JPH07636B2 - Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 - Google Patents
Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法Info
- Publication number
- JPH07636B2 JPH07636B2 JP59264618A JP26461884A JPH07636B2 JP H07636 B2 JPH07636 B2 JP H07636B2 JP 59264618 A JP59264618 A JP 59264618A JP 26461884 A JP26461884 A JP 26461884A JP H07636 B2 JPH07636 B2 JP H07636B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formyl
- phenylalanine
- reaction
- isomer
- anhydride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-formamido-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WYYUBJAMROQJSF-QWRGUYRKSA-N 0.000 title claims description 13
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 19
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- MTQBJQWJDGTPIL-QWRGUYRKSA-N (2s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-2-formamido-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MTQBJQWJDGTPIL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FUYGBTIZUZUHLX-SRQCHHPUSA-N (3S)-3-amino-4-[1-[(2S)-2-carboxy-2-formamidoethyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)C1(C[C@H](NC=O)C(O)=O)CC=CC=C1 FUYGBTIZUZUHLX-SRQCHHPUSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 methanol or ethanol Chemical compound 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- MOYVRIYHCHCBFO-RFESSQRHSA-N (3S)-3-amino-4-[1-[(1R)-1-carboxy-1-formamidoethyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)C1([C@@](NC=O)(C(O)=O)C)CC=CC=C1 MOYVRIYHCHCBFO-RFESSQRHSA-N 0.000 description 1
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はＮ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラ
ニンの改良された製造法に関する。
ニンの改良された製造法に関する。
最近、ジペプチド系の人工甘味剤であるα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル（アスパ
ルテーム）は、その需要が急激に伸びている。
ルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル（アスパ
ルテーム）は、その需要が急激に伸びている。
Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンはこ
のアスパルテームの製造中間体として重要な化合物であ
る。すなわち、このＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フエニルアラニンをメタノール−塩酸溶液中で
脱ホルミル、つづいてエステル化することによってアス
パルテームを製造することができる（例えば、特公昭55
-26133号、特開昭53-82752号）。
のアスパルテームの製造中間体として重要な化合物であ
る。すなわち、このＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−フエニルアラニンをメタノール−塩酸溶液中で
脱ホルミル、つづいてエステル化することによってアス
パルテームを製造することができる（例えば、特公昭55
-26133号、特開昭53-82752号）。
（従来の技術およびその問題点） 従来、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフエニルア
ラニンとの縮合によるＮ−ホルミル−α−アスパルチル
フエニルアラニンの製造方法は、特公昭55-26133号の方
法が知られているにすぎない。この方法はＮ−ホルミル
アスパラギン酸無水物を氷酢酸中でフエニルアラニンと
縮合するものであり、さらに具体的には、Ｎ−ホルミル
アスパラギン酸無水物を10倍量の氷酢酸に懸濁させた混
合物中に45〜50℃でＬ−フエニルアラニンを少しづつ加
えて反応させるものである。
ラニンとの縮合によるＮ−ホルミル−α−アスパルチル
フエニルアラニンの製造方法は、特公昭55-26133号の方
法が知られているにすぎない。この方法はＮ−ホルミル
アスパラギン酸無水物を氷酢酸中でフエニルアラニンと
縮合するものであり、さらに具体的には、Ｎ−ホルミル
アスパラギン酸無水物を10倍量の氷酢酸に懸濁させた混
合物中に45〜50℃でＬ−フエニルアラニンを少しづつ加
えて反応させるものである。
