JPH085912B2 - Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 - Google Patents
Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ジペプチド系甘味料Ｌ−α−アスパラチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造中間体と
なるＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニン又はＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法に関す
る。更に詳しくは、アスパラギン酸にギ酸及び無水酢酸
を触媒としての各種金属の酸化物，水酸化物もしくは塩
の存在下又は不存在下でかつギ酸及び無水酢酸をそれぞ
れアスパラギン酸に対してほぼ化学量論的量を加えて反
応せしめＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物を生成せし
め、ついで、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物の生成
反応液へ直接フェニルアラニンまたはそのメチルエステ
ルを添加し、両者を縮合せしめることを特徴とする前記
中間体の製造法に関する。
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造中間体と
なるＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニン又はＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法に関す
る。更に詳しくは、アスパラギン酸にギ酸及び無水酢酸
を触媒としての各種金属の酸化物，水酸化物もしくは塩
の存在下又は不存在下でかつギ酸及び無水酢酸をそれぞ
れアスパラギン酸に対してほぼ化学量論的量を加えて反
応せしめＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物を生成せし
め、ついで、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物の生成
反応液へ直接フェニルアラニンまたはそのメチルエステ
ルを添加し、両者を縮合せしめることを特徴とする前記
中間体の製造法に関する。
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルは、蔗糖様の強い甘味を呈し、低カロリー甘味
剤として注目されている物質である。
エステルは、蔗糖様の強い甘味を呈し、低カロリー甘味
剤として注目されている物質である。
従来、このジペプチドエステルの一般的な製造法とし
ては、例えば、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を
溶媒中でＬ−フェニルアラニンメチルエステルと縮合し
た後Ｎ−保護基を脱離して合成するか（USP3786039）、
Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルア
ラニンとを縮合し、ついでＮ−保護基を脱離した後、生
成したＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを
エステル化して合成する方法（特公昭55-26133、USP393
3781）が知られている。フェニルアラニンをいずれの工
程でエステル化するにせよ、経済性の観点からＮ−保護
基としてホルミル基が好適である。
ては、例えば、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を
溶媒中でＬ−フェニルアラニンメチルエステルと縮合し
た後Ｎ−保護基を脱離して合成するか（USP3786039）、
Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルア
ラニンとを縮合し、ついでＮ−保護基を脱離した後、生
成したＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを
エステル化して合成する方法（特公昭55-26133、USP393
3781）が知られている。フェニルアラニンをいずれの工
程でエステル化するにせよ、経済性の観点からＮ−保護
基としてホルミル基が好適である。
従来、Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルの製造を最終目的として、Ｎ−ホルミル
−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン又
はそのメチルエステルを縮合せしめる際、予め原料たる
Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物は、無水物化
反応液より単離しておく必要があり、実用上問題があっ
た。
メチルエステルの製造を最終目的として、Ｎ−ホルミル
−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン又
はそのメチルエステルを縮合せしめる際、予め原料たる
Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物は、無水物化
反応液より単離しておく必要があり、実用上問題があっ
た。
即ち、一般的なＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物の製造法としては、大過剰のギ酸及び無水酢酸にＬ
−アスパラギン酸を加えて反応せしめる方法が知られて
いるが、この場合、反応終了時にも大量の未反応ギ酸が
