JPH0853475A - 放射性ヨウ素標識ホウ素含有リン脂質化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は 【化２】 （ここで、ｎは０〜２０の数を、Ｗは放射性ヨウ素で置
換されたフェニル基、基−ＣＨ＝ＣＨＩまたは水素原子
を示す）を示し、Ｒ₃はホウ素化合物から導かれた基を
示す］で表されるヨウ素標識ホウ素含有リン脂質化合物
並びにこれを有効成分とする癌の画像診断剤および中性
子捕獲療法剤。 【効果】 本発明は、腫瘍の局在を画像化して腫瘍の診
断を可能とすると共にホウ素中性子捕獲療法（ＢＮＣ
Ｔ）においては腫瘍へのホウ素の取り込み量の算出が容
易且つ客観的に行うことができ、同時にＢＮＣＴにおい
てその治療効果を飛躍的に増大させる化合物を提供する
ものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、癌の診断並びに治療に
好適なホウ素含有リン脂質化合物に関し、更に詳細に
は、放射性ヨウ素で標識されたことにより、腫瘍の局存
を画像診断することができ、更に中性子捕捉療法（ＢＮ
ＣＴ）のための薬剤としても用いることのできるホウ素
含有リン脂質化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、癌に対する種々の診断及び治療方
法が開発され、なかでも放射性アイソトープを利用する
診断及び治療方法の進歩はめざましい。 このうち、¹⁰
Ｂを含む化合物（¹⁰Ｂキャリア）を癌細胞に取りこませ
た後、低エネルギーの熱中性子線を照射し、次式のよう
な核反応を生体内で起こさせることによって組織中の癌
細胞を破壊する、いわゆるホウ素中性子捕捉療法（ＢＮ
ＣＴ）は理想的且つ幅広い癌治療法として大いに期待さ
れている。

【０００３】¹⁰ Ｂ＋₀ ¹ｎ → ⁷Ｌｉ＋ ₂ ⁴Ｈｅ＋２.４ＭｅＶ このＢＮＣＴを行う際には癌組織への¹⁰Ｂの高い取り込
みがその治療効果を高める上できわめて重要であり、現
在多くのホウ素化合物の中から、腫瘍への取り込みが高
く、かつ多くのホウ素原子を含む化合物としてメルカプ
トウンデカヒドロドデカボレート（ＢＳＨ）やバラボロ
ノフェニルアラニン（ＢＰＡ）といった化合物が用いら
れてきたが、その腫瘍への取り込みの程度及び腫瘍選択
性にはなお問題があった。

【０００４】一方、ＢＮＣＴ法による中性子線照射を施
行する際には腫瘍部位の確定とホウ素原子の腫瘍部位へ
の取り込み量を正確に知る必要があるが、従来、取り込
み量の算出に当たってはホウ素化合物を投与した後、血
液中のホウ素（Ｂ−10）濃度を放射化測定（prompt gam
ma 法）によって測定し、腫瘍へのホウ素（Ｂ−10）濃
度を推定する方法がとられ、また実際との誤差を補正す
るためにあらかじめ腫瘍組織に挿入された金線を中性子
照射中に取り出し、その放射化測定で中性子照射が最終
的に決定されるという、きわめて煩雑且つ正確さの欠け
る方法がとられてきた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、癌の存在を正
確に診断し、また、治療をより有効に実施するために
は、腫瘍に対して高い親和性と選択性をもち、かつ、標
識能を有する化合物の開発が必須であり、特に有効なホ
ウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）を実施するためには上
記の他、正常組織に対する損傷を最小限にすることと腫
瘍部位への薬剤濃度の絶対値が高いことが要求されてお
り、このような要求を満足する化合物の提供が強く求め
られていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な腫瘍集積性の高い、安定で且つ安全な化合物を開発す
るために鋭意研究を重ねた結果、有効且つ選択的に腫瘍
細胞膜に取り込まれるリン脂質化合物と、選択性には乏
しいが腫瘍集積性を有するホウ素化合物（カゴ型ホウ素
化合物等）を共有的に結合させることにより得られる化
合物は、腫瘍への集積性及び選択性が共に優れているこ
とを見い出した。

【０００７】また、当該化合物に放射性アイソトープで
あるヨウ素を導入することによって腫瘍を明確にイメー
ジングできることを見いだし、本化合物が有効な中性子
捕捉治療のホウ素キャリアのみならず治療には必須の病
巣の検出およびＢＮＣＴにおける¹⁰Ｂの病巣への集積を
推定できる手段となりうることを見い出し、本発明を完
成させるに至った。