ところで、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフエニ
ルアラニンとの縮合においては、通常、目的のＮ−ホル
ミル−α−アスパルチルフエニルアラニン（α−異性
体）の生成のほかにフエニルアラニンがアスパラギン酸
のβ側のカルボン酸と縮合したＮ−ホルミル−β−アス
パルチルフエニルアラニン（β−異性体）が同時に生成
する。甘味剤としては、α−異性体から誘導されるエス
テルのみが有用であり、β−異性体は甘味効果はなく、
逆に苦味を呈するので好ましくない物質である。Ｎ−ホ
ルミルアスパラギン酸無水物とフエニルアラニンとの縮
合反応でのβ−異性体の副生量は20％以上と無視できな
い量であり、従って、甘味剤アスパルテームを工業的に
安価に製造するには、この副生したβ−異性体はα−異
性体と分離したのち、加水分解して再び原料のアスパラ
ギン酸とフエニルアラニンに戻して再利用する必要があ
る。
ルアラニンとの縮合においては、通常、目的のＮ−ホル
ミル−α−アスパルチルフエニルアラニン（α−異性
体）の生成のほかにフエニルアラニンがアスパラギン酸
のβ側のカルボン酸と縮合したＮ−ホルミル−β−アス
パルチルフエニルアラニン（β−異性体）が同時に生成
する。甘味剤としては、α−異性体から誘導されるエス
テルのみが有用であり、β−異性体は甘味効果はなく、
逆に苦味を呈するので好ましくない物質である。Ｎ−ホ
ルミルアスパラギン酸無水物とフエニルアラニンとの縮
合反応でのβ−異性体の副生量は20％以上と無視できな
い量であり、従って、甘味剤アスパルテームを工業的に
安価に製造するには、この副生したβ−異性体はα−異
性体と分離したのち、加水分解して再び原料のアスパラ
ギン酸とフエニルアラニンに戻して再利用する必要があ
る。
しかるに、縮合反応を酢酸中で実施する特公昭55-26133
号の方法では、反応後α−異性体を分離した主にβ−異
性体を含有する液から、加水分解してアスパラギン酸
とフエニルアラニンを回収するに際し、溶媒である酢酸
の処理が必要である。すなわち、前記従来方法では、工
程が繁雑化するなどの欠点がある。
号の方法では、反応後α−異性体を分離した主にβ−異
性体を含有する液から、加水分解してアスパラギン酸
とフエニルアラニンを回収するに際し、溶媒である酢酸
の処理が必要である。すなわち、前記従来方法では、工
程が繁雑化するなどの欠点がある。
（問題点を解決するための手段） 本発明の目的はこのような従来技術の欠点、すなわち、
Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフエニルアラニン
とを酢酸溶媒中で縮合させる技術での副生β−異性体処
理上の欠点を解決し、さらに効率のよい縮合反応の方法
を提供することである。この目的を達成するため鋭意検
討した結果、有機溶媒を使用することなく、反応条件お
よび反応方法によって、水溶媒中でも該縮合反応が効率
良く進行すること、しかも反応後生成したＮ−ホルミル
−α−アスパルチルフェニルアラニンを単離するに際し
て酸析条件を選択することにより、Ｎ−ホルミル−α−
アスパルチルフェニルアラニンのみをほゞ選択的に析出
させることができること、また条件によってはα−異性
体とβ−異性体の混合物として単離可能であることを見
出し、本発明を完成するに至った。
Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフエニルアラニン
とを酢酸溶媒中で縮合させる技術での副生β−異性体処
理上の欠点を解決し、さらに効率のよい縮合反応の方法
を提供することである。この目的を達成するため鋭意検
討した結果、有機溶媒を使用することなく、反応条件お
よび反応方法によって、水溶媒中でも該縮合反応が効率
良く進行すること、しかも反応後生成したＮ−ホルミル
−α−アスパルチルフェニルアラニンを単離するに際し
て酸析条件を選択することにより、Ｎ−ホルミル−α−
アスパルチルフェニルアラニンのみをほゞ選択的に析出
させることができること、また条件によってはα−異性
体とβ−異性体の混合物として単離可能であることを見
出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明はＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物
とフエニルアラニンを縮合してＮ−ホルミル−α−アス
パルチルフエニルアラニンを製造する方法において、該
縮合反応を水溶媒中、反応時のpHを７〜12の範囲に保
ち、かつ、30℃以下の反応温度で行うことを特徴とする
Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製
造法である。
とフエニルアラニンを縮合してＮ−ホルミル−α−アス
パルチルフエニルアラニンを製造する方法において、該
縮合反応を水溶媒中、反応時のpHを７〜12の範囲に保
ち、かつ、30℃以下の反応温度で行うことを特徴とする
Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製
造法である。
本発明の方法ではＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物を
原料として用いる。原料のＮ−ホルミルアスパラギン酸
無水物は公知の製造方法、例えば、アスパラギン酸をギ
酸と無水酢酸で処理することによって容易に製造するこ
とができる。その使用量は特に制限はないが、通常、フ
エニルアラニンに対して理論量以上用いれば良く、とり
わけ過剰に用いる必要はない。
原料として用いる。原料のＮ−ホルミルアスパラギン酸
無水物は公知の製造方法、例えば、アスパラギン酸をギ
酸と無水酢酸で処理することによって容易に製造するこ
とができる。その使用量は特に制限はないが、通常、フ
エニルアラニンに対して理論量以上用いれば良く、とり
わけ過剰に用いる必要はない。
本発明の方法において使用する溶媒の水の量は、特に制
限はないが、反応操作ならびに容積効率の点よりフエニ
ルアラニンに対して３〜50重量倍、通常は、５〜30重量
倍の範囲で使用される。
限はないが、反応操作ならびに容積効率の点よりフエニ
ルアラニンに対して３〜50重量倍、通常は、５〜30重量
倍の範囲で使用される。