残存する。このギ酸は、前記縮合反応においても反応そ
のものを阻害するとともに、目的物たるＮ−ホルミル−
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン又はその
メチルエステル（α−体）のＮ−ホルミル−Ｌ−β−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニン又はそのメチルエス
テル（β−体）に対する生成比を低下せしめる作用を呈
す為に、例えば、無水物化反応液に芳香族炭化水素及び
／またはハロゲン化炭化水素を加えて、無水物結晶を晶
析分離し（特開昭51-91210）、あるいは無水物化反応液
を蒸発乾固（USP3933781）することによって、Ｎ−ホル
ミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と残余ギ酸を含む反応
液とを分離していたのである。なお、反応液に大量の酢
酸や芳香族炭化水素を一時に又は連続的に添加して残余
ギ酸を留去する方法も、後者の蒸発法と均等であること
は当業者にとって自明である。
水物の製造法としては、大過剰のギ酸及び無水酢酸にＬ
−アスパラギン酸を加えて反応せしめる方法が知られて
いるが、この場合、反応終了時にも大量の未反応ギ酸が
残存する。このギ酸は、前記縮合反応においても反応そ
のものを阻害するとともに、目的物たるＮ−ホルミル−
Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン又はその
メチルエステル（α−体）のＮ−ホルミル−Ｌ−β−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニン又はそのメチルエス
テル（β−体）に対する生成比を低下せしめる作用を呈
す為に、例えば、無水物化反応液に芳香族炭化水素及び
／またはハロゲン化炭化水素を加えて、無水物結晶を晶
析分離し（特開昭51-91210）、あるいは無水物化反応液
を蒸発乾固（USP3933781）することによって、Ｎ−ホル
ミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物と残余ギ酸を含む反応
液とを分離していたのである。なお、反応液に大量の酢
酸や芳香族炭化水素を一時に又は連続的に添加して残余
ギ酸を留去する方法も、後者の蒸発法と均等であること
は当業者にとって自明である。
これらの方法の欠点は、工業的視点からまず冷却・分
離または蒸発に多大なエネルギーを要し、かつ設備投資
を伴う工程の複雑化にある。次に、このような工程（主
工程）複雑化のみならず、無水物化反応液より除去され
たギ酸−酢酸混合物又はこれに芳香族炭化水素等を加え
た３成分系から、各成分を分離回収して再使用する為の
精留設備をも建設・運転するという不利益が生じること
である。
離または蒸発に多大なエネルギーを要し、かつ設備投資
を伴う工程の複雑化にある。次に、このような工程（主
工程）複雑化のみならず、無水物化反応液より除去され
たギ酸−酢酸混合物又はこれに芳香族炭化水素等を加え
た３成分系から、各成分を分離回収して再使用する為の
精留設備をも建設・運転するという不利益が生じること
である。
一方、Ｌ−アスパラギン酸に対して化学量論的量のギ
酸及び無水酢酸を用いてＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物を得る方法（特開昭59-46279）も考案されて
いる。しかし、この方法も、Ｌ−フェニルアラニン又は
そのメチルエステルとの縮合によるＮ−ホルミル−Ｌ−
α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン又はそのメチ
ルエステル（Ｎ−ホルミル−α−ジペプチド）の合成に
適用を試みた場合やはり問題がある。即ち、無水物化反
応に数十時間以上の長大な時間を要し、また前述の過剰
ギ酸を用いる方法に比べてＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物の、初発原料たるＬ−アスパラギン酸に対
する収率が低下し、その結果、未反応原料を初めとする
不純物量が増大することが予想されるので、結局、無水
物結晶を分離しており、過剰ギ酸を用いる方法の欠点を
克服していないのは明らかである。更に、晶析分離工程
での無水物のロスは初発原料たるＬ−アスパラギン酸よ
り縮合工程でのＮ−ホルミル−α−ジペプチドの収率を
算出した場合、明白に収率低下につながるので、好まし
くない。この他、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物の製造法として、微粉砕Ｌ−アスパラギン酸を使用
するもの（特願昭59-258765）、又は無水物化反応中超
音波を照射するもの（特開昭61-137875）によれば、小
量のギ酸及び無水酢酸による無水物化反応をも短時間に
終結せしめられることが知られているが、これらは先述
の長時間反応法に微粉砕機等の設備を付加して時間短縮
を図るものにすぎない。
酸及び無水酢酸を用いてＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物を得る方法（特開昭59-46279）も考案されて
いる。しかし、この方法も、Ｌ−フェニルアラニン又は
そのメチルエステルとの縮合によるＮ−ホルミル−Ｌ−
α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン又はそのメチ
ルエステル（Ｎ−ホルミル−α−ジペプチド）の合成に
適用を試みた場合やはり問題がある。即ち、無水物化反
応に数十時間以上の長大な時間を要し、また前述の過剰
ギ酸を用いる方法に比べてＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物の、初発原料たるＬ−アスパラギン酸に対
