JPH0859633A - トリアゾール誘導体、その製法およびその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式〔Ｉ〕 【化２１】 （式中、Ａｒは１〜２個の置換基を有するフェニル基、
Ｒ¹ は低級アルキル基、Ｒ² は低級アルキル基または低
級アルコキシ低級アルキル基、Ｒ³ は（１）水素原子、
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、（２）アミ
ノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれ
る１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルカノイ
ル基、（３）低級アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、または（４）ピロリジニルカルボニル基を表
す。）で示されるトリアゾール誘導体又はその薬理的に
許容しうる塩。 【効果】 アスペルギルス属、カンジダ属、クリプト
コッカス属等の各種真菌類に対して優れた抗真菌活性を
有するトリアゾール誘導体を提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗真菌活性を有
する新規トリアゾール誘導体、その製法およびその合成
中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、カンジダ属、アスペルギルス属、
クリプトコッカス属等の真菌類の日和見感染による深在
性真菌症は増加する傾向にあるが、これらの深在性真菌
症の治療には古くからアムホテリシンＢが用いられてい
るものの、この薬剤は副作用が強いという難点があっ
た。この点を改善するものとして、フルコナゾール、イ
トラコナゾール等のトリアゾール系抗真菌剤等の使用が
検討されているが、これら化合物は抗真菌スペクトルが
比較的狭く、或いは免疫低下患者での抗真菌作用が弱い
などの難点があった。

【０００３】

【発明が解決すべき課題】本発明は、優れた抗真菌活性
を有する新規トリアゾール誘導体を提供するものであ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
〔Ｉ〕で示される新規トリアゾール誘導体およびその塩
に関する。

【０００５】一般式〔Ｉ〕

【０００６】

【化１３】

【０００７】（式中、Ａｒは１〜２個の置換基を有する
フェニル基、Ｒ¹ は低級アルキル基、Ｒ² は低級アルキ
ル基または低級アルコキシ低級アルキル基、Ｒ³ は
（１）水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキ
ル基、（２）アミノ基、水酸基及びカルボキシル基から
なる群より選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよ
い低級アルカノイル基、（３）低級アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基または（４）ピロリジニルカ
ルボニル基を表す。） 本発明のトリアゾール誘導体〔Ｉ〕の具体例としては、
例えば（Ａ）Ａｒが、ハロゲン原子（例えば、塩素原
子、フッ素原子等）およびトリハロゲノ低級アルキル基
（例えば、トリフルオロメチル基等）から選ばれる１〜
２個の置換基を有するフェニル基であり、Ｒ¹ が低級ア
ルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）であり、Ｒ
² は低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル
基（例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基等）
であり、Ｒ³ が水素原子である化合物、或いは（Ｂ）Ａ
ｒが１〜２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基で
あり、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² が低級アルキ
ル基であり、Ｒ³ が（１）低級アルキル基もしくはフェ
ニル低級アルキル基、（２）アミノ基、水酸基及びカル
ボキシル基からなる群より選ばれる１〜２個の置換基を
有していてもよい低級アルカノイル基（例えば、アセチ
ル基、２−ヒドロキシアセチル基、２−アミノアセチル
基、４−カルボキシブタノイル基、３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピオニル基等）、（３）低級アルキルスル
ホニル基（メタンスルホニル基等）、アリールスルホニ
ル基（例えば、フェニルスルホニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基の如き非置換もしくは低級アルキル置換フェ
ニルスルホニル基等）または（４）ピロリジニルカルボ
ニル基（例えば、２−ピロリジニルカルボニル基等）で
ある化合物があげられる。

【０００８】上記化合物〔Ｉ〕のうち、好ましい化合物
〔Ｉ〕としては、例えば、Ａｒが１〜２個のハロゲン原
子で置換されたフェニル基であり、Ｒ² が低級アルキル
基または低級アルコキシ低級アルキル基であり、Ｒ³ が
水素原子である化合物があげられる。

【０００９】また、他の好ましい化合物〔Ｉ〕として
は、例えば、Ａｒが１〜２個のハロゲン原子で置換され
たフェニル基であり、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ
² が低級アルキル基であり、Ｒ³ がアミノ基及び水酸基
からなる群より選ばれる１〜２個の置換基を有していて
もよい低級アルカノイル基またはピロリジニルカルボニ
ル基である化合物があげられる。

【００１０】より好ましい化合物〔Ｉ〕としては、例え
ば、Ａｒがジハロゲノフェニル基であり、Ｒ¹ が低級ア
ルキル基であり、Ｒ² が低級アルキル基であり、Ｒ³ が
水素原子またはアミノ低級アルカノイル基である化合物
があげられる。

【００１１】上記のうち、薬効上好ましい化合物〔Ｉ〕
としては、例えばＡｒが２，４−ジハロゲノフェニル
基、Ｒ¹ が低級アルキル基であり、Ｒ² が低級アルキル
基であり、Ｒ³ が水素原子である化合物があげられる。

【００１２】本発明の目的物には不斉炭素原子および不
斉硫黄原子に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明
はこれら光学異性体及びその混合物（ジアステレオマー
混合物等）をいずれも含むものである。

