PT97503A

PT97503A - Processo para a preparacao de derivados eter de butirolactol

Info

Publication number: PT97503A
Application number: PT97503A
Authority: PT
Inventors: Alan H Davidson; Mark Whittaker; Zoe Marie Spavold; Stephen Arthur Bowles
Original assignee: British Bio Technology
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1992-01-31
Also published as: FI924855A7; US5428168A; AU7658591A; ZA912715B; WO1991017157A1; IE911328A1; FI924855A0; EP0527817A1; JPH05507064A; AU645082B2; GB9009469D0; CA2080346A1; NZ237779A; TW221999B

Description

Esta invento refere—ss principalmente a novos compostos que são antagonistas do factor de activação de plaquetas» 0 fsetor de activação de plaquetas (PAF) ê um fosíalí™ pido bioactivo que tem sido identificado como í-Q-heKadeci 1 /ocfcs-deci 1 -2-aceti 1 -sn-g 1 iceri 1 -3-fosfori. 1 calina» 0 PAF é libertado directamente a partir das membranas celulares e serve de medianeira a uma gama de potentes e especificas efeitos sobre células alvos resultando numa variedade de respostas fisiológicas que incluem a hipotensão, trambocitapenia, brococonstrieção, choque circulatório e permeabilidade vascular aumentada Cedema/eritsma). é conhecido que estes efeitos fisiológicos ocorrem em muitas doenças inflamatórias e alérgicas e verificou-se que o RAF está envolvida em muitas destas condições que incluem asma, choque de endotoKina, glomerulonefrito, regulação imune, rejeição a transplante, ulceração gástrica, psoriase, implantação de embrião s isquemia cerebral, do miocérdio s renal»

Os compostos que tfm sido revelados coma possuidores de setivitíade come antagonistas de PAF incluem compostos que estão estruturalmente relacionados com a molécula do PAF, tais como derivados de glicerol ίΕΡ-Α—Φ 238 2ΘΞ), e compostos heierocícli— cos? tais como derivados 5™okí de tetra-hidrofurano (118-4 888 337) s 2,5-diaril-tstra-hidrofuranos (ΞΡ-Α---Φ 144 8Φ4)» Recentemente, foi revelado CEP-fi-θ 199 324) um derivado 2,5--diaril-teira-hidrofurana mais potente, <trans)-2-(3-metoK i-5--meti 1 sulfoni 1 ~4-prapo>? 1 feni 1) -5- (3,4,5-trimetoKi feni I) -tsira-hi-drofurano CL-659 989)»

Os compostos do presente invento diferem daqueles como α L-659 989 no facto ds eles serem derivados éter de butirolactol. substituído mais do que 2,5-diaril-tetra.....hidrofuranos» Os compostos do presente invento diferem dos derivados 5-oxí de tstra-hidrofurano descritas na US-4 888 337 por não conterem uns heterociclo de azoto quaternário. 0 presente invento proporciona novos a úteis derivados éter de butirolactol substituído, e as seus sais por adiçao de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e as suas utilizações farmacêuticas como antagonistas de RAF.

De acordo com um primeiro aspecto do invento é aqui proporcionado um composta de fórmula de estrutura geral íl>;

representa um anel hstsrocíclico aromático de 5 ou & membros que contém no seu anel um ou mais átomos de azoto sp"~ não quaternizsdos, anel heterociclico esse que pode estar facu1 tativamente condensado com um anel de benzeno ou com um outro anel heterociclico aromático de 5 ou 6 membros que contém um ou mais átomos de azoto, em que pelo menos um dos anéis heterocíclicos referidos pode também conter um átomo de oaigénio ou de enxofre e em que qualquer dos anéis pode ser fasultstivsmente substituído por um ou mais substituístes escolhidos de entre alquilo alcoxi halo,' CF·-, e CM s reprssen tais a) um grupo divalents alcanodiilo, alcenodiilo ou alcinodiilo desde 2 até 8 átomos de carbono que pode ser uma cadeia linear ou ramificada que tem pelo menos 3 átomos

de carbono na cadeia que liga W aa átomo de oxigénio, era que o referido grupo nlo é substituído ou é substituído por um ou roais substituintes escolhidos de entre hidroKi5 alcoxi Ci~C^ 9 alquiltio C,-Cc e halop ou

J em que η é um inteira desde ® até 3, X representa 0, S ou CH^ e cada um dos grupos R.7 © R0 representa, indepen-dentemente do outro, hidrogénio ou alquilo C^-C^s ou c) um grupo „,U<CS-b,>em que q ê um q .Λ- r inteiro desde Θ até Ξ, r é u® inteiro desde 1 até 3 e U representa un> grupo fsnileno, furanodiilo, tstra-hiurofura— nodiilo, tiofenodiilo, tetra-hidrotiofsnodiilo, tiasolsdiilo ou tetra-hidrotiasolediilos representa um grupo V em que V representa um grupo

em qus t é um inteiro desde ® até 3 e cada um dos grupos RoS Rii;' e R, 1 representa, independentemente dos outros, um grupo hidrogénio, alquilo alcosíi Ct-C^= tioalquilo C.|""CA;! halo, CM, NCX-,, BO-alqui lo C.,—C^, BO^-slquilo Cj~Ci? * ί >

SO^ía-U), „CH„OH, SG„NH«« CO„H, CO„-alquilo C.-C. , CHO, Z Z .1-1¾ Z Z ‘ Z ’ Z iw‘ CG-aiquilo C,--C, CH-,ΟΗ» OH, bsnzilo, benzoílo, CF-,, CONl-u, i. ίΐ · Z ' 1 cr ] c ' -·' ·* NHCy-alquilo C^-C^ ou um grupo NRecn que cada um dos grupos R,^ e representa, independente- mente do outro, um grupo hidrogénio ou alquilo ε,-C^j e “7 cada um dos qrupos R^, R"% R„, R" e R, representa, indspenden- .%·: * ' H*' c:·

temente dos outros, um grupo hidrogénio, alquilo C,-C^, slcsnilo halo, alcoxi 0,-0,, al.qu.iltio 0,-0^, cicloalquilo C-^-CLj, cicloaicsnilo 0Δ-0ο, CFT, 0H, 0C(-0)alquilo 0,-Ch, um grupo V, um grupo 0V ou um grupo 0C(”0)V ou um seu sal por adiçSo de ácida ou um seu hidrato farmacêutica e vstsrinariamente aceitáveis,

Da aqui em diante, nesta memória descritiva o termo “composto" inclui "sal51 ou "hidrato55, a menos que o contento requeira coisa diferente«

Conforme aqui utilizado, o termo “halo” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

Conforme aqui utilizado, o termo "alquilo C,~C^ refere--se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou de cadeia ramificada que ftm desde um até seis átomos de carbono, SSo ilustrativos destes grupos alquilo os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilD» huti lo, isobutilc, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo e Ηεκϋο,

Conforme aqui utilizado, o termo “alcenilo C^-C^ rsfers-se a grupos hidrocarboneto tíe cadeia linear ou de cadeia ramificada que ttm desde dois até seis átomos de carbono s que

t§'m, para além disso, uma ligação dupla, quer de estereoquifaica E quer cfs estaraoquiinica 1, onde aplicável. Este termo incluirá., por exemplo, vinilo, i-propenilo, 1“ e 2-butsnilo &. 2--inetil-2-· -propenilD»

Conforme aqui utilizado, o termo "alcoxi C^-C^ refere--se a grupos alcoxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada que ifffi desde um ats seis átomos de carbono. Bio ilustrativos destes grupos alcoxi os grupos mefcaxi, etaxi, prapoxi, isoprcpoxi, butoxi, isobutoxissc-butoKi, tsrc-butoxi.. pentoxi.. neopentoxi e hexoxi.

Conforme aqui utilizado, o termo “aiquiítio C^-C^ rsfsrs~ss a grupos alquiltia de cadeia linear ou de cadeia ramificada que tem desde um atè seis átomos de carbono.. 81o ilustrativos destes grupas alquiltia as grupas meti 1 tio, etiliia, propiltio, isopropiltio, butiltio, isofeutiltic, sec-butiltio, fcerc-buti1tia, pentiltio, neopentiltio e hexiI tio*

Conforme aqui utilizado, o termo "cícloalquilo CT-Ca refere-se a um grupo que tfm desde trfs até aito átomos de carbono. São ilustrativos destes grupos cicloaiquilo os grupos ciclopropilo.i ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo—hexilo.

Conforme aqui utilizado, o termo "cicloalcenilo C.-C^ rsfsre--se a um grupo que t@m desde quatro até oito átomos de carbono e que, além disso, tem uma ou mais duplas ligações. São ilustrativos destes grupos cicloalcenilo os grupos ciclopenteni-1d, ciclo-hexenilo, ciclo-heotenilo e ciclooctenilo.

Nos compostos desta inventa.. a presença de vários átomos de carbono assimétricos da origem a diastereoisómeros =. catía um dos quais consiste cie dois enanteórnercsr. com a apropriada > * r

sstequsometria R ou S s csnt.ro quirsl» 0 invento pretendo incluir todos estes diasiereómeros<. os seus enanteómeros activos s as suas misturas» 0 termo iSsal por sdiçáo de ácido farmactuticamente ou veterinariamente aceitável” refere-se a um sal preparado pelo contacto de um composto de férmula de estrutura (1) com um ácido cujo aoião é geralmente considerada adequado para consumo humano ou animal»

Exemplos de sais por adiçlo de ácida farmac^uticaments e/ou veterinariamente aceitáveis incluem os sais hidrocloreto, sulfato, fosfato5 acetato» propionato, lactato, maleato, succina-to e tsrtarato.

Os compostos preferidos incluem aqueles em que, independer* tensen. te ou em qualquer combinação compatível;

representa um grupo piridilo (por exemplo 3-piridilo> , um grupo pirimidilo (por exemplo 3-pirimidilQ), um grupo triasolilo (por exemplo 1 ?2?4~tr5.asol-4-ilo) s um grupo benzimidazolilo (por exemplo 2-meti. 1 bencifisidacoi -1 -i 1 o) ou, preferivelmenta, um grupo imidazoE#,5-cjpiridilo (por e x em p 1 o 2-iaeti 1 imidazoE4,52 ρ i r i o -1 - i 1 o) ρ representa um grupo aicanodiilo (por exemplo propilsno, E-hiciroxipropileno, 1-meti Ipremi leno, butilsno, pen ti leno e hex.ilano)5 um grupo alcsnodiilo (por exemplo prop-2-eníleno e hex-5-eni leno) ou um grupo alcinotíiilo (por exemplo prop-2-inileno, l-metilpro-2-inileno, but-3-inileno¥ pent-4--inileno e hex-5-inileno)p U representa um grupo feniieno <por exempla is4~fenileno) ou um grupo tiasolediiio (por SKemplo 2¥4---tiazolsdiilop q representa o inteiro @ ou íp r representa d inteiro 1 ou 2| t ΒΓ- "T. R-

R 4

R 5 representa o inteira Φ{| representa um átomo de hidrogénios representa um átomo de hidrogénios representa um átomo de hidrogénios representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-Ch ípor exemplo fisetiloip representa um átomo de hidrogénios R* representa um átomo de hidrogénios

Q R;" representa um átomo de hidrogénios H' representa um átomo de hidrogénio.» um grupo sieoxi 0.,-04.

Cpor exemplo metoxi) ou um átomo de hslogéneo ípor exemplo cloro) Sí . 1 Çi K“representa um átomo de hidrogénios um grupo alooxi C,-C, ípor exemplo mstoxi) ou um átomo de halagéneo ípor exempla f1úor 5 c1oro e bromo)§ representa um átomo ds hidrogénio ou um grupo alcaxi Cpor exemplo mstaxi)»

Os compostos particularmente preferidos incluem2 éfcsr de 0~C3~(3~PiridiI) prapil 1~5-í354—tíimefcQxifsnil)-gama--- bu tiro 1sc to13 éter de 0-C4-í3--Piridil >but~3~inil 3-5-(3,4-diinetaxifenil >--qaiaa-bu ti rol ac to I, éter de 0~C4—(3-Piridil Jhutil 3-5-(3,4-dimetoxifenil)-gama·--butirolactol, éter de 0~CS-C3-Piridil>pent-4~inil3-5-<3,4-dimetoxifenil>- -Qãíns-butiro 1 ac to 1 , éter de 0-E5-í 3-Piridil> pent.il 3-5-(354-dimetOKÍfsni 1 )-qa;na--•butirolac tol, Éter de 0-E ó-C 3-Pi ridi1)hex-5-in i13 -5~(3,4-d imetox i f en i1>- -gama-butirol ac to1s Éter de Z-D-t6-(3-Piridi1)hex-5-sni13---5-(3,4-dimetDxifenil>~ -gama-butirolactol, éter de Q-Eò-(3-Piridi1Jhexil3-5-{3?4”dimetoxifenil)-qama--butirolactols éter de 0-E3-(3-Piridi1> prop-2-inil3-5-(3,4—dimetoxifsnil)--qama-butirolactol, 10 = Éter de Ε-0-Γ3"·(3-Piricii 1 )prap-2-enil 3--0--43,4---diíneioxife---nil)~qama-bu.11 ro 1 aetd 1 = 11= éter de 0~C 1 -Meti 1 í3-piritíi 1) prop-“2*-in 113-b- (3 s4~dimeto-

Kifenil )--csama-bu'tlrDiagtol 9 12= éter de Q~C 1 -Meti 1 -3- (3~pirid i X > propi 1 3 -5- < 3,4-d iroeton i f e-·· nil) -gama- hu t i ro lacto! = 13= Éter tíe O-CS-ÍS-Piridil)prapi13-5-(4™mstoxifenil)-qama-buti-rolacto!= 14= Éter de 0-C3-<3-Piridil/propi! 3-5---( 3,4s5--trimetoKÍfenil >~ -qama-buttrolac tol, 15= Éter de Q— £3~(3-Pirirfi 1)propi 1 3—5—<4—fluoro-feni 1 /—qama-buti-ralactol, 16= Éter de O- E3~<3-Piridi1>propi13-5-(4-c1orafeni1)-gama-buti-rolactol? 17= Éter de Q--L3··-<3~rir idil) propil 3---5-'-C4--bromof enil l-gama-buti™ ro 1 ac to 1, 18= Éter de Q-E3-(3-Piridil)propi 1 3-5-(34-diclorsfenil )-qame-~butiralactai, 19» Éter de O- C 3- < 3-Pi ridil)propil3-5~( 3-c 1 or ο-4-íb® to:< ifenil)— -gafiia-butirolactol ? 20= Éter de Q-E3-<3-Piridil) propi 13-5—fgn.il-gama-bu ti rol ac tol , 21= Éter de 0-C2-HidroM i-3- < 3-piridi 1) propi 13 -5- í S , 4~d ic 1 orofe-nil)-gaisa-fau11 rolactol s 22= Éter de 0-E3-C 3-Piridil)propi13-3-roefci1-5-< 3 ? 4-diroetOK ife~ nil)-gama-hutirolactol ;s 23= Éter de 0-~E C 4- < iH-2-MetiIbenzimidiasi 1) feni2 3meti13-5-<3*4---diroetoxifenil) --gama-butiro lar to 1= 24= Éter tis o~í C4~( lH“2~Hstilfoenziroidia2ilffletil) fenil3roetil 3—5-- < 3,, 4-dteste;-;ifsni 1} -qama-pyttrolactei 5 25= áter de 0-3—C C4~ CΙΗ-2-Meti1benziroidiasi1)feni13propi13--5- -< 3,4-d imetoKifeni1)~gama~butirolactols 26. éter de ο-cC4-C3-TiazalaC352~a3benzi«sidiazil) feniI jímetii j—5™ -- í 3 5 4-d iroetox ifsnil > -aama-butiro 1 acto 15 27= Éter de 0—CC2-<3-Piridi 1)""4-tiazoli1limsfcil 1-5-í3?4-din/etoxi·· fenil)"Gama-butirDlactol? 28= Éter de 0-C3-Í5—Pirimidil)but-3-inilj~5-í334"tíimstDxifeniI>--· -mmr bu t i r D1 ac t D1„ 29= Éter de 0-C3-Í 3.,.5-Dimetil-í ?2? 4-triasal-4-il) propil 3“5-<33 4-~tí i roe to v; i f en i 1> -Qama-bu t irolactol .=

Os compostas roais preferidos incluem; 30. Éter de Q-£3~< iH-2-?1etilimidazo£4,5~c3piridil )propil 3-5- (34-d imetoK i f en i 1) -csaroa-bati r a 1 ac ta 1 ? 31, Éter de Q-E4-(ΙΗ-2-MetilifltidasoC4,5-cjpxritíil)butil3-5-(3,4--dimetoxifenil)-qasia-bu t i ro1ac to X , 32, Éter de 0-l3--< iH“2--nsti 1 imidscoL4?5~cipiritíi 1)propil 3--5- •"f enil-gamaz-butirolartol , 33, Éter de 0-C3-( lH”2~MetiliinidazoC4,5-c3piridil) propil3-5-<4~ —f luorofen.il) -gama-butiro 1 aeto 19 34, Éter de 0-L3--C tH-2---nstilimiria2aL4s5--c3qiridil> propi 1 3--5-(4--faromofenil)-qama-butiralactai, 35, éter de 0—C3-< 1 H-2~ns t i 1 i m i. tí £ c d l 4 f 5~c j ρ i. r x d i 1 }propil3-5- •--C3,4~-dicIcroísnil) -gama- bu ti ro I a c to 1 36, Éter de 0-l3-< 1Η--Ξ—Meti 1 isnitíasoC4 ,5-c xqxritíil) propi 1 3---5-- (3-—c 1 ογο-~4—meto;-; i fsn i 1 > -qama~butl.ro 1 ae to i 37, áter de 0-C3~< ÍH---2---Matxl imidaccL4,5-e xpiridil > propi 3. 3-5- -- \ 3,4,5--1 r i íiis t dk i f sn i 1) -qama-bu t i r d 1 ae t d 1,

Os roiiipGstcs de fórmula de estrutura (I) podem ser preparados por qualquer método adequado conhecido na técnica e/ou pelos seguintes processos que, sles próprios, formam uma parte do invento.

De acordo com um segundo aspecto do invento, é proporcionado um processo para a preparação de um composto de fórmula de estrutura geral (I) de acordo com o definido anteriormente, processo asse que compreendes a) o tratamento de lhb derivado de lactai representada pela fórmula de estrutura geral <II)

II

para a fórmula de estrutura geral {I) e L representa flúor,, cloro» bromo? iodo, hidroKi» aleoKi Ci-CAS bensoi-íi, acetoxi, OCÍWHJCCl^, SOJPh, alquiltio C„-C, ou SPh, to com um álcool de fórmula do estrutura geral (III) em que W a Z sáo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral CD»

Ci- Ui b> o tratamento de um lactol representado pel *5 “ϊ *·.τ· η -1“* fórmula de estrutura geral <11 >» em que R1, R^, R'“% R*% e R sSo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (De L representa hidroxi, com um haleio de fórmula de estrutura geral (IV) w eo que M e Z sSo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (I) e Hsl representa flúor, cloro, bromo ou iodo 5

c) a redução de um éter de 1acto1 insaturado de fórmula de estrutura geral <V>

•i o "·; ” em que W, 2, k ' ? R R~ e R~ sáo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral < I)3 cam hidrogénio na presença •de um catalisador adequado Ce^g* paládio a 1@ % em carvSo vegetal ) p d) o tratamento de um éter cíclico de sulfonilo de fórmula de estrutura geral CVI5

em que W5 Z5 R~? R-*R'" e sSa definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura gerai (D* com um reagente de ©rignard de fórmula de estrutura geral (VII)

•I em que R* é definido do mesmo mado que para a fórmula da estrutura geral (1) com a excepção de que t é um inteiro igual a zero» na presença da brometo de zinca anidro em tetra-hidrofurano seco§ ou e) o tratamento da um epóKido de sililo de fórmula de estrutura geral (vlll)

(ch3)3sí^T>^V°H

VIII 0 R1 R2 em que tí* e R'^ sSo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral . com um álcool de fórmula da estrutura geral (III)»

As condiçSes de reacçao preferidas para d passo (a) variam com a naturssa do grupo L» Quando o grupo L representa flúor» cloro* bromo ou iodo» a rsacçSo pode ser conduzida com um sal de prata apropriado íe»g= óxido de prata ou carbonato de prata) s um agente de secagens Ce.g» sulfato de cálcio anidro) ou num álcool puro de fórmula de estrutura geral (III) ou com um ou mais equivalentes de álcool ds fórmula de estrutura geral (III) num solvente anidro apropriado <s»g» acetona)» AIternativamente, a rsacçlo pode ser conduzida na presença ds uma base (e»g„

Hidróxido de potássio) num solvente apropriado <e»g» acetona).