反応の方法は水にフエニルアラニン及びアルカリを装入
して溶解または懸濁した液中にＮ−ホルミルアスパラギ
ン酸無水物を少量づつ連続的にまたは分割して装入す
る。この際反応溶液のpHは７〜12の範囲に保つようにア
ルカリ水溶液を滴下して調整する。初めにフエニルアラ
ニンを溶解するアルカリ及び反応時のpH調整用のアルカ
リとしては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなど
のアルカリ金属の水酸化物、酸化物または炭酸塩、カル
シウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水
酸化物、酸化物または炭酸塩が多用される。勿論無水物
に対して不活性なトリエチルアミンで代表される有機塩
基を用いても問題はない。反応液のpHが12を越える強ア
ルカリ性条件下ではＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物
の水による開環反応が増大され、その為Ｎ−ホルミルア
スパラギン酸無水物の使用量が増加すると同時にβ−異
性体以外の副生成物の生成も誘起されて好ましくない。
また、反応時のpHが酸性側に片寄ると反応が緩慢になり
無水物の水による開環反応が優先的に起り易くなり好ま
しくない。反応温度はＮ−ホルミルアスパラギン酸無水
物の水による加水分解反応を抑制する意味で30℃以下、
さらに好ましくは20℃以下の温度が良い。下限について
は特に制限はないが工業的見地より−20℃以上で行うの
が良い。
して溶解または懸濁した液中にＮ−ホルミルアスパラギ
ン酸無水物を少量づつ連続的にまたは分割して装入す
る。この際反応溶液のpHは７〜12の範囲に保つようにア
ルカリ水溶液を滴下して調整する。初めにフエニルアラ
ニンを溶解するアルカリ及び反応時のpH調整用のアルカ
リとしては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなど
のアルカリ金属の水酸化物、酸化物または炭酸塩、カル
シウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水
酸化物、酸化物または炭酸塩が多用される。勿論無水物
に対して不活性なトリエチルアミンで代表される有機塩
基を用いても問題はない。反応液のpHが12を越える強ア
ルカリ性条件下ではＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物
の水による開環反応が増大され、その為Ｎ−ホルミルア
スパラギン酸無水物の使用量が増加すると同時にβ−異
性体以外の副生成物の生成も誘起されて好ましくない。
また、反応時のpHが酸性側に片寄ると反応が緩慢になり
無水物の水による開環反応が優先的に起り易くなり好ま
しくない。反応温度はＮ−ホルミルアスパラギン酸無水
物の水による加水分解反応を抑制する意味で30℃以下、
さらに好ましくは20℃以下の温度が良い。下限について
は特に制限はないが工業的見地より−20℃以上で行うの
が良い。
この反応に際してはメタノールやエタノールなどの低級
アルコール、ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエ
ーテル系溶媒等の水と混和する有機溶媒を併用しても何
ら差し支えない。
アルコール、ジオキサンやテトラヒドロフランなどのエ
ーテル系溶媒等の水と混和する有機溶媒を併用しても何
ら差し支えない。
こうしてＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフエニル
アラニンとの反応によりＮ−ホルミル−α−アスパルチ
ルフエニルアラニンが生成するが前述のように異性体で
あるＮ−ホルミル−β−アスパルチルフエニルアラニン
も一部副生する。そのα−異性体とβ−異性体の生成比
は75:25〜80:20であり目的物とβ−異性体とを併せての
総合収率は95％以上である。
アラニンとの反応によりＮ−ホルミル−α−アスパルチ
ルフエニルアラニンが生成するが前述のように異性体で
あるＮ−ホルミル−β−アスパルチルフエニルアラニン
も一部副生する。そのα−異性体とβ−異性体の生成比
は75:25〜80:20であり目的物とβ−異性体とを併せての
総合収率は95％以上である。
反応生成物は反応後溶解状態にある。反応混合物に塩
酸、硫酸等の鉱酸を加えてpH2.5〜3.5の酸性とすること
により、Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラ
ニンがほぼ選択的に沈殿してくる。したがって、酸析
後、冷却、熟成し、固液分離することによって生成した
Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンが高
収率で回収される。一方β−異性体はそのほとんどが
液に移行するので、このものは、例えば塩酸加水分解し
て原料のアスパラギン酸とフエニルアラニンに戻して再
利用することが容易にできる。
酸、硫酸等の鉱酸を加えてpH2.5〜3.5の酸性とすること
により、Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラ
ニンがほぼ選択的に沈殿してくる。したがって、酸析
後、冷却、熟成し、固液分離することによって生成した
Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンが高
収率で回収される。一方β−異性体はそのほとんどが
液に移行するので、このものは、例えば塩酸加水分解し
て原料のアスパラギン酸とフエニルアラニンに戻して再
利用することが容易にできる。
また、酸析時のpHを2.5以下にすると得られるＮ−ホル
ミル−α−アスパルチルフェニルアラニン中にはβ−異
性体の混入の程度が徐々に増加し、例えば、pH1では20
％前後のβ−異性体を含む混合物として単離される。
ミル−α−アスパルチルフェニルアラニン中にはβ−異
性体の混入の程度が徐々に増加し、例えば、pH1では20
％前後のβ−異性体を含む混合物として単離される。
（作用および発明の効果） 本発明の方法によれば、縮合反応を水中で実施するにも
拘らず、95％以上という高い総合収率が得られる。生成
する異性体比もα：βがおよそ8:2と圧倒的に目的とす
るα−体の生成が多く、酢酸溶媒法に比較しても遜色は