【００１３】本発明の目的物〔Ｉ〕は遊離の形でもまた
その薬理的に許容しうる塩の形でも医薬用途に用いるこ
とができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、
塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、またはｐ−トルエンスル
ホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩等の有機酸塩、或いはナトリウム塩、カリウム塩
等の無機塩基との塩があげられる。

【００１４】本発明の目的物〔Ｉ〕及びその薬理的に許
容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することが
でき、これら投与経路に適した慣用の賦形剤と混合し、
医薬製剤として使用することができる。また医薬製剤
は、錠剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であっても
よく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよ
い。更に、非経口投与の場合には、注射剤の形で用いる
ことができる。

【００１５】本発明の目的物の投与量は、患者の年齢、
体重或いは疾患の程度により異なるが、通常１日あたり
の投与量は、経口投与の場合には、０．０５〜２０ｍｇ
／ｋｇ、とりわけ０．２〜５ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の
場合には、０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．２
〜５ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。

【００１６】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、（Ａ−
１）一般式〔ＩＩ〕

【００１７】

【化１４】

【００１８】（式中、Ａｒは１〜２個の置換基を有する
フェニル基、Ｒ¹ は低級アルキル基、Ｒ² は低級アルキ
ル基または低級アルコキシ低級アルキル基、Ｒ³¹は水素
原子、低級アルキルスルホニル基またはアリールスルホ
ニル基を表す。）で示される化合物を酸化して一般式
〔Ｉ−ａ〕

【００１９】

【化１５】

【００２０】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とするか、或いは（Ｂ−１）一般式
〔Ｖ〕

【００２１】

【化１６】

【００２２】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物と該化合物〔Ｖ〕の硫黄原子上へ式＝
ＮＲ³¹（式中、Ｒ³¹は前記と同一意味を有する。）で示
される基を付加し得るイミノ基（もしくは置換イミノ
基）供与化合物とを反応させて一般式〔Ｉ−ａ〕

【００２３】

【化１７】

【００２４】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とし、次いで、所望により（２）化合
物〔Ｉ−ａ〕の基Ｒ³¹が低級アルキルスルホニル基また
はアリールスルホニル基である場合には、当該基を除去
して一般式〔Ｉ−ｂ〕

【００２５】

【化１８】

【００２６】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とした後、該化合物〔Ｉ−ｂ〕と一般
式〔ＩＩＩ〕 Ｒ³²−Ｘ¹ 〔ＩＩＩ〕 （式中、Ｒ³²は低級アルキル基、フェニル低級アルキル
基、低級アルキルスルホニル基またはアリールスルホニ
ル基、Ｘ¹ は反応性残基を表す。）で示される化合物ま
たは一般式〔ＩＶ〕 Ｒ³³ＯＨ 〔ＩＶ〕 （式中、Ｒ³³は保護されていてもよいアミノ基、保護さ
れていてもよい水酸基および保護されていてもよいカル
ボキシル基から選ばれる１〜２個の置換基を有していて
もよい低級アルカノイル基、またはピロリジニルカルボ
ニル基を表す。）で示される化合物もしくはその反応性
誘導体とを反応させた後、要すれば生成物の基Ｒ³³上の
保護基を除去することにより製することができる。

【００２７】化合物〔ＩＩ〕の酸化は、当該化合物を不
活性溶媒中、適当な塩基の存在もしくは非存在下に慣用
の酸化剤で処理することにより実施することができる。

【００２８】酸化剤としては、例えば過酸化水素、過酢
酸、過塩素酸アルカリ金属、ｍ−クロロ過安息香酸また
は過ヨウ素酸アルカリ金属（触媒量の酸化ルテニウムも
しくは塩化ルテニウム存在下で使用）等があげられる。
酸化剤の使用量は、化合物〔ＩＩ〕に対して１〜６当
量、とりわけ４〜５当量が好ましい。

【００２９】溶媒としては、化合物〔ＩＩ〕や塩基に対
して不活性な溶媒であればいずれも使用でき、このよう
な溶媒としてはアセトン、塩化メチレン、クロロホルム
等があげられる。

【００３０】塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム
等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸ナトリウム等の炭酸ア
ルカリ金属等の無機の弱塩基があげられ、当該塩基の使
用量は化合物〔ＩＩ〕に対して１〜６当量、とりわけ４
〜５当量が好ましい。

【００３１】本反応は冷却ないし加温下、とりわけ室温
で実施するのがが好ましい。

【００３２】化合物〔Ｖ〕と該化合物〔Ｖ〕の硫黄原子
上へ式＝ＮＲ³¹（式中、Ｒ³¹は水素原子、低級アルキル
スルホニル基またはアリールスルホニル基を表す。）で
示される基を付加し得るイミノ基（もしくは置換イミノ
基）供与化合物との反応は適当な溶媒中で実施すること
ができる。