Quando o grupo L representa hidroxis alcoxi benzoKi„ acetoxij OCíNHlCCI-y, a reacçSo pode ser conduzida com um catali- ·«.* sador ácido de Bronsted ou Lenis apropriado (e.g. ácido p-tolue-nossulfónico? DOWEa 5Θ (H‘)iS eterato ds trifluoreto de boroy cloreto de zinco) ou em álcool puro de fórmula de estrutura geral (III) ou com um ou mais equivalentes de álcool ds fórmula de J \

estrutura geral CHI) num solvente anidra apropriado íe»g, diclorometano)* (A palavra DOMEX é uma marca registada)„ Quando um grupo L representa SO~Ph a rsaccão pode ser conduzida com dois equivalentes de etsrato de brometo de magnésio e um equivalente de bicarbonato de sódio em istra-hidrofurano„ Quando um grupo L representa SPft a rsacçSo patíe ser conduzida com um agente de activaçSo adequado (e.g„ bromo, N-bromossuccinimida, N-iodossuc-cinimida, dimatil <metilfci©>su.lf©riio trif luorometsno sulfonato). As reacçSes anteriores podem ser efeciuadas a temperaturas suaves, tipicamente entre Θ °C e 5Φ *0=

J A rsacçãío do passo (b) pode, preferivelmente, ser conduzida com um sal de prata íe.g. óxido de prata) num solvente aprótico íe.g. acetona), A rsacçSo do passo (c) pode, preferivelmente, ser conduzida com hidrogénio na presença de um catalisador adequado Ce = g = paládio a 1Θ % em carvao vegetai). A rsacçSo do passo Cd) pode, prsfsrivs-1 mente, ser conduzida na presença cie brometo de zinco anidro em ietra-hidro™ furano seco.

A rsacçSo do passo <e) pode, preferivelmente, ser conduzida com eterafco de trifluoreto de boro num solvente «prático is = ç·. dic1arometano) ,

Os produtos de fórmula de estrutura geral Cl), obtidos a partir dos passos <a)u Cb>= Cc)s <d> ou Ce), serão misturas de uns ou ma is pares de diastereómeros» Estes podam ser separados por métodos físicos íe.g, cromatografia flash),

Os derivados de 1acto1 de fórmula de estrutura geral <II> podem ser preparados por numerosos métodos,. 0 primeiro método para a preparação de derivados de lacto! ds fórmula de estrutura geral (ΪΙ), sm que L representa hidroKi, e?wolve o tratamento de um acstal de fórmula de estrutura geral (IX) R120, R130‘ R6 R4 R2

----OH

IX R5 R3 R1 1 _ *"*rt 4. em que R% R"", Fi~? R~% R“ s R~ sSo definidos do mesmo modo que 7 O 1 ~ para a fórmula de estrutura geral < 2E) s cada um dos R“" e R“'"' 1 O _ 1 -f. representa um grupo alquilo C„ -Cr ou R” e K"'”' conjuntamenfce com

.1 O os átomos de hidrogénio a que estio ligados formam um anel ds 5 ou 6 membros, com ácido minera! aquoso Ce.g. ácido sulfúrico a 2Φ 7.).

Os acetâis de fórmula de estrutura geral (IX) podem ser preparados pela rsacçlo de u.ís composto ds carbonilo de fórmula de estrutura geral CX) i o em que R" e R*" slo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (IX) na fórmula de estrutura geral <!>,, com um' reagente de Brignard de fórmula de estrutura geral (XI)

XX

MgBr ··. .vÇ. ~·; f-, sm que R'% R'? R'~ e R sao definidos do mesmo modo que para a 1 V 1 1 fórmula ds estrutura geral Cl) e R'"- e R"“ saa daí a nx dos do mesmo inorio que para a fórmula de estrutura geral (IX) s num solvente etéreo Ce»g,. tstra-hidroíarano) a 25 °C» Os compostos ds carbo-nilo de férmula de estrutura geral CX> estio disponíveis na técnica ou podem ser preparados por métodos análogos aos conhecidos na técnica» Os reagentes de Srxqnsrd de fórmula de estrutura geral CM1> podem ser preparados por métodos conhecidos pelos peritos na técnica? a partir de material conhecido na técnica»

Num segundo método os derivados de lactol de fórmula ds estrutura geral <11)5 em que L representa hidroKi3 podem ser preparados pela redução ds uma lactona de fórmula de estrutura geral tXII>

XII i *r 4. 5^. iò em que Ff, R*'s R"% R“, R'"5 e R"í são definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral <1)9 com um agente ds redução adequado <e.g» hidrsto de diisobutil—alumínio) num solvente apropriado <e*g» tolueno),,

As lactonas ds fórmula de estrutura geral (ΧΙΪ) estão disponíveis na técnica ou podem ser preparadas por métodos, conhecidos pelos peritos na técnica5 que incluem os processas seguintes» 0 primeiro método envolve a ciclicação do hidroxiés·--ter de fórmula de estrutura geral (XIII)

R6 R4 R2

----OH

XIII R5 R3 R1 i o _?, _4 s ,a. sm que R~,, R% Hs K's R'“ e R" são definidos do mesmo modo que • _ !.4 para a fórmula de estrutura geral < i.; a K“ representa- alquilo C„“C,, catalisada por u® ácido adequado (e»q= ácido p~-toluenos·- i. O ’ sul fónico).

Os hitíroxièsteres de fórmula de estrutura geral (XIII), em qus representa um átomo ds hidrogénio, podem ssr preparados pela redução de cetoéstsres de fórmula de estrutura geral (XIV)

XIV em que R% R"'\, R*% R'“! e Rw são definidos do inesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (Σ) e R·1^ é definido do mesmo modo que antsriormente, cosi um agente de redução adequado Cs„g„ boro—hidreto de sódio)» Sob certas condições (cianoboro-hidreto de sódio e ácido clorídrico em tetra-hidrofurano em refluxo), ds cetoéstsres de fórmula de estrutura geral (XIV) podem ser convertidos directarnente para as lactonas de fórmula de estrutura geral (XII)= Os enanteómeros opticamente activos de hidroxiésterss de fórmula de estrutura geral (XIII> podem ser obtidos utilizando um agente ds redução quiral Ce«g = fermento de Baksrs) para a redução cetoêsteres de fórmula de estrutura geral ÍX1V)= Os cetoêsteres de fórmula de estrutura geral <XIV> estão disponíveis na técnica ou podem ser preparadas por métodos análogos aos conhecidos na técnica»

Num segundo métodos as lactonas de fórmula de estrutura geral (XII) podem ser preparadas peles tratamento de um éster insaturado de fórmula de estrutura geral (XIV) 0 R4 R140 -^Y^-R3 R5 xv "t H r~, em que R", R ’ e Rw slo definidos do mesmo modo que para a

i A fórmula de estrutura geral (I) e R ‘ é definido do mesmo modo que anteriormente, com um composto de carbonila ds fórmula de estru- 1 ”= tura geral (X) em que R s R“" sSo definidos do mesmo modo que para a fórmula ris estrutura geral C Ϊ/= com iodeto ds smário em tetra—hidrofurano* Os ésteres irisaturados de fórmula de estrutura geral (XV) estio disponíveis na técnica ou podem ser preparadas por métodos análogos aos conhecidos na técnica»

Facultativamente·5 depois de ambos os métodos anteriores, a lactona ds fórmula de estrutura geral (XII) pode ser convertida para outra lactona de fórmula de estrutura qeral (XII)» num ou numa pluralidade dos seguintes métodoss representa um átomo ds hidrogénio com uma base orgânica forte nlo nucleo-fílica ísug. diisopropilamida ds litio) seguida por um composto ds férmula ds estrutura geral (Kvl) sm qus R''"’ representa um grupo alquilo C.,.....Cb =; cicloalpuilo C_,-C,„ “ ’ j. ‘ ’ %:* o ou um grupo v em qus t representa um inteiro desde 1 até 3 s A representa cloro, bromo, iodo, metanossuifoniloxi,, p-toluenossul-fonilori ou tríf1uoromstanossu1foniIokís e/ou ii) pelo tratamento de uma lactona de fórmula de 1 o _ "ΐ s estrutura geral (XII), em que R s R"“f H~ s K"' sSo definidos do mesmo modo que para a fórmula ds estrutura geral (!) e cada um & ,ij dos R‘ e R representa um átomo ds hidrogénio, com uma base orgânica forte nlo nucleofilica íe.g. tíiisopropi1amida de litio) seguida por um composto ds fórmula ds estrutura geral (XVII)

PhSsCl XVII subsequente tratamento com peróKido de hidrogénio para produzir uma lactona insaturatía a que é adicionado um reagente organomstâ--lico apropriado par enemplo de fórmula de estrutura geral (XVIII> Λ

em que H ' é dafinido do mesmo modo que para a férmula de estrutura geral <I)a

Num terceiro método, os derivados de lacto! de fórmula ds estrutura geral <II)s em qus L representa alconi C^-CAn podem ser preparados peia tratamento de uma sulfona ds férmula ds estrutura geral ÍX1X)

XIX

4 =: _ £j em que R~5 R' = K" e K" são definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura qeral (1) s L representa alcoxí 0.,-0,, com j. £j * um reagente de Grignard de fórímila de estrutura geral <XX> _ '1. W *** Γ-í Í-Í l-~‘ ss que R'v è definido do mesmo modo que para a fórmula de estrutura gsrax ÍI) com a sxcepção de que t é um inteiro igual a csror na presença de brometo de cinco anidro em teira-hidrofurano seco.

As sultanas de fórmula de estrutura qeral (XIX) podem ser preparadas pela rsacçSo de um éter cíclico de fórmula de estrutura geral <XXI)

XXI 4 KJ ^ em que R~% R~ e Rw são definidos do mesma modo que para a fórmula de estrutura geral (I) e L representa alcoxi C, -Cá, 5 com um equivalente de ácido bensenossulfínico e cloreto de cálcio em pó em diclororoetana» Os éteres cíclicas de fórmula de estrutura geral CXKI) estio disponíveis na técnica ou podem ser preparadas por métodos análogos aos conhecidos na técnica»

FacuItativamente3 depois dos métodos anteriores,, um lactcl de fórmula de estrutura geral < ϊI> pode ser convertido para um outra lactol de fórmula de estrutura geral (II)? par um ou por uma pluralidade dos métodos seguintess pelo tratamento de um derivado de lactol de 1 2 "r- 4 5 fórmula de estrutura geral (II) em que R“,, Ff „ R"»R,R s R“ slo definidos do mesmo modo gue par® a fórmula de estrutura geral (De L. representa alcoxi com um equivalente de ácido bensenossulfónico e cloreto de cálcio em pó em diclorometa.no para dar um derivado de lactol de fórmula de estrutura geral (II) em 1 ‘7· X ã A, que R% R*", R“, R' s Rw e R“ slo definidos do mesmo modo que para a fórmula da estrutura geral (!) s L representa SO,-Phjj íii) pelo tratamento de um derivado da lactol de

1 7 "ΐ 4 A fórmula de estrutura geral (II) em que R" 5 R"',, R" 5 R ' R e R“ sSo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (I) s L representa hitíroxi» com NCCC1-» s hidrato de sódio em diclorometano à temperatura ambiente para dar um derivado de lactol de fórmula tís estrutura geral í 11 > sbí que R % R“5 R35 R‘%

Rw & R” são definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (I) e L representa OC<NH)CCl-rí ' (iii) pelo tratamento de um derivado de lactol de fórmula tíe estrutura geral (II) em que RA5 R^? R'-% R3 e R* sSo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (I) s L. representa alcoxi Ci“Ci5 com PhSSiMe.;. na presença quer ds trimetilsililtriflato em diclorometano quer de iodeto de zinco anidro e iodeto ds tetrabuii1-amónio e? 1?2~dicloroetana para dar um derivado ds lactol de fórmula tíe estrutura geral (II) em que i * r

1 “> “X 4. __ /X R% R“:i R''”= R Rw a Hw são definidos da mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (Σ) e L representa SPhp

Civ) pelo tratamento de um derivado de lacto! de 1 _ ·"? r .ã a fórmula cie estrutura geral (II) mm que R"5 R“ s R', R~ e Rw são definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (!) & L representa hidroxi ou ac:etoKi? com um haleto de hidrogénio em anidrido acético para dar um derivado de lactol de fórmula de estrutura geral (II) em que R.c? r4s rd e sgo

definidos do mesmo modo qus para a fórmula de estrutura geral e L representa flúor5 clorc?s bromo ou iodou e/ou (v) pelo tratamento tís um derivado de lactol de

-f O "T ã. A fórmula da estrutura geral (II) em qus R“, R“, R“, R ', R" s R~ são definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral Cl) s L representa hidroxi.. com anidrido acético s haleto de sinco anidro para dar uia derivado de lactol de fórmula de estrutura geral íll) em que R% Fr", R''% R'% s R'" são definidos do mesmo modc que para a fórmula de estrutura geral (1) s L representa claro, bromo ou iodo.

Os álcoois de fórmula de estrutura geral (UI) são ou compostos conhecidos ou podem ser preparados convencionalmente Ce = qs pelos métodos descritos para a preparação dos Exemplos):;

Os Paletós de fórmula de estrutura geral (IV) estão disponíveis na técnica ou podem ser preparados por métodos conhecidos pelos peritos na técnica.

Os éteres de lactol de fórmula de estrutura gsral (V> podem ser preparados pele tratamento de um éter tíe lactol substituído por sslanil de fórmula de estrutura geral (XXII)

1 o x _ 5 em que W? Z, R“, R"“ 5 R~ a K são astiniSos do mesmo modo que pare a fórmula de estrutura geral Cl), com perónido de hidrogé™ 3

Os éteres de lactol substituídos por seienil de fórmula ds estrutura geral (XXII) podem ser preparados pela reacção de um éter cíclico insaturado de fórmula de estrutura geral CXX1I11

XXIII e R“ slo definidos do mesmo modo que para a fórmula da estrutura geral 3 com brometo de fenilselsnilo s um álcool de fórmula de estrutura geral (ΙΪΪΚ Os éteres cíclicos insaturados podem ser preparados por processos conhecidos pelos peritos na técnica.

em que H

Fr R'~

Os éteres cíclicos ds sulfonilo de fórmula de estrutura geral CVI) podem ser preparados pela tratamento de uma bis-sulfo-ns de fórmula ds estrutura geral CXX1V)

XXIV

PhS02^ ^ xS02Ph r 4 r g. em que R'~ ? R‘, R'~’ s Rw slo definidos do mesmo modo que pare a fórmula ds estrutura geral íl)3 com um álcool de fórmula de estrutura geral <IϊI> na presença de dois equivalentes de eterato de brometo de magnésio e um equivalente de bicarbonato de sódio sólido em tetra-hidrofurano» fts his-sulfonas de fórmula de estrutura geral (KXIv) podem ser preparados pelo tratamento de um éter ciclico de1 fórmula ds estrutura geral <XXI)P com ácido benzenossulfinico e cloreto de cálcio em diclororsetano»

Os epóítidos ds sililo de fórmula ds estrutura geral <VXI!> podem ser preparados pela rsacçlo de um vinil-silano de fórmula ds estrutura geral <XXV>

(ch3)3sí^x%^^x'OH R1 R2 xxv 1 **.: 2 em que R" a R~" são definidos do mesmo modo que para a fórmula ds estrutura geral í l) com um psroxiácitío íe^q» ácido m-~c loroper™ bencóico) em dic lorometano·,

Os vinii~silanas de fórmula de estrutura geral (XKv) podem ser preparados pela rsacçso de um composto de carhonilo de i o fórmula de estrutura geral (λ)5 em que R“ s R*" são definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (I > =, com o anião alilo derivado d© aliltrimeti1silano © sec-butil-lítia sm tetra--hidrcf ursno

Os solventes empregues nas rsacçSas anteriores slo solventes em que os reagentes sla solúveis mas nlo reagem com os reagentes. Os solventes preferidos variam de reacção para rescção a são prontamente determinados por um perito vulgar na técnica.

Os compostos de fórmulas rie estrutura geral C1I> , CV> , CVI) e <VXII) são intermediários valiosos na preparação ds compostos de fórmula ds estrutura geral (!)5 como o são outros compostos novos especifica ou genericamente aqui revelados» De acordo com um terceiro aspecto do invento, é por conseguinte proporcionado um composta de fórmula de estrutura geral (II)» Ds acordo com um quarto aspecto do invento, é proporcionado um composto ds fórmula de estrutura geral (V). De acordo com um quinto aspecto do invento, é proporcionado um composto de fórmula de estrutura geral < VI)» Ds acorda com um senta aspecto do invento, é proporcionado um composto de fórmula de estrutura geral ÍVIII).

Este invento refere-se também a um método ds tratamento para pacientes Cou animais que incluem animais mamíferos criados na actividade leiteira, de carnes ou de peles ou como animais domésticas) que sofrem de desordens ou. doenças que podem ser atribuídas ao PhF conforme anteriorment© foi descrito e, mais sspecificaments, a um método de tratamento que envolve a administração de antagonistas ds FAF de fórmula de estrutura geral Cl)

como ingrediente aciivo» Em aditamento ao tratamento de animais de sanqus quente tais como ratas* ratazanas* cavalos* gado vacum* porcos* ovelhas* cSss* gatos* etc.,* os compostos do invento são eficazes no tratamento ds humanos»

De acordo com um sétimo aspecto do invento* à proporcionado um composto de fórmula de estrutura geral (I) para utilização em medicina humana ou veterinária particularmente na gestão de doenças mediadas por PAF? os compostos ds fórmula de estrutura geral (I) podem ser utilizados* entre outras coisas* para reduzir a inflamação s dor* para corrigir alterações ou desordens respiratórias* cardiovasculares s intravasculares a para regular a activação ou coagulação ds plaquetas* para corrigir a hipotenslo durante o choque* a patogênese da deposição complexa imune e contraccSas do músculo liso»

De acordo com um oitavo aspecto do invento* é proporcionada a utilização de um composto de fórmula ds estrutura geral (I) na preparação da um agente para o tratamento de doenças mediadas por PAF?, e/ou o tratamento de inflamaçâas tais como artrite reumatóitíe* ostsoartrite e inflamação cio olho* desordem cardiovascular * asma* choque ds endotoxina* glomarulonefrits* reoulacão imune e osoriase»

J

Os compostos ds fórmula ds estrutura geral íl) podem ser administrados oralmente* topicamente* pa ren ter i c aroente * por spray ds inalação ou rectalmenta em formulaçSes unitárias que contSm agentes de suporte* adjuvantes e veículos convencionais * nlo tóxicos e fa rmaceuticamsnte aceitáveis. 0 termo parentérico* conforme aqui utilizado* inclui injecçSes subcutâneas* injecção intravenosa* intramuscular* intrasterna ou técnicas de infusão»

De acordo cosi um nono aspecto do invento, é proporcionada uma formulação farmacêutica ou veterinária que compreende um composta de fórmula ds estrutura geral <I) e um agente de suporte farmaceuticamente e/ou veterinariamente aceitável. Um ou mais compostos de fórmula de estrutura geral <I) podem estar presentes em associação com um ou mais agentes de suporte e/ou diluentes e/ou adjuvantes e, se desejado, outros ingredientes actívos farmaceuticaments e/ou veierinarismente aceitáveis, fts composições farmacêuticas que contêm compostos de fórmula de estrutura geral Cl) podem estar numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, na forma de comprimidos, traciscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires.

As composições supostas para utilização oral podem ser preparadas de acordo cqísi qualquer método conhecido na técnica para o fabrica de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes escolhidos de entre o grupo constituído por agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes de maneira a proporcionar preparações elegantes e de bom paladar, Os comprimidos contém o ingrediente activo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para o fabrico de comprimidos.

Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonata ds cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio§ agentes de granulação e de desintegração, por exempla, amido de milho ou ácido alginicog agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco, Ds comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para

retardar a desintegração e absorção na tracta gastrointestinal a desta maneira proporcionar uma acção sustentada durante um mais longa período de tempo,, Por exemplo., um material de retardamento de tempo tal como monoestsarato de alicerilo ou distsarato de glicsrilo pode ser empregue., As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo está misturado com um dilusnte sói ido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou na forma de cápsulas da gelatina mole em que o ingrediente activo está misturado com água cu um meio oleoso, par exemplo, óleo de amendoim» parafina liquida ou a.Heite»

As suspensões aquosas confim os materiais activos em mistura com ©xcipienfces adequadas para o fabrico de suspensões aquosas,, Tais encipientes são agentes de suspensão, por exemplo, c&rhoximefcilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmeiil--celuloss, alginato da sódio, poliviniIpirrolidona, goma de tragacsnto, e goma de acácias os agentes de dispersão ou molban-tes podem ser um fosfatidea que de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquilaria com ácidos gordos, por exemplo, estearato de ροΐίακί-etileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois aliféticos da cadeia comprida, por exemplo, heptadeca-etileno-oxicetanoi, ou produtos de condensação da óxido de etileno com ésteres parciais derivados da ácidos gordas e um hsxiiol, tal coma monaaleato de polloxietileno-sorbitol, au produtos de condenssção de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos a artidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietilana-sorhitol» As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo p-hidroxiben-coato ds ©ti lo ou de n--prapilo? um ou mais agentes corantes, um

ou mais agentes de aramatizaç8o e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina,

As suspensões oleosas podem ssr formuladas suspendendo os ingredientes actívos num óleo vegetal s por exemplo óleo de sraquis, óleo de azeitona ou óleo de caca, ou num ólea mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espsssante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetilico» Ds agentes adoçantes como os anteriormsnte indicados s os agentes de aromatizaçla podem ser adicionados para proporcionarem preparações orais de bom paladar. Estas composições podem ser conservadas pela adiçSo cia um anti-οκidante5 tal como ácido ascórbico»

Os grânulos e pós dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela atíiçlo de água proporcionam o ingrediente actiνα numa mistura com um agente de dispersão ou inolhante, agente- de suspenslo e um ou mais conservantes, Os agentes de dispersão ou molhantes adequados e os agentes de suspenslo são exemp1ifiçados pelos já anteriormente mencionadas, Podem também estar presentes excipientes adicionais, por exemplo, agsntss adoçantes, aromatizantes e corantes.

As compcsiçâss farmactuticas do invento poda também estar na forma de emulsões de água em óleo, A fase oleosa pode ser um òlso vegetai, por exemplo óleo de oliveira ou òlso ds araquisy ou um óleo mineral, por exemplo parafina liquida ou misturas destes, Os agentes emulsionantes adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente, por exemplo goma fle tragacanto ou goma de acácia, íosíatXdeas que ocorrem naturalments5 por exemplo semente de soja. lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos s anidridas de hexitols par exemplo monaoleata de sorbitano e produtos de condensação dos ésteres parciais τ

referidos com óxido de etileno, por exemplo moncjoisato de poli-eti1eno-sorbi tano« As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatisantes»

Os xaropes s elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol,, propileno-glicol¥ sorbitol ou sacarose* Estas formulações podem ainda conter um dessmulsionan-te, um conservante e agentes de aromatização s corantes*

As composições farmacêuticas pode estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril injectável* Esta suspensão pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos na técnica utilizando os agentes de dispersão ou molhanfces que foram antsriormente mencionados* As preparações injectáveis estéreis podem também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente não tóxico parer»tericamente aceitável * por exemplo na forma tis uma solução em 153-butanodiol« Entre os veículos s solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água* soluçSo de Eingsr e soluçSo isotónica de cloreto de sódio* Em aditamento* os óleos estéreis estabelecidos são convsncional-mente empregues na forma de um solvente ou meio de suspensão* Para este propósito,; qualquer óleo brando estabelecido pode ser empregue, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos* Em aditamento,, os ácidos gordos tais como o ácido oleies encontras utilização na preparação de composições injectáveis*

Us compostos de fórmula de estrutura geral Cl) podem também ser administrados na forma de supositórios para administração rectal da droga,, Estas composições podem ser preparadas misturando a droga com um sxcipienie não irritante adequado que é sólido às temperaturas vulgares,; mas liquido à temperatura rectal 5 fundindo consequentemente no rsctc para libertar a droqa.. Estes materiais são a manteiga de coco s poliatileno-glicóis*

Para aplicaçlo tópica à pelss o® coropòstés da fórmula de estrutura geral (1) podam ser introduzidos num creme, pomada, geleia, solução ou suspensão, etc,,. As formulações ds crema ou pomada que podem ser utilizadas para a droga são formulações convencionais bsm conhecidas na técnica, por exemplo conforme as descritas em livros de texto padrão de produtos farmacfuticos, tais como a Farmacopeia Britânica,

Para aplicação tópica ao olho os compostos de fórmula ds estrutura geral íl) podem ser introduzidos numa solução ou suspensão num veiculo aquoso ou não aquoso adequado estéril, Podefis também ser incluídos aditivos, por exemplo tampSes, conservantes que incluem agentes bactericídas e fungicidas, tais como nitrato ou acetato roercárica de fenila, clara-hexidina ou cloreto oe benzaIcónio, s agentes aspessanies tais como hipromslose.

Os compostos de fórmula ds estrutura geral <I) podem ser administrados parentericamente num meio estéril, h droga, dependendo do veiculo s concentração utilizadas, pode ser quer suspensa quer dissolvida no veículo, Vantajosamente, podem ser dissolvidos no veiculo adjuvantes tais como um agente anestésico local, conservantes e tamponizantes.

Os compostos ds fórmula de estrutura geral íl) podem ser utilizados para c tratamento do tracio respiratório por meio de administração nasal ou bucal de, por exeiiiplo, aerosóis ou sprays que podem dispersar o ingrediente activo farmacolégico na forma de um pó ou -na. forma cie gotas ds uma solução ou suspensão. As composições farmac@uticas com propriedades de dispersão de pó contãm normalmente» para além do ingrediente activo, um propulsor líquido com um ponto de ebulição inferior à temperatura ambiente s» sa desejado, adjuvantes, tais como dilusntes e/ou agentes tensioactivos líquidos oía sólidos aniénicos ou não iónicos» A® composiçSpss farmacêuticas em que o ingrediente activo farmacológico está em solução contém* em adição a isto* um propulsor adequado e* além disso* se necessário* um solvente adicional e/ou um estabilizants.: Em vez do propulsor* pode também ser utilizado ar comprimido* sendo possível para isto ser produzido como requerido a utilização de um dispositivo de compressão e expansão adequado»

Ds níveis de dosagsín da ordem desde cerca as ©,I mg até cerca de 1.4© mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condiçSas anteriormente mencionadas ίcerca de ©,5 mg até cerca de 7 g por paciente por dia)« For exemplo* a inflamação pode ser eficasmente tratada pela administração desde cerca de €*,©1 até 5© mg de composto por quilograma de peso corporal por dia <cerca de 1*0 mg até cerca da 3*5 g por paciente por dia)„ A dosagem empregue para a administração tópica dependerá* certamente* do tamanho da área a ser tratada» Para os olhos» cada dose situar-se-á tipicamente numa gama desde 1© até 10© mg de droga. A quantidade do ingrediente activo que pode ser combinada com os íFiatsriais agentes de suporte para produzir uma forma de dosagem única variará* dependendo do hospedeiro a ser tratado e do modo particular de administração» Por exemplo, a formulação pretendida para a administração oral a humanos pode conter desde 0,5 mg até 5 g de agente activo, composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material agente de suporte que pode variar desde cerca de 5 até cerca de 95 par cento da composição total:, As formas unitárias de dosagem conterão geral mente desde cerca da 1 mg até cerca de 5©© mg de um ingrediente activo.

Compreender-se-á* contudo, que o nível específico de dose para qualquer paciente em particular dependerá ds uma variedade da factoras que incluem a actividade do composto específico empregue., a idade, peses corporal, saúda garal, ssko, dieta, tempo da administração, via de administração, razão cie excreção, combinação da droga e da severidade da doença particular a ser submetida à terapia,

Veriíicou-se que os compostos ds fórmula de estrutura geral Cl) exibem in vibro actividades antagonistas em relação ao RAF, Os compostos de fórmula de estrutura geral (I) inibem as funções induzidas pelo RAF não sé ao nível celular mas também ao nível do tecido,, mudando a ligação do RAF ao seu local receptor especifico, A capacidade dos compostos de fórmula de estrutura gerai Cl) em inibirem a ligação do RAF ao seu local de ligação reeptor especifica nas membranas das plaquetas do plasma humano foi medida de acordo com o exemplo farmacológico.

Os exemplas seguintes ilustram o invento, mas nãa se pretendem, de qualquer forma, como licitantes do espirito e alcance do inventa.

Podem ser utilizadas nos Exemplos as seguintes abrevie-· DOi — dic lorometano;·

Dl PE - éter diisoprooíi ico j! MBS -· N-bromossucc in imida $ THF -- tefcra-hidrofursno,

Exemplo í Éter de U-E5-t3-Piridil )propil 3-5-(3,^-dimetoitifenil )-zflãg§zb^ tiro.1ac tal

< a > 5-Ben.z enpssu1fon i 1 -5-m.e t sx i tst r^hl d ro juram 2,5“D.iffletoxitstra-hidrpfurano (17, í íiiLíí Θ13 M) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de ácido henzenos-sulfínico (17,Φ qs (3,12 M> em diclorosnetano seco (1ΦΦ ml.) que' contém uma suspensão ds cloreto de cálcio em pó (Ι,θ g) à temperatura ambiente sob árgan. Após 4 horas» a solução foi lavada com égua (2 x 5Φ mL)„ seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada s evaporada» 0 produto foi cristalizado (éter dietilico / hsxano) para dar 2~“hensBnassy2fDnil~5"--metoxiietra~hidrQÍurano na forma de um sólido cristalino branco (15,9 g; 55 %) íp -f. 68 °C) » SH (250 MHzj CDCl^l 7,94 C2H, m)í 7,68 (1H, m) ; 7,57 (2H5 m); 5,22 <Θ,5Η, m) i 5,12 (Θ,5H, m); 4,98 (1H, m>; 3,37, 3,3Θ (3H, -1,83 Í2H, m>. 2s>5 2,64-2,33 Í2H, m) 5 2,Θ6- 2-(3 a4—DiroetoK i feni1)-5-metoxitetra-hirirofurano

CoIdcdu-ss magnésio (2,18 g§ ©9®91 M) num frasco de tr@s tubuladuras que continha tetra—hidrofurano seco Ciô mL) s 1,2-dibromostano (0,2 mD» Uma solução ds 4—bromoverstrole

(1.8,® g? ©,©86 M) em tetra-hidrafurano (5© mL) foi adicionada gota a gota, com agitação até se iniciar a reacçlo» A solução resultante foi aquecida em refluxo durante ©,75 noras e, em ssguida,; arrefecida até á temperatura ambiente e, por meio de uma Cânula,, colocada numa solução de ZnBr„ em tetra-hidrofurana (50 ml...5 ©,©5 ri) © agitada durante 6,5 h á temperatura ambiente. Uma solução de 2~ben2enossulfonil-5-mstoKitstra~hidrofurano g§ ©,©41 M> em tetra-hiorofursna <5© mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão amarela pálida s a mistura de reacçlo foi. deixada em agitação à temperatura ambiente durante 2Θ horas, A rsacção foi extinta pela adição de HC1 i N (5Θ mL) s extraida com éter Í2 x ίΦΦ mL.},, Os orgânicos foram combinadosf lavados com água \5© mL>, secos sobre sul fato de sódio anidro,, filtrados e evaporados. Uma cromatografia em coluna (flash, gel de sílicap hexano / acstatD de atilo 3s2> dou 2-(3,4-dimetoxifeni1)~5~meto~ xitetra-hidrofurano (8,0 g5 82 %) na forma de um óleo amarelo ÍRf-€u28> . 14 :'· MHa g CDC:U) 7,96 Í1H, m) = 7,58 (2H5 m) s JS7 W r, ·_*·..« i0f 5H, dd) ;j 5,13 C©55HP d)g 4,98 íiH, m) ΐ 3,96 C3H, s) 5 3?90 <3Hj s, QMe); 3,85 Í3H, s> s 5 53 <2H, m) 5 , ·~· '·1 \ jiH l£f ) r.

<C> 2-Benxenossu1 f on i1-5-ΐ 3,4-ri imstox i fsn i1)tetra-hi-ái^iÍAiriQS. A uma solução de ácido hensenossulfínico <8,68 g, © = ©61 H) em diclorometano seca C12® mL) que contém uma suspensão de cloreto de cálcio em pó <1,© g) á temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 2-(3,4~dimetoMibensii )-5-metoxitetra™ "hidrofurano <7?© gq ©,©29 M) em diclorometano i&ê mL). A mistura de reacçlo foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, extinta por lavagem com água <2 x 5© mL), seca J. '4

sobre sulfato de sódio anidro, filtrada s evaporada. Unia croma-tografia em coluna (flash* gel da sílica? hsKano / acetato da atilo 3?2) deu o produto (R^-0,3) na forma da um óleo límpido que foi critalizada a partir de acetato de atilo / henano para dar 2-bsnzsnossulf onil-S-(3;:4-dimeto;;if sni 1) tatra-hidrofurano í 3,5 g r. 35 %) . Sólido cristalino esbranquiçados p«f» 107-106 ^C»

Análise calculada para C^H^^G^Ss Rsquere-ses C~62,@5? H-5,79; S-9,26?

Encontrados C-62,12? H-5,79? S-9*3è. I.V. (!<Br) 296u5 1590, 151® cnf1 * £μ (250 MHzs CDCl-ς) 7,95 (1H, m>? 7,66-7,51 <3H, m?? 7,35 <0,5H, d, >3=1 ,9 Hz>§ 6,96 (0,5H, dd, 0=8,2 Hz, J=l,9 Hz)j 6,82 í ΞΗ, t, J=8,2Hz); 5,31 (®,5H, dd>? 5,14 (0,5H, dd, 3=7,7 Hz, 3=5,3 Hz)? 4,97 (1H, m); 3,97 C í,5H, s)íi 3,91 U,5H, s); 3,86 <3H, s) 5 2,80-1,60 (4B, m). sniI?-qa-

ESZ.hMÍÍOgl,âCtoI 3-<3-P.i.ri.dil )-í-propanol (0,39 gs 2,9 rnmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2~benzenossulfoni1-5-(3,4-dimetaxi-feni1)tetra-hidrofurana (0,50 g? 1,4 mmai), eterata de brometo de magnésio (0,74 g5 2,9 mmol) e bicarbonato de sódio (0,24 g; 2,9 mmol) sm tstra-hidrofurano anidro* A mistura de reacçáo foi agitada durante a noite á temperatura ambiente* Em seguida, foi adicionado cloreto de amónio aquoso (1® snL) seguido por água (1Θ ml.) e o produto foi extraído para diclorometano. Os orgânicos combinados foram sobre carbonato de potássio anidro, ϊ

filtrados s evaporados para darem uro élso amarelo» Uma cromato-grafia em coluna íflash? qel de sílicas acetato de etilo) deu 0-E 3-<3-ρ i r i d11)ρrορ i1]-5-<34-dime tox i fen i1)-qama-huti ra1ac to1 na forma de dois isémeros.

Fracção A Cdiastereômero trans)s óleo amarelo pálido»

i SH (Ξ5Θ HHz? CDCl.^) 8,47 <2H, tar ra>? 7,53 C1H, d, 4=7,8 Hz) 3 7,21 QH, dd , 4=7,4 Hz, 4=4,7 Hz; 5 6,86 <3H, m> s 5,32 QH, dd, 4=5,2 Hz, 4 = 1,9 Hz,CHOO>? 5,03 UH, t, 4=7,2 Hz, OCHftr), 3,9© C3H, s>? 3,88 <3H, s)1 3,81 <1H, dt, 4=9,8 Hz, 4=6,4 Hz); 3,46 ÍÍH, dt, 4=9,8 Hz, 4=6,4 Hz)5 2,73 <2H, t, 4=7,7 Hz)5 2,43- -1,75 Í6H, (a). 148,23? 116,09? 55,73| 147,14? 110,88? 55,64?

Sr (62,99 m-ζι CDCI^> 149,83$ 148,84; 137,02? 135,66? 134,68? 123,09? 108,93? í©4,16? 79,02? 66,16? 32,71? 32,38? 30,86? 29,41„ C.'ÍSp='C a

CCI, Mh^js 344 OI-i-H

Fracçao B < diasfcereémera eis)s álsa «mareio pálido

--6,76 Í3HS m) UHS t, J=6,è ! 3,86 <1H, m)| C2H, t, 3=7,7 Hz)5 2,36-1,80 <ÒH, m). <6Ξ,9θ MHzs CDC1,) 149,73= 148,86? 148,36? 147,17?

O 137 s©O5 135,68o 135,58? 123,18? 118.62? 110,76?

109,57? i®4,i©? 82,53? 66,22? 55,79? 55,66? 33,76? 32,67? 3Θ,9ΐ? 29,51»

Esosc» massa LCI, NR^Hs 344 Cl-H-Hl Exemplo 2 éter _de_O—l4—(5—Firidii >but—5—in.il 3—5—¢3,4-dimetosif e— n i1)—qama-butirolacto1

< 4) 4—<5—Plridil )-'l—bt.it-5-inol

8,40 <2H, br m)i 7,50 ( 1H, d , Í1H, dd, 0=7,8 Hz, u=4,B Hz)? 6,97- 5,18 Í1H, t á. J=3,5 Hz, CHOG) 5* ?. 4,97 DCHAr >= 3 ,88 <3H, s); 3,87 <3H , sí$ 45 <1H , O t , J ~-9 ,7 Hz, 3=-6,4 Hz > í .-Z~ £ / .C» A uma soluçSo agitada ds 3-bromopiridina <3,75 g;s 23,8 iTifnol), 3—butin—l-ol (2,6 q? 28,5 minai) e trietilamina <12 ml.) em dicloromstanQ anidro foi adicionado dicloreto de bis< trifenilfosfina)paládio (Θ,®5 g? 0,67 mmol) e iodeto de cobre <15 <0,05 g? 0,26 mnícsl). A mistura ds rsacçio foi refluxada durante 26 horas sob árqon. Depois de arrefecer, foi-lhe adicionada água <20 mi_5 e c* produto foi extraído para diclorometano.

Os orgânicas combinadas foram socos sobro carbonato de potássio anidro5 filtrados o evaporados para darem um óleo castanho. Uma cromatografia em coluna <flash, gel de sílica? acetato de etilo) deu 4-(3-piridil )"-l-but--3--inoi. <Φ,43 gp 12 %> na forma tís um óleo incolor«

$μ <25Φ nHzp CDCi,,) 8,48 UH, s)p 8,32 <1H, d, ,3=3,8 Hz) i 7,55 UH, dt, J=é,@ Hz, 3=1,9 Hz)? 7,07 UH, dd, 3=7,8 Hz, 3=4,9 Hz) ? 4,79 <IH, br s>; 3,73 <2H, t, 3=6,6 Hs)p 2,58 <2H, t, J=6,è Hz), iMc.......ág,Qz£±ii3r£lt;L&i|^^^ ilíííqíJLIz^^ éter de 0~C3-(3-Piridil)propi 1 3--5--<3,4-dimetOKifeni1 )-·· -csama-butirolactol foi preparado pelo processo descrito no

Exemplo 1 (d) empregando 4-<3“-piritíil >-·! —but-S-inol em____vez_____de 3 - (3·--piridi 1) -1--propanol „

Mistura 55;45 dos diastsreémeros trans s ciss óleo amarelo.