する収率が低下し、その結果、未反応原料を初めとする
不純物量が増大することが予想されるので、結局、無水
物結晶を分離しており、過剰ギ酸を用いる方法の欠点を
克服していないのは明らかである。更に、晶析分離工程
での無水物のロスは初発原料たるＬ−アスパラギン酸よ
り縮合工程でのＮ−ホルミル−α−ジペプチドの収率を
算出した場合、明白に収率低下につながるので、好まし
くない。この他、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物の製造法として、微粉砕Ｌ−アスパラギン酸を使用
するもの（特願昭59-258765）、又は無水物化反応中超
音波を照射するもの（特開昭61-137875）によれば、小
量のギ酸及び無水酢酸による無水物化反応をも短時間に
終結せしめられることが知られているが、これらは先述
の長時間反応法に微粉砕機等の設備を付加して時間短縮
を図るものにすぎない。
即ち、従来のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物の製造法は、当該無水物を高純度・高収率で得ること
を目的としており、これに引続いてＮ−ホルミル−α−
ジペプチドを製造するというところまで検討が及んでい
なかったので、本発明の目的からすると必ずしも満足す
べき技術ではなかったのである。
物の製造法は、当該無水物を高純度・高収率で得ること
を目的としており、これに引続いてＮ−ホルミル−α−
ジペプチドを製造するというところまで検討が及んでい
なかったので、本発明の目的からすると必ずしも満足す
べき技術ではなかったのである。
そこで、本発明者等は、鋭意検討を試みた結果、触媒
の存在下又は不存在下に化学量論的量のギ酸及び無水酢
酸とアスパラギン酸を反応せしめて得られる無水物化反
応液に、直接フェニルアラニン又はフェニルアラニンメ
チルエステルを添加して、これを該無水物化反応液中の
Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物と反応させて高収率
でＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニン又はそのメチルエステルを得る方法を見出し、
大幅な工程削減を実現して工業的に格段に有利な本発明
を完成するに至った。
の存在下又は不存在下に化学量論的量のギ酸及び無水酢
酸とアスパラギン酸を反応せしめて得られる無水物化反
応液に、直接フェニルアラニン又はフェニルアラニンメ
チルエステルを添加して、これを該無水物化反応液中の
Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物と反応させて高収率
でＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニン又はそのメチルエステルを得る方法を見出し、
大幅な工程削減を実現して工業的に格段に有利な本発明
を完成するに至った。
本発明の特徴は、本発明の第１工程たるアスパラギン
酸の無水物化反応において、反応終了時にギ酸及び無水
酢酸を残存せしめることなく、Ｎ−ホルミルアスパラギ
ン酸無水物結晶を酢酸懸濁液の状態で得る点にあり、本
発明の方法を用いることによって晶析分離・溶媒蒸発の
手段を経ることなしに、無水物化反応を生成物Ｎ−ホル
ミルアスパラギン酸無水物のロスなくしてそのまま第２
工程たる縮合反応に付することが出来るという利点があ
る。しかも、本発明の目的物たるＮ−ホルミルα−ジペ
プチドを得ようとする場合、縮合反応を酢酸溶媒または
溶媒の構成成分としての酢酸存在下に行わしめるとβ−
体の生成が抑制されてα−体の収率が著しく向上する
（特開昭51-113841、USP3,933,781）ので、大変好都合
である。従来の無水物製造法によってＮ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物を得た場合、無水物化反応液中
の酢酸を一旦除去した後で改めて無水物に酢酸を加える
必要があったわけであるが、本発明の方法は、こうした
無駄を省いた優れたプロセスである。
酸の無水物化反応において、反応終了時にギ酸及び無水
酢酸を残存せしめることなく、Ｎ−ホルミルアスパラギ
ン酸無水物結晶を酢酸懸濁液の状態で得る点にあり、本
発明の方法を用いることによって晶析分離・溶媒蒸発の
手段を経ることなしに、無水物化反応を生成物Ｎ−ホル
ミルアスパラギン酸無水物のロスなくしてそのまま第２
工程たる縮合反応に付することが出来るという利点があ
る。しかも、本発明の目的物たるＮ−ホルミルα−ジペ
プチドを得ようとする場合、縮合反応を酢酸溶媒または
溶媒の構成成分としての酢酸存在下に行わしめるとβ−
体の生成が抑制されてα−体の収率が著しく向上する
（特開昭51-113841、USP3,933,781）ので、大変好都合
である。従来の無水物製造法によってＮ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸無水物を得た場合、無水物化反応液中
の酢酸を一旦除去した後で改めて無水物に酢酸を加える
必要があったわけであるが、本発明の方法は、こうした
無駄を省いた優れたプロセスである。
本発明の方法において用いられるアスパラギン酸は、
目的物がＬ−Ｌ体のＮ−ホルミル−α−ジペプチドなの
でＬ体のものであるが、後工程に支障の無い限りＤ体を
含んでいてもかまわない。
目的物がＬ−Ｌ体のＮ−ホルミル−α−ジペプチドなの
でＬ体のものであるが、後工程に支障の無い限りＤ体を
含んでいてもかまわない。
また、使用するギ酸及び無水酢酸は、アスパラギン酸
に対して化学量論的量であることが必要である。即ち、
アスパラギン酸に対してギ酸１倍モル、無水酢酸２倍モ
ルが最も好ましいが、実用上ギ酸0.9〜1.1倍モル、無水