【０００８】すなわち本発明の目的は、一般式（１）

【化３】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は

【化４】 （ここで、ｎは０〜２０の数を、Ｗは放射性ヨウ素で置
換されたフェニル基、基−ＣＨ＝ＣＨＩまたは水素原子
を示す）を示し、Ｒ₃はホウ素化合物から導かれた基を
示す］で表されるホウ素含有リン脂質化合物を提供する
ことである。また、本発明の別の目的は、上記ホウ素含
有リン脂質化合物（１）を有効成分とする癌の画像診断
剤および中性子捕捉療法剤を提供することである。

【０００９】本発明のホウ素含有リン脂質化合物（１）
は、下式に従い放射性ヨード標識リン脂質化合物（２）
と、いわゆる¹⁰Ｂキャリアと言われるホウ素化合物
（３）を結合させることによって得られる。

【化５】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前記した意味を有する）

【００１０】上記反応における放射性ヨード標識リン脂
質化合物（１）は、末端に標識ヨウ素置換フェニル基若
しくは標識ヨウ素置換エチレン基を有するジアシルグリ
セロールまたはジアルキルグリセリルエーテルに塩化ホ
スホニル等のリン化合物を作用させることにより得られ
るリン脂質であり、具体的な化合物としては、ジアシル
グリセロ−３−ホスホリルカルボラン、ジアシルグリセ
ロ−３−ホスホリルメルカプトウンデカハイドロドデカ
ボレート等を挙げることができる。

【００１１】また、ジアシルグリセロールおよびジアル
キルグリセリルエーテルの末端のヨウ素標識は常法にし
たがって行うことができ、標識に用いる放射性ヨウ素と
しては¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ等が利用される。

【００１２】一方のホウ素化合物（３）としては、腫瘍
への取り込みが高く、かつ多くのホウ素原子を含む化合
物として知られている、メルカプトウンデカヒドロドデ
カボレート（ＢＳＨ）、カルボラン等のカゴ型ホウ素化
合物を利用することができる。 なお、前記式中で基Ｒ₃
はホウ素化合物から末端の水素原子を取り去った基を意
味する。

【００１３】放射性ヨード標識リン脂質化合物（２）と
ホウ素化合物（３）との反応は、通常のリン酸エステル
化反応、例えばチオニルクロライドによるクロル化のあ
と縮合反応を行うか、あるいはＤＣＣを用いる縮合反応
による方法等にしたがって行えば良い。

【００１４】上記の如くして得られる放射性ヨード標識
リン脂質化合物（１）は、癌の画像診断剤として利用す
ることができる。

【００１５】放射性ヨード標識リン脂質化合物（１）を
用いて癌の画像診断剤を調製するには、当該化合物をア
ルブミン等を含む生理食塩水に溶解した後、常法にした
がって製剤化すれば良い。この癌の画像診断剤は、癌の
部位、求める画像の鮮明度等によっても相違するが、一
般には一回１８５〜２５９ＭＢｑ程度の放射能量を投与
すれば良い。

【００１６】また、中性子捕捉療法剤（ＢＮＣＴ）も上
記と同様調製できるが、この用途で用いる場合は、本発
明化合物（１）中のホウ素キャリア濃度（基Ｒ₃のホウ
素量）、癌の大きさおよび部位、照射する中性子の強度
および時間等を勘案し、使用量を定めれば良い。

【００１７】

【発明の効果】本発明は、腫瘍の局在を画像化して腫瘍
の診断を可能とすると共にホウ素中性子捕捉療法（ＢＮ
ＣＴ）においては腫瘍へのホウ素の取り込み量の算出が
容易且つ客観的に行うことができ、同時にＢＮＣＴにお
いてその治療効果を飛躍的に増大させる化合物を提供す
るものである。

【００１８】すなわち、放射性アイソトープで標識され
た本発明のホウ素含有リン脂質化合物（１）を用いて核
医学画像診断例えばＳＰＥＣＴを実施することにより腫
瘍の局在を確認し、併せてＢＮＣＴにおいては腫瘍組織
中の¹⁰Ｂ濃度をきわめて容易且つ正確に求めることが出
来る化合物であり、さらにはきわめて有効なＢＮＣＴ用
薬剤となる化合物を提供するものである。

【００１９】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例によりなんら制約される
ものではない。

【００２０】実 施 例 １ １５−（４−［¹²³Ｉ］ ヨードフェニル）ペンタデカン
酸（¹²³Ｉ−ＩＰＰＡ）の合成：テフロン製攪拌子を入
れた３ｍｌのミニバイアルに、Ｎａ¹²³Ｉ溶液 ３７０Ｍ
Ｂｑを加え、窒素ガスを吹き込みながら加熱乾固した。
次にトリフルオロ酢酸タリウム（東京化成） １ｍｇを
含むトリフルオロ酢酸 ２５０μｌに、１５−フェニル
ペンタデカン酸 １ｍｇを溶解した液を加え、１０５℃
にて約１０分間加熱した。

