JPH085792B2 - 逆転写酵素阻害剤 - Google Patents
逆転写酵素阻害剤Info
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- JPH085792B2 JPH085792B2 JP30138386A JP30138386A JPH085792B2 JP H085792 B2 JPH085792 B2 JP H085792B2 JP 30138386 A JP30138386 A JP 30138386A JP 30138386 A JP30138386 A JP 30138386A JP H085792 B2 JPH085792 B2 JP H085792B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pqq
- reverse transcriptase
- present
- rna
- dna
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ピロロキノリンキノン（PQQ）又はその誘
導体を含有する逆転写酵素阻害剤に関するものであり、
これは、特にレトロウイルスに起因する各種疾病の予防
及び／又は治療に有効な薬剤として利用されるものであ
る。
導体を含有する逆転写酵素阻害剤に関するものであり、
これは、特にレトロウイルスに起因する各種疾病の予防
及び／又は治療に有効な薬剤として利用されるものであ
る。
（従来の技術） 一般に遺伝情報は遺伝子DNAにある。このDNAを鋳型に
してmRNA（メッセンジャーRNA）が合成されRNAに写しか
えられる。その遺伝情報に従ってタンパク質が合成さ
れ、遺伝情報が発現される。この説はセントラルドグマ
と呼ばれ1957年クリックによって提唱された。そして一
般にこの逆、すなわちRNAからDNAという方向に遺伝情報
が流れるということはあり得ないと信じられていた。し
かしRNA型腫瘍ウイルスに於いてRNAを鋳型としてDNAが
合成され、RNAからDNAへも遺伝情報が伝達することがテ
ミンにより明らかにされた。この作用には酵素が関与し
この作用を持つ酵素を逆転写酵素と呼んでいる。最近に
なり多くのRNA型腫瘍ウイルスでこの酵素の存在が次々
と明らかにされ、逆転写酵素を持ったウイルスをレトロ
ウイルスと呼ぶようになった。代表的なレトロウイルス
には、マウス白血病ウイルス（MLV）、ラウス肉腫ウイ
ルス（RSV）、トリ骨髄芽球症ウイルス（AMV）、馬伝染
性貧血症ウイルス（EIA）、ウシ白血病ウイルス（BL
V）、豚レトロウイルス、サル乳ガンウイルス（MPM
V）、ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルス（HTLV）などがあ
り、特にHTLV−IIIは、エイズ（AIDS）の原因ウイルス
として注目されている。
してmRNA（メッセンジャーRNA）が合成されRNAに写しか
えられる。その遺伝情報に従ってタンパク質が合成さ
れ、遺伝情報が発現される。この説はセントラルドグマ
と呼ばれ1957年クリックによって提唱された。そして一
般にこの逆、すなわちRNAからDNAという方向に遺伝情報
が流れるということはあり得ないと信じられていた。し
かしRNA型腫瘍ウイルスに於いてRNAを鋳型としてDNAが
合成され、RNAからDNAへも遺伝情報が伝達することがテ
ミンにより明らかにされた。この作用には酵素が関与し
この作用を持つ酵素を逆転写酵素と呼んでいる。最近に
なり多くのRNA型腫瘍ウイルスでこの酵素の存在が次々
と明らかにされ、逆転写酵素を持ったウイルスをレトロ
ウイルスと呼ぶようになった。代表的なレトロウイルス
には、マウス白血病ウイルス（MLV）、ラウス肉腫ウイ
ルス（RSV）、トリ骨髄芽球症ウイルス（AMV）、馬伝染
性貧血症ウイルス（EIA）、ウシ白血病ウイルス（BL
V）、豚レトロウイルス、サル乳ガンウイルス（MPM
V）、ヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルス（HTLV）などがあ
り、特にHTLV−IIIは、エイズ（AIDS）の原因ウイルス
として注目されている。
レトロウイルスは、複製されるにはまずそのゲノムの
RNAをDNAに逆転写を行うべく、RNAウイルスのサブ・グ
ループを形成する。いったんこのDNAが形成されると、
ウイルスのゲノムは宿主の細胞ゲノムに組み込まれ、複
