］ノナンとの反応により標題化合物を得た。 融点：２４２〜２４４℃（分解を伴う）。 実施例１２ ７−フルオロ−８−（２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ ン−３−エン−８−イル）−５−オキソ−９，１−（エピチオメタノ）−５Ｈ− チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１０と同様にして、２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０ ］ノン−３−エンとの反応により標題化合物を得た。 融点：＞３００℃。 実施例１３ ８−（２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３− エン−８−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エピチオメタノ）− ５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１０と同様にして、２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４． ３．０］ノン−３−エンとの反応により標題化合物を得た。 融点：＞１４８〜１５２℃（分解を伴う）。 実施例１４ ７，９−ジフルオロ−１−メチル−８−（２−メチルアミノ−８−アザビシク ロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［ ３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３１８ミリモル）の７，８，９−トリフルオロ−１−メチル −５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸を、３ ｍｌのＤＭＳＯ中において９７ｍｇ（０．６４ミリモ ル）の２−メチルアミノ−８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エンと 、アルゴン下において２時間８０℃に加熱する。この混合物を高真空下において 濃縮し、残渣をエタノールから再結晶し、生成物を乾燥する。 収率：１０７ｍｇ（理論値の７６％）。 融点：＞３００℃。 実施例１５ ７，９−ジフルオロ−８−（２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４． ３．０］ノン−３−エン−８−イル）−１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ ロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１４と同様にして、２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３ ．０］ノン−３−エンとの反応により標題化合物を得た。 融点：２２０〜２２１℃。 実施例１６ ７，９−ジフルオロ−１−メチル−８−（２−メチルアミノメチル−８−アザ ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）−５−オ キソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１４と同様にして、２−メチルアミノメチル−８−アザビシクロ［４． ３．０］ノン−３−エンとの反応により標題化合物を得た。 融点：２７０〜２７３℃（分解を伴う）。 実施例１７ ８−（（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８− イル）７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ キノリン−４−カルボン酸 実施例１４と同様にして、７，８−ジフルオロ−１−メチル−５−オキソ−５ Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸を（１Ｓ，６Ｓ）−２， ８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと反応させて標題化合物を得た。 融点：２８８〜２９０℃（分解を伴う）。 実施例１８ ７−フルオロ−１−メチル−８−（（１Ｓ，６Ｓ）−２−オキサ−５，８−ジ アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１４と同様にして、７，８−ジフルオロ−１−メチル−５−オキソ−５ Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸を（１Ｒ，６Ｓ）−２− オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンと反応させて標題化合物 を得た。 融点：＞３００℃。 実施例１９ ７−フルオロ−１−メチル−８−（２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４ ．３．０］ノン−３−エン−８−イル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２ −ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１４と同様にして、７，８−ジフルオロ−１−メチル−５−オキソ−５ Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸を２−メチルアミノ−８ −ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エンと反応させて標題化合物を得た 。 融点：２７０〜２７２℃（分解を伴う）。 実施例２０ ８−（２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３− エン−８−イル）−７−フルオロ−１−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［ ３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸 実施例１４と同様にして、７，８−ジフルオロ−１−メチル−５−オキソ−５ Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸を２−アミノ−５−メチ ル−８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エンと反応させて標題化合物 を得た。 融点：２６３〜２６８℃（分解を伴う）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 519/00 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ブレム， クラウス−デイーター ドイツ連邦共和国デー−45661レクリング ハウゼン・エベルハルトシユトラーセ20 (72)発明者 エンデルマン， ライナー ドイツ連邦共和国デー−42113ブツペルタ ール・インデンビルケン152アー (72)発明者 ピロ， フランツ ドイツ連邦共和国デー−40764ランゲンフ エルト・ツアシユレンクヘツケ５ (72)発明者 シユテゲマン， ミヒヤエル ドイツ連邦共和国デー−51381レーフエル クーゼン・グルンデルミユーレンベーク29 (72)発明者 ベツツシユタイン， ハインツ−ゲオルク ドイツ連邦共和国デー−51377レーフエル クーゼン・シユライアーマツハーシユトラ ーセ13