【００２１】ミニバイアル中に窒素ガスを吹き付けて溶
媒を留去し、テトラヒドロフラン２００μｌを加えて残
渣を溶解した後、高速液体クロマトグラフィー［ウォー
ターズ社製、カラム：マイクロボンダスフェア１５μ
１００Ａ ７.８×３００ｍｍ、溶媒：テトラヒドロフラ
ン／アセトニトリル／水 ６０／２０／２０、流速：２
ｍｌ／ｍｉｎ］により精製を行い、¹²³Ｉ−ＩＰＰＡを
得た。精製された¹²³Ｉ−ＩＰＰＡはＨＰＬＣ分析によ
って高純度であることが確認された。 その保持時間は
およそ１０.５分であった。（図１）

【００２２】実 施 例 ２ １−（１５−（４−［¹²³Ｉ］ ヨードフェニル）ペンタ
デカノイル−２−ステアロイルーグリセロール（ラセミ
体）（¹²³Ｉ−１,２−ｒａｃ−ＤＡＧ）の合成¹²³ Ｉ−ＩＰＰＡ ２００ＭＢｑを濃縮乾固し、２５ｍｌ
のなす型フラスコに無水ジクロロメタン １ｍｌ及び塩
化チオニル １００μｌと共に取り、３０分間攪拌し、
１５−（４−［¹²⁵Ｉ］ ヨードフェニル）ペンタデカン
酸のクロリド溶液とした。 溶媒のジクロロメタン及び
未反応の塩化チオニルを加熱下完全に留去した後、これ
に２−モノステアリン ２ｍｇ及び４−ジメチルアミノ
ピリジン ２ｍｇを含む無水ジクロロメタン溶液 １ｍｌ
を加え、３０分間攪拌した。

【００２３】溶媒留去後、残渣をヘキサンで溶解し、Ｈ
ＰＬＣ［ウォーターズ社製、カラム：ゾルバックスＳＩ
Ｌカラム ４.９×２４０ｍｍ ＤｕＰｏｎｔ社製、溶
媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール ９８／２、流
速：２ｍｌ／ｍｉｎ］により精製し、¹²³Ｉ−１,２−ｒ
ａｃ−ＤＡＧを得た。¹²³ Ｉ−１,２−ｒａｃ−ＤＡＧは、１−（１５−（４−
［¹²³Ｉ］ ヨードフェニル）ペンタデカノイル−３−ス
テアロイルーグリセロール（ラセミ体）（¹²³Ｉ−１,３
−ｒａｃ−ＤＡＧ）溶出後に検出され、その保持時間は
約６分であった。（図２） 精製¹²³Ｉ−１,２−ｒａｃ−ＤＡＧのＨＰＬＣクロマト
グラムを図３に示す。

【００２４】実 施 例 ３ １−（１５−４−［¹²³Ｉ］ ヨードフェニル）ペンタデ
カノイル−２−ステアロイルーグリセロ−３−ホスホリ
ルメルカブトウンデカヒドロデカート（¹²³Ｉ−１,２−
ｒａｃ−ＰＡ−ＢＳＨ）の合成：¹²³Ｉ−１,２−ｒａｃ
−ＤＡＧ ７４ＭＢｑを含む１０ｍｌなす型フラスコ
に、ジクロロメタン ５００μｌを加えて溶解し、塩化
ホスホニル ５μｌを加えて３０分間攪拌した後、蒸発
乾固する。 ジクロロメタンで再溶解した後、メルカプ
トウンデカヒドロドデカボレート（ＢＳＨ） １０ｍｇ
を加えてさらに３０分間攪拌した。

【００２５】溶媒留去後、ヘキサン １ｍｌを加えて洗
浄し、残渣についてシリカゲル薄層クロマトグラフィー
分取（展開溶媒：クロロホルム／メタノール／アンモニ
ア／水＝２０／１５／３／２）を行い、最終目的物を得
た。 シリカゲル薄層クロマトグラムを図４に示す。