) Η (250 MHz? CDC1,) o 8,63 ( 1H, br s >5 8,49 ( 1H, d, J~4 , 6 Hz >5 7, 66 C1H, m) 8 7,2® UH, dd, J -7,9 Hz, -.1-4 9 Hz >8 6, 87 (3H, nu ; 5,42 C 0, 55H, d, 3 =5,3 Hz, J=l5 8 Hz >5 5? 27 (0,45H, d. J—3 ,8 Hz )? 5,®2 ( ÍH, m) ? 3,96 (1H , m); 3 ,89, 3,87, 3,84 í 6H , 3s) ? 3, 71 (ÍH, ifl> ; 2,75 Í2H, t, d-6 3 9 Hz)? ··> 42- 71 14H, m) - (62,9® MHz § CDC1 s 3' ÍS2, 27? 148, 92? 148,33? 148 ,37? 148, @0? 138,4 3? ·=·= ,41? 135, 58? 122,81? 118 ,71? 118, 15| 110,92? 110 ,8én 1*9, 6®? 108,95? 104 ,28? 104,138 9©s 721 9Θ,47| 82,B7? 79,24; 65,4®? 65,32? 55, S5 η 55,78? 55,67? 33,85? 32 = 59? 32 = 47? 2®,99? 20,89=

Exemplo 3 éter de Q—Ε4—(5—Firidil Ibutill—5—<5,4—diiBetoxifenil ) — —gama—butirolactol

de Éter de o™C4-<3"Piridil)but-3-inil j~5-~C3,4-tíimetOKÍíe~ nilj-aama-butirolactol <β,lô g; ®,28 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de paládio a i® % sobre carvão vegetal í®,15 g> em metanol <5 mL> = ft raacção foi agitada â tertiperatura ambiente sob hidrogénio durante 4 horas, tempo durante o qual cessa a captação de hidrogénio^ h mistura foi filtrada através de celifce e evaporada para dar um óleo amarelo* Uma cromatografia em coluna (flash, gel de sílica? metanol a 3 % em acetato de stilo) tíeu éter O-L 4~- < 3-ρirid i 1) bu tί I 3 -5- < 3 5 4-d imetoK i f sn i 1) -gama-buti ro 1 ac: to l (96 g? 96 %) na forma de um óleo incolor (mistura 60s40 dos diastereémeros trans s cis), (250 «Hz5 CDCi^) 8,45 (2H, rs o (1H, dd, J-7 ;;8 Hz 3 J-4,B H (β36Hn dd 5 J=553 Hz? J = l59 CHOO)s 5505-4s92 CiH, m, 3,S4 (èii5 4s5 s 3382 <ÍH5 : m) ? 2344-1 352 C8H, m).

Exempla 4 br s ? q / 75® < 1H5 m> ? 7,21 > s 6,97- -6,76 Í3H, m) ? 5,32 Hz 5 CHOO)? 5 ? 17 <0, 4H ? m, QCHfir), 3,9Θ •v 3 3 8S, 3,87, Ú I 3 5 47 (1H, m) ? ·—t 66 C2H, éter de Q-C5-<5-Firidil)pent-4-inil3-5-<3,.4-dimetPKife- rsil)—qama-butirolactoi

(a) 5- (3-riridí 1 )-l-psnt-4-~inol

Utilizando o processo descrito no Exemplo 2 Ca) empregando 4-pentin-i-Ql em vez de 3--butin--j.--ol deu 5~(3-piridil )--1--penfc-4-inoI na forma de um álea incolor, £μ <250 HHz í CDCI·,) 8,61 CíH;i dl? 3,45 (IH, ddí? 7,66 UH, dt) | 7,21 C1H, dd>? 3,80 C2H, t>§ 2,56 <2H, t)í 2,39 ÍÍH, tar s); 1,87 <2H5 m).

Éte_r_de......_.Qz.^rl.3r£Íi^lllj^n toKifsnili-gama-butiroíactol éter db 0-l 5- < 3-Pi rid i I) p&n t~4~ini 1 3 -5- (3,4-dimsíoh i fs-ni'1.)-qama-but i ro1ac to1 foi preparado pelo processo descrito no

Exemplo 1 <d) empregando 5--<3-piridi.I >-í-psn t--4~inol em vez_____cie 3-<3-piridil>~:l-propanoJ.„

Mistura 6®s4# dos diastsrsémsros trans s eis; óleo a<sarelo.

8μ (250 MHijj CDC1-) 8,59 UH, t, 0=0,8 He)? 8,44 UH, mi? 7,*© < 1H, d 5 0=7,B Hs)p 7,14 UH, nus 6,97-6,71 Í3H, m)H 5533 {0,6H, dd, J=5,2 Hz, J^í,8 Hz, CHOO>; 5,19 C © 5 4H , d 3 J=3,7 Hz, C-HOO); 5?ã5--4,86 Í1H, m, OCHftr); 3,91 CiH, fli)§ 3,86, 3,85, 3,83, 3,81 C6H, 4s)? 3,56 Í1H, m); 2,53 C2H, dt, J=7,0 Hz, 3=1,5 Hz); 2,45-1,66 í 6H5 m í„

2,,90 MH z% CDC 1~) 152,18; 148,89; 1.43,27 s 147,86; 138?34g 135,58¾ 134,71¾ 122,77; 120,90; i 20,25 j 118,65; 118,18¾ 110,89¾ 110,78; 1Θ9,52p 108,94; 104 3 20 5 93,17; 93,©8; 82 ,67; 79 ,08? 65,B7 ξ 65,701 55,82¾ 55,73i 5 tí2 1 3.c 5 78| 32, 69; 32,47; 23,72? 23, c;2p 16,31; 16,21,

Exemplo 5 éter ..de _0—C5-C5—Firidil? pentil J-5-{5,4-diíFietoKifenil í-—qama-butirolactol

éter de 0-C5-í3-Pi ridi1)pentí13-5-(3 ?4-dimetoKifeni1)- -"•gama-buti ro lactai fai preparado pelo processo descrito no Exemplo 3 empregando éter de 0-”L5-C3-piridiI)penfc“4--iniIli-5-C3j4--dimstOMifanil)-qama-butirolactol conio material de partida.

Fracçao A {diasiereórnero trans)s ólec amarelo.

J (25ô MHz; CDCI-,) 8,43 <2HS br sH 7,46 <ÍH, d, J=75S Hz>; 75i8 CiH, dd, J=7,4 Hz, 7=4,8 Hz)5 6,92- 6,76 C3H, m)? 5,3© ÍÍH, cití, 7=5,3 Hz, 7=1,8 Hz,CHOO); 4,98 C ÍH? t, 7=7,2 Hz, OCHAr); 3,88 Í3H, s>; 3,85 <3H, s)| 3,74 C ÍH, m>s 3,42 (1H, m>? 2,61 <2H, t, J=7S6 Hz); 2,42-1,31 í1ΘΗ, m)„ 147,38? 138,95? ii , í is ?

Sr (62,90 MHz? CDC1.;,) 149,79? 148,92; 148,29« 135,69; 134,805 123,17; 118,18? 110,89? 104,165 79,02? 67,26? 53,83? 55,75? 32,84? 32,45? 30,83? 29,41? 25,67,

Fracção B Cdiastsraémero eis)= 61so amarelo* (253 MHz? CDC1X ) 8,43 C2H, br s); 7,46 C1H, dt, 7=7,8 Hz J u =1,4 Hz)? 7,18 QH, dd, 7=7,7 Hz, 7-4,8 Hz > 1 6 ,98-6,78 <3H, m); 5,16 (ÍH, d, 7=3,4 Hz, CHuu)? 4, 94 Í1H, t, 3=7,2 Hz, OCHAr); 3,86 Í3H, s) ? 3,85 < !3H ? S> 5 3,83 (1H, m); 3, 41 <1H, m)5 2,63 (2H, t, 7=/,6 Hz)? Ξ,4Θ··-1,-53 (1ΘΗ, m)* 147,15? 139,55 ? 32,82? *n (62,93 MHz; CDCU> 149,81? 148,88? 148,28? 135,69? 135,62? 123,14? 118,73? 113,69? 134,35? 82,57? 67,22? 55,82? 55,62? 33,80? 33,86? 29,45? 25,75*

Exemplo & Éter de Q-tó-Q-Piridil >hsK-5-~inil3-5-(5«4—diinetOKife-0-1.1 -L~g ama-bu t i rp 1 acto 1

<a> &-C 3-riridi1)-l-hex-S-inol

Utiliçando o processa descrito rm Exemples 2 (a) empregando 5-hexin-l-ol em vez de 3-hutin--Í~-ol deu 6-C3-pirid.il >-í--hex-5-inol na forma de um óleo incolor» C250 MHz$ CDC1-») 8*62 C1H» br 5)5 6,49 Í1H, br s>$ 7,66 UH, m) s 7,22 CiH, m> 5 3,7& C2H, t>? 2,47 C2H, t)1 2532 (1H, br s); 1,73 C4H, m>» Éter, de.. O-jé-CS-Piridi1 >hex-5-ini,l3-5-(3,.4~dimetg~ Éter de 0-E6-C3-Piridil)hex-5-inilj-5-C3,4-dimetDxife-nil)-gama-butirolactol foi preparado pelo processa descrito no Exemplo 1 Cd) empregando 6-C3~piridil)-i-hex-5-inol em vec ds 3-C3-piridil)-1-prcpanol»

Fracção A Cdiastereórnaro trans)s óleo amarelo B,Ò0 Í1H, d, 0 = 1,5 Hz) ? 3 =, 43 (1H, dd, SH (250 MHz? CDCIT) J= 4, 9 Hz, 0 = 1,5 Hz) ρ 7 ,62 (1H, dt, 0=7 ,9 Hz, 0= 15 9 Hz) 5 7,15 Í1H, ddd, 0 =7 5 8 Hz, a “4 ,9 Hz, 0=0, 7 Hz> p 6,82 (3H, m) ρ 5, 31 Í1H, dd, a=s Hz, j- •i5 9 Hz * CHOO); 4 ,99 í1H, t, J=7,2 Hz , GCHAr5? 3,85 Í3H, 5> p 3,82 <3H , s) p 3 ,80 C1H, mí ρ 3,77 í 1H ? ffi) p ·--.i:.. 3 44 (2H 5 t, 0=6,7 Hz>3 2? 41-1 ,60 (8H, m) 9Θ MHz p CDCU) 152,17p í 48 ,89p 148,26p 147 ? 77 ρ 13 B, 31 s 134,76¾ 122,7Sp 120 ,97 ρ 118,16, 110 ,89s 1 08 5 951 104,16? 93,62o 79,04p 77,49? 66 ,78p 5S ' ?7 Ξρ 3 Z , / Zí p C-y-, ,44 p 23, 87 5 25,24 ρ 19,13 l-raciçãa B íniistura 20?8# dcs diastsreémeros trans s cis)5 óleo amarela. (250 MHz; CDCI-) 3,6© UH, d, 0 = 1,1 Hz) ? 8,46 Í1H, dd, 0=4,8 H P 0= 1,5 H > P 7 ,64 UH, dt , 0 =7,9 Hz, 0=1,9 H z) o 7 ,18 í 1H, dd. 0=7,5 Hz, 0=4,9 ! Hz)? 6,97-6, 79 Í3H, m>; 5, 33 (0 ,2H, dd, 0 = 5,2 Hz, 0 = í ,9 Hz, CHOQ)ρ 5, 18 <0,8H, d, 0=3 ,5 Hz , CHOO); 4,97 < ÍH, m, OCHAr)s ,87, 3 , tíò U > , ΪΩ , 3,83 <6H, 45)p 3, 84 (1H, fi*> 5 3, 84 UH, dt, 0=9,5 H z, 0=6,3 Hz >; 2,45 <2H, t, 0=6,B H z) p Á P 40-1, 63 (8H, m) „ (62,90 MH zp CDC 1 152 ,18; 143 , 89 s 148, 29 p 147 ,86? 147,800 1 38,3 1: 135 ;% jí 122, 31? 118, 71? 118 ,18; 110,89; i10,70ρ 1©9 p515 1Θ8, 95 p 1Φ4, 19? 1Θ4 ,09? 93,48 ρ 82 ,63? 79, 05 s 66* 61; 55,79 ρ 55 73 ρ 55 s 67 ρ 33,82; 32 ,85; 32, 75 ρ ·,.!α'ι. n 47; 28,901 2*j ? 36 ? 19 ,20; 19,17,

b.KeiBolo 7 Éter de Z-Q-C&-C3"Piridii)haK~5--eniI3-5-(5,4-diffietgKi-fgnil )-gama-butim lactei

(a) 2--6- (3-FiridiI )-l~hg;v--5-snol à-(3--Piridil }-Í-heK-5-irml (#,15 g; #,86 aiaiol) foi adicionado a tuna suspensão agitada de paládio a 10 % sobre carvão vegetal (2® mg) sm etanol (5 mL)= fí reacção foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogénio durante 24 horas,. A mistura foi filtrada através de eelits e evaporada para dar um 61eo límpido» Uma oromatografia em coluna (flash, gel de sílica;; acetato de et.i 1 o; deu Z-ó~í3—piridil >— 1 — hsK-5-encíl (7# rnqp 46 %) * (25Θ SlHzp CDC1X> 8,47 C1H, α>= 8,39 Í1H, dd>; 7,55 Í1H, dt) s , -d w C1H, dd) 5 6, 34 C1H, d >; 5,79 <1H, dt> 5 3,5S (2H, t) 5 3,2? <1H, br 5 3 l 2,3# Í2H, m) ;; 1 ,57 (4H, m> „

(b) Éter... de......Z-y-E.fe~.(3-Pir idil3 hex-2-eni1 J.-5- < 3.4~dime to i f en i l3-qarea-bu ti ro i ac to 1 éter de Z-Q—E6—(3-Piridil Hiex-2-enilj~5™í3,4”QÍmetoKÍ-fenil)-qama-butirolactQl foi preparado pelo processo descrito no

Exemplo í íd) empregando Z~6~(3-piridi1í-l-hex-S-snal em ves____tíe 3~C3~piridiI)-1-propanol.

FracçMo A (diastsnaómero trans) ;; élso amarala (250 HHzí CDC1T> 8,53 UH, br s) 5 8,45 UH„ br s)*, •~= 7,56 (1H, dt, J=7,8 Hz, ,1=1,7 Hz) $ 7,24 UH, dd, J=7, 8 Ha, J=4,S H zí s 6 5 86 Í3H , m > § 6,37 < 1H, d, J=11 ,7 Hz >5 3.8® (1H, dt, õ = U, 6 Hz , J= 7,3 Hz )? 5,30 <1H, dd 3 d =5,2 B Zj J: -2,0 Bz, CBOO); 4,99 (Í.H, t, ϋ-7, 2 Hz, QCHAr)? 3,89 <3H, s) S 3 ,86 Í3H, s )? 3,75 < 1H, dt, J=9,7 Hz , J=Ò ,4 Hz) 5 ·-' ,43 < 1H, dt. 4=9,7 Hz, J=6, 3 Hz)5 2,37 Í3H, ffl) ? 2 ,21 (1H, m) ? 1,95 (1H, m) ? 1,85 “1,45 Í5H, m) » 2,9Θ MHzS CDCU) a 149 ,6#? 149 ,00? 148,30? 147, ,42? 135, 56? 135,14? 134 ,84? 125, 33 s 122,80? UB, ilBi 1105 95 ? 109,012 104,1ò| 79 ,03? 67,16? 55, : 36 ? 55,76¾ 32,76? 32,45? 29,26? 28,28, 26,40*

Frscção B (mistura dcs diastereómeros trans a cis 35s&5); óleo amarelo* <250 MHz? CDCl^) 7,55 UH5 dtp 8,53 C iΗν 7=7,8 Hz)j br s!; 8p44 <IH, br s)% 7,24 (1H, dd, u~-7,7 Hz, J*4,9 Hz)5 6,75-0,75 <3H, é,3é Í1H, d.

£x.ÊmM_s éter de 0— t&— (3—Piridil) hexill—5— (5,4—riimetpxifeni i ) — -gama-bu tirai ac to i

<a> 4~(3-Pxridil)-i-heKanol ò“(3~'piridil >-i~-heHanol foi preparado seguindo o processo descrito no Exempla / Ca) deixando a redução prosseguir até se completar.

su C250 MHzj CDCi-ζ) 8,35 (2H, <1H, cid) 5- 3,60 <2HS t) ? br s>s 7;:45 <iK, d); 7,18 3,40 (ÍH, br s>i 2 = 55 (2H=, t)ρ 1,65-1,20 <8H, a)„ < b) Éter dg O-l6- <3-Pi r id i1)hex i13-5- <3.4-dimetoxifs~ éter de D~L6-<3-Piridil)hexi 13-5-C3,4-d imetoxifeni 1 >~ -~q a ma-fau. tiro lactai fai preparado pelo processo descrito no

Exemplo 1 (d) empregando &-C3-piridil/--l-heKanol em___vsz de 3'"(3“piridil )-l~prapanol ,=

FracçSo A Cdiastersómero trans)s óleo amarelo.

i $.. <250 MHz; CDC1-,) 8,43 C2H, br s) 3 7,47 Π.Η, d, Π * O * ’ ' 0=7,8 Hz) 1 7,19 (ÍH, dd, 0=7,7 Hz, 0=4,8 Hz); 6,87 <3H5 m); 5,3í UH, dd, 0=5,2 Hz, 0=1,9 Hz, CHOO)? 5,0® (ÍH, t, 0=7, 2 Hz, OCHAr); 3,89 ! <3H, s); -3 , tíê> <3H, 3)| 3,74 <1H , dt., 0=9,6 Hz, 0 =6, 7 Hz)1 3, 42 (1H, dt, 0=9, 6 Hz, 0=6,6 Hz); 2,6® (2H, t, 0=7 ,è Hz) ? 2,45—Ξ,ΙΘ <2H, m> § 15 95 UH, m); 1, 8®-l,5® <5H, m), 1,40 (4H, m) = <62,90 MHz; CDC 1..,) 149,8®? 148,95? 148,29? 147 ,05; 137,75? 135,65? 134,86? 123,14? 118,18? 11® ,94; 109,01? 1*4,16? 79,005 67,41? 55,85? 55 ,76; 32 5 84 ρ 32 5 75 5 32,47? 30,94; 29,54, 28,81, 25,9®,

FracçSo B (mistura dos diastsreómeros trans e cis 45s55> s élso amarelo. $,. «25© HHz; CDCl-J 8,41. <2H, br s>s 7,5 í i H» d,

Π O 3—7,B Hs>; 7,16 UH, dd, J=7,6 Hz, J=4,9 Hz>? 6,98--6,75 <3H3 ai); 5,3® «Θ545Η, dd, 0=3,2 Hz, J = 1,9 Hz, CHDO); 5,i5 <0,55H, d, 0=3,5 Hz, CHDO)? 5,05-4,90 <1H, ra, OCHAr); 3,87, 3,86, 3,85, 3,83 (6H, 4s)5 3,75 «iH, ui) = 3,42 (1H, ffi) ? 2,57 (2H, t, 0=7,6 Hz í ? 2,45-1,2© (12H, su) . SQ (02,90 MHzs CDC1,) 149,73? 148,87s 148,24? 147,02; 137,61| 135,73; 135,57; 134,81? 123,©7? 118,67? 118,13? 110,9©, 110,66? 109,51? 103,96? 104,08; 103,99? Β2,51; 78,94, 67,32? 55,78? 55,68? 55,5B? 33,74? 32,32? 32,74? 32,39? 30,83, 29,50? 23,82? 28,73? 25,96? 25,83.

Exemplo 9 éter de O—£5—(5—Piridll)prop—2—inil3—5—(5«4—riimetoxife— ni1)—gama—butirplactol

< a;i 3-<3-Piridil..)-l~Prop-2-.lnol

Utilizando o processo descrita na Exempla 2 Ca) empregando 2-propin-í-cl em vez de 3-butin-l-ol deu 3-í3-piridil)-í--prap-2-inol na forma ds um 6Ieo incolor.