【００３３】化合物〔Ｖ〕の硫黄原子上へ式＝ＮＲ³¹で
示される基を付加し得るイミノ基（もしくは置換イミノ
基）供与化合物としては、例えばＮ−クロロ−ｐ−トル
エンスルホンアミド・ナトリウム塩（クロラミンＴ）等
のＮ−ハロゲノ−アリールスルホンアミドアルカリ金
属、メチルスルホニルアジド等の低級アルキルスルホニ
ルアジド、フェニルスルホニルアジド、ｐ−トルエンス
ルホニルアジド、ｐ−メトキシフェニルスルホニルアジ
ド、ｐ−ニトロフェニルスルホニルアジド等のアリール
スルホニルアジド、メシチルスルホニルオキシアミン等
のアリールスルホニルオキシアミン、窒化水素等があげ
られる。

【００３４】本反応においては、イミノ（もしくは置換
イミノ）基供与化合物としてＮ−ハロゲノ−アリールス
ルホンアミドアルカリ金属またはアリールスルホニルア
ジドを用いる場合には、化合物〔Ｖ〕の硫黄原子上には
アリールスルホニル基で置換されたイミノ基を付加する
ことができる。

【００３５】一方、イミノ（もしくは置換イミノ）基供
与化合物として低級アルキルスルホニルアジドを用いる
場合には、化合物〔Ｖ〕の硫黄原子上には低級アルキル
スルホニル基で置換されたイミノ基が付加される。

【００３６】上記本反応は、イミノ基（もしくは置換イ
ミノ基）供与化合物の種類に応じて銅粉等の触媒の存在
下で実施することもできる。

【００３７】本反応で使用する溶媒としては、例えば塩
化メチレン、クロロホルム等があげられる。

【００３８】本反応の温度は、使用するイミノ基（もし
くは置換イミノ基）供与化合物の種類に応じて適宜選択
すればよく、例えばイミノ基供与化合物としてＮ−ハロ
ゲノ−アリールスルホンアミドアルカリ金属を用いる場
合には、本反応は０〜１００℃で実施でき、とりわけ室
温が好ましい。

【００３９】化合物〔Ｉ−ａ〕のイミノ基上の置換基の
除去は、置換基の種類に応じて慣用の方法により実施す
ることができ、例えば当該置換基がトシル基である場合
には、化合物〔Ｉ−ａ〕を無溶媒または適当な溶媒（例
えば、塩化メチレン、クロロホルム等）中、脱トシル化
剤（例えば、濃硫酸等）で処理することにより実施でき
る。

【００４０】本反応は冷却ないし加温下、とりわけ０℃
〜室温で実施するのが好ましい。

【００４１】化合物〔Ｉ−ｂ〕と化合物〔ＩＩＩ〕との
反応は、例えば、化合物〔ＩＩＩ〕として反応性残基Ｘ
¹ がハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）
である化合物を用いて適当な溶媒中、塩基の存在下で実
施することができる。

【００４２】化合物〔ＩＩＩ〕の使用量は、化合物〔Ｉ
−ｂ〕に対して１〜２当量、とりわけ１当量が好まし
い。

【００４３】溶媒としては、例えばテトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキ
シエタン、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、ア
セトニトリル等があげられる。

【００４４】塩基としては、例えば水素化ナトリウム等
の水素化アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水
素アルカリ金属または炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ
金属等の無機の強塩基または弱塩基があげられる。塩基
の使用量は、化合物〔Ｉ−ｂ〕に対して１〜２当量、と
りわけ２当量が好ましい。

【００４５】本反応は冷却ないし加温下、とりわけ０℃
〜室温で好適に実施することができる。

【００４６】化合物〔Ｉ−ｂ〕とカルボン酸〔ＩＶ〕と
の反応は、縮合剤の存在下適当な溶媒中で実施すること
ができる。

【００４７】縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等があげられる。
溶媒としては、縮合剤および化合物〔Ｉ−ｂ〕に不活
性な溶媒であればよく、このような溶媒としては、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル等が
あげられる。

【００４８】本反応は冷却ないし加温下、とりわけ０℃
〜室温で好適に実施することができる。

【００４９】化合物〔Ｉ−ｂ〕とカルボン酸〔ＩＶ〕の
反応性誘導体との反応は、例えば、化合物〔ＩＶ〕の反
応性誘導体として酸無水物または酸塩化物を用いて適当
な溶媒中塩基の存在下で実施することができる。

【００５０】溶媒としては、酸無水物または酸塩化物に
不活性な溶媒、例えば化合物〔Ｉ−ｂ〕とカルボン酸
〔ＩＶ〕との反応に用いる溶媒をいずれも使用すること
ができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチル
アミン等の有機塩基があげられる。塩基の使用量は、化
合物〔Ｉ−ｂ〕に対して１〜２当量、とりわけ１当量が
好ましく、化合物〔ＩＶ〕の反応性誘導体として酸無水
物を用いる場合、塩基は過剰量用いてもよい。本反応は
冷却ないし加温下、とりわけ０℃〜室温で実施すること
ができる。

【００５１】本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は新規化合物
であり、例えば次のようにして製することができる。

【００５２】即ち、原料化合物〔ＩＩ〕は、特開昭５７
−１６５３７０記載の方法に準じて ｉ）一般式〔ＶＩ〕

【００５３】

【化１９】

【００５４】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるエポキシ化合物と一般式〔ＶＩＩＩ〕 Ｒ²¹−ＳＭ 〔ＶＩＩＩ〕 （式中、Ｒ²¹は低級アルキル基または水酸基で置換され
た低級アルキル基、Ｍはアルカリ金属原子を表す。）で
示されるチオレート化合物と反応させ、生成物の基Ｒ²¹
が水酸基で置換された低級アルキル基である場合には、
要すれば当該水酸基を適当なアルキル化剤（水素化アル
カリ金属、低級アルキルハライド等）でアルキル化して
一般式〔ＶＩＩ〕