酢酸1.9〜2.1倍モルで良い。ここで、ギ酸が不足である
と、アスパラギン酸のアミノ基を保護するためのホルミ
ル化収率が低く、また過剰であると第２工程での縮合収
率が低くなる。同様に、無水酢酸も不足であると無水物
化収率が低く、また過剰であると第２工程での縮合収率
が低くなる。従って、初発原料アスパラギン酸に対する
Ｎ−ホルミル−α−ジペプチドの収率を最高にする為に
は、前述の範囲の内で出来るだけ化学量論的量とする必
要がある。
に対して化学量論的量であることが必要である。即ち、
アスパラギン酸に対してギ酸１倍モル、無水酢酸２倍モ
ルが最も好ましいが、実用上ギ酸0.9〜1.1倍モル、無水
酢酸1.9〜2.1倍モルで良い。ここで、ギ酸が不足である
と、アスパラギン酸のアミノ基を保護するためのホルミ
ル化収率が低く、また過剰であると第２工程での縮合収
率が低くなる。同様に、無水酢酸も不足であると無水物
化収率が低く、また過剰であると第２工程での縮合収率
が低くなる。従って、初発原料アスパラギン酸に対する
Ｎ−ホルミル−α−ジペプチドの収率を最高にする為に
は、前述の範囲の内で出来るだけ化学量論的量とする必
要がある。
無水物化反応で触媒として添加する金属化合物として
は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等アルカ
リ金属、マグネシウム、カルシウム等アルカリ土類金
属、銅等銅族元素、亜鉛等亜鉛族元素、アルミニウム等
ホウ素族元素、鉄等鉄族元素等各種金属の酸化物、水酸
化物または種々の酸との塩、例えば、炭酸塩、酢酸等カ
ルボン酸塩、塩酸塩（塩化物）、臭化水素酸塩（臭化
物）、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩等である（特開昭59-1
75484）。
は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等アルカ
リ金属、マグネシウム、カルシウム等アルカリ土類金
属、銅等銅族元素、亜鉛等亜鉛族元素、アルミニウム等
ホウ素族元素、鉄等鉄族元素等各種金属の酸化物、水酸
化物または種々の酸との塩、例えば、炭酸塩、酢酸等カ
ルボン酸塩、塩酸塩（塩化物）、臭化水素酸塩（臭化
物）、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩等である（特開昭59-1
75484）。
その使用量には、特に制限はないが、後工程に影響し
ない程度に抑えられる。添加する化合物の種類により幾
分異にするが、例えば実施例１に示す如く、酢酸マグネ
シウムの場合は、Ｌ−アスパラギン酸に対して0.001倍
モルであり、極く少量でも効果を示すことが判る。本発
明を工業的に実施する場合に存在せしめるこれらの化合
物の適量は、当業者であれば、事前の予備実験により容
易に見い出しうる。又、その添加方法は、通常、無水化
反応開始時に添加されるが、一方、反応の途中で添加す
ることも出来る。なお、本発明の方法において、未反応
原料及び反応副生物を極力低減する為には触媒の添加は
不可欠であるが、未反応原料の残存及び反応副成物の生
成を許容するならば、必ずしも触媒を使用する必要はな
い。
ない程度に抑えられる。添加する化合物の種類により幾
分異にするが、例えば実施例１に示す如く、酢酸マグネ
シウムの場合は、Ｌ−アスパラギン酸に対して0.001倍
モルであり、極く少量でも効果を示すことが判る。本発
明を工業的に実施する場合に存在せしめるこれらの化合
物の適量は、当業者であれば、事前の予備実験により容
易に見い出しうる。又、その添加方法は、通常、無水化
反応開始時に添加されるが、一方、反応の途中で添加す
ることも出来る。なお、本発明の方法において、未反応
原料及び反応副生物を極力低減する為には触媒の添加は
不可欠であるが、未反応原料の残存及び反応副成物の生
成を許容するならば、必ずしも触媒を使用する必要はな
い。
無水物化の反応温度は100℃以下10℃以上の範囲で選
定されれば良いが、反応生成物のラセミ化防止と反応時
間短縮の観点から45〜65℃が最も好適である。
定されれば良いが、反応生成物のラセミ化防止と反応時
間短縮の観点から45〜65℃が最も好適である。
また、本発明の第２工程で使用されるフェニルアラニ
ン又はそのメチルエステルはＬ体のものを用いるが、後
工程に支障の無い限りＤ体を含んでいてもかまわない。
第１工程で得られたＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物
生成反応液へはフェニルアラニン又はそのメチルエステ
ルは、結晶をそのまま添加しても良いし、酢酸、トルエ
ンなどの適当な非水溶媒に懸濁又は溶解した状態で添加
することも出来る。
ン又はそのメチルエステルはＬ体のものを用いるが、後
工程に支障の無い限りＤ体を含んでいてもかまわない。
第１工程で得られたＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物
生成反応液へはフェニルアラニン又はそのメチルエステ
ルは、結晶をそのまま添加しても良いし、酢酸、トルエ
ンなどの適当な非水溶媒に懸濁又は溶解した状態で添加
することも出来る。
縮合の反応温度は特に制限はないが、この反応は室温
下でも短時間完結するのであえて加熱する必要はなく、
−10℃〜60℃の範囲で適当に選定すれば良い。
下でも短時間完結するのであえて加熱する必要はなく、
−10℃〜60℃の範囲で適当に選定すれば良い。
得られたＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニン又はそのメチルエステルを含む縮合反
応液は、そのまま次工程たる脱ホルミル反応に対しても
良いし、必要により晶析分離・溶媒蒸発・抽出などの手
段によって溶媒除去または置換を行ってから次工程に付
してもよい。