ない。しかも、反応後、反応溶液を塩酸等の酸析操作に
よってpH2.5〜3.5で沈澱を析出させれば、分離して得ら
れる結晶はβ−異性体をほとんど含有していない。すな
わち、本発明の方法によって、α−異性体のみが選択的
に単離でき、回収率も極めて高い利点がある。
拘らず、95％以上という高い総合収率が得られる。生成
する異性体比もα：βがおよそ8:2と圧倒的に目的とす
るα−体の生成が多く、酢酸溶媒法に比較しても遜色は
ない。しかも、反応後、反応溶液を塩酸等の酸析操作に
よってpH2.5〜3.5で沈澱を析出させれば、分離して得ら
れる結晶はβ−異性体をほとんど含有していない。すな
わち、本発明の方法によって、α−異性体のみが選択的
に単離でき、回収率も極めて高い利点がある。
一方、β−異性体は、α−異性体を結晶として分離した
後の液へ移行し、しかも溶媒が水であるために、液
を塩酸酸性下に加熱して加水分解し必要に応じて濃縮後
それぞれの等電点で晶析操作を行えば良く、前記酢酸溶
媒中で縮合反応を行った場合に考えられる回収プロセス
の繁雑さがなくなる利点がある。
後の液へ移行し、しかも溶媒が水であるために、液
を塩酸酸性下に加熱して加水分解し必要に応じて濃縮後
それぞれの等電点で晶析操作を行えば良く、前記酢酸溶
媒中で縮合反応を行った場合に考えられる回収プロセス
の繁雑さがなくなる利点がある。
（実施例） 以下、実施例によって本発明を詳細に説明する。尚、実
施例中の高速液体クロマトグラフイーの分析条件は次の
通りである。
施例中の高速液体クロマトグラフイーの分析条件は次の
通りである。
実施例１ 水330ml中に苛性カリ13.2gを溶解した水溶液中にＬ−フ
エニルアラニン33.0gを加えて溶解した。−５℃に冷却
したのちＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物30.0
gを−５〜５℃の温度に保ちおよそ１時間要して少量づ
つ装入した。
エニルアラニン33.0gを加えて溶解した。−５℃に冷却
したのちＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物30.0
gを−５〜５℃の温度に保ちおよそ１時間要して少量づ
つ装入した。
この際、10％苛性ソーダ水溶液を同時に滴下して反応液
のpHを８〜11に保った。その後同温度で１時間反応させ
た。反応混合物を高速液体クロマトグラフイーで分析し
たところ、Ｎ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチルフエニ
ルアラニンとＮ−ホルミル−Ｌ−β−アスパルチルフエ
ニルアラニンの異性体生成比は78:22であり、また総合
収率はＬ−フエニルアラニンに対して98％であった。
のpHを８〜11に保った。その後同温度で１時間反応させ
た。反応混合物を高速液体クロマトグラフイーで分析し
たところ、Ｎ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチルフエニ
ルアラニンとＮ−ホルミル−Ｌ−β−アスパルチルフエ
ニルアラニンの異性体生成比は78:22であり、また総合
収率はＬ−フエニルアラニンに対して98％であった。
反応溶液にpHが３になるまで濃塩酸を10℃以下の温度で
滴下し、さらに０〜５℃で１時間かきまぜたのち、析出
した沈殿を取し、冷水で洗浄後乾燥することによって
白色のＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチルフエニルア
ラニンを得た。
滴下し、さらに０〜５℃で１時間かきまぜたのち、析出
した沈殿を取し、冷水で洗浄後乾燥することによって
白色のＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパルチルフエニルア
ラニンを得た。
収量 44.9g 収率 72.9％ この結晶を高速液体クロマトグラフイーで分析の結果、
β−異性体の混入は2.0％であり、またＮ−ホルミル−
Ｌ−α−アスパルチルフエニルアラニンの純度は97.8％
であった。
β−異性体の混入は2.0％であり、またＮ−ホルミル−
Ｌ−α−アスパルチルフエニルアラニンの純度は97.8％
であった。
比較例１ 水330ml中にＬ−フエニルアラニン33.0g加え、０℃に冷
却した。この時の溶液のpHは5.6であった。攪拌しなが
らこの懸濁液中にＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物30.0gを０〜５℃でおよそ１時間要して少量づつ装
入した。その後同温度で２時間反応させた。この時の溶
液のpHは2.4であり、この反応混合物の一部の高速液体
クロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの生成はほとん
ど認められなかった。
却した。この時の溶液のpHは5.6であった。攪拌しなが
らこの懸濁液中にＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無
水物30.0gを０〜５℃でおよそ１時間要して少量づつ装
入した。その後同温度で２時間反応させた。この時の溶
液のpHは2.4であり、この反応混合物の一部の高速液体
クロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの生成はほとん
ど認められなかった。
比較例２ 水330ml中に苛性カリ14.5gを溶解した水溶液中にＬ−フ
エニルアラニン33.0g加えて溶解した。０〜−５℃に冷
却したのちＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物3
1.5gを０〜５℃の温度に保っておよそ１時間要して少量
づつ装入した。
エニルアラニン33.0g加えて溶解した。０〜−５℃に冷
却したのちＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物3
1.5gを０〜５℃の温度に保っておよそ１時間要して少量
づつ装入した。
この際10％苛性ソーダ水溶液を同時に滴下して反応液の
pHを12〜14に保った。その後同温度でさらに１時間反応
させた。反応混合物の一部を高速液体クロマトグラフィ