【００５５】

【化２０】

【００５６】（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とし、次いでｉｉ）アルドリキミカ・
アクタ（Aldrichimica Acta ）、第１８巻、第１号（１
９８５）、第３〜１０頁記載の方法に準じて、当該化合
物と該化合物〔ＶＩＩ〕の硫黄原子上へ基＝ＮＲ³⁴（式
中、Ｒ³⁴は低級アルキルスルホニル基またはアリールス
ルホニル基を表す。）を付加し得る置換イミノ基供与化
合物とを適当な溶媒（低級アルカノール等）中で反応さ
せた後、要すれば生成物を強酸（例えば、濃硫酸等）な
どで処理して基Ｒ³⁴を除去することにより製することが
できる。基＝ＮＲ³⁴の付加反応に使用する置換イミノ基
供与化合物としては、例えばメチルスルホニルアジド等
の低級アルキルスルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホ
ニルアジド等のアリールスルホニルアジド、Ｎ−クロロ
−ｐ−トルエンスルホンアミド・ナトリウム塩等のＮ−
ハロゲノ−低級アルキルフェニルスルホンアミドアルカ
リ金属等があげられ、とりわけＮ−ハロゲノ−低級アル
キルフェニルスルホンアミドアルカリ金属が好ましい。
本付加反応は、０〜６０℃、とりわけ室温で好適に実施
することができる。

【００５７】また、原料化合物〔Ｖ〕は、例えば上記化
合物〔ＶＩＩ〕を不活性溶媒中慣用の酸化剤（例えば、
過酸化水素、過酢酸、過塩素酸アルカリ金属、ｍ−クロ
ロ過安息香酸等）で処理することにより製することがで
きる。

【００５８】本発明において、低級アルキル基とは炭素
数１〜６のアルキル基、低級アルコキシ基とは炭素数１
〜６のアルコキシ基、低級アルカノイル基とは炭素数２
〜７のアルカノイル基を表す。

【００５９】

【実施例】

実施例１ （１）Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ
−メチル−Ｎ−（（４−メチルフェニル）スルホニル）
スルフィルイミン１１．４２ｇのアセトン溶液３５０ｍ
ｌに無水炭酸ナトリウム５．１７ｇ及びｍ−クロロ過安
息香酸１０．５１ｇを加え、室温で３０時間かく拌する
〔かく拌開始７時間および２３時間後に無水炭酸ナトリ
ウム（各５．１７ｇ及び２．５９ｇ）およびｍ−クロロ
過安息香酸（各１０．５１ｇおよび５．２６ｇ）を反応
液へ添加〕。反応液から溶媒を減圧留去し、残さに飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム−酢酸エチル）にて精製することにより、（Ｒ）−
Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ−メチル
−Ｎ−（（４−メチルフェニル）スルホニル）スルホキ
シイミン１１．５３ｇを無色カラメル状物として得る。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．３
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｄｑｌ
ｉｋｅ，Ｊ＝１．１，７．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．６Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），６．７１−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，９．０，９．０Ｈｚ），７．
３０（２Ｈ，ｄｌｉｋｅ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７３
（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８９（２
Ｈ，ｄｌｉｋｅ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） （２）本品１．０５ｇに氷冷下濃硫酸４ｍｌを加え、こ
の混合物を室温で１５分間かく拌する。反応液を氷水５
０ｍｌ中に注ぎ、５％水酸化ナトリウム水溶液にて中和
後、塩化ナトリウムを加える。この混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸
エチル−メタノール）にて精製することにより、Ｓ−
〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ−メチルスル
ホキシイミン４５０ｍｇを無色結晶として得る。ｍ．
ｐ．１８５−１８６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．３４（３Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝０．９，７．３Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，
１４．４Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈ
ｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．８２（２
Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，９．
３，９．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８８
（１Ｈ，ｓ） 実施例２〜１０ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
することにより下記第１〜４表記載の化合物を得る。

【００６１】

【表１】

【００６２】

【表２】

【００６３】

【表３】

【００６４】

【表４】

【００６５】（２）第１〜４表記載の各化合物を実施例
１−（２）と同様に処理することにより下記第５〜７表
記載の化合物を得る。

【００６６】

【表５】

【００６７】

【表６】

【００６８】

【表７】

【００６９】実施例１１ ３５％油状水素化カリウム１４６ｍｇの１，２−ジメト
キシエタン３ｍｌ懸濁液に室温下（ＲＳ）−Ｓ−２−
（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブチル）−Ｓ−メチルスルホキ
シイミン２００ｍｇを添加し、この混合物を２０分間か
く拌する。反応液にセチルトリメチルアンモニウムブロ
ミド１１ｍｇおよびベンジルブロミド８６μｌを加えて
室温下２１．５時間かく拌する。反応混合物に氷冷下飽
和食塩水３０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。