Su (250 MHz§ CDCi..,) 8,7? <IH= d)? 8,54 íiH, ddis 7,7é <1H, dt)p 7,28 (iH, dd)p 4,51 <2H? s); 3,67 CIH, br S) < b) É.tfr...de____J3r..k5-15rPi.rid111 SOSB-Siiuil 3-5-.(.3,,4-dimts-· Éter de 0“C3“<3-Piridil)prop-2"inil3--5”<3?4”dinietDKife“ náJJ--gama-bu tiro lactai foi preparado paio processo descrita na

Exemplo 1 id) empregando 3-(3-piridil)-i-prop”2”inol em vs?______de 3--(3~piridil)-1 -propanal«

FracçSo A Cdiastersómero transis éleo amarelo» ϊ *

m.! 5',, í25® MHz i| CDCl-j-) B , 5® í 2H, br π (1H. 3=7,8 Hz)5 \ ji.H -1 bi 5 UH, dd, 3=4,9 Hz, 3=1,5 Hz)? Q? è»B8 6,86 (1Η, s)| 5,57 <ÍH, dd, 3=5,1 Hz, 3=1,7 Hz, CHOU) 5 5,0B C1H, t, =3=7,2 Hz, DuHAr) ;; (2H, d, 3=4,8 Hz)|j C1H, m)| 2,29 (1H, m> ,©5 ÍÍH, iBÍ (3H, —·), 2 i,82 C iH, m)

Fracção B (mistura 2®?.Θ® dos c1s)s 6Ieo amareiα» dlastwrsõiiieruis trens e j :50 MHz; CD Cl —r / r*t / -7 .-?·?!? o r; o / \ j. n « .-í 1 1 p M '* W t» U-i jO I i 4W jt 8,55 1 £ 1 I ç UO í; 3=4,7 Hz, g H *Z ) y 7,74 <1H, d t, d =7,8 Hz, 3=1,9 Hz) ;i *7 “í • 2 ·*- é< (1H, dd, 3=7,8 Hz, 3 =4 ,9 Hz) s O 1 (3H, m)5 5, FiR (Θ,2Η, dd. 3=5,2 Hz, 3 = 1 ,7 Hz, CHOO)μ 5,42 (ô,8H 3=4,0 Hz, CBOO)f 5,06 (1 H, m, GCHAr)5 4,57 (2H, m) 5 3,92 i3H, s >5 3,88 \3H, 5 ) 5 2 ? -4Ό i q / P (4H, ir.) =,

Exemplo 14¾ Éter de E—0~C-3— (5—Firidi 1)prop—2~enill—5~(3»4—dimetQKÍ~ fenil)-qama-butirolactol ι

3-Bromapi ridxna (4 o? 25 ιτπτι ol), 3C r i. 1 ato de meti la (2,,6 y p 31 mmol), acetato de paládio (11) (0,26 g? 1,2 mmol). tri—a—toli1fosfina (0,/4 y 5 2,4 sTiíliO I } © tristi lamina <3.0 ml.)

foram colocados num tubo da vidro de paredes- espessas. n tuba foi vedado Si 3b árgon e a mistu ra de ree i Γ* 3 o foi aquec ida até °C a Apó -3 ·-? i horas 5 a mistura de raacçS O foi deix ada a ar refa- cer até à temperatu «r» *v t C1. amfaíent e e foi -3 d iclonado cio rof órmio (1Θ 0 mL). A mis CLl Γ~ Ή foi lavada com tSÇfU.-íã \ 2 κ 1Θ0 mL )os or gSni- C Ο’Ξν foram s SCQS sobre OU 1τ a to os ma gnéeio í“*pr idro e o 1 solvent e- foi removido s»o b p Ϊ 'essâo r eduzida. Uma cr Offi atografi a em oluna (fl a. sh, gel de s í.í I i ca 5 acetato de sti lo / hexano 1 s 1) ΡΓΟ dúzia E-3 -(3--piri d .1. ]. 5 ac r i. 1 a to de meti lo na for ’ΠΙβ de um óleo in .cu j. 0 r (0=,5 q; 12 7.) xl "Ή :50 ' HH: z? CDC1 ) 8,65 v 11!. cl ϊ, ϋ = z ,, 1 H<i) s 8.51 Í1H, ddP d =4 €5 r, Hz = J=1?5 Hz>5 7 = 75 (:i H 3 d t 3 J=8.,0 Hz 3 J=1 3~l 3 ' Hz) | 7 359 (1H, d,, J=i6,i Hz) 5 -7 η λ · 3 ·*- · ( í H 3 d d 5 d / O 3 í Hz, J- 4.8 Hz)5 ò. 43 C1H d s J = 16,1 Hz 7 f 24 < 2H d d j, J ~ / ’,9 Hz 3 J=4 q m? . a 5 ··-* * * · 5 ---^5 43 <1H , tí 3 J= : 16 51 Hz) 5 3,7 Λ í 3H3 s) n —r 1 (b) E-3-(5-Firidil)-1-prap- -eno uma mistura arrefecida em gelo de hidrato de alumínio 7Δ. mmnl 5 m ώ HÍ©tílÍCO SSCCí ('2.0 JfjL) fOÍ e ií cio Γ28 mg s adicionado gota a gota E-3—(3-piridil)acrilato de metilo ( Ί Θ© mg aquecer €>5 61 mmol) sob árgon. A mistura de reseção f até à temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. Adiconou-—se sequencialmente durante Θ?5 horas áqua (.í mL), hidróxido de •=odiu aquusu s lo a (κη,,ι mL) e -agua (Θ.3 mL) s deixou—se a mistura em agitação durante 1 hora. A suspensão resultante foi fiitrad° foi concentrada sob pressão reduzida. Uma os- omatografxa em coluna ííladj-s, i π-a =n,-r., , , ,fía eí... . . _ 5 silica5 metanol a 10 % em *** 'w p^r xúli )-l-DrDDí»POl πχι*~· -fr·- * o e E-3-(3—pi ri d i 1 ^-~í^ i- -uu í i s-h up-i-enci «SFi D« a7 ^ , ··. , _ , b s — - .¾} na rof ma. ne a.1 eu incolor. ” um

Éter de E~0~E3-(3-Pi rid i1)prop-2-eni i1-5- (3 5 4-d ime to xi— f en i1)-sarna- -butirolactol foi p reparado peIo orccess o d esc ri to no fc.KSffiplO i (d) empregando E· -3-<3-pi.ridiI)~l-prop -2-enol como material de partida.

Fracção h (diastereósnero trans)s ó]

H Ί0 DDH1 i1? 0=338 Hz >5 7,72 C1H í 1H, 0 d , 0=7,9 Hz, 0=· <ÍH, d 3 *1_ -3 * *1 íj — 1 O h 1 Hz > 0—o = 8 Hz )ρ 5,44 (1H ,1=:7

Hz,

5,08 ílH,

0=6,0 Hz 5 :!,43 (ÍH, m) <1H, br s)p 8,47 (ÍH, br d, dt. 0=7,9 Hz , 0 = 1,8 Hz ) p 7,25 ? 8 Hz ) p ò, 95'“6 , 8Θ (3H, m)p ó, o 4 r £> ,41 CiH, dt, 0=16 1 »7 J i * >«- J dd. 0 =0 5.2 Hz , 0=1,8 Hz, CH00)p Hz, OCHAr); 4,47 (1H, Q Ú ^ 0 = 1 ,4 Hz); 4,22 C ÍH, ddd ? 0=1,3 Hz); 3, Ψύ í3H, s)s 3 ? B8 .»n n ,29 < ÍH, ni); 2,07 (1H * m> | ÍH, m),

( 1 2,90 MHz p CUCI 134 ? 55 ¾ 132,8 118,24; 110, wtr QCJ jt *.Ow t| '«.'v.* = FracçSEo B (di. 148,98; i48,o2, 148,42p •| .jl Q n .· 3 .cl Cj Ξ a -«· 3 132,4Φp 128,54p 1 Γ>0 Oi. a λ, *—.· 3 j—i_s 3 123 3 .d. :.· jt 98, 109,Θ4ρ 103,79p 79n 34 ρ A 7 ? — <·· 3

«u (250 MHzs CDC1^> 8,60 Í1H, br 8=,48 C1H, br J=3,7 He } ? 7368 í1H5 dt 3 3 — ? 9 He =J »J-! J 9 Hz ) 3 / ,25 (1H 5 dd5 J= ;78 Hz 5 J=4,8 He)? 7?0®-é-8Θ (3H ? ΪΠ 5 ^ & 3 Ó4 UH, d 5 3~1fo =1 He)§ 6s4€s (1H? dt ? ϋ *— 16 = 0 He h *? *“* i^· | i ^ s 5.29 (1HS d, 3=339 He3 CHOO>§ J ij (1H 3 d d j 3 =8 s 9 He »1=0 3 4 He , OCHAr> í 4 3 50 C1H ? ddd, J=i3s4 He 5 -3=5.2 Hz 3 »J = í s5 He)5 4323 {IH ? _J _l _í UUU ? »J=13 =, 4 He 3 »3=5 3 8 Hz 3 3=1 3 4 He ) s 3, -37 i 3H == s)s — ntf (3H. \ m = 9® MH z r. r.nr ι ΐ 1 49.00 2 4 Λ » ετ.κ=1 β X "rb u ww y 148 j 40? 148, 17? w 5 »'-* 3 132,76 5 i 4¾¾ => 4 On cr. s i. ·£·*-* y -Γ·-* ? 128,04? 123 3 4® = g o a 110.733 109 3 ò3j 1033473 82 3 961’ 47 22 y i 5 86 ?- 55 sr 70 5 34 300? 323 70 „

Exemplo 11 05 Ο—EI—Meti 1--3-( 5—piridil)prop—2—inilJ—5-(3.4- -d i me to >í ΐ f en ϊ I) —qama—buti ro 1 ac to 1

dil)-i~prop“2-inol na forma de um óleo incolor.

V SH (250 MHz; CDCl^) 8,66 <iH, d, 0=1,9 Hz); 8,43 <1H, dd, 0=5,0 Hz, 0=1,7 Hz); 7,65 (1H, dt, 0=7,9 Hz, 0=1,9 Hz)5 7,19 (1H, dd, 0=7,9 Hz, 0=4,9 Hz); 4,71 Í1H, q, 0=6,6 Hz); 4,73 (1H, br s)§ 1,50 <3H, d, J , 6 Hz), Ètgr..........de...........O-ClHIati1-5-( 5-piridi 1) prpp-2-ini 13-5"

- ( 3 „ 4-d i MS tox i f en i 1) -q ama-bu t i r o 1 ac to I éter de 0-E i-Metil-3-í3-pirid±i) prop-2-inil 3-5~í3,4-di-metoxifenil)-gama-butArolactol foi preparado pela processa descrito no Exemplo 1 (d) empregando l-jnetil-3-(3-piridil >-l--prop-2-inol em vez de 3--(3~piririil>-i-propanol.

Mistura de 3 diastereórneros 20s40s40!; óleo incolor,, SH (25Φ MHz; CDC1T> 8,66 (1H, br s); 8,5® Í1H, br s); 7,68 (1H, m); 7,20 UH, ro); 6,95-6,76 (3H, m); 5,75 (0,2H, ffi, CHOO); 5,61 (0,4H, d, 0=3,0 Hz, CHOO); 5,4Θ <0,4H, dd, 0=5,1 Hz , 0 = 1,5 Hz, CHOO)5 5, 16 (Θ, 4H, t. 0 -7, 2 H 2, OCHAr) ? 0,00 (©, 6H, m, OCHAr); 4,82 (0; ,6H, q, 7------6, 6 He); 4 ,70 1 ¢0, 4H, q, 0=6,6 Hz); 3,89, 3; 88, 3,86, 3 ,85, 3,84 5 3,81 Í6H i, 6s)| 2, 51-1 ,60 C 4H, m); 1,55, i ,54, C3H, 2 d , 0=6,8 Hz, 0=6,8 Hz)* 62,9Θ MHz; CDCl^) 152, 30, 152,21; 148, 96; 143, 54; 148,411 138,625 138, 565 135,24; 134, 49; 118, ,84; 118,24; 110,89, 110, 76 j 109,54; 108, 98; 102, ,97; 101,62, 101,31 5 92, 295 82,96; 79, 37, 62, ,77; 61,43 5 61,18; 55, 85; 55, 83; 33,82; 32 ’,71, ó2 ! , 66; 32,445 32,32 5 22, 20 ; 22, 11; 22,73»

Exemplo 12

éter de O— r 1— lie til— -3— (5~piridil l propil 3—'5—(5»4~ d inseto-Kifeni1)—gama—butirolactoI

Hz^t_Lír«s dο 2 oi.e«'tereo0ieroe 0Us.-99o õXeo xriL_oxi—*r í, = C 25Θ MHz : Cif Ui.-,) !"1 * .J> w π í* W ij í far fíi 5 5 /, 4o (1H, m) = 7,14 IR ) 3 O 3 ’·. O g £jH = O d , 3-5,3 Hz, 0, 4Hs dd5 -3=5,2 Hz, •J = 1 ,tí Hz =,- • / £? 2 Hz r, UUHAr >, .5 a~r 7 s U/ *s *—-· , ΒΘ, .T—£ *? t: . “·/ w St jim, Π t» .· 3,79 Í6H, 3s) ρ .3,75 C1H, m> f 2,91-1 ,60 (tíH, m) C1,2H, d U tj

62,9© MHz ; CDCl-^) 149=83? 149,7 148,89 s 148, V f”. * 147,Í5? 147,04; 135,68¾ 135,54 ff 3 1 \â Oh -· i. ·_·~τ 3 .· 3 1 -54, Bl 5 123,40; 118,10, 110 = 92 ? 108o95 l 104,21, 101, 37« 79,05s 7.7 77 = 7w _ A/* ς=;-™. 79? 38 3 *' '**·’ 5 37 q 98 $ 77 ·-· , -7 cr e / w jj 32,621 32, crf“7 OO W / Π J*. / 1} 00, 28 O A = 5 -* 5 ·-> -t Ow . *-4 5 w / *5 19,3 O

/ il

Exemplo Í5 éter de Q— C5—Piriail) propil 1 —5— (4—met.oxif enil )—satng--butiro1ac to1

Q 1 lo 1 (c) 2—(4— qsndo 4—bromoanisol s|_vsí de 4-brosTiOs um dIbo incoior»

Su (2b® HHzn CuCl-r) 7,33 (2H, 2αϊξ 6,9® C2H, 2d) s Π ** ... * (® ? 5H, dd> 5 b s 1 ®—4 , VS < 13 bH 5 m) s 3543 <3H, 2s)s 2p45-1,68 <4H, m). tursno rano Em vez de i ; τ n z _ \ O 3 4“U ±IU deu -bsnzen ossu 1 f on i 1—5· j ; _ _ _ j__ uiinen i.u t "r«T li cr -«O %) na farma

Utilizando o processo descrito no Exemplo 1 (c) -metoxit eni 1) -S-metoxi tetra-hidrc um sólido cristalino branco.

έtεr de 0--C 3— (5—F'iridi 1)prooi 111 —5— ΐ4~-ipeto>·ifgni 1) — oama—buti rοi actal

É te r d s u - C 3 ··· (-5 — j -butirolactol foi preparad do 2-ben zenossu1fαπi1-5-< 4 de 2-benzenossuIfoni1-5-(3 iridil) propi I 3-5- (4-metox ifsn.il} —qama-ϊ pelo método do exemplo l(d> empregan-•metoxifenil) tetra—hidrof ura.no ení vez 4—dimetDxifeni1)tetra—hidrofurano«

Pracçàc A ídiastereémero tf E- ) ά 180 lOs d * / i í í—I . :J ~~·Κ· n rf- ,J J=i,6 Hz> ú~i t/o nz ; 5 7-26 Í2H« d, *i ^ jJ tCZ s W ,51 (1H, - --a , 6 Hz ) s 5 8544 C1H, dd, ri 4- 1-.-7 p !_!"* Li si sJ — r η €Z Πώ n 7=.19 (1H, dd, J=7 5 8 Hz, J=4 5 9 Í1H, dd5 J =5,3 d .·"* *: Z Ηώ , ΟθΗϊ—ϊΓ í tj 3=8,7 Hz, 3=6,3 Πί .· u-r Í2H, U , U —CS n /

Hz > ϊ Ç1H. t, d t = .1 ΓΪ , MH. dt. (2H, t, J-7,7 Hz)s "U.1 , ·_* í i Η .- 5 2 } ( 6H , H! ) .. òV. í 6Ξ :190 FlHs Lt :§ CDCl^) 158 ? 94 g 149,94: 147,26? 137,12= 1 ~rn: c .1 *J >J y / / 5 X , 7 i Π j. x / 1 V n 123 5165 113,7Θ5 10-4,26« 79*®2§ L í. “ 1 = Krer o , OC3 i 5 -_KJ .. j. y 5 Jty ,66= 32 3 5Θ 1 -IS, 971 -?c? {' 5?.0 B (mistura 2 0 f; 00 dos diast ειίζ?ίι$ί2? r trens e cis5s é1eo amare1d, vi 66 - τ

250 MH 2? CDCI 3} 8,46 (1H, d, J=l, 0 Hz)? S ,43 (1H, d. 3=4,8 H2) ? 7, 76· -7,42 (1H, m> ? 7, 29 (2H, d , 3=8,7 Hz)? 7,17 QH, d d 5 3=7,7 Hz, d =5, ,0 Hz >; 6,: 85 C2H, d. 3=8,7 B2 > ? 5, 31 (0,2H, dd, 3=5, ?3 Hz, 3=2,0 Hz, CH00)? 5,1 Ό (0,8H, d. J= =3,7 Hz, CH00): ?- 4,95 <1H, m. OCHAr)? 3,81 <1H, m> 5 3 ,78 (3H, s) 5 3, ,40 > <1H, nu? 2, 68 (2H, m> ? 2,42-1, 66 < = 6H, m)= 28,99=

Exemplo 14 éter de 0—CS-íS-Piridil ι prapiI3—5—(5«4,5—trifngtpxife— ni1)-gama-butirolactol

QMa 2~ 13.3 4-, 5-Tr imet oxl f sn i 1) ~-5~ms tpK i tetra-hid r of urano A uma. solução agitada de 1-bromo-(3,4,5—trimetoxihenze-no (2,47 g? 1Θ mmol) em tetra-hidrofurano <20 mL) a -78 °C foi adicionada n-buti1-1ítio 2,5 M em hexano (4,4 mL? 11 mmol), Após 0,75 h a solução foi, por meio de uma cânula, colocada numa mistura de brometo de zinco (II) em tetra-hidrofurano (11 mL? 11 mmol) e sterato de brometo de. magnésio (II) (2,86 g? 15 mmol)

'C

(62?90 ΜΗ2ϊ CDC1^> 147,20? 137 515? 127,63? 127,101 113,61? 104,25? 158,91? 149,86? 135,76? 135,03? 125,Θ7? 123,24? 104,03? 82,37? 63,09? 55,17? 33,85? 32,68? 32,50? 149,78? 132,11? 123,19? 66,28? 30,88? 147,49? 129,01? 113,70? 66,16? 29,56? em tetra-hidrofura.no < 1Θ mL) a resultante foi deixada «

n uii.'ξ:- oura uie f ee.ooso emperar ambiente

Jurar»te 1 hora s, em sequida, sujeita a uitra-sons durante Θ?4 ο • u LlíTiái so luç ao de DS ;n 2 ene rssul f oni 1 „ΒΓ —CTl etox i tetra· Γ Λ \ i j ; 0'—1 Çlj p i[ -J mmol í em t© i. Γ\£·“ hidr of ur a no < Í0 iisL) foi e a mistu ra de r eacç ãi. T QÍ 3.Q X tada ã temper a ti. tra i te 1 hora 3 sujei ta a ]J *3 X tra i~son s du ;Γ an U5~ X hor -a e ít0 a noit llf u A r 3. C T oi exti n ta pe la ad i .. r·* ... i„a:t 5 de ddiCiO" agitada amónio aquoso <2@ mL)= Uroa manipulação e purificação conforme * foram descritas para o Exemplo l(b) deu -5---metoxitetra--hidrofurano (β555 gp 27 incolor. 7) na 5— t r i me to x i f sn i 1) ·-torma de um óleo íta) 5-(ó- 4 s ta—Trimetoxi f en i1)—aama—buti ro1acto1 A uma solução aqitada de 2-(0,4,5-trimetoxifeni1) toxitetra-hidrofurano Ctípo g§ 1,87 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) à temperatura ambiente foi adicionado HC1 1 M (5 mL) * Após 5 horas5 a mistura de reacção foi repartida entre água (10 mL) e éter dietilico (20 mL)« A fase aquosa foi extraída com éter dietilico

Os orgânicos combinados foram sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados para dar um óleo amarelo» Uma cromatografia em coluna (flash, gel de silicap acetato de etilo) deu 5—(5,4,5—trimetoxiteni1)—gama—butirolactol (0 a a g % 63 %) na formai de um sólido branco ( q, f 62 °C) » ,V. íKBr) 34Θ0, 2970, 159Θ» 147Θ cm -1