ーに供試して分析の結果、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アス
パルチルフエニルアラニンとＮ−ホルミル−β−アスパ
ルチル−Ｌ−フエニルアラニンの異性体生成比76:24で
実施例１の場合と差はなかったが、総合収率はＬ−フエ
ニルアラニンに対して80.4％であり、原料のＬ−フエニ
ルアラニンが10.5％残存した。また不純物の副生がおよ
そ10％程度認められ、反応溶液も著しく黄色味を帯びた
ものとなった。
pHを12〜14に保った。その後同温度でさらに１時間反応
させた。反応混合物の一部を高速液体クロマトグラフィ
ーに供試して分析の結果、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アス
パルチルフエニルアラニンとＮ−ホルミル−β−アスパ
ルチル−Ｌ−フエニルアラニンの異性体生成比76:24で
実施例１の場合と差はなかったが、総合収率はＬ−フエ
ニルアラニンに対して80.4％であり、原料のＬ−フエニ
ルアラニンが10.5％残存した。また不純物の副生がおよ
そ10％程度認められ、反応溶液も著しく黄色味を帯びた
ものとなった。
実施例２〜５ Ｌ−フエニルアラニン33.0gおよびＮ−ホルミル−Ｌ−
アスパラキン酸無水物31.5gを使用しアルカリの種類反
応温度pH等をかえて実施例１に準じて反応を行った結果
を表−１に示す。
アスパラキン酸無水物31.5gを使用しアルカリの種類反
応温度pH等をかえて実施例１に準じて反応を行った結果
を表−１に示す。
実施例６ Ｌ−フエニルアラニン33.0gとＮ−ホルミル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物30.0gを用いて実施例１と同様に反応
を行った。反応後10℃以下の温度で反応混合物のpHが１
になるまで濃塩酸を滴下装入した。０〜５℃で１時間か
きまぜたのち析出している沈澱を過し、冷水で洗浄後
真空乾燥した。収量58.6g 収率95.1％ この結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析の結果Ｎ
−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンとＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンの比は78:22であった。
パラギン酸無水物30.0gを用いて実施例１と同様に反応
を行った。反応後10℃以下の温度で反応混合物のpHが１
になるまで濃塩酸を滴下装入した。０〜５℃で１時間か
きまぜたのち析出している沈澱を過し、冷水で洗浄後
真空乾燥した。収量58.6g 収率95.1％ この結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析の結果Ｎ
−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンとＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンの比は78:22であった。
Claims (2)
- 【請求項１】Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物とフエ
ニルアラニンを縮合してＮ−ホルミル−α−アスパルチ
ルフエニルアラニンを製造する方法において、反応を水
中、かつpH7〜12の範囲で実施することを特徴とするＮ
−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造
法 - 【請求項２】反応温度が30℃以下である特許請求の範囲
第１項記載の方法
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59264618A JPH07636B2 (ja) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
| US06/804,479 US4745210A (en) | 1984-12-17 | 1985-12-04 | Preparation process of N-formyl-α-aspartyl phenylalanine |
| AU51003/85A AU555831B2 (en) | 1984-12-17 | 1985-12-09 | N-formyl-alpha-aspartylphenyl alanine |
| DE8585308993T DE3585219D1 (de) | 1984-12-17 | 1985-12-11 | Verfahren zur herstellung von n-formyl-alpha-aspartyl-phenylalaninen. |
| CA000497419A CA1273749A (en) | 1984-12-17 | 1985-12-11 | PREPARATION PROCESS OF N-FORMYL-.alpha.-ASPARTYL PHENYLALANINE |
| EP85308993A EP0186378B1 (en) | 1984-12-17 | 1985-12-11 | Process for the preparation of n-formyl-alpha-aspartyl phenylalanine |
| KR1019850009453A KR870000811B1 (ko) | 1984-12-17 | 1985-12-16 | N-포르밀-α-아스파르틸페닐알라닌의 제조방법 |
| NO855067A NO169126C (no) | 1984-12-17 | 1985-12-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av n-formyl-alfa-aspartyl-fenylalanin |
| ES549975A ES8702435A1 (es) | 1984-12-17 | 1985-12-16 | Procedimiento para preparar n-formil-&-aspartil fenilalanina |
| SU3995761A SU1433414A3 (ru) | 1984-12-17 | 1985-12-16 | Способ получени N-формил- @ -Аспартилфенилаланина |