製の目的のために宿主細胞の転写／翻訳機構を全面的に
利用するようになる。ウイルスのDNAはいったん組み入
れられれば宿主のDNAと実質的に識別されなくなり、こ
の状態でのウイルスは攻撃に対して安定であり、ウイル
スはこの状態のまま細胞の寿命が続く限り生存すること
ができる。そしてそのうち新しい感染をひき起こす。予
防及び新しい感染をひき起こさせないためには、ウイル
スの遺伝情報の伝達に中心的役割をなす逆転写酵素を長
い期間おそらくは生涯にわたり阻害し続けることが必要
である。従って阻害剤は毒性上容認される非常に安全な
ものでなければならない。
RNAをDNAに逆転写を行うべく、RNAウイルスのサブ・グ
ループを形成する。いったんこのDNAが形成されると、
ウイルスのゲノムは宿主の細胞ゲノムに組み込まれ、複
製の目的のために宿主細胞の転写／翻訳機構を全面的に
利用するようになる。ウイルスのDNAはいったん組み入
れられれば宿主のDNAと実質的に識別されなくなり、こ
の状態でのウイルスは攻撃に対して安定であり、ウイル
スはこの状態のまま細胞の寿命が続く限り生存すること
ができる。そしてそのうち新しい感染をひき起こす。予
防及び新しい感染をひき起こさせないためには、ウイル
スの遺伝情報の伝達に中心的役割をなす逆転写酵素を長
い期間おそらくは生涯にわたり阻害し続けることが必要
である。従って阻害剤は毒性上容認される非常に安全な
ものでなければならない。
現在逆転写酵素阻害剤としてはtRNA（トランスファー
RNA）誘導体（Nucleic Acids Res.2,2315−2328 197
5）、リファンピシリン誘導体（Biochemistry,16,786−
792,1977）、Carbopol934（FEBS Lett.53,10−14,197
5）、Pyran Copolymer（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.71,
367−370,1974）、Phosphonoacetic acid（Fed.Proc.3
6,2430,1977）、β−Lapachone（Eur.J.Biochem.84,197
−205,1978）などがあげられるが、逆転写酵素に対する
特異性が低かったり、高濃度でしか有効でないため、in
vivoに於ける毒性がしばしば指摘されている。（Bioch
im.Biophys.Acta,473,1−38,1977.Top.Curr.Chem.72,21
−49,1977.Biochim.Biophys.Acta,454,230−247,1976） （発明が解決しようとする問題点） 上述のように、現在逆転写酵素阻害剤として知られて
いる物質は毒性が高く、長期間の投与に適さないという
問題点をかかえている。
RNA）誘導体（Nucleic Acids Res.2,2315−2328 197
5）、リファンピシリン誘導体（Biochemistry,16,786−
792,1977）、Carbopol934（FEBS Lett.53,10−14,197
5）、Pyran Copolymer（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.71,
367−370,1974）、Phosphonoacetic acid（Fed.Proc.3
6,2430,1977）、β−Lapachone（Eur.J.Biochem.84,197
−205,1978）などがあげられるが、逆転写酵素に対する
特異性が低かったり、高濃度でしか有効でないため、in
vivoに於ける毒性がしばしば指摘されている。（Bioch
im.Biophys.Acta,473,1−38,1977.Top.Curr.Chem.72,21
−49,1977.Biochim.Biophys.Acta,454,230−247,1976） （発明が解決しようとする問題点） 上述のように、現在逆転写酵素阻害剤として知られて
いる物質は毒性が高く、長期間の投与に適さないという
問題点をかかえている。
したがって、特にウイルス、なかでもレトロウイルス
の予防、治療を目的として長期間投与することのできる
安全な薬剤は実質上存在しないといっても過言ではな
く、このようなことが特に抗ウイルス剤の実用化を妨げ
ている一因ともなっている。
の予防、治療を目的として長期間投与することのできる
安全な薬剤は実質上存在しないといっても過言ではな