フェニルアラニン又はそのメチルエステルを含む縮合反
応液は、そのまま次工程たる脱ホルミル反応に対しても
良いし、必要により晶析分離・溶媒蒸発・抽出などの手
段によって溶媒除去または置換を行ってから次工程に付
してもよい。
第２工程での反応生成物であるＮ−ホルミル−α−ジ
ペプチドが予めエステル化されている場合（Ｎ−ホルミ
ル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル）には、公知の方法（特開昭58-185545等）
で脱ホルミル化することにより最終目的物たるＬ−α−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
容易に得ることが出来る。
ペプチドが予めエステル化されている場合（Ｎ−ホルミ
ル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステル）には、公知の方法（特開昭58-185545等）
で脱ホルミル化することにより最終目的物たるＬ−α−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを
容易に得ることが出来る。
Ｎ−ホルミル−α−ジペプチドがエステル化されてい
ない場合（Ｎ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニン）には、先に脱ホルミルした後に、こ
れをエステル化しても良いし、両反応（脱ホルミル反応
とエステル化反応）を同時に行う方法（USP4,173,562）
も知られている。
ない場合（Ｎ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニン）には、先に脱ホルミルした後に、こ
れをエステル化しても良いし、両反応（脱ホルミル反応
とエステル化反応）を同時に行う方法（USP4,173,562）
も知られている。
以下、実施例により更に詳しく説明する。ただし、実
施例における本発明の実施態様は、特許請求の範囲を限
定するものではない。
施例における本発明の実施態様は、特許請求の範囲を限
定するものではない。
実施例１ ギ酸10.35g（0.225モル）に無水酢酸45.99g（0.450モ
ル）を加え、撹拌下に触媒として酢酸マグネシウム48mg
（0.00023モル）を添加して、温度を55℃とした。ここ
へＬ−アスパラギン酸結晶30.00g（0.225モル）を投入
し、６時間反応を行った。
ル）を加え、撹拌下に触媒として酢酸マグネシウム48mg
（0.00023モル）を添加して、温度を55℃とした。ここ
へＬ−アスパラギン酸結晶30.00g（0.225モル）を投入
し、６時間反応を行った。
無水物化反応終了後、反応液を30℃に冷却し、0.6モ
ル/lに調製したＬ−フェニルアラニンメチルエステルの
トルエン溶液338ml（0.203モル）を滴下して、Ｎ−ホル
ミルアスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルとの縮合反応を１時間行った。
ル/lに調製したＬ−フェニルアラニンメチルエステルの
トルエン溶液338ml（0.203モル）を滴下して、Ｎ−ホル
ミルアスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルとの縮合反応を１時間行った。
スラリー状態で得られた反応液より、生成物を500ml
の水で抽出し、この水溶液を高速液体クロマトグラフィ
ーによって分析定量した。カラムはガスクロ工業社製の
ユニジルQC、分析計は島津社製LC-3A型を使用し、溶離
液はリン酸バッファー、検出波長は210nmとした。
の水で抽出し、この水溶液を高速液体クロマトグラフィ
ーによって分析定量した。カラムはガスクロ工業社製の
ユニジルQC、分析計は島津社製LC-3A型を使用し、溶離
液はリン酸バッファー、検出波長は210nmとした。
目的物たるＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの収率は、投入した
Ｌ−アスパラギン酸に対して73.0％であり、副生物たる
β−体との生成比はα／β＝4.85であった。
−フェニルアラニンメチルエステルの収率は、投入した
Ｌ−アスパラギン酸に対して73.0％であり、副生物たる
β−体との生成比はα／β＝4.85であった。
実施例２ 触媒を加えなかった以外は、実施例１と同様の実験を
行った。
行った。
目的物たるＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの収率は、投入した
Ｌ−アスパラギン酸に対して53.8％であり、副生物たる
β−体との生成比はα／β＝3.83であった。
−フェニルアラニンメチルエステルの収率は、投入した
Ｌ−アスパラギン酸に対して53.8％であり、副生物たる
β−体との生成比はα／β＝3.83であった。
このことから、触媒が存在しない無水物化工程での収
率が低く、またこの為に未反応のギ酸や無水酢酸が残存
して、縮合工程におけるα−体の収率も低下することが
理解されよう。
率が低く、またこの為に未反応のギ酸や無水酢酸が残存
して、縮合工程におけるα−体の収率も低下することが
理解されよう。
実施例３および比較例１ ギ酸および無水酢酸のＬ−アスパラギン酸に対するモ
ル比を各々、1.1と2.1（実施例３）また1.2と2.2（比較
例１）とした以外は、実施例１と同様の実験を行った。
結果を実施例１の結果と合わせて表１に示す。
ル比を各々、1.1と2.1（実施例３）また1.2と2.2（比較
例１）とした以外は、実施例１と同様の実験を行った。
結果を実施例１の結果と合わせて表１に示す。
なお、表中の無水物化収率は、各実験例について同一
条件で無水物化反応のみ繰返し、得られたスラリーを減
圧下に濃縮して、溶媒を留去し、残渣にメタノール100m