| BR8506312A BR8506312A (pt) | 1984-12-17 | 1985-12-16 | Processo para a preparacao de n-formil-alfa-aspartil fenilalanina |
| MX992A MX162986B (es) | 1984-12-17 | 1985-12-17 | Procedimiento para preparar n-formil-alfa-aspartil-fenilalanina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59264618A JPH07636B2 (ja) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61143397A JPS61143397A (ja) | 1986-07-01 |
| JPH07636B2 true JPH07636B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=17405832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59264618A Expired - Lifetime JPH07636B2 (ja) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4745210A (ja) |
| EP (1) | EP0186378B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07636B2 (ja) |
| KR (1) | KR870000811B1 (ja) |
| AU (1) | AU555831B2 (ja) |
| BR (1) | BR8506312A (ja) |
| CA (1) | CA1273749A (ja) |
| DE (1) | DE3585219D1 (ja) |
| ES (1) | ES8702435A1 (ja) |
| MX (1) | MX162986B (ja) |
| NO (1) | NO169126C (ja) |
| SU (1) | SU1433414A3 (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0680074B2 (ja) * | 1985-07-01 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンの製法 |
| DE3600731A1 (de) * | 1986-01-13 | 1987-07-16 | Green Cross Korea | Verfahren zur herstellung von (alpha)-l-aspartyl-l-phenylalaninmethylester |
| JPH0696595B2 (ja) * | 1986-05-07 | 1994-11-30 | 味の素株式会社 | Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの製法 |
| JPS6344594A (ja) * | 1986-08-11 | 1988-02-25 | Ajinomoto Co Inc | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 |
| DE3635582A1 (de) * | 1986-10-20 | 1988-04-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur reinigung von n-acyl-aspartam |
| BR9007646A (pt) * | 1988-02-12 | 1992-09-15 | Nutrasweet Co | Processo em recipiente unico de preparacao de hidrocloreto de -apm,processo de copulacao de anidrido n-formil-l-aspartico com l-fenilalanina e processo de preparacao de isomeros de / -n-formil-l-aspartil-l-fenilalanina |
| US5053532A (en) * | 1988-02-12 | 1991-10-01 | The Nutra Sweet Company | One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| US4946988A (en) * | 1988-07-14 | 1990-08-07 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride |
| ES2073162T3 (es) * | 1990-03-12 | 1995-08-01 | Nutrasweet Co | Metodo para incrementar la relacion alfa/beta en una reaccion de condensacion de aspartama. |
| JPH05117246A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Ajinomoto Co Inc | 新規２，５−ジオキソピペラジン化合物とその製造法及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル誘導体の製造法 |
| FR2719590B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant. |
| FR2719591B1 (fr) * | 1994-05-09 | 1996-07-26 | Claude Nofre | Nouveau composé utile comme agent édulcorant, son procédé de préparation. |