く、このようなことが特に抗ウイルス剤の実用化を妨げ
ている一因ともなっている。
（問題点を解決するための手段） 本発明は、上記欠点を解決するためになされたもので
あって、特に、長期間投与が可能であり毒性発現がきわ
めて低い物質を開発する必要があり、該目的に適合した
物質を得るには、人工的に合成された物質よりも自然界
に広く存在する天然物をスクリーニングするのが最適で
あるとの観点にたった。そしてその起源を広く自然界に
求め、自然界に広く分布する数多くの物質の中から逆転
写酵素阻害作用を有する物質について、鋭意研究を行っ
た。その結果、式（１）で示されるピロロキノリンキノ
ン（PQQ）及びその誘導体が強力な逆転写酵素阻害作用
を有し、しかも毒性的にも何ら問題がないという新知見
を得、本発明を完成するに至った。
あって、特に、長期間投与が可能であり毒性発現がきわ
めて低い物質を開発する必要があり、該目的に適合した
物質を得るには、人工的に合成された物質よりも自然界
に広く存在する天然物をスクリーニングするのが最適で
あるとの観点にたった。そしてその起源を広く自然界に
求め、自然界に広く分布する数多くの物質の中から逆転
写酵素阻害作用を有する物質について、鋭意研究を行っ
た。その結果、式（１）で示されるピロロキノリンキノ
ン（PQQ）及びその誘導体が強力な逆転写酵素阻害作用
を有し、しかも毒性的にも何ら問題がないという新知見
を得、本発明を完成するに至った。
（式中R1,R2,R3は同一でも異ってもよく、水素、アルキ
ル基、アルカリ金属又は1/2アルカリ土類金属を表わ
す。） 一般にPQQは、従来の酸化−還元の補酵素NAD（Ｐ）や
フラビン類とは異なって全く新しいタイプの補酵素であ
り、最初Acinetobacter属のグルコース脱水素酵素の補
酵素として発見されたものである。PQQは、生体内での
アルコール、アルデヒド、グルコースおよびアミン類の
酸化反応に関与している。又ある種の微生物、動物細
胞、植物細胞に対する生育促進作用も報告されている。
更にPQQは、哺乳動物の血液中にも含まれておりビタミ
ン様の生理活性が期待されているが、生体系における役
割の詳細はまだ不明である。しかし、PQQは生体成分で
あり安定且つ毒性のない物質ということができ、それは
以下のマウス及びラットに対する急性毒性試験の結果か
らも明らかである。
ル基、アルカリ金属又は1/2アルカリ土類金属を表わ
す。） 一般にPQQは、従来の酸化−還元の補酵素NAD（Ｐ）や
フラビン類とは異なって全く新しいタイプの補酵素であ
り、最初Acinetobacter属のグルコース脱水素酵素の補
酵素として発見されたものである。PQQは、生体内での
アルコール、アルデヒド、グルコースおよびアミン類の
酸化反応に関与している。又ある種の微生物、動物細
胞、植物細胞に対する生育促進作用も報告されている。
更にPQQは、哺乳動物の血液中にも含まれておりビタミ
ン様の生理活性が期待されているが、生体系における役
割の詳細はまだ不明である。しかし、PQQは生体成分で
あり安定且つ毒性のない物質ということができ、それは
以下のマウス及びラットに対する急性毒性試験の結果か
らも明らかである。
PQQには、キノン体である酸化型の言わゆるPQQとキノ
ール体である還元型PQQが存在する。PQQの還元型は、更
にPQQセミキノン（PQQHs）、PQQキノール（PQQH2）及び
PQQジハイドロキノール（PQQH4）に分けられる。キノン
体は酸化剤として働いて、自身はキノール体へと還元さ
れる。又、キノール体は適当な酸化剤があれば再びキノ
ン体となる。
ール体である還元型PQQが存在する。PQQの還元型は、更
にPQQセミキノン（PQQHs）、PQQキノール（PQQH2）及び
PQQジハイドロキノール（PQQH4）に分けられる。キノン
体は酸化剤として働いて、自身はキノール体へと還元さ
れる。又、キノール体は適当な酸化剤があれば再びキノ
ン体となる。
本発明においては、これらいずれのPQQも自由に使用
でき、すべて有効である。原料としてのPQQは、大腸菌
等の微生物による発酵生産及び有機化学的な合成のいず
れの方法によっても得られ、且つまた市販もされている
ので供給の面で問題はない。
でき、すべて有効である。原料としてのPQQは、大腸菌
等の微生物による発酵生産及び有機化学的な合成のいず
れの方法によっても得られ、且つまた市販もされている
ので供給の面で問題はない。
PQQは水に極めて易溶であり、pH4〜８の間では特に保