lを加えて溶解させ、これを高速液体クロマトグラフィ
ーにより、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸−α−メ
チルエステル、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸−β
−メチルエステルを分析定量した。Ｎ−ホルミル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物がメタノールと作用し、α及びβ
のメチルエステル化合物を生成するので、このエステル
化合物を定量することによりＮ−ホルミル−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物の収率を知ることが出来る。
条件で無水物化反応のみ繰返し、得られたスラリーを減
圧下に濃縮して、溶媒を留去し、残渣にメタノール100m
lを加えて溶解させ、これを高速液体クロマトグラフィ
ーにより、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸−α−メ
チルエステル、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸−β
−メチルエステルを分析定量した。Ｎ−ホルミル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物がメタノールと作用し、α及びβ
のメチルエステル化合物を生成するので、このエステル
化合物を定量することによりＮ−ホルミル−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物の収率を知ることが出来る。
これより、ギ酸及び無水酢酸のＬ−アスパラギン酸に
対するモル比が1.1及び2.1を越えると縮合におけるＮ−
ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの収率が著しく低下することがわか
る。
対するモル比が1.1及び2.1を越えると縮合におけるＮ−
ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの収率が著しく低下することがわか
る。
また、ギ酸及び無水酢酸の量が厳密に化学量論的量で
あると（実施例１）、たとえ無水物化工程における反応
収率が多少低くとも、縮合工程においては最も高い収率
を与えることが容易に理解されよう。
あると（実施例１）、たとえ無水物化工程における反応
収率が多少低くとも、縮合工程においては最も高い収率
を与えることが容易に理解されよう。
なお、実施例３の無水物化反応液を５℃に冷却してＮ
−ホルミルアスパラギン酸結晶を過分離したところ、
その収率（反応収率×晶析収率）は83％であった。実施
例１について同様のことを試みれば、晶析ロスにより更
に無水物収率が低下するのは自明である。即ち、本発明
の方法は、無水物結晶を固液分離する方法に比べて、工
程を大幅に簡略化しながら、なお収率面でも同等以上の
値を得ることが可能である。
−ホルミルアスパラギン酸結晶を過分離したところ、
その収率（反応収率×晶析収率）は83％であった。実施
例１について同様のことを試みれば、晶析ロスにより更
に無水物収率が低下するのは自明である。即ち、本発明
の方法は、無水物結晶を固液分離する方法に比べて、工
程を大幅に簡略化しながら、なお収率面でも同等以上の
値を得ることが可能である。
実施例４ 無水物化工程については、実施例１と同一操作条件で
実施した。得られた無水物化反応液を50℃とし、これに
Ｌ−フェニルアラニン結晶33.45g（0.203モル）を45分
かけて添加した。更にそのまま反応を30分行い、得られ
た縮合反応液の組成を分析した。
実施した。得られた無水物化反応液を50℃とし、これに
Ｌ−フェニルアラニン結晶33.45g（0.203モル）を45分
かけて添加した。更にそのまま反応を30分行い、得られ
た縮合反応液の組成を分析した。
目的物たるＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパラチル−Ｌ
−フェニルアラニンの収率は、投入Ｌ−アスパラギン酸
に対して62.0％であり、またα／β生成比は2.45であっ
た。
−フェニルアラニンの収率は、投入Ｌ−アスパラギン酸
に対して62.0％であり、またα／β生成比は2.45であっ
た。
比較例２ 特公昭55-26133（USP3,933,781）記載の方法で無水物
化反応を行った。
化反応を行った。
ギ酸84.8g（1.843モル）に無水酢酸44.05g（0.479モ
ル）を加え、25℃攪拌下に45分間保持した後、Ｌ−アス
パラギン酸結晶30.0g（0.225モル）を投入し、3.5時間
無水物化反応を行った。
ル）を加え、25℃攪拌下に45分間保持した後、Ｌ−アス
パラギン酸結晶30.0g（0.225モル）を投入し、3.5時間
無水物化反応を行った。
得られた反応液を50℃に昇温し、Ｌ−フェニルアラニ
ン結晶35.33g（0.214モル）を45分かけて添加、更に縮
合反応を30分行った。
ン結晶35.33g（0.214モル）を45分かけて添加、更に縮
合反応を30分行った。
目的物たるＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンの収率は、投入Ｌ−アスパラギン酸
に対して、12.1％であり、またα／βの生成比は1.83で
あった。
−フェニルアラニンの収率は、投入Ｌ−アスパラギン酸
に対して、12.1％であり、またα／βの生成比は1.83で
あった。
これは、無水物化反応において残存した過剰ギ酸の存
在により、縮合反応が著しい低収率となった結果であ
る。
在により、縮合反応が著しい低収率となった結果であ
る。
因みに、先述の発明（USP3,933,781）においては、過