【００７０】残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；クロロホルム−酢酸エチル）にて精製するこ
とにより、（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−〔２−Ｓ−（（２
ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ−メチルスルホキシイ
ミン１２５ｍｇを無色カラメル状物として得る。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．２
９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．２Ｈｚ），３．０８
（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３
Ｈｚ），６．６７−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．２２−
７．４１（６Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８
９（１Ｈ，ｓ） 実施例１２ （ＲＳ）−Ｓ−〔２−（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチ
ル）〕−Ｓ−メチルスルホキシイミン２００ｍｇに無水
酢酸０．５ｍｌおよびピリジン０．５ｍｌを加え、室温
下２時間かく拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロ
ホルム−メタノール）で精製することにより、（ＲＳ）
−Ｎ−アセチル−Ｓ−〔２−（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
チル）〕−Ｓ−メチルスルホキシイミン１８９ｍｇを無
色結晶として得る。ｍ．ｐ．１５７−１５９℃ 実施例１３ （ＲＳ）−Ｓ−〔２−（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチ
ル）〕−Ｓ−メチルスルホキシイミンとヨウ化メチルと
を実施例１１と同様に処理して（ＲＳ）−Ｎ−メチル−
Ｓ−〔２−（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ−メ
チルスルホキシイミンの無色油状物を得る。

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．２
９（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．３Ｈｚ），２．８２
（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．７４（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．３，１４．２Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４．３Ｈｚ），６．６５−６．８０（１Ｈ，ｂｒ），
６．７３−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，
ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，８．４，
９．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ） 本品の２ｐ−トルエンスルホン酸塩：ｍ．ｐ．７０−８
０℃ 実施例１４ （Ｒ）−Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ
−メチルスルホキシイミンとメタンスルホンニルクロリ
ドとを実施例１２と同様に処理して（Ｒ）−Ｓ−〔２−
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｎ−メチルスルホニ
ル−Ｓ−メチルスルホキシイミンの無色結晶を得る。
ｍ．ｐ．９８−１００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．３４（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．４
２（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．５，
７．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．
８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７０−６．８
５（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄｌｉｋｅ，Ｊ
＝６．２，９．２，９．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，
ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ） 実施例１５ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン１
８１ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液４．５ｍ
ｌに氷冷下Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール９８ｍｇ
および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩１６２ｍｇを加え、３０分間
かく拌する。この混合物に（Ｒ）−Ｓ−〔２−（（２
Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブチル）〕−Ｓ−メチルスルホキシイミン
２００ｍｇを加え、徐々に室温まで温度を上げつつ５時
間かく拌する。反応混合物に氷水３０ｍｌおよび飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム−メタノール）にて精製することにより、
（Ｒ）−Ｎ−〔Ｌ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
プロリル〕−Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕
−Ｓ−メチルスルホキシイミン３６３ｍｇを無色結晶と
して得る。

【００７３】ｍ．ｐ．７３−７８℃ （２）本品３４８ｍｇのメタノール６ｍｌ溶液に酢酸１
滴及び１０％パラジウム炭素０．１６ｇ。を加え、常圧
で接触還元する。反応混合物をろ過した後、ろ液から溶
媒を減圧留去する。残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；クロロホルム−メタノール）にて精製
することにより、（Ｒ）−Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）
−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル）〕−Ｓ−メチル−Ｎ−（Ｌ−プロリル）ス
ルホキシイミン１６２ｍｇを無色結晶として得る。

【００７４】ｍ．ｐ．１２７−１３４℃ 実施例１６ （Ｒ）−Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ
−メチルスルホキシイミンと２９０ｍｇＮ−ベンジルオ
キシカルボニルグリシン２２０ｍｇとを実施例１５−
（１）と同様に処理し、次いで生成物６４０ｍｇを実施
例１５−（２）と同様に処理することにより、（Ｒ）−
Ｎ−アミノアセチル−Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
チル）〕−Ｓ−メチルスルホキシイミン３４０ｍｇを無
色結晶として得る。ｍ．ｐ．１５４−１６０℃ 実施例１７ （Ｒ）−Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ
−メチルスルホキシイミン１００ｍｇとグリコール酸２
８ｍｇとを実施例１５−（１）と同様に処理して（Ｒ）
−Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｎ−ヒ
ドロキシアセチル−Ｓ−メチルスルホキシイミン９０ｍ
ｇを無色結晶として得る。ｍ．ｐ．１２５−１２８℃ 実施例１８ （Ｒ）−Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ
−メチルスルホキシイミン１５０ｍｇとグルタール酸モ
ノベンジルエステル１２１ｍｇとを実施例１５−（１）
と同様に処理し、次いで生成物２０４ｍｇを実施例１５
−（２）と同様に処理することにより（Ｒ）−Ｎ−（４
−カルボキシブチリル）−Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）
−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル）〕−Ｓ−メチルスルホキシイミン１５７ｍ
ｇを無色結晶として得る。