存、安全性にすぐれている。したがって、後述するよう
に、固体の形態にもまた液剤の形態にも自由に製剤する
ことができる。
存、安全性にすぐれている。したがって、後述するよう
に、固体の形態にもまた液剤の形態にも自由に製剤する
ことができる。
本発明に係る逆転写酵素阻害剤は、経口及び非経口投
与のいずれの投与形態も可能である。経口投与の場合に
は、軟・硬カプセル剤、又は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、粉剤等として投与することができ、又非経口投与の
場合には、注射剤、点滴剤、座薬、液剤等として投与で
きる。又徐放剤も効果的である。
与のいずれの投与形態も可能である。経口投与の場合に
は、軟・硬カプセル剤、又は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤、粉剤等として投与することができ、又非経口投与の
場合には、注射剤、点滴剤、座薬、液剤等として投与で
きる。又徐放剤も効果的である。
本発明に係る阻害剤の投与量は、その種類、投与方
法、患者の症状、年令等によって異なるが、約0.1〜300
mg/kg/日、好ましくは0.2〜200mg/kg/日であり、１日１
〜４回、好ましくは１〜２回に分けて、通常、投与す
る。
法、患者の症状、年令等によって異なるが、約0.1〜300
mg/kg/日、好ましくは0.2〜200mg/kg/日であり、１日１
〜４回、好ましくは１〜２回に分けて、通常、投与す
る。
本発明の有効成分を製剤化するには常法に従い、界面
活性剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、着色料、着
香料、保存料、懸濁剤、湿潤剤、皮膜形成物質、コーテ
ィング助剤、その他佐薬を適宜使用する。また、他の阻
害剤、抗ウイルス剤その他の薬剤との併用も、自由に行
うことができる。
活性剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、着色料、着
香料、保存料、懸濁剤、湿潤剤、皮膜形成物質、コーテ
ィング助剤、その他佐薬を適宜使用する。また、他の阻
害剤、抗ウイルス剤その他の薬剤との併用も、自由に行
うことができる。
以下に本発明を係る化合物の逆転写酵素に対する阻害
効果を示した試験例及び実施例を示す。
効果を示した試験例及び実施例を示す。
試験例 PQQの白血病ブタレトロウイルスの逆転写酵素阻害作用 白血病ブタレトロウイルスの逆転写酵素を0.2％ NP4
0,0.05M Tris HCl（pH8.0）0.15M NaClを含む溶液で４
℃、１時間処理することにより可溶化し、酵素源とし
た。酵素活性は、HOFFMANら（Virology 147,326−335,1
985）の方法に従い、poly（rA）・Oligo（dT）12-18を
テンプレートプライマーとして、3H・TTPの酸不溶性画
分への取り込み量で測定した。種々の濃度の阻害剤を反
応溶液中に添加し、阻害剤無添加時の酵素活性に対する
阻害率を求めた。（表２） PQQ・2K、PQQ・2Me・Et、PQQ・3Meは、それぞれ、2.2
×10-4、7.3×10-5、5.8×10-5M/反応液という濃度で逆
転写酵素の活性を50％阻害し、10-3M/反応液に於いては
それぞれ76.6、94.5、86.1％という強い阻害効果を示
し、PQQ及びその誘導体に強力な逆転写酵素阻害作用の
あることが判明した。この作用はin vivoでも同様に奏
されるものである。
0,0.05M Tris HCl（pH8.0）0.15M NaClを含む溶液で４
℃、１時間処理することにより可溶化し、酵素源とし
た。酵素活性は、HOFFMANら（Virology 147,326−335,1
985）の方法に従い、poly（rA）・Oligo（dT）12-18を
テンプレートプライマーとして、3H・TTPの酸不溶性画
分への取り込み量で測定した。種々の濃度の阻害剤を反
応溶液中に添加し、阻害剤無添加時の酵素活性に対する
阻害率を求めた。（表２） PQQ・2K、PQQ・2Me・Et、PQQ・3Meは、それぞれ、2.2
×10-4、7.3×10-5、5.8×10-5M/反応液という濃度で逆
転写酵素の活性を50％阻害し、10-3M/反応液に於いては
それぞれ76.6、94.5、86.1％という強い阻害効果を示
し、PQQ及びその誘導体に強力な逆転写酵素阻害作用の