剰ギ酸を除去する為、無水物化反応液を蒸留に付してい
る。全ての余剰ギ酸を留去する為には、無水酢酸より生
成した酢酸も含め、全ての溶媒を蒸発して、残渣を乾固
する必要があった。
剰ギ酸を除去する為、無水物化反応液を蒸留に付してい
る。全ての余剰ギ酸を留去する為には、無水酢酸より生
成した酢酸も含め、全ての溶媒を蒸発して、残渣を乾固
する必要があった。
この残渣に改めて酢酸306.3gを加え、55℃に昇温した
後、Ｌ−フェニルアラニン結晶35.33g（0.214モル）を4
5分かけて添加、更に反応を30分行ったところ、目的物
たるα−体ペプチドの収率は投入アスパラギン酸に対し
て、64％であり、α／β生成比は2.37であった。
後、Ｌ−フェニルアラニン結晶35.33g（0.214モル）を4
5分かけて添加、更に反応を30分行ったところ、目的物
たるα−体ペプチドの収率は投入アスパラギン酸に対し
て、64％であり、α／β生成比は2.37であった。
このことから、本発明の方法は、無水物化反応液の溶
媒を留去することなく、工程の簡略化とエネルギーの大
幅削減を達成しながら、収率低下のない優れた方法であ
ることが容易に理解されよう。
媒を留去することなく、工程の簡略化とエネルギーの大
幅削減を達成しながら、収率低下のない優れた方法であ
ることが容易に理解されよう。
Claims (3)
- 【請求項１】アスパラギン酸にギ酸及び無水酢酸を触媒
としての各種金属の酸化物、水酸化物もしくは塩の存在
下又は不存在下でかつギ酸及び無水酢酸をそれぞれアス
パラギン酸に対してほぼ化学量論的量を加えて反応せし
めてＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物を生成せしめ、
ついで、この反応液からＮ−ホルミルアスパラギン酸無
水物を分離することなく、この反応液に直接フェニルア
ラニンまたはフェニルアラニンメチルエステルまたはそ
れらの塩を加えて該Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物
と反応せしめることを特徴とするＮ−ホルミル−Ｌ−α
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンまたはそのメチ
ルエステルの製造法。 - 【請求項２】アスパラギン酸にギ酸及び無水酢酸を反応
せしめてＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物を得る反応
を45〜65℃の温度で行なう特許請求の範囲第１項記載の
方法。 - 【請求項３】アスパラギン酸にギ酸及び無水酢酸を反応
せしめてＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物を得る反応
をアスパラギン酸１モル当たりギ酸を0.9〜1.1モルおよ
び無水酢酸を1.9〜2.1モル用いて行なうことを特徴とす
る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61208483A JPH085912B2 (ja) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 |
| EP87113554A EP0307496B1 (en) | 1986-09-04 | 1987-09-16 | Process for the production of n-formyl-aspartyl-phenylalanine or its methyl ester |
| DE87113554T DE3786403T2 (de) | 1986-09-04 | 1987-09-16 | Verfahren zur Synthese von N-Formyl-aspartyl-phenylalanin und dessen Methylester. |
| CA000547103A CA1314358C (en) | 1986-09-04 | 1987-09-17 | Process for the production of n-formyl-aspartyl- phenylalanine or its methyl ester |
| US07/099,733 US4810816A (en) | 1986-09-04 | 1987-09-22 | Process for the production of n-formyl-aspartyl-phenylalanine or its methyl ester |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61208483A JPH085912B2 (ja) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 |
| EP87113554A EP0307496B1 (en) | 1986-09-04 | 1987-09-16 | Process for the production of n-formyl-aspartyl-phenylalanine or its methyl ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6363699A JPS6363699A (ja) | 1988-03-22 |
| JPH085912B2 true JPH085912B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=39672046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61208483A Expired - Lifetime JPH085912B2 (ja) | 1986-09-04 | 1986-09-04 | Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4810816A (ja) |