【００７５】ｍ．ｐ．３９−４９℃ 実施例１９ （Ｒ）−Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ
−メチルスルホキシイミン２００ｍｇとＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ベンジルエステル
２６０ｍｇとを実施例１５−（１）と同様に処理し、次
いで生成物３４７ｍｇを実施例１５−（２）と同様に処
理することにより（Ｒ）−Ｎ−〔（Ｓ）−（３−アミノ
−３−カルボキシ）プロピオニル〕−Ｓ−〔２−（（２
Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブチル）〕−Ｓ−メチルスルホキシイミン
２００ｍｇを無色結晶として得る。ｍ．ｐ．１３７−１
４１℃（分解） 実施例２０ Ｓ−〔２−（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ−メ
チルスルホキシド２００ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液
に室温下メシチルスルホニルオキシアミン３７０ｍｇを
加え、この混合物を７時間かく拌する。

【００７６】反応混合物に氷冷下１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液６ｍｌを加え、塩化メチレン及び酢酸エチルで
抽出する。抽出液を合わせて洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
留去する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；酢酸エチル−メタノール）にて精製することに
より、（ＳＲ）−Ｓ−〔２−（（２ＲＳ，３ＲＳ）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
チル）〕−Ｓ−メチルスルホキシイミンの無色カラメル
状物１００ｍｇを得る。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．３
５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．０Ｈｚ），３．０−
３．３（１Ｈ，ｂｒ），３．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１４．
５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），
６．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０−６．８３（２
Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，９．
０，９．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．９４
（１Ｈ，ｓ） 参考例１ （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル〕オキシラン７．００ｇのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌに１５％メチルメ
ルカプタンナトリウム塩水溶液２０ｍｌを加え、７５℃
で３時間かく拌する。反応液を冷却後、氷水を加えて酢
酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減
圧留去する。残さをジイソプロピルエーテルから結晶化
することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルチオ−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
７．３９ｇを無色結晶として得る。ｍ．ｐ．１３７−１
３９℃ 参考例２ ６０％油性水素化ナトリウム０．５４ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５ｍｌけん濁液に氷冷下ベンジルメル
カプタン１．５９ｍｌを滴下し、３０分間かく拌する。
この混合物に氷冷下（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−〔（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル〕オキシ
ラン１．７０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液９
ｍｌを滴下後、室温で３０分間かく拌する。反応液に氷
水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム−酢酸
エチル）で精製することにより、（２ＲＳ，３ＲＳ）−
３−ベンジルチオ−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール２．２２ｇを無色油状物として得
る。

【００７８】参考例３ Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド・ナトリウム
塩９．０１ｇのメタノール溶液５０ｍｌに（２Ｒ，３
Ｒ）−２−（２−，４−ジフルオロフェニル）−３−メ
チルチオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−ブタノール４．７９ｇのメタノール溶液
１００ｍｌを室温で滴下後、２時間かく拌する。反応液
に氷冷下５％水酸化ナトリウム水溶液及び水を加え、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：メタノール）にて精製すること
により、Ｓ−〔２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ
−メチル−Ｎ−（（４−メチルフェニル）スルホニル）
スルフィルイミン５．９１ｇを無色カラメル状物として
得る。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．１
９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，
ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ
ｑ，Ｊ＝０．７，０．７，７．０Ｈｚ），５．０１（２
Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
６．７０−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ．ｄ
ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．９，８．９Ｈｚ），７．２８
（２Ｈ，ｄｌｉｋｅ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１
Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ
ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） 参考例４〜９ （１）対応化合物を参考例１または２と同様に処理して
下記第８表記載の化合物を得る。

【００８０】

【表８】

【００８１】（２）対応化合物を参考例３と同様に処理
して下記第９〜１１表記載の化合物を得る。

【００８２】

【表９】

【００８３】

【表１０】

【００８４】

【表１１】

【００８５】参考例１０ （１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−メチル−２−〔（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）メチル〕オキシランと２−メルカ
プトエタノールとを参考例１と同様に処理して（２Ｒ，
３Ｒ）−２−（２、４−ジフルオロフェニル）−３−
（２−ヒドロキシエチル）チオ−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの無色
結晶を得る。

【００８６】ｍ．ｐ．９０−９１℃ （２）本品７．７４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液４０ｍｌに冷却下６０％油性水素化ナトリウム０．
９４ｇを加え、３０分間かく拌する。この混合物にヨウ
化メチル２．９ｍｌを加え、氷冷下１時間かく拌する。
反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロ
ホルム−メタノール）にて精製することにより、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−（２−メトキシエチル）チオ−１−（１Ｈ−，１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの
無色結晶６．２７ｇを得る。

【００８７】ｍ．ｐ．５２−５４℃ （３）本品を参考例３と同様に処理してＳ−〔２−
（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブチル）〕−Ｓ−（２−メトキシ
エチル）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）スルフィル
イミン（α体）とその対応ジアステレオマー（β体）を
得る。

【００８８】α体：ｍ．ｐ．１２９−１３１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．１９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．９
３−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），
３．３０−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６０
（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．
１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７０−６．８２（２
Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ．ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，８．
９，８．９Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｌｉｋｅ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８４（１
Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄｌｉｋｅ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）。

【００８９】β体：無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １．２８（３Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝０．７，７．０Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝３．１，３．１，１２．９Ｈｚ），３．２９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，１０．５，１２．９Ｈ
ｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．
１，１０．１Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
３．９，３．９，１０．７Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｂ
ｒｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．３Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ），５．６６（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２．６，８．４，１２．３Ｈｚ），６．７８−
６．８６（１Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄｌｉｋｅ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．
５，９．１，９．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），
７．８２（２Ｈ，ｄｌｉｋｅ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．
８７（１Ｈ，ｓ） 参考例１１〜１３ 対応化合物を参考例１０と同様に処理して下記第１２表
記載の化合物を得る。