Ss i <250 n MBz 5 LDC1 -T) C'5 6>9 (0=9H» s)ρ 6?5b (1,1H j s >; 5,78 (Q RKÍU 1{ t »| dt, 3=5,1 Hz, 3=2, è Hsl 5 o , 64 i Θ- 3 45H , br m) j cr V·? 1} 18 {0 ,55H, t, J=7,Ô H z) 5 4,9 5 <0,45H 3 t, J = 7 § 4 Hs i r, í óH; t . VH. ,88 (Θ, <4H,

m i C c 5 éter dg u~~l~5~ C3—Pir idi I ) prqpí 11 —5— (3 „ 4 ..S-triíets· xifenil)-Gama-butiralactol

uma (100 .yy j- mmol) e lístura de; 5 — / 0 5 -5'9 ffiiHU 1 } 5 : lureto £30 c ίπα <5 mL·) Ί .te, F oram a. í~ m ! f“* “r I 9 η* 5 ·—* L· ϊ m tol i.O (ól mg O H — mmol) ei Y~&. ambisnt ácida benzenassulfinico (200 ma • d i r i d 11) - i ~ p r o pan o ] de brometo de magnésio (lí) são f o i s.q i t ad a, C Qlfi su j 0 i c So .tura . ambiente, du rante 24 horas, te tra-h id rafurano durante (0510 fflLf 0,78 mmol) e eteratc (2(30 mg j 0,78 mmol) e a suspí ocasional a ultra-sons, à temps»

Em seguida, foi adicionado cloreto de amónio aquoso (10 mL) e a mistura de reacçao foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL) s os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados para dar um óleo. Uma cromatografia em coluna (flash, qel de sílica; acetato tíe etilo) deu. éter de O-Lã-(3-piridi1)propi13~5-í3543b-trimstoMifenil?—gama-butirolt ol „

FracçSo A 31 "Os óleo incolor. ÍOl àíiítefi transf to mas rencimento de

Fracção Β {ciIsstSΓBò-ínero cis) (2Θ mg5 rendimento O S'*·* %); ό 1 ε*ο incolor* :50 MHzp c DC) B, 45 (2H s br m) 9 Jl í 1Hbr tí ? 0=7 ;;5 Hz) n *7 'ífl 3 .*3 A.V <ÍH5 d d , 0=7 .,3 Hz, *1 ~-*í2T. 0 Hz)5 ' O 3 Oj& <2H5 s>? vJ y 1 8 ( br d., J= 2 r 9 ,m2 ) p 4 ,94 (ÍH t U SJ •J = /k$ Hz i ? 3 ? 85 f 1 Li S. ã. i 1 5 m) 9 T OT C6H? \ 5 3 3 h’2 ( iH 3 S ) 5 3?4S (1H, m) p 2 = / 0 A j*£ :H, t, 0=7 £.· ui "r S = k~í t ? ώ. / n *£. 3 08-1,83 C éH 3 h Γ {η ) „

0 ”

Exemplo is

StSI* LgS 0 LO· -.yg t"8 —bu tira 1-5 c tol ropll J--5-Í 4- . u.o r ο τ t=r» x 1 -gama-

SJma solução 1,0 π de hidreto de diisahufeil-alumínio em tolueno í/,5 mLs 11,3 mmol> 3. 5. d QDt-3 S· QOt

UíHS CA CA tada de 5- C 4—fluorof Síl X 1) -qa U) a-bu Lirol actuiia i j£ 5 o em to 1 y.sno (40 mL) a —7 3*í °C S; ob á rgom, A mistura . agitada du ran te 2 no a —T ÇTi °c s foi “1 he adicionada sente á gu.a (@,5 m.L)? hi dr Q |-í X rf o do sód io aquoso 1 i água ( I ? o m L) ao longo d 0 Θ 5 5 h, H HlXS tura d B r Sc-.C Ç Á s até formar um pr 8C i pi T ~ -4 — gran li 1 a.d o ^ U9 f o >r filt ração através de c© 1 it B A cel Z X. _ X Lsr foi lavad ; de et i 1 o e os orgSni eos r omb X nado s for SiD C onc en t rado· sfcer 5- (4-f i u.orf en í í) — a- bu t. X rola ctol < 1 5 O !~i κ DD »/ U q s w / Ja para se cis> na forma de um óleo mistura 1s1 dos diastereómeros trans límpido que foi utilizado direetemente no passo seguinte. Μ

z3 CDCip 7¥ 47 Ϊ4Η, m) p £« *-JÍ Hs)| 5/ 58 íΘ55H3 s)p 5,21 C Θ,5H, C Ô» 5H 3 t 3 d = 7s5 H2>s 4 ,1 < 0,5H, s) (0, 5Η=, s)3 2,55-1,65 ί4Η, m), {b) éter de 0~C5-{5-Piridil)prQpil3-5-(4-fIuorofeniI)-—Qâffla—but i rοIacto1

Anidrido trif luoroacético (8,77 mLπ 5,5 mmol) foi

adicionado gota a gota a uma mistura agitada de 5—(4—fluorfenil>~ —oasta—bu ti ro 1 ac to 1 < 1,8 gg 5 , 5 mmol) a tríeti lamina < 8,77 mL = ¢,/05 miTioI) em diciorometano seco (50 mL) a -78 °C sob árqon. A mistura de reacçlo foi ctu x L ada a -78 °C durante 3 hurcis s Tu ad ic ionado gota a gota 3“ (3“pirid i 1) prop-an ~i-ol (2 mL 16,5 mmo1i » A mistura J1 _ - , ! Ui ientamente deixada -•s g li €? c s r a *,· 0 t em pe r a cu r a . agi iada durante a noite» Em seguida ar ha na to de sódio aquoso í 5Θ mL) e ida, seca sobre sulfato de sôd i o anidro A. ^ 1 * f% ,14 s~| a / 5 9 ís .· segui _ j i cr pxii-o- / /1 _w , j -'--r — , rluoroíenil 1 -CSSiR: filtrada e concentrada» Cromatoarafia em coluna (flash» gel de sílicas acetato de etilo) deu éter de trans-Q— E5— <3—piridi 11 pro— pil ]~5~í 4--fluorofen.il)-gama-bu ti rol ac por éter de cis—0-C3—í3—piridil>prc - bu. t i r o 1 ac ta 1 (8, 18 qi 11 %) « tracçao h laiastereòniero trant>/ s óleo amarelo pálido·· * y τ

*Η (23# ΜΗζ 5 CDCI-,.) ί 8,43 (1H, d, 0 =1,6 Hz) ? 8,41 (1H, dd, 0=4 ,7 Hz , 0= 1,3 Hz)? 7,48 < 1H, dt, 0 =7,8 Hz, 0=1,9 Hz)? 7,27 < 2H, m) s 7, 16 í1H, dd, 0 _**7 ~j **- 1 g -· Hz, 0=4,8 Hz)5 6,99 (2H, m); 5, 29 <ίH, dd, 0 “5 q 3 Hz, 0=1,9 Hz, CHQO)? 5,03 <1H, t, 0=7,2 Hz ULrli-U B ? -· g 1d (ÍH, dt, 0=9,8 Hz , 0=6,4 Hz); 3,43 Í1H , dt, 0 =9,8 Hz, 0=6,4 Hz ) ? 2,96 c 2H« f- ,1=7 n7 Hz)? 2, 45-1,60 ( òH 5 m) . Γ (62,9# HHz? CDCl^) 162,07 (d, 0=239, 6 Hz) ? 149 , 92 ? 147,26? 138,02 ? 137,08? 135,7 ? Í. ... f VJ 38 (d. J —7 9 7 Hz ) , 123,161 113, fc?7 (d -í_-~i } g \J *~-t_ X g 3 Hz > ? 104 ,35? /8, 63 § &ò, ·5 / s 3 30,91? 29,52» F rac c ·Μα B < d i as t S Γ SOiTíSrQ C 1. S ) 3 óleu ansartilu pálida ÒH (25Θ HHz ? CDC1T) 8,41 (1H, d, 0 :~1,9 Hz) ? 8,38 (1H, dd, 0=4,8 Hz, 0=1,5 fiZ ) p 7 » (1H, d t, 0 =7,8 |—1 ? 0=1,7 Hz)| 7,26 (2H, m)? 7, 12 (1H, ddd, 0 --."T Q / g Vrf Hz, 0=4,8 Hz, 0=0,6 H z)? 6,95 (2 H, m) ? 5,11 C1H, d. 0=3,2 Hz, CHQO)| "Γ K V 2 \ i H g ífi :: QCHAr)| 3,77 < 1H, dt, 0=9,7 Hz, 0=6,3 Hz)? 3,38 / i S-j N itlij dt, 0 =9,7 Hz, u =6,4 Hz), 2,64 ί 2H, t, 0=7,7 Hz)| 2, 22-1,80 í óH ? Π) ) n *c (62,90 MHzg CDCl^i 162,20 (d. 0=251, 6 Hz); 149 ij S-R g 147,26? 138,87? Ί --r.*7 *| o 135,71? 127, ss ( H 0=8,0 Hz); 123,1 2? 115,0Θ (d η \ã λ£. £. e C? I~i ώ ? 3¾ 1Θ4 ·-·=; = g w q 81,93? 66,30? 3 -Γ 7,1. * xr? R4. = •-0 g t W g %-**· g g yÇ ^ __

b-xemplo 16 éter de Q— l5— i-3—Piridil) propil 1—5—í 4—clorof enii )-"Q5.fna_— -bu ti ro1ac to1

33 mmo 1) foi adiei on 3.o o do T._ / n 0 q ci bentoil > pro— •ecí 2 <59 mL) a C> ’-’C = A

Cloreto de tionilo (2?4 mL gota a gota a uma solução agitada de á •piónico (5,® g? 24 mmol) em metanol mis Lur ci foi a queeida s Hi ΓΒ Γ lu xo dur c» pr ca u;« i !.s~ 2 horas ? arrefec ida B D sol ypn e foi removido sob pr 835 ao r SídU.Z .1 da para dar 3-< 4-clor TI·— ben zoí .1 )propi onato de mstil o 5 pí ,3 g « V / %) na í OPsíiS O êc um cã gn inc olor - í 25Θ MHz; CDC1 •Ir* / ti 93 (2h, d« ϋ -8 ) 5 7 ? 45 / OLi \ jUVi t } d, J=Q Λ ? £._ % .. £ w ríii / £ 3,72 ( 3H, s) “ y* 29 / n? i \ jl; £ 5 t, J = Hs / w 2,7 8 C2H, t, ú=ò. 6 9 (bl (4-Clorofenil)-gama—butiro1ac tona

Boro—hidreto de sódio <1,3 g_i 35 mmol) foi adicionado a pouco e pouco a uma solução agitada de 3—‘í.4—clorobenzoi1ípropio—

nato de metilo (O,3 q§ 23 mmol) em metanol (50 m-L) a Θ ft mistura de reacçao foi deixada d aquecer até â tsmperatur a ambient e, foi agitada durante 4 hor as e repartida entre -âc ic !o c1or idr ico aquoso i Μ \1®θ mL> H5 rfic 1 orontetano C 15Θ mL)= H camada orgânica foi separada e a camada aquosa, foi extraída com ‘•ν

? vV 10© mL) = Qs ex trac tos CDrtíbinados foram secos anidra,, filtradas e concentrados para -hidroxibutanoato de instilo cru em cionado hidróxido de sódio ídispersão a igitada durante í vj d ic1orometano sobre su Ifato de sódio darem 4 -(4-cloro feni1)—4 (Π’» L 1 w i (4Θ mL), Foi adi 8® % em 6Iens 1©© mg,, 3 hora e repartida entre , a mistura T c- clorídrico ZZt ΓΊ: ίο 1 Μ (5@ mL) e acetato de MM Λ. Z 1 / Sd L J- i ϋ 4 1 64 £% mL) „ Us foram secos sobre cari bonato ff £2 centrados pa. ra Darsii; i Sr -í4-cio Y~ o**-* forma da um óleo acetato de etilo (1©© mL). A camada orgânica foi separada s a camada aquosa foi extraída cc sktrac:tos orgânicos combinados foram potássio anidro., filtradas s ε fsnil)-gama—butirolactona (3,85 qp 83 %) n; incolor. >,,, (25© HHs 5 CDCl—) n ' ύ (Λ 4H, 5,46 <1H. / ã. 9 UO ? 6,1 Hs)p 2?7Θ-2,6© C3H, m)í 2,13 (1H, m>„ - / - 5— < 4—c 1 oro f en i 1) C- 5 Éter de Q-C3-(3--Piridi 1) prapil 3--qama-butirolactol éter de 0-C3-C3-Piridil jpropil 3-5-(4~cIorofenil)-qaaia--bu.tirolactol foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 15 empregando 5-<4-clorofenil)-qama-butirolactona como material de partida,

Fracção A (diastereómero trans) (rendimento depara o último passo após a cromatografia)s óleo amarelo,

'racçSo B (d ias ter eómer os cis)s óleo -arnarslo-. S,. (25Θ MHz; CDCI-,) h : ·:· tí ? 45 \ 2H 3 (4H =, m) s irr (1H * 7,7 Hz, J =4?9 Hz>s 5,17 Í1H, d, 3=3,4 He, CHOO)§ 4,97 <ÍH, m.

3-7 ,5 Hz) % 7 ) 5 3 5 81 QH, tít , J =9ó Hz j 3=6,, 1 Hz>; 3 5 43 (í H« 3 =9 j 7 í ,85 Hz j (6H, J -6 5 4 ÍU ) „ f-í *7? ’l C i } Í-. í ^ 2 569 í 2H, 13 3=7,6 Hz) j ò‘p i 62 3 90 MH z 3 CDCl^) 149 3 36 3 147,29| 141,/¥ s 137,005 ^ **TE^ Z^c? ΪΙ i SZ rj BÒ “ 128,33 ρ 127,60 p 123,17 p 104,31s ff 1 66 s 3 i ? 30,32?

Éter de 0--r3--<3-Piridil )propil3-5-í4-bromofenil )-gamâ" —butirolactol foi preparado pelo processo.descrito no Exemplo 16 empregando ácido 3—(4—hrcuTiohsnoil Iprooiónico como material de partida »·-

FracçSo A <diastereómero trans) (rendimento de 29 % para o último passo após a cromatografia)% óleo amarelo» (250 MHz; CDC1-») 8,47 (1H, d5 0=1, /Hz) 5 8, 44 (1H, d d, 1,5 Hz); 7,52 ( 1H, dt. . | =7,8 Hz, 46 (2H, d, J =8s5 Hz) n / 5 33-7, 15 (3H, !Tí ) Π 0=5,2 Hz, 0=1,8 Hz, CHQO) s F, 04 (ÍH, C , J=7,i t t _ /".Λ! I 44 _ 4 ít<c , uunHr f *1 3,78 í 1H, d t, 3,46 ( í H , d t , 9,7 Hz .j t_| *-*·jj 4 Hz) J=7,7 nií } λ. , -t--! { 1H, m) | 2^ g ICj (1H ( 3H y Π s) S 1,74 ( 1H* iTi) = ( n tl a 2 s 08-15 87 sJ Sr <62,90 MHz 5 CDC 1 τς ) 149,81s 147,14; 141,42, 135 131,22; Λ j “t 7? X jL / ti ·Χ*·Χ? E 1 fia a 120,89; 104,32; 104 78,47; 66,26; òà 3 O 1 ξ ,14; 30,80; *"50 *“5 / if"Ti.a

FracgSu B (di<sst«reómerGs eis) (rendimento de para α último passo após a cromatografia)s óleo amarelo» '7-

-‘W

(25Θ ΜΗζρ CDC1-J ,45 Í1H, d, 3=2,5 Hz)? 8,43 (ÍH, tíd, !> a*. i! O Hz 3 tl— 1 a Hz); 7,48 ( IHy dt, 3=738 Hz 5 3=2 = 0 5-3 *y \ a i j u, .· q T !~l ~T / 3 ”tv? \ ΐ£Ϊ~1 3 d r, 3=8 ,5 Hz) 5 7 322 (2H 3 d, 3=8 5 8 j$_4 7 ^ R 7 ? 1B {IH? dd 3 3=7 _ H 3=4,5 Hz > ρ 5,16 LJti : sj —4 ^ i Hz, 3=1,5 Hz, CHOO)ρ 4,95 < ÍH, dd. *1 — / cr U ' Ó |] O Hz, DCHAr) ρ 3,81 (1H, d t, 3 =9,7 Hz 3 íi O 1 !. ( ÍH = 3=9,7 Hz5 J =6,O Hz)ρ :» 6h f 5 .· 2,26 C ÍH, m); 2,12-1,84 (5H, m) 3=6,3 Hz); 3342 (2H, t, 3=7,7 Hz) sj

Sc <62,90 MH; z; CuCl^.) 149, CsjL 3 147,21; 1 ao 07 n Λ 1 =*· , Λ» ί , 135,66; •i *7 i « X ’~! X 3 j~ SL. n 1 07 t» 123,Í4p 120,95 = 01,73; 66,26; 33 iKSl s g w-~J | £> / f * / / 3 29,48 136,95§ 1Θ4,3© s

Exemplo 18 fe _Q—C5—C3~Piridi1)propi" T-3r~ -5— (j,4~ diclorofsnil )· -gama—but-irolactol

Éter de -oaiit-s-bu t i r o 1 ac t o 1 Exemplo 16 empregando material de partida.