| EP (1) | EP0307496B1 (ja) |
| JP (1) | JPH085912B2 (ja) |
| DE (1) | DE3786403T2 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU649623B2 (en) * | 1988-02-12 | 1994-06-02 | Nutrasweet Company, The | Process for the preparation of N-formyl-L-aspartic anhydride |
| US4945172A (en) * | 1988-02-12 | 1990-07-31 | The Nutra Sweet Company | Preparation of N-formyl-L-aspartic anhydride |
| US5053532A (en) * | 1988-02-12 | 1991-10-01 | The Nutra Sweet Company | One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| WO1992000953A1 (en) * | 1988-02-12 | 1992-01-23 | The Nutrasweet Company | A one-pot process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| JP2647420B2 (ja) * | 1988-03-22 | 1997-08-27 | 三井東圧化学株式会社 | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
| JP2647439B2 (ja) * | 1988-06-13 | 1997-08-27 | 三井東圧化学株式会社 | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
| US5183937A (en) * | 1990-02-07 | 1993-02-02 | The Nutrasweet Company | Acetic acid recovery |
| ATE123782T1 (de) * | 1990-03-12 | 1995-06-15 | Nutrasweet Co | Verfahren zur erhöhung des alpha/beta- verhältnisses in einer aspartamkupplungsreaktion. |
| JP3591004B2 (ja) | 1994-09-28 | 2004-11-17 | 味の素株式会社 | Ｎ−ホルミル−ｌ−アスパラギン酸無水物の製造方法 |
Family Cites Families (5)
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| FR2078640A5 (en) * | 1970-02-21 | 1971-11-05 | Beecham Group Ltd | Alpha-asparaginyl dipeptides prepn |
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| IT1152488B (it) * | 1982-08-06 | 1986-12-31 | Pierrel Spa | Procedimento per la preparazione dell'anidride dell'acido n-formil-l-aspartico |
| JPH0680075B2 (ja) * | 1985-12-24 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
-
1986
- 1986-09-04 JP JP61208483A patent/JPH085912B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-16 EP EP87113554A patent/EP0307496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-16 DE DE87113554T patent/DE3786403T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-22 US US07/099,733 patent/US4810816A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＭｉｋｌｏｓＢｏｄａｎｓｚｋｙ，外２名著，「ＰＥＰＴＩＤＥＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」（１９７６年）ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｐ．９２ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4810816A (en) | 1989-03-07 |
| EP0307496B1 (en) | 1993-06-30 |
| JPS6363699A (ja) | 1988-03-22 |
| EP0307496A1 (en) | 1989-03-22 |
| DE3786403T2 (de) | 1993-10-14 |
| DE3786403D1 (de) | 1993-08-05 |
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