| EP1371633A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-17 | Bayer Ag | Process for the purification of mixtures of toluenediisocyanate incorporating a dividing-wall distillation column |
| ES2271171T3 (es) * | 2002-10-22 | 2007-04-16 | Bayer Materialscience Ag | Procedimiento para la purificacion de toluendiisocianato que incorpora una columna de destilacion de pared divisoria para la purificacion final. |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791544A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Stamicarbon | Preparation d'esters alkyliques de dipeptide |
| JPS4896557A (ja) * | 1972-03-22 | 1973-12-10 | ||
| CA1028197A (en) * | 1973-04-02 | 1978-03-21 | Jeffrey H. Berg | Concentrated liquid low calorie sweetener |
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5140069A (ja) * | 1974-10-02 | 1976-04-03 | Hitachi Ltd | |
| JPS5823380B2 (ja) * | 1974-12-05 | 1983-05-14 | 味の素株式会社 | ホルミルキノ ダツリホウ |
| JPS51113841A (en) * | 1975-03-28 | 1976-10-07 | Ajinomoto Co Inc | Process for preparing lower alkyl esters of n-formyl-alpha -l-aspartyl-l-phenylalanine |
| JPS5223001A (en) * | 1975-08-14 | 1977-02-21 | Ajinomoto Co Inc | Process for elimination of formyl group |
| MX4704E (es) * | 1976-12-27 | 1982-08-04 | Monsanto Co | Procedimiento mejorado para la preparacion de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina |
| JPS58185545A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法 |
| GB8300810D0 (en) * | 1983-01-13 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| GB2133409B (en) * | 1983-01-13 | 1986-03-05 | Erba Farmitalia | Aspartame synthesis |
| JPS59219258A (ja) * | 1983-05-28 | 1984-12-10 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
| JPH0613550B2 (ja) * | 1983-06-03 | 1994-02-23 | 味の素株式会社 | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニン―低級アルキルエステルの製造法 |
| JPS59225152A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-18 | Ajinomoto Co Inc | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製法 |
-
1984
- 1984-12-17 JP JP59264618A patent/JPH07636B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-04 US US06/804,479 patent/US4745210A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-09 AU AU51003/85A patent/AU555831B2/en not_active Ceased
- 1985-12-11 DE DE8585308993T patent/DE3585219D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-11 EP EP85308993A patent/EP0186378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-11 CA CA000497419A patent/CA1273749A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-16 KR KR1019850009453A patent/KR870000811B1/ko not_active Expired
- 1985-12-16 NO NO855067A patent/NO169126C/no unknown
- 1985-12-16 BR BR8506312A patent/BR8506312A/pt unknown
- 1985-12-16 SU SU3995761A patent/SU1433414A3/ru active