•3C1QD J—C3—(3—Piridi1)propi13—5—(3,4—diclorofenil)— foi preparado pelo processo descrito no (3,4—diclorohenzoi1)propiónico como

Fracçâ Q A { dÍâSt©reoísl©rD tΓBΠS ) (rendimento de Ί S V a w ;n imo pa 5SO após· a cromatograf ia) s aIeo a./Tiar*eíDs v. 78 - γ· cr λ iv1LJ>*« ρπρι \ 0|_| \ Πη Ζ 5 !_·!_/ί_. I -- } ΓΊ ϊί / ο = 4 ο U-» \ β

!, br 3 ) J i* \ i. H jj d t.. ;9 (2i í, m>; 7 ? i 9 C í H ? dd, 7*14 (1H 5 .~u~l 7 —O “ Li G JJ w w*—· 5 ·—5 Hz * 3=7 3 7 Ηζ , 3=-1,9 Ηζ>5 5,31 <1Η, dd„ J=5,2 Hz, 3=1 ,9 Hz, CHQO> s 1=4.R H?)ζ 5?®2 UH, t, 3=7*1 Hz, OCHAr \ u , /6 (ÍH, dt. J=9 3-0,4 Hz > s 3,45 (1B, d t, íl” / »s / Hz, J=ó,4 H !z) s (2H5 t, 3=7,7 Hz) r ·τ A T 3 41.5 TO UH, mi); 2,14 (1H •1, m) s li,05-1 „85 (3H, m) % 1,43 ( ÍH, m > 5p < Ó2,9® MHz q CDC1,.) 149,931 !4/?3#J X *^Ί" '** — *7 v* j· 135,76? 130,24| 127,67? 1 25 » 05 123,22 s / jt / li ΰϋ κ *'1' / q ,c« 3 / Ό n O.C- g 1 4. » “;a P:Q ·-- ?Q =: Λ « IJ -.· ·—· tj 1 { IJ í lí W 1

FracçSo B (disstereómeros cis) (rentíimento de 14 para o último passo após a cromatografia)s óleo amarelo, (25Θ MH: z; CDCl,) 8, Λ / -tu C IH , d , 3=2,0 Hz); 8,43 <1H, dd 3 =4, tí Hz, 3=1,5 Hz) g 7 49 C 2H, m)? T τ ; C1H, d 3=8,2 Hz)| 7,18 ( 1H, d d, 3=7,8 Hz, =j =J 1,9 Hz) ? 7,1 3=4 , 3 Hz 3 3,44 <1H, UH, dd 5 3=8,2 Hz, 3=2,1 Hz)? 5,16 UH, dd, 3 = 1,7 Hz = CHUO) .j 4395 (1H, dd, -J—8,8 Hz, OCHAr) i. iH, dt, 3—9,/ Hz, 3—ó=,-5 Hz) dt5 3=9,6 Hz, 3=6,5 Hz)? 2,71 <2H, 3=7*7 Hz)? < 1H, m 5 5 2,15—1 ,85 <5H, m) = 2,90 MH z , CDC1 -r) 149 .-= 8'8 s 147 ==31 5 143,89? 136 3 V71 135,63? 1 3ô q í 2 p 128,285 125,54? 123,17? 1 Ad iio n J. -L* T r, Ti-J t; 81,13; 33,6Θί 32,74 s 3Θ, 81 s 29,641 =

Exeaplo 19

de 03— í3—Piridil) propi 13 (3—clQrQ—4—inetoKlf e— nil) — Q3Mi3.~ btctiirola.ct.ol

•idi1)propi13-5-(3-c1oro~4-metoKi fe-eparado pelo processo descrito no í3-cloro-4-metoKÍbensoi1)propiónico Éter de D-E3- (3-Pis· n i 15 -gama-bu, t i. rc I ac to 1 foi pr Enemplo 16 empregando ácido 3-cosio material de partida= ii mstura i ddi-r<=»r

Lbfí* 0OiTj0V uf alfl (rend i men tí para o mtiíno paí ( 250 HHz % C-DC1 ) cromstogrâtia)s oieo amarelo» d. 6,4-5 (2H, ο) s / , 48 Cl Hi d=7,8 Hz) / li 41 (Θ,5Η, d, Ί—~; ~i p-, \ e *"? "? ~ U jL. t: í ít .· 3 t H *—1 ·£. ( 0 5H, d, J=2,2 Hz) 7 •j «r j. -_J C2H, m); 6,86 C 035H, d, J =8 , 5 Hz) , 6,83 (tí,5H d, J =8,5 Hz)g 5,27 (0,5H, dd, 0=5,3 Hz , 0=1,¥ Hz) -5, 13 (0,5H, d. 3=-5,5 Hz, L-HOO) , 4,98 < 1H, rfs, UUHAr) 84 (3H, a)3 3,79 (1H, m); 3,42 C1H, íb ) " -5·, 42 C1H m) ii 2,69 <2H, fii 5 ;! 2,45~ 1,60 í 6H, m) (62,90 MB23 CDCl-y) 154,10 p 136,445 135,71? 135,47= í cr _ 4.U1 3 X *~J ?} 123,14 04,13p 81,56 s 2,253 3Θ,82? X ^ *-f jj / q Γ: 147 , 113 1 I jdkS g *.> i. p •| ΓΓ*“7 ,65| 1 1 1 1 g 76 Ι 1 1 1 i i 1 , étí; 1 ΣΕ* p 56 £ 03 Γ: o-5,68 s : e>-s; OCÍ 80

)

Exemplo éter dg 0— E5— (5—Firidil)oropil3—5—feniX—aama—butirolac— tol

T b-- r de 0—l3— (3—Piridi . 1)propil j -f en i 1 —aama- -butirolac- tol foi prepa rado pelo processo descrito no Exemplo 15 empreqando 5—f enil- -qaiiia- butirolac tona como TííS ti s r j. 3.1 d s ™ _ ... 4. - i~r Ct í tc Sí ti

Fraccão A {disstsrséfflsro trans): óleo amarele. Ή (250 MHz ϊ CDCl^.) tí?47 \1H« d5 J-l,9 Hz); 8542 í 1H, dd 3 J=4S8 Hz, d — 15 ò- Hz) s Λ Γ"* f .* t * / Λ iX ~f 1 i n p· dt s T U _-? t Hz J=2?2 Hz> s 7 3 3 32 < €> 3 5H 3 d3 J=2,2 Hz); 7 315 í 2H, fn> 7,45-7513 \ 6H = m); 5,3 2 (1Η5 dd, J=5, 3 Hz, 3 = 1,9 2 í ~_ 1 í ii CHOG >; 5 3 08 ílH5 t= J =7,2 Hz 3 OCHAr)p 3,78 ( XH, d t J -‘9 3 8 Hz ,, U =633 Hz)5 3 s 45 < 1H 3 J Λ, u u ? *7 IJ =9 3 8 Hz J=6,4 Hz) 4 S 3 7Θ (2H 3 t, u=737 Ηζϊρ. "7 4-7 ( 1H, ϊΤι} 2,:.16 (1H5 m) 2,Θ4-1,,84 (3H=, m) ; 1,76 (1H? m) ,2,9Θ !4iH z;; CDCl-ç) i ã 0 -~o = i*r7 5 w ? « 1 4 A OQ » 1 £ O e ?w? 5 X r λ-, 3 V-* 3 135,42; 1 rj í* „ IX/ .. "7 *4 ;! 1263965 1 SP 5 jí 3 831 1 €?4 3 06 ; •70 ¢5=¾ ~ -· -- - y - 1 3 L cr 0 A » ww q ; ·_/ )! 3-2 - 37 - 3 •^· π -X* ^ *-íVx « wS n 29,21.

Emsiupío

Éter de 0—ΕΞ-Hidroxi—ó»—(5-piridil )propil3-5· rofenil)-qama-butirolactai a d lo—

Mistura de diastereómeross óleo amarelo» :50 MH 25 CD Cl-y) Q A~7 / *“?U QjTí % JL.I ! 5 br 3 / § 7 *r 0&— / / =:u * wH ? m) 5 5 38—4,86 Í2H, fli / 5 O 3 w-_> (1HS ffí Ir íj -r _“t 3 *—5 '-1 <3H, m> yρ ; llwl »5 f «·» % lÍlMi 5 St •d d ;i J —cr C5 14 -* 7 —« vJ , i i i £. tj 4 IJ ’·4Μ* Hs) = .£ 5 ^tCi i ,62 / .-5.M e sTi) =

I u. t

Exemplo ,4—dicieto— éter dg 0—l5—í5—Piridil)prop±13 xifenii)—gama—butirolactol

5-í3?4-Dimetoxifenil)-qama-butiro 1 actona foi preparado pelo processo descrito no Exemplo lò(a> e (b> empregando ácido 3-í3,4~d imetoxibencoi1)propiónica como material de partida»

Sj_! C250 MHsp CDCl^) 6,86 Í3H5 m) 5 J=5?ó Hz)m 3,,87 (3H5 s) 5 <4Hs m). (h > 3-ríat i 1 -5- í 3,= 4-d ime t ok i f en i i > -gama-buti rolactona vi 5,43 í 1H.= tíd, J~-7S3 H2, 5„86 (3H5 5); 257Θ-25 10

Uma solução de diisopropi 1-amida foi preparada, pelo tratamento de diisopropi lamina (24© uLu 1 „7 mmol) em tetra-hidra- furana seco C4 mL) a —/8 0 C sob árgon com n—bu. ti 1 — 1 a. tio 1,6 M em nexano (1,07 ml. i 1P 7 inmo 1) e permitindo que a mistura aquece 5 se até —2© °C« A solução fo i adicionada a uma solução agitada de 5- (3 ti 4-dimetoxif eni 1> -gama ~ b u t i r 01 a c t on a í 0 3 38 g s 1,/ mmol > em tetra-hidrof urano seco (10 mL) a -78 °C, Após 15 mirx utos. foi adicionado um excesso de iod-sto de meti lo C1 ,= 5 mL) mistura de f-, U. S C © Γ B. t é à temoeratur com cloreto de aménio aquosa

(3© mU e

acetato .J M- JL * 1 — titi !« Ui Í. KJ <3 ihL .) o Os υΐ gSnicLíia furam ia®parados j iav ados com água , salgada 3 \£ •Sd QS : sobre sulfato de sódio anidro, filtr SQOS e concen trados u ima c ruiria tog r a t x a em i coluna (flash, gel d8 s£i ica? acetato de d" X. X I o / hexano 1s1) Q pfj mo q i.as>1i©r*©ó{n©{*"0 10, i / g: &9 %'* ó~me t .11 -5- (3 3 4 -d i me to x i f en i 1) - gama- bu 11 ro i ac t on a ria forma de um óleo incolor. s :50 MH “T a a CD Cl,) ò 3 8P < 3H 3 m) % 5 tj. 4*? % 1H, dd 3 d Hz ? 3- t*~ n •U-Í Ji ώί. Hz * ? 84 C PH 5 B> S n ‘CJ‘ 3 C 3B= s ) p 2 t» / 2 (1H 3 m) i n 5 5®-· 2 v t © í 2H 3 m> S 4*3® i 3H, d 3 / H .ji Hs: ? - t r* * t s T* de 0 _r / ·*?.__p íridi .1 } Ό ropi 1 -met i 1 -•5- (: ζ &— —n x me toxi f en i1)-qama -fouti rol ac tol Ét de 0 -C3- (3--· Piridil) propi 1 j ” ____ i 1--5- (3 ίϊ -diim 5 tO™ xifsni 1) —gama—but.iro 1-actol foi preparado peio processa descrito no Exemplo 15 empregando 5-meti 1--5--(5^-dimetoxif enii )~-qama--buti-rolactona como material de partida.

Mistura, ds dxasters=fótTiSi· (rendinitínt' de 2 % para so após a croma tografi a) s 6 leo amar elo, 5Θ MH >.3 CDl;i,> * iji O cr.·-. ΐ-J g w V 8 ? 40 \2H 3 m) 5 7 3 60-7 3 45 (1H 3 Π) ) p 7,19 CÍH, m) |l 7 3 00-63 80 \ 3H 3 m > , 5 3 20 ;~5, €58 i 2H 3 m) | í 6H 3 m) 5 ·-* H !—* 4 3 3 78 ( i H 3 m) ρ 3,50™ 3 3v (1H s m)p 2 p 80 À. tj ’t·' f 2H 3 Uli 3 J= 15,2 Hz, a-7,5 Hz) s 2 5 48- 1,88 Í5H, m) 5 1 , 12 (1« 5H 3 d 3 -3 =6 3 7 Hz > 5 1,09 í '13 5H 3 d 3 J ~~&, 5 Hz) =, v^ 5

KB.} Γη~~ X b/C

Uma mistura mmol)5 4-a de potássio (12,32 g; 6 F ϊΟ í cá Íít r. nado ací

liSH al ‘-iCs UUJ ? i j X Ι.Γ Q-9.n Í 1 XFlã ura ri cs f 1 uc jr“ on i troben zeno <30, 0 g? 0,21 — os to de eti la ( nc;-“ 53 g? 0,32 mmo 1 > e ΐluore to' q s 0,21 mm o l ) f oi âpUBCX da a 1S0 ° C durante 48 de r eacç Io to i ..1 ϋ SÍ;i ada a arref ecsr, í L-Γ 4l íá D >! L· mL· Q~ i lo ( 500 mL 5 0 •ci mi cr. i^ | f foi 1 avada sequencia .1- (13,51 gi 22 X) na forma de um sólido cristalina :50 MHz Q CDC1 ^} 8,49 •Ò * ** (1H, br (1H» dd, 0==8,6 Hz, J=W,9 Hz)q 8,66 C2H, dd, 3=8,7 Hz, 1=2 s & Hz >, 7,45 <2H, iTí ) / tj 3 2-7,27 (3H, U! / 5 4,33 3=7,,1 Hz) í-0 õH „ t = 3=/ { *tH4 m ' 1 ;i m 3 I Hs) mente com água (2 κ Ι0Θ mL>, HidréKido de potássio 2 M aquoso (100 mL) e água salgada saturada (1Θ0 mL)= Os orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para se obter um sólido cor de laranja, que foi recristalizado a partir de éter diisopropilico para dar N—(etil“4“benzoato)~2-ni-troanil: 1 a r an j a> ll

(b) Ν~ ί fct i. i--4“bsn soa to)-1 . 2~diâmínoban:zeng

Uma solução de dition ito de sódio (39 L 1 n ·* v] 3194 mmol) água (Í75 mL) foi adicion ad a a uma suspensão de N-(e 'til -4-hen — to)-2~ni t roani1i n a s j cr .1 _ „ i o 3 ο I q ? j*. Ijj _ ©47 mmol) em et ano! (60© mL). A mistura de reace-ã arrefecida, tratada irada sob pressão foi aquec ida sob reflu .XO UUrd3! Lfcf om a.fTiOfl Ϊ 8. aquosa dilui da (40® mL du Z ida» A 1 ama rssul l5H TOÍ concen- amón ia aquosa diluída (300 mL) , filtrada £· Xavsaoa C i_?0í a Cj u. i2Θ& mL). 0 sólido foi seco por congelação para dar M-CetiI-4 —benzoato)—!,2-diaminobenzeno <0,56 gj 71 %) na forma de um sólido branco» s© n Hz p CDC1 ) 7 ,87 (2H3 d, 3=8,6 Hz)? 7,55-6,46 í 6H 1| br ffl ) 3 (1H, s, NH) p 4,32 (2H, q, 3=7,1 Hz)ρ 4 51Θ \ k!l· í ? d, d ~·ό 3 7 Hz)p 1,36 (3H, t, 3=7,1 Hz). (c) Λ / ; í h-2 -Metil 1 )hi=n*nstn dí=-- pHIq ZO-3. uu ) — 1 r> j£~d iâítUfluOen·· adicio-Θ, l mo1) a A uma suspensão da M-CetiI-4-benz zeno (8,56 gp ©,©033 mol) em etanol absoluto (45 mL ) foi nada hidroc 1oreto de acetimidafco de etilo (12,: 36 g p 0 , © °C. A mi stura de reacçSo. foi agitada à temp era tu ra duran te 2 horas e foi adicionado hidróxido de sódio aqi f Γ X o em q 01 o <4© mL ) . D pr od u. t o f o i e x t r a í d o para ad’ etilo / 2 x 1 ©í;j mL ) , 1avada com água <3 x 1Θ® iTíL. / s SO5 sul f a to do magnésio anidro e concentrado. A c rist a 1 i sto oe sobre ;Hq rio produto a partir de éter deu 4--( 1H-2—ffietilbenzi/nidaziDhensoafco de etilo (1,5 qç 16 %) na forma de um sólido cristalino esbran-

Hò Μ Ϊ50 MHz; Luu- i ^ } 8,28 / t * „í v ,·:η ? u « * j=8,ô Ifzlp 7,76 ( 1H, d p J=7 s 3 Hz )5 7 e4R (2H, d n Ú 5515 Õ Hz)? 7,32- -7,11 < 3H, m) 5 4,45 (2H , q, J= 7,1 Hz » ‘7 tsr f=r (3H, s > ρ 1,45 í 3H, t q $J "*/ |í i í~i ái ) n (d) 4~( iH-2~rieti I benzimidazi I) f eni 1metanol 4-C 1H~2-MetiIbenzimidazil >foenzoalo de etilo <θ,43 gs 1 ,54 mo 1) foi adicionado a uma solução -agitada da hidreto de alumínio ε lítio (0,07 1,84 mmol) sm tetra-hidrofurano anidro a “2õ c,Cb Deixou-se aquecer a mistura de reacç'ao até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite sob árgon» A rsacçHo foi extinta com adições alternadas gota a. qota de hidróxido de sódio -a 10 % C5 mL> e água (5 ml_> = A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (3 x 2Θ juL) = Os orgânicos combinados foram lavados com água (20 mL), secos sobre carbonato de potássio anidro e evaporados para darem -í 1H- netil ben z imidaz i 1) f en i 1 n?e— tanol cru (Θ,36 g s 9/ %) na forma de um sólido amorfo esbram çado que foi utilizado directamente no passo seguinte*

VH (250 HHzs CDCI-,-) 69 \ 11 * Ç d « J=8 ;H r. d, J =8,2 Hz C3H, m)s v> 4,88 (2H, s>s 2,48 (3H, s) Éter as Q--C £4- (1H—2-Met i Ihsn s i midaz i1> f sn i13 me ti 13--5- í 3 s 4-dimetoxif eni 1 > -qama-butirolac tol Êter d£ -(3?4-riimetoxifeni 1)--gama-but.irolacto 1 foi preparado pelo processo descrito no Exemplo líd) empregando 4—íiB—2—metilbenzimida— zil>feníImeíanol em vez de 3-(3-piridil>-l-propanol«

°Η

(256 ΜΗζ 5 CDC1·,) Ο *ΐ—ρ ο Ηζ? 3=5 ϋ *“ 1 ς ό Ηζ)ρ 7 5 3: 6,92 ( ~Í.U ΐ --*-'ί * η J" - *ι CHQO)| 5 =37 ί Ô

d, 1Η, d, 3=5,6 Hz ) jj 7,59 í Ui \ xri 7 .. 3 6 (2H, dd. *J ==¾ 3 · d ί d =2,2 Hz)| 7,26 (4H- Φ,6Η, dd, J=5,2 Hz, t*I “ 1 Λ 3 3j “3 B v Hz, CHuO)j 5,10 ( 0 - ·=4* dd ? Hz , ιΤι} I Ηζ, ·7ί, Μ

OuHAr ί ρ 4, V / í t>, ôH, f _ , 3=42,0 Hz, OC Ηηγ / j 4 3 0¾ d d κ d = i. 2,4 m z, 3=2,7 Hz) p y s—j .·~\ y r» J5 "'^5 ·-* jO/j •3 fl db ? 3 3 78 4 =·) 5 2,5-5 í 3H, 5) ρ 2,49- -1,76 ί4H, m) a í Í,V 0,3 MU-· t wjj v t H j t.. = ρηπι \ 5 LrL/l.f X / O i 5 í,62 ρ 149,01p 148,45= 142,52? J "7* w X ·«' í rt £<· ιΐί. r. 139,09= 13ò,36| 1 •35 5 40 ^ í 35,í 3 j 134,46 p 129 ,í 01 p 128,74p 126,89p 1 •7-7 4;q 1 72 = 2Í3 íj 118,92 p X t ^ r 2>4 ” 110,93? 11Θ,74p 1 0V 1; O2I 5 1Θ9771 108 *. 57« X 0*7 « 00 * 103,94p 1 €*3,5Θ 5 H-3 « 0-5 3 79,46ρ 68,41ρ £.'1 QT a W í 5 f *-* 5 •~*-j 3 3w 3 r—*f~ CT**7 3 u%í 3 3 -_í / a 33 _ ^/ p 32,75 p ·**·**·\ r n „ 5 θ4 ς

ij éter -de 0— € £4— ( ÍH—2—fleti Ibenzimidszi iroetil) f enil Ims- tí 13—5— C 5«4—diiTietQKif ertil ) —oaiaa—but iro lacto 1

Me 4-Bromometilbensoata ds etilo A tuna solução de p— to lua to de etilo (4Θ, @ g g Θ „ e MBS (43544 g s 3 5 24 mol) em tetracloreto de carbono C aquecida, em refluxo foi adicionado 2 = 2'---azobÍ5-C2~metilpr trilo) í i8Θ mg) = A mistura de rsacçao foi aquecida em durante 4 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e durante a noite» 0 precipitado branco de succinimida formou à su.perf.icie da solução foi separado e abandona filtrado foi concentrado 4-bromome fci1ben zoa to de sòiioD cristalino esbrairu I.V, í KBr) 302® v4 mol) 2ΦΘ mL> opioni— refluxo agitada que se Π Γ; _ Π e a cristali .£clÇc*D ã p θ. Γ* T. IL f" de hexano deu etilo í37».23 g83 %) · na forma de um iuiçado? p*f = 34-35 *C. :®, 298Θ, 1 /10 cm = Ή (25Θ MH 2 s CDU 1 -= ) ;3H, ;· , / *T — “· 8,0® <2H= (2H, s)s '-43 (2H, 4 s 35 < 2H „ q , J=7

Hz)

0 <ι 02 ι»υ j H i ϋ re to de sódio í dispers -áO a 80 % em óleo) (0,61 g; foi adi cionado a uma soluc 3o aqitada de 2-me ti1ben s imi- etra-hidroTurano seco (c4í mLx sdd combinadas foram lavadas com água (2 κ 5Θ mL), secas sobre carbonata de potássio anidra e o solvente foi, removido para dar o produto cru (4,87 g). Uma cromatografia em coluna <flash, gel de sílicas acetato de etilo) deu,, após cristalicaçSc to 1 ueno, 4- < 1 H--2- -meti 1ben zi mi da s i1meti1)ben 2 oa to de (1,61 y § 34 %) na forma de um sé x i da cri s ta1in0 faranc 80'-- 82 C‘C»

Lr de e t i 1 o — -£ μ« * - í 1 ada r_T5 para 1 / 1 ts ,37; H™5,79 , 40; H"O , S1