あることが判明した。この作用はin vivoでも同様に奏
されるものである。
実施例１ 錠剤 1.PQQ 50g 2.乳糖 90g 3.トウモロコシ澱粉 29g 4.ステアリン酸マグネシウム 1g 1,2および17gのトウモロコシ澱粉を混和し、7gのトウ
モロコシ澱粉から作ったペーストとともに顆粒化する。
この顆粒に5gのトウモロコシ澱粉と４を加え混合物を圧
縮錠剤機で圧縮して、１錠あたり50mgの１を含有する錠
剤1,000個を製造する。
モロコシ澱粉から作ったペーストとともに顆粒化する。
この顆粒に5gのトウモロコシ澱粉と４を加え混合物を圧
縮錠剤機で圧縮して、１錠あたり50mgの１を含有する錠
剤1,000個を製造する。
実施例２ 注射剤 1.PQQ・2K 5g 2.塩化ナトリウム 9g 3.クロロブタノール 5g 4.炭酸水素ナトリウム 1g 全成分を蒸留水1,000mlに溶解し、アンプルに1mlずつ
分注し注射剤1,000本を製造する。
分注し注射剤1,000本を製造する。
実施例３ カプセル剤 1.PQQ・2Me・Et 200g 2.乳糖 150g 3.トウモロコシ澱粉 100g 4.結晶セルロース 40g 5.軽質無水ケイ酸 5g 6.ステアリン酸マグネシウム 5g 常法に従って上記各成分を混和し、顆粒状としたもの
をカプセル1000個に充てんし、１個あたり200mgの１を
含有するカプセル剤1,000個を調製する。
をカプセル1000個に充てんし、１個あたり200mgの１を
含有するカプセル剤1,000個を調製する。
実施例４ 錠剤 1.PQQ・3Me 200g 2.乳糖 100g 3.トウモロコシ澱粉 80g 4.結晶セルロース 100g 5.ポリビニルピロリドン 15g 6.ステアリン酸マグネシウム 5g 常法に従って上記各成分を混和し、顆粒状とし圧縮成
形して、１錠あたり200mgの１を含有する錠剤1,000錠を
調製する。
形して、１錠あたり200mgの１を含有する錠剤1,000錠を
調製する。
（発明の効果） 本発明に係るPQQは、前記したようにきわめてすぐれ
た逆転写酵素阻害作用を示すのみでなく、天然に存在す
るものでありしかもきわめて安全性が高いために、長期
間に亘ってしかも大量に投与することができ、逆転写酵
素が関与する各種の疾病の予防及び／又は治療に有効に
且つ広範に使用することができる。
た逆転写酵素阻害作用を示すのみでなく、天然に存在す
るものでありしかもきわめて安全性が高いために、長期
間に亘ってしかも大量に投与することができ、逆転写酵
素が関与する各種の疾病の予防及び／又は治療に有効に
且つ広範に使用することができる。
このように、本発明に係る薬剤は、特にウイルス、な
かでもレトロウイルスに起因する各種疾病の予防及び／
又は治療に特に有効である。したがって本発明に係る薬
剤は、ヒトのみでなくその他の動物、鳥類に対しても広
く適用することができる。
かでもレトロウイルスに起因する各種疾病の予防及び／
又は治療に特に有効である。したがって本発明に係る薬
剤は、ヒトのみでなくその他の動物、鳥類に対しても広
く適用することができる。
そのうえ、エイズ（AIDS）の原因ウイルス及びヒト成
人Ｔ細胞白血病ウイルスもレトロウイルスに属するもの
であるから、本発明は、現在その治療はおろか予防法す
ら確立していないエイズ及び成人Ｔ細胞白血病の予防、
治療薬としても大いに期待できるものである。
人Ｔ細胞白血病ウイルスもレトロウイルスに属するもの
であるから、本発明は、現在その治療はおろか予防法す
ら確立していないエイズ及び成人Ｔ細胞白血病の予防、
治療薬としても大いに期待できるものである。
また本発明に係る薬剤は、卓越した逆転写酵素阻害作
用を有するものであるから、組換えDNA技術におけるmRN
Aを鋳型としてそれに相補的な一本鎖DNA（cDNA）をつく
る工程をコントロールするのに使用することもでき、し
たがって本発明は、バイオテクノロジーの技術分野にお
いても著効を奏するものである。
用を有するものであるから、組換えDNA技術におけるmRN
Aを鋳型としてそれに相補的な一本鎖DNA（cDNA）をつく
る工程をコントロールするのに使用することもでき、し
たがって本発明は、バイオテクノロジーの技術分野にお
いても著効を奏するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (1)
- 【請求項１】式〔１〕で示されるピロロキノリンキノン
（PQQ）又はその誘導体を有効成分とする逆転写酵素阻