【００９０】

【表１２】

【００９１】参考例１４ （２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−メチルチオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブタノール３．５０ｇのク
ロロホルム２０ｍｌ溶液に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸
２．５２ｇのクロロホルム溶液２０ｍｌを加え、４０分
間かく拌する。反応混合物をクロロホルムで希釈し、洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム−メタノ
ール）で精製することにより、Ｓ−〔２−（（２ＲＳ，
３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
ヒドロキシ−４−（１Ｈ−，１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブチル）〕−Ｓ−メチルスルホキシド（α
体、１．１２ｇ、ｍ．ｐ．１６１−１６４℃）及びその
ジアステレオマー（β体、１．６７ｇ、ｍ．ｐ．１５９
−１６１℃）の無色結晶を得る。

【００９２】

【発明の効果】本発明の目的物であるトリアゾール誘導
体〔Ｉ〕及びその薬理的に許容しうる塩は、カンジダ
属、アスペルギルス属、クリプトコッカス属など広範囲
の真菌類に対して優れた抗菌活性を有する。このため、
これら真菌類の感染による真菌血症、肺真菌症、消化管
真菌症、尿路真菌症、真菌性髄膜炎等の疾患の予防・治
療剤として有用である。

【００９３】また、本発明の目的物〔Ｉ〕は、マウス免
疫抑制モデルでも強い抗真菌活性を示す化合物を含むた
め、免疫低下患者の真菌症の予防・治療のための優れた
医薬化合物ともなり得るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大橋 元明 東京都小金井市前原町４丁目９番２号