- 1985-12-16 ES ES549975A patent/ES8702435A1/es not_active Expired
- 1985-12-17 MX MX992A patent/MX162986B/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5100385A (en) | 1986-06-26 |
| AU555831B2 (en) | 1986-10-09 |
| US4745210A (en) | 1988-05-17 |
| BR8506312A (pt) | 1986-08-26 |
| NO169126B (no) | 1992-02-03 |
| ES8702435A1 (es) | 1987-01-01 |
| NO169126C (no) | 1992-05-13 |
| EP0186378A2 (en) | 1986-07-02 |
| JPS61143397A (ja) | 1986-07-01 |
| KR860004922A (ko) | 1986-07-16 |
| DE3585219D1 (de) | 1992-02-27 |
| KR870000811B1 (ko) | 1987-04-20 |
| CA1273749A (en) | 1990-09-04 |
| EP0186378B1 (en) | 1992-01-15 |
| EP0186378A3 (en) | 1988-07-27 |
| SU1433414A3 (ru) | 1988-10-23 |
| NO855067L (no) | 1986-06-18 |
| ES549975A0 (es) | 1987-01-01 |
| MX162986B (es) | 1991-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH07636B2 (ja) | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 | |
| US4348317A (en) | Recovery of L-phenylalanine and L-aspartic acid during preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| US4760164A (en) | Process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| US4677220A (en) | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| IE841258L (en) | L-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester | |
| US4778916A (en) | Preparation process of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof | |
| JPH085912B2 (ja) | Ｎ−ホルミルアスパルチル−フエニルアラニンまたはそのメチルエステルの製造方法 | |
| CN114436881B (zh) | 酰胺化合物的制造方法 | |
| JPS6257180B2 (ja) | ||
| KR890005064B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 제조방법 | |
| KR910002387B1 (ko) | 아스파르탐의 제조방법 | |
| KR900006572B1 (ko) | N-보호된-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌의 분리방법 | |
| US5424477A (en) | Preparation process of α-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| JPH0641029A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、及びＬ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパラギン酸の回収方法 | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| JP2647420B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| KR910006287B1 (ko) | N-보호기-α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌메틸에스테르의 제조방법 | |
| US5581009A (en) | Process for crystallization of L-phenylalanine monomethyl sulfate using added salt | |
| JP2598467B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| KR920000269B1 (ko) | N-벤조일-l-아스파스탄의 정제방법 | |
| US4918216A (en) | Preparation process of α-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester or hydrohalide thereof | |
| JP2598470B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| KR960010835B1 (ko) | N-포르밀아스파르틸-페닐알라닌 또는 이의 메틸 에스테르의 제조방법 | |
| JPH07116226B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法 | |
| JP2647439B2 (ja) | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 |