害剤。 （式中R1,R2,R3は同一でも異ってもよく、水素、アルキ
ル基、アルカリ金属又は1/2アルカリ土類金属を表わ
す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30138386A JPH085792B2 (ja) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | 逆転写酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30138386A JPH085792B2 (ja) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | 逆転写酵素阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63156724A JPS63156724A (ja) | 1988-06-29 |
| JPH085792B2 true JPH085792B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=17896210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30138386A Expired - Lifetime JPH085792B2 (ja) | 1986-12-19 | 1986-12-19 | 逆転写酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH085792B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008029907A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Hypertension-ameliorating agent |
| WO2008035686A1 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent for improving insulin resistance |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03294281A (ja) | 1989-11-13 | 1991-12-25 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | オキサゾピロロキノリン類の製造法 |
| GB2316072B (en) * | 1996-08-05 | 2000-05-10 | Pharmacia Spa | Pyrrolo[3,2-c]quinoline derivatives |
| US8946423B2 (en) | 2010-11-26 | 2015-02-03 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Highly soluble salt of pyrroloquinoline quinone and method for producing the same |
| CN103458865A (zh) * | 2011-04-07 | 2013-12-18 | 日本乐敦制药株式会社 | 外用组合物 |
-
1986
- 1986-12-19 JP JP30138386A patent/JPH085792B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008029907A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Hypertension-ameliorating agent |
| WO2008035686A1 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent for improving insulin resistance |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63156724A (ja) | 1988-06-29 |
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