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ａｒは１〜２個の置換基を有するフェニル基、
   Ｒ¹ は低級アルキル基、Ｒ² は低級アルキル基または低
   級アルコキシ低級アルキル基、Ｒ³ は（１）水素原子、
   低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、（２）アミ
   ノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群より選ばれ
   る１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルカノイ
   ル基、（３）低級アルキルスルホニル基、アリールスル
   ホニル基、または（４）ピロリジニルカルボニル基を表
   す。）で示されるトリアゾール誘導体又はその薬理的に
   許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ³ が水素原子である請求項１記載の化
   合物。
3. 【請求項３】 Ａｒがハロゲン原子およびハロゲノ低級
   アルキル基から選ばれる１〜２個の置換基を有するフェ
   ニル基であり、Ｒ² が低級アルキル基であり、Ｒ³ が
   （１）低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基、
   （２）アミノ基、水酸基及びカルボキシル基からなる群
   より選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよい低級
   アルカノイル基、（３）低級アルキルスルホニル基、非
   置換もしくは低級アルキル置換フェニルスルホニル基ま
   たは（４）ピロリジニルカルボニル基である請求項１記
   載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａｒがジハロゲノフェニル基であり、Ｒ
   ² が低級アルキル基である請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ³ が、アミノ基、水酸基及びカルボキ
   シル基からなる群より選ばれる１〜２個の置換基を有し
   ていてもよい低級アルカノイル基、フェニル低級アルキ
   ル基、低級アルキルスルホニル基、非置換もしくは低級
   アルキル置換フェニルスルホニル基またはピロリジニル
   カルボニル基である請求項３記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ａｒが２，４−ジハロゲノフェニル基、
   Ｒ¹ が低級アルキル基、Ｒ² が低級アルキル基、Ｒ³ が
   水素原子である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 （１）一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ａｒは１〜２個の置換基を有するフェニル基、
   Ｒ¹ は低級アルキル基、Ｒ² は低級アルキル基または低
   級アルコキシ低級アルキル基、Ｒ³¹は水素原子、低級ア
   ルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基を表
   す。）で示される化合物を酸化して一般式〔Ｉ−ａ〕 【化３】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示される化
   合物とし、次いで、所望により（２）化合物〔Ｉ−ａ〕
   の基Ｒ³¹が低級アルキルスルホニル基またはアリールス
   ルホニル基である場合には、当該基を除去して一般式
   〔Ｉ−ｂ〕 【化４】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示される化
   合物とした後、該化合物〔Ｉ−ｂ〕と一般式〔ＩＩＩ〕 Ｒ³²−Ｘ¹ 〔ＩＩＩ〕 （式中、Ｒ³²は低級アルキル基、フェニル低級アルキル
   基、低級アルキルスルホニル基またはアリールスルホニ
   ル基、Ｘ¹ は反応性残基を表す。）で示される化合物ま
   たは一般式〔ＩＶ〕 Ｒ³³ＯＨ 〔ＩＶ〕 （式中、Ｒ³³は保護されていてもよいアミノ基、保護さ
   れていてもよい水酸基および保護されていてもよいカル
   ボキシル基からなる群より選ばれる１〜２個の置換基を
   有していてもよい低級アルカノイル基またはピロリジニ
   ルカルボニル基を表す。）で示される化合物もしくはそ
   の反応性誘導体とを反応させた後、要すれば生成物から
   保護基を除去することを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化５】 （式中、Ｒ³ は（１）水素原子、低級アルキル基、フェ
   ニル低級アルキル基、（２）アミノ基、水酸基およびカ
   ルボキシル基からなる群より選ばれる１〜２個の置換基
   を有していてもよい低級アルカノイル基、（３）低級ア
   ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基または
   （４）ピロリジニルカルボニル基を表し、他の記号は前
   記と同一意味を表す。）で示される化合物の製法。
8. 【請求項８】 （１）一般式〔Ｖ〕 【化６】 （式中、Ａｒは１〜２個の置換基を有するフェニル基、
   Ｒ¹ は低級アルキル基、Ｒ² は低級アルキル基または低
   級アルコキシ低級アルキル基を表す。）で示される化合
   物と該化合物〔Ｖ〕の硫黄原子上へ式＝ＮＲ³¹（式中、
   Ｒ³¹は水素原子、低級アルキルスルホニル基またはアリ
   ールスルホニル基を表す。）で示される基を付加し得る
   イミノ基（もしくは置換イミノ基）供与化合物とを反応
   させて一般式〔Ｉ−ａ〕 【化７】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示される化
   合物とし、次いで、所望により（２）化合物〔Ｉ−ａ〕
   の基Ｒ³¹が低級アルキルスルホニル基またはアリールス
   ルホニル基である場合には、当該基を除去して一般式
   〔Ｉ−ｂ〕 【化８】 （式中、記号は前記と同一意味を表す。）で示される化
   合物とした後、当該化合物〔Ｉ−ｂ〕と一般式〔ＩＩ
   Ｉ〕 Ｒ³²−Ｘ¹ 〔ＩＩＩ〕 （式中、Ｒ³²は低級アルキル基、フェニル低級アルキル
   基、低級アルキルスルホニル基またはアリールスルホニ
   ル基、Ｘ¹ は反応性残基を表す。）で示される化合物或
   いは一般式〔ＩＶ〕 Ｒ³³ＯＨ 〔ＩＶ〕 （式中、Ｒ³³は保護されていてもよいアミノ基、保護さ
   れていてもよい水酸基および保護されていてもよいカル
   ボキシル基からなる群より選ばれる１〜２個の置換基を
   有していてもよい低級アルカノイル基またはピロリジニ
   ルカルボニル基を表す。）で示される化合物もしくはそ
   の反応性誘導体とを反応させた後、要すれば生成物から
   保護基を除去することを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化９】 （式中、Ｒ³ は（１）水素原子、低級アルキル基、フェ
   ニル低級アルキル基、（２）アミノ基、水酸基およびカ
   ルボキシル基からなる群より選ばれる１〜２個の置換基
   を有していてもよい低級アルカノイル基、（３）低級ア
   ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基または
   （４）ピロリジニルカルボニル基を表し、他の記号は前
   記と同一意味を表す。）で示される化合物の製法。
9. 【請求項９】 イミノ基（もしくは置換イミノ基）供与
   化合物が低級アルキルスルホニルアジド、アリールスル
   ホニルアジド、Ｎ−ハロゲノ−アリールスルホンアミド
   アルカリ金属、アリールスルホニルオキシアミンおよび
   窒化水素から選ばれる化合物である請求項８記載の製
   法。
10. 【請求項１０】 一般式〔ＩＩ〕 【化１０】 （式中、Ａｒは１〜２個の置換基を有するフェニル基、
    Ｒ¹ は低級アルキル基、Ｒ² は低級アルキル基または低
    級アルコキシ低級アルキル基、Ｒ³¹は水素原子、低級ア
    ルキルスルホニル基または非置換もしくは低級アルキル
    置換フェニルスルホニル基を表す。）で示されるトリア
    ゾール誘導体。
11. 【請求項１１】 一般式〔ＶＩＩ〕 【化１１】 （式中、Ａｒは１〜２個の置換基を有するフェニル基、
    Ｒ¹ 低級アルキル、Ｒ²は低級アルキル基または低級ア
    ルコキシ低級アルキル基を表す。）で示される化合物と
    該化合物〔ＶＩＩ〕の硫黄原子上へ式＝ＮＲ³⁴（式中、
    Ｒ³⁴は低級アルキルスルホニル基またはアリールスルホ
    ニル基を表す。）で示される基を付加し得る置換イミノ
    基供与化合物とを反応させ、要すれば生成物の基を除去
    することを特徴とする一般式〔ＩＩ〕 【化１２】 （式中、Ｒ³¹は水素原子、低級アルキルスルホニル基ま
    たはアリールスルホニル基を表し、他の記号は前記と同
    一意味を表す。）で示されるトリアゾール誘導体の製
    法。
12. 【請求項１２】 置換イミノ基供与化合物が低級アルキ
    ルスルホニルアジド、アリールスルホニルアジドおよび
    Ｎ−ハロゲノ−アリールスルホンアミドアルカリ金属か
    ら選ばれる化合物である請求項１１記載の製法。
13. 【請求項１３】 Ｎ−ハロゲノ−アリールスルホンアミ
    ドアルカリ金属がＮ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンア
    ミド・ナトリウム塩である請求項１２記載の製法。