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） 但し式中 Ｒ¹は水素、または随時ハロゲンまたはメトキシが置換したメチルを表し、 Ｒ²は水素、炭素数が１〜４で随時ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチル アミノまたはジメチルアミノが置換したアルキル、または（５−メチル−２−オ キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを表し、 Ｘは窒素またはＣ−Ｒ⁴であって、ここに Ｒ⁴は水素、ハロゲンまたはメトキシを表すか、またはＲ¹と一緒になって構造 −Ｏ−ＣＨ₂−または−Ｓ−ＣＨ₂−の架橋をつくることができ、 Ｚは構造 を表し、ここに Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであって 、 Ｒ¹⁰は水素、随時ヒドロキシルが置換したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、アルコキシ部 分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルまたはＣ₁〜Ｃ₃−アシルを表し、 Ｒ¹¹は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁶は水素、直鎖または分岐したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、またはシクロプロピル を表し、 Ｒ⁷は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁸は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁹は水素、メチルまたは構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁹’、−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＣＯＯＲ⁹’、ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＮをもつ基を表し、 Ｒ⁹’はメチルまたはエチルを表し、 Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏまたは直接結合を表す、 の化合物。 ２． 式（Ｉ） 但し式中 Ｒ¹は水素、または随時ハロゲンまたはメトキシが置換したメチルを表し、 Ｒ²は水素、炭素数が１〜４で随時ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチル アミノまたはジメチルアミノが置換したアルキル、または（５− メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを表し、 Ｘは窒素またはＣ−Ｒ⁴であって、ここに Ｒ⁴は水素、ハロゲンまたはメトキシを表すか、またはＲ¹と一緒になって構造 −Ｏ−ＣＨ₂−または−Ｓ−ＣＨ₂−の架橋をつくることができ、 Ｚは構造 を表し、ここに Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであって 、 Ｒ¹⁰は水素、随時ヒドロキシルが置換したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、アルコキシ部 分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルまたはＣ₁〜Ｃ₃−アシルを表し、 Ｒ¹¹は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁶は水素、直鎖または分岐したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、またはシクロプロピル を表し、 Ｒ⁷は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁸は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁹は水素、メチルまたは構造−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁹’、−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＣＯＯＲ⁹’、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＮをもつ基を表し、 Ｒ⁹’はメチルまたはエチルを表し、 Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏまたは直接結合を表す、 の化合物を製造する方法において、式（ＩＩ） 但し式中 Ｒ¹、Ｒ²およびＸは上記と同じ意味を有し、 Ｙはフッ素または塩素を表す、 の化合物を式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ）、 但しＺは上記と同じ意味を有する、 と、必要に応じ酸除去剤を存在させて反応させることを特徴とする方法。 ３．式（Ｉ）において Ｒ¹が水素またはメチルを表し、 Ｒ²は水素、炭素数が１〜４で随時ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチル アミノまたはジメチルアミノが置換したアルキル、または（５−メチル−２−オ キソ−１，３−ジオキソール−４−イル）−メチルを表し、 Ｘは窒素またはＣ−Ｒ⁴であって、ここに Ｒ⁴は水素、ハロゲンまたはメトキシを表すか、またはＲ¹と一緒になって構造 −Ｏ−ＣＨ₂−または−Ｓ−ＣＨ₂−の架橋をつくることができ、 Ｚは構造 但し式中 Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ヒドロキシメチル、−ＣＨ²−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹を表し、ここに Ｒ¹⁰は水素、随時ヒドロキシルが置換したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、アルコキシ部 分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル、またはＣ₁〜Ｃ₃−アシルであり、 Ｒ¹¹は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁶は水素、直鎖または分岐したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、またはシクロプロピル を表し、 Ｒ⁷は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁸は水素を表し、 Ｒ⁹は水素またはメチルを表し、 Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏまたは直接結合を表す、 の化合物、およびそれに基づいた薬物学的に使用可能な水和物および酸付加塩、 および該カルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウ ムの塩。 ４．式（Ｉ）において Ｒ¹がメチルであり、 Ｒ²は水素、メチルまたはエチルを表し、 Ｘは窒素またはＣ−Ｒ⁴を表し、ここで Ｒ⁴は水素、塩素、フッ素またはメトキシを表すか、或いはＲ¹と一緒 になって構造−Ｏ−ＣＨ₂−または−Ｓ−ＣＨ₂−の架橋をつくることができ、 Ｚは構造 を表し、ここで Ｒ⁵は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁰ Ｒ¹¹を表し、ここに Ｒ¹⁰は水素、メチル、アルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニ ル、またはＣ₁〜Ｃ₃−アシルであり、 Ｒ¹¹は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁶は水素、直鎖または分岐したＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、またはシクロプロピル を表し、 Ｒ⁷は水素またはメチルを表し、 Ｒ⁸は水素を表し、 Ｒ⁹は水素またはメチルを表し、 Ｂは−ＣＨ₂−、Ｏまたは直接結合を表す、 の化合物、およびそれに基づいた薬物学的に使用可能な水和物および酸付加塩、 および該カルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウ ムの塩。 ５．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を含んでいることを特徴とする医薬品。 ６．医薬品の製造に対する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 ７．抗菌組成物における請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。