【００２６】試 験 例 １¹²³ Ｉ−１,２−ｒａｃ−ＰＡ−ＢＳＨの担癌ラット体内
分布：培養Ｃ６グリオーマ細胞を遠沈後、ラットの下肢
に注射して固形腫瘍を形成させる。１週間後固形腫瘍よ
り細胞細片を切り出し、これをラット脳皮質下に移植
し、担癌ラットを作成した。 Ｃ６グリオーマ固形腫瘍
を移植してから２０日後、移植ラットに尾静脈より¹²³
Ｉ−１,２−ｒａｃ−ＰＡ−ＢＳＨ １８５０ＫＢｑを投
与し、３時間後にラットの脳腫瘍部分、小脳、肺、肝
臓、腎臓及び血液を採取し、重量測定とシングルチャン
ネルガンマカウンターによる放射能測定を行い、投与放
射能に対する組織１ｇ当たりの取り込み率（％ＩＤ／
ｇ）を算出した。この結果を表１に示す。

【００２７】

【００２８】試 験 例 ２ 上記試験例１と同様にして作成したＣ６グリオーマ固形
腫瘍の担癌ラットに^{12 3}Ｉ−１,２−ｒａｃ−ＰＡ−ＢＳ
Ｈ １８５０ＫＢｑを尾静脈より投与し、３時間後に大
脳を摘出、ドライアイスにより凍結させ、ミクロトーム
（中川製作所社製）にて２０μｍ厚の組織断片を作成し
た。イメージングプレートに組織切片を密着させて封入
した後、画像解析装置（富士フィルム社製）を用いて３
９時間の露光を行い、脳オートラジオグラムを得た（参
考写真参照）。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ¹²³Ｉ−ＩＰＰＡのＨＰＬＣ分析結果を示す
図面。

【図２】 ¹²³Ｉ−１,２−ｒａｃ−ＤＡＧのＨＰＬＣ分
析結果を示す図面。

【図３】 精製¹²³Ｉ−１,２−ｒａｃ−ＤＡＧのＨＰＬ
Ｃクロマトグラムを示す図面。

【図４】 ¹²³Ｉ−１,２−ｒａｃ−ＰＡ−ＢＳＨのシリ
カゲル薄層クロマトグラムを示す図面。 図面中、Ａは¹²³Ｉ−１,２−ｒａｃ−ＰＡ、Ｂは¹²³Ｉ
−１,２−ｒａｃ−ＤＡＧ、Ｃは反応液、Ｄは、¹²³Ｉ−
１,２−ｒａｃ−ＰＡ−ＢＳＨ（目的物）を示す。 以 上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 594148232 藤井 亮 京都府京都市伏見区竹田中川原町57番地の 24 (71)出願人 594148243 上田 聖 京都府京都市左京区岩倉忠在地町11番地の 18 (72)発明者 今堀 良夫 京都府京都市上京区今出川通り掘川東入飛 鳥井町252番地 フォルム掘川今出川506号 (72)発明者 脇田 員男 京都府京都市伏見区深草西浦町１丁目10番 地の３ロイヤル深草 407号 (72)発明者 藤井 亮 京都府京都市伏見区竹田中川原町57番地の 24 (72)発明者 上田 聖 京都府京都市左京区岩倉忠在地町11番地の 18 (72)発明者 井上 実 千葉県山武郡成東町津辺150−１ シティ ハイム今関Ａ棟202号室 (72)発明者 田沢 周作 千葉県印旛郡富里町七栄52−22

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は 【化２】 （ここで、ｎは０〜２０の数を、Ｗは放射性ヨウ素で置
   換されたフェニル基、基−ＣＨ＝ＣＨＩまたは水素原子
   を示す）を示し、Ｒ₃はホウ素化合物から導かれた基を
   示す］で表されるホウ素含有リン脂質化合物。
2. 【請求項２】 放射性ヨウ素が¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉまたは¹²³
   Ｉから選ばれたものである請求項第１項記載のホウ素含
   有リン脂質化合物。
3. 【請求項３】 一般式（１）において、Ｒ₃のホウ素化
   合物がカゴ型ホウ素化合物から導かれる基である請求項
   第１項または第２項記載のホウ素含有リン脂質化合物。
4. 【請求項４】 ホウ素化合物がメルカプトウンデカヒド
   ロドデカボレートから導かれたものである請求項第１項
   ないし第３項記載の何れかの項記載のホウ素含有リン脂
   質化合物。
5. 【請求項５】 ホウ素化合物がカルボラン誘導体から導
   かれたものである請求項第１項ないし第３項記載の何れ
   かの項記載のホウ素含有リン脂質化合物。
6. 【請求項６】 ホウ素化合物がカルボランである請求項
   第５項記載のホウ素含有リン脂質化合物。
7. 【請求項７】 請求項第１項ないし第６項の何れかの項
   に記載のホウ素含有リン脂質化合物を有効成分とする癌
   の画像診断剤。
8. 【請求項８】 請求項第１項ないし第６項の何れかの項
   に記載のホウ素含有リン脂質化合物を有効成分とする中
   性子捕捉療法剤。