An ã11se ca1*. Encontrados ϊ,V. (nujol) 209Θ, 1710, 13ΘΘ cm" © MHz; CDCl^ ) 8,01 ÍÍH, s) « /«v7 { ‘/(ibÍ d, 0=6,0 Hz , ’d2 \ 1H , d t , 0=6,0 Hz, 0=1,3 n... \ w -7 Π£ / « / ? 16·-" / , O / X , ia i,41 Í2H, s); 4,34 <2H, q. 0=7,1 H -v) » 1,36 í -i>H, =7,1 Hz)b ο 2,0Θ g? ( 5,017 mol Λ _ í _ Mpas 1,5 horas , a trai :ada com 4- árgon 0 °C 0,019 moí) dissolvido em tetra-hirirofurano seco

mistura de reacção foi arrefecida até ~t f A SA π » í 20 itiL) a A \> aquecer are O tem per a t u. r a : seyuxda , foi agitada. duran «- «a noitfe;» Em '~· O t_= Ll X d cl *· [ metanol tt eeq u i d o po r água a o produto foi extraído acetato da et1.1o \ 3 % 75 mL .3 « As· camadas QrQ«án ices

d esc r i to no E κ em p 1 o 23 (d)

Utilizando o processo .benzimidazilmetil)benzoato de efcila :imidazil)fenilmetanol (93 %> na forma sganda 4- (Ih—2—ío« de 4-(í H~ 2-meti 1b teil! ds* O um sólido cristalina síth 8,, < 250 MHz s P-DCl-, íl 7 ?04 (2H P d, J =5 ó H z ) 3 2 1 (d) Éter de (1H, ro)p 7,38-7,19 <ÓH? ra>j 5 5,33 (2H, s)s 4 = 68 (2H, d, nil 1 me til 3--o-< 5,4—dimetQKif enil) -oama—butirolac toi Éter de D—£114-(1H—2—Metilbenzimidiazilmetil Jfenil3me— cxl q— (3,4-dimetoKι τeni i )·~ΰ;Ts-5~fau1xr oXscto 1 fox preparado pelo processo descrito rso Exemplo ICd) empregando 4-( 1H—2-metilbenzi— -propanol n lul rlis ui 1 r. j. Qfc? Q IdS t^rSóniSfOS Q CXS5 õ 10Ό

Lnct

)

sob aressão reduzida para dar um sólido de cor laranja. 'ν./ foi adi cionado a cstato de — a_ - *ϊ _ e ui. x u ( 300 mL.) „ :diT! água (2 κ í ΘΦ rfíL), hidró ;ddo d-B potássio água sal gada (1.00 mL}„ Us orgSr1 XCG s foram í maqnésa. 0 anidro s 0 501ven te fo removido Uma reeristalilação a partir de acetato de etilc deu N-(4—iodofenil>— -2-nitroanilina <8,2 gp 48 %) na forma de um sólido cristalino laranja,

Su (25Θ MHz; CDC1,> H · ·;>

3 = 1 ,5 Hz> % / IJ / X (21 (1H , m) ρ 7,24 (1H J=1 ,4 Hz > s 6 83 v 1H 1H, s)s 8,21 ílH? ddp J=8,5 Hzs dd, u=8»ò Hz, ti "" R Π li \ » TQ m) ? /,Θ5 (2H. J =8,6 Hz (b) N- í 4™ I odof ert i 1) “2-~aniinoan.il ins

Uma solução de ditionito de sc=dio í85 %p 19,7' gμ 96 /ninoD em água C1ΘΘ mL> foi adicionada a uma suspensão ds N~ C 4 - i od o f sn i 1)~2"nitroan il ina <8 g s 24 mmol) em stanu1 C 4Φ© mL >.. A mistura de rsanção resu 1tante foi aquecida sob ref1uxo durante 45 minutos. arrefecida, trat ada com amónia aquosa diluída :0© mL) e concentrada sob pressão retiu. z i d a= A 1 ama branca sultante foi tratada com amónia aquosa diluída (200 mL) , 1trafla e 0 sólido recolhido foi lavado com água (10© mL) e foi :uU p«*í* «S d a r N-(4-íod0f en i1 ) --2-ammoan i 1 m a (351 gp 43 %) na. forma de um sólido branca» ÍH (250 MHzp CDCl-ç) /,48 (2H 5 d 5 Cf *“ Ο I; V bl .’»· / Γ- 7,09 (2H, fii) , 6,82 (2 H, m)s 6554 (2H, d , õ “3 « Hz ) 5 5,21 (ΐΗ, br } * X Ξ> .* $ V.» t| 81 Í2H, br s) „

(c) I odo-4- ( íH—2—meti Ibenzimiriazi 1) benzeno Hidrocloreto ds acstimidato de etilo (3,76 qg 3Θ mmol) v_y foi adicionado a UÍHS SUS pBti sSg ds H—(4—iodofeni1)—2 -aminoani1ina (3,1 gs 1Θ mmo 1) _ ... X. .. ... — -í / ΤΛ Silí tr: Utó* !LJ .1 \ íTiL) a Θ °C» A mistur a de i" ssLiydU foi.agitada à tensps ra tu ra ansb i sn te durante 2 horas, f o i adiei ona- do hidróxido de potássio aqu OS O 2 M (50 m.L) e a mistura de "eacçSo foi e>: traída com acetato de etilo (2 κ 1ΘΦ inL) = A cansada orgânica foi iav ?ada coo agua. \ó x 10Θ mLí p a sobre si il f ato de magnésio anidro O O Sol V-9H u8 TDX removido sob pressão reduz ida

V para dar um sólido branco» A cristalização a partir de acetato ds etilo deu iodo—4— ( iH—2—metilbenzimidazil >benzeno í 2, 1 qg 62 %) nas forma de- um sólido cristalino branca» (25β MHz? CDC1t) /,91 <2H, dd? J=8 , é 7,74 <1H, dd, -.3=7,8 Hz , -3 = 1,'3 Hz ) j 7. m>;; £saí \c-H, sí- 3 Hz, J = i,y Hz) , 31 “7 , Θ8 í 5H „ b-i (d) E—3— r4— ( iH-S-Hetilbenzimidazil) fenil 3gropenoato de meti lo vi

Iodo-4-<1H—2-metilbenzimidszilibenzeno í i,6 gg 4;. mmol 5,, acrilato de meti lo i @, 32 gg 6 moo 1),, acetato de paládio 0,6 mmo1}, t r i—o— to1i1ΐo sf ine í©,37 gg 1,2 mmol) e seco (3 mL) foram coloca ,dOS num tubo de vidro de sas, 0 tubo foi vedado sob árqon s a mi stura 3 ~ aquac ida até 9Φ °C·» A pá s 12 horas» a mi stura -1 __ ute* adicior i dei Kada a arrefocor até a. íeiBptr atura ambiente e foi c IΟΓ’ s f 6 r{?} i o \ mL)« n H mistura foi lavada com água > 5 OS orgânicos foram CC-: ~os sobre sulfato de magnésio O SQ x vsnte foi Γ"Ή*ϊΤϊθν ido sob pre ssão redu z id a» Uma .icas acetato de etilo) cromatografia em coluna (flash, qel de 94

ϋ produziu E-3-C4-Í 1H—2—metilbenziiftidazií ) fenil Ipropsnoato meti lo na forma de um sólido esbranquiçado (1,1 g s 78 %)» Π, * li :50 ΜΗζ ξ CDC1 -j-) * O 7,90-7,40 (4H í; br m); 7 5 43 i >Ή, d d J=S 1,5 Hz, d-2,0 Hzí? 7,32- 7 = 13 < 3H Q br íb 5 Γ· é> z, 34 < ÍH d, 3 = 10,2 Hz.); 3,85 <3H, s ) - z, o 4 i3H* S)n (e) 3™ L 4— < 1 I ben z i ίΐι i d a ~ j j.) f gnx 13 -Ί—o r d d a. η o 1 A uma mistura arrefecida em gelo de hidreto de alumínio íΘ, í9 q; 5,1 mmol > em tetra-hidrofurano anidro <10© mL) 1 11*"“ tá i iltio i ui adiuionadu gota. a gota uma suluçSu tí zimidazil1feni 13propenoato de set11 o <1 gí 3,4 mmol) em te t r a— h i— d ro f u. ran o sec o < 50 mL) sob árgon, Dt: X y'. 3. m i s t u r a d e reacção até à tempera, tu ra. ambiente e agitou—se durante 12 horas.

Sequencial mente, foi adicionado água < Θ,, 2 mL), hidróxido de sódio aquoso a 15 % <©,2 mL) e áqua <Θ,6 mL) durante 0,5 horas e a 1 r ir: 3. C Ç M L_! 1 oi deixada em ag i t&çSg durante í Hora = A resu 1 te.n t0 foi filtrac ia e o filtra d o t oi c on c en t r a d o !o r© duslda para dar 3-C4-Í ΙΗ-2-msti1ben z imidazil)fe- mistura de suspensão nil3—1-propanol <0,77 qs 8o %) na forma de um sólido amarelo. 5h <250 MHz; CDC1·,) ^ 9 “yjj : \ 1H, d, J=7,7 <7H, m> p 2,84 \ ^ H rt t) s 2,53 <2H, m > 2,05 <2H, m)5 1,85 < ÍH, br s) =

Hi)j 7 3/0—7, u5 ; 2,52 <3H» s>s (f) :sr de 0--C5-C4--í '1 Η-5-Metilbenzimidazxl )f anil Igrc nil J - • <3,4~ri.1 metoxifenil)-gama-butiro 1 acto 1 Éter de U—13—La- 11 H—2—iietx ,i benzxmissz x I) fsni 1 Ipropii j-~ -5-<354--dim-etoKÍfenil) —gama—bu ti rol ac tol foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 1 (d) empregando 3-t4--ílH--2-mstiluen— simidazil)fenil3-i-propanol como material de partida.

Ν d iastereórneros trans e óleo X \ HJ Ο χ Ο Γ ,ι :50 HHzí CDCl^) 7,74 Í1H, d, 3=7,7 Hz) £ 7 ? έ5·- 7,10 (7H 5 m} s 6 3 9Θ- 6 , 7 0 C 3H, m) S 5, 47 t 0,2H, dd, 3=5,2 Hz , 3=158 Hz? CHOO)5 5,36 (0,8H 5 ocí 5 3=5,3 Hz, 3“15 9 Hz 5 CHOO>5 5505 (1H, m, OCHAr)$ f-% * 0,9 i C 0,òH, S ) ξ 3 = 90 <254H, s)? 3589 <€>S6HS (2,4H 5 —- Í 5 y, n Rín QH, m) 5 3 ,55 UH, dt, 3=9, 7 Hz, 3=6,4 Hz) s 2,83 f *?u t, 3=753 Hz)? 2,52 <0,6H [3 'P3 ) p 3 5Θ ( 2,4H, S ) a 2,45~1,/0 (òH, m)«

Exemplo 26 Éter de D—ΐΓ4—(5— i iazolot-3.5—albsnzimidazil )fenil3me— ti 13—5—( 5 , 4-d iirie tox í f en i 1 > -gama—bu tiro lacto!

h uma suspsfisso <1,50 g ? 1 €5 fiiiBo 1 ) em -atanol a 85 ! 7 C >0,67 g 5 i 0 miTsol > = 8Θ °C durante 3€? minutos- s, até è. t em pe r a. tu r a. ambiente. ac e t i. 1) ben z ca ta d e & tila < merc. a ρ toben z i m idazole foi adicionada hidróxido de potássio A solução resultante foi aauecida até em seguida9 foi deixada a arrsfecsr Em segitía, foi adicionado 4-Cbroffio-"ó, /1 y ρ ífei iTiiTiO 1) numa única porção c

Fc?rffluu~sS i mtfd i a Lamet i te agitada durante 4 horas ção e seca para dar 4~í xilato de etilo (3,38 qi

: t um precipitada branca» A e d precipitado foi separado ct— (2—ben s imibazol i I tio ) scsto 100 a) na forma de um sélid. mistura foi por filtra— =snona 3 c arbo-:> branco» Ή :50 MHz? CDC1^ /DM SO-dA) / 3 80 Í4H, m) 5 7r<77 C2H, .•4 U t: .3=835 Hz); 7 B 2® (2H3 dd 3 3=63 1 Hz, 3=3,2 Hz)? 4 ,94 C 2H 3 s); 4 (hO : (2H, q, 3=7, 1 Hz > q 1,04 (3H, ts 3=7,1 Hz)» b) 3“ (4‘"Cer box ieti1feni1 )tiazc 110 l 3,2—a3benz1m idaz 0 ls* Tetraclorsto de titãnio (0 g i-í ΙΙΙΪ— q 4,6 iTsffiOl) foi adic ia- .mente a uma solução agitad a de 4-iIcc-(2-benzifflidazol í 1- stilo (0gótí g ? 2 mmol> tio)aceta fenana3 c arhoxi1ato d* temperatura ambiente» Foi ofaservad 3b árgon á voluçâo de vapor de HC1 uma <Á Is-U 11 .içãa tornou— sa pi drpura • Apcsía % inu to —13 mi 5 tu de s.cçlo foi V ertid êà em ge lu 0 f oi adie X ΟΠ -3 d O O XC 1ororne tano» QX movido par preci BX taçSo Uff i P rec ipit ado X nso lú V 0! X 0 0 f 1 i. t. r Suu d repa? "tido entr 0 íá X». fcf í. cd. to Q 0 eti lo e águ -5. « fi 'fe.S0 D rgSni ca foi iparada e lavada c om uma •t :-Q i iA c Sto sai urad -S de Li 1. T -S XQ de tubf©5 seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada» Uma cromatografia em coluna í flash,, gel de sílicas metanol a 2 % em a 3 ben—y ji v' ^1------- d i c 1 o r ome t a η o) r». r od u z i u zimidazole (0 = 21 q? 32 %) na forma de um sólido branc 'Ή » CDCI3/DMSO- -H , } £5 8 _24 (vM_ d , li ·*- CÍ 3 0* Hz) ? < 1 H 3 d 3 3 =8 3 2 Hz) p / · / 4 2H, d, 3=8,3 Hz) ? "7 dd 3 3 =8»2 Hz, J “ / 5 4 Hz) 3 í 3 =---1 \ 1H, d, 3=8,2 Hz) s 1 S.Ã 75 07 C1H 3 dd, J~tí»& Hz (2H 3 q3 3=/31 Hz)?

Az)} 63 68 (1H5 s)5 4 3 46 t, J =731 Hz)»

\C ) 3-- (4-HidrQxifflet.il fs-ni 15 tiazo!oC3,2-alhensifflidazois q I ven te f o .1 removido para dar 3- -{4-hidraKi a 2 ben z i m i d a :o. zole (57 mg 5 61 %) r "iS foríTíS tí

Uma solução de 3-í4-carboxíeti1f eni 1)iiazoloE3,2~a Jben-zimidazole <110 g= Θ .,34 frimo 1) e hidrato de alumínio e litio (2Θ mg = 0553 mntol) em tetra—hidrofurano seco (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob árgon» Depois de 0,= 5 h, foi adicionado sequencialmente água <20 uL), hidróxido de sódio aquoso a 15 % <20 μί_.) e água <60 jiL) „ Formou-se um precipitado granular que foi removido ρ-or lavagem através de· uma curta -almofada de celite com acetato de atilo. < meti 1 fenii > tiazoloih um sólido amorfo branco <d > :ier ae 0-ΐΓ4-(3-tiazQloL3,2-a3benzimidazil)fe-

250 MHz ^ CDCl-^/DMBO -d, ) 7,81 (1H, d ? •1 =83Ξ Hz) / !j 68 (2H, d 5 3=8,2 Hz) Λ 3 7 ? 59 í >'H ; tí s J=S5 5 \ iz ) | / 3 -5 < 1H? dd ? J-8 ? 3 Hz ? 7=— 3 1 Hz J s 7 n 2b (1H, br d í | / 5 ’à (1H ;= dds J=8,3 Hz ? J=7 Â·. "f ( 1H5 s >5 4, íáS (2’H ... t í 590 <1H, br s) B n il 3 me ti 1 >-o- í 3 4~d ime tox i f en i 1 > -qama-bu ti ra 1 ac to 1 éter de 0-íL4-(3”TiazoloC352-a3bensimidazil)fenil3me-til3-5-<3.4-dimetoxifeni1)-qama-butirolactol foi preparada pelo processo descrito no Exemplo l<d) empregando 3—<4—hidroKimetilfe— π111 tiSZu 1 ouj a—ajuenzxmidazo 1 e como maceri-ax de parcxda.

Mistura 60 54Θ de diastereórneros :rans e cãí (21 % rendimento após cromatografia)π óleo amarelo (4 Η * u\)

0=4,0 Hz, CHOO)5 , ) 7,80 \ 1H, ò d ? J —8 τ T7-7 OS í f !J V,1 t i S W % A* 3 l IJ ,T* \ s *7 hl /5 .*5 4H, s.) p és ,59 (Θ AH e c.) " 0 = 1,9 Hz, CHOO) $ 5,38 (0, 5,17-4,94 (1H, m5 OCHAr)ρ ~ 17—L· 07 .* 3 X 4— ft W*m* nr isç « ~ í ^ 4 - ifl7 £ 3 T —7 O 1J~ \ a d ·*"'-* ? 1 i£. / 3 4.67 i &, 4H 3 3 ?88 (6H3 4s) p v r 7,4. 2,34-2,13 (4H, m)« *<»1 3 í ·&·. 3 ti bsempio 2/ Éter de Ο—-Γ r o— (3—Pí rídi 1)—4—tiazol i 13meti13~—5~~ (3,4— —dimetoKiferiil)—qaiaa—btitirolactol

(a) Γ 7;~ (3-r'irid i 1)—4—tiazolilOmetanol ti

Utilizando o processo descrita no- fc-xempia 23 (d) empregando 2—(3—pirid.il) —4— tiazolilcarboxilsto de etilo (comer— ciaimente disponível) em vez de 4—(IH-benzimidazi1Jbenzoato de etilo deu C2—(3—piridil)—4—tiazolil3metanol (30 %) na. forma de um sólido cristalino amarelop p=f. 130-131 °C« (25Θ ViHzi CDCIt) 9,17 (1H, d. 0—4,8 Hz 5 -*_.·* nr U — £ 3 -d Hz) 5 8323 (1H3 dt, 0 0=1,9 Hz)j 7,39 <1H? dd, J ~Q?© Hz 3 J= =4.0 Hz) { 1 U rj ,1 s*7: ·. Λ Ϊ 5 tj tj U“i. ,9 Hz) 5 4,87 {2H, S-) 5 2, 82 (1H, far tí,06 (i H, dd s

VR

(fa > Éter de 0~£ í 2~ i 3~F'iridi I > -4-tiazoI i 11 meti I 3—5 -d í me t ο κ i f en11)-gama"bu t i ro1acto i éter de 0—íC2~(3“Piridi meteu·; i f en i 1) -gama·-bu ti rol ac to 1 foi preparado pelo processo descrito no Exemplo i <d > empregando C2-C3-piridi1)“4-tiazoli13metanol em vez de 3-í3-piridi1J-i-propano!«

J

Mistura 60 = 40 de diastereofíieros trans οI EfO castanHo c I aro« :is5 <8/ % de 25Θ MHz? CDCl-ç.) 9,17 í 1H, s) 5 8,66 CIH, tí, 3=4,8 Hz) | 8?25 (1H, dt5 J=6,3 Hz 3 3—1 ? 7 Hz)5 7,39 C1H, dd 3 J=7,9 Hz, J =4,9 Hz/? 7 “7 ; { j I-] ? m)? 7 5 05-65 80 < 3H, m) ? 53 55 C Θ s 6H s dd, 3 =5 ? 1 Hz ? 3=1,8 Hz, CHDD> ? 5 3 39 i 0 3 4H 3 d r, d =4 3 0 Hz 3 L-l H00) ? « 0 9 tlH, sTi5 OCHAr) 5 4 5 98 (1H, tí, 0=1332 Hz)5 4 _7B < 1H, d 3 3 = 12,7 Hz)? 3 ..91 , 3 » ~ 5 3 5 88, 3 3 87 3 3 r, 79 <6H, 4s 3.3 2,5 3— 1.3 7 i < 4H 3 fíi).. 8,» n ' u 2,9® MH z; CDC1.^> 164 = 85 ? 155,4' 7- 155, "f"í e i crf*>, ' n. X %dvlí a Ów i 148 3 95 5 148= 5 38 5 147 j 65 3 135345 3 I -Js4, 52? 1 Α?λ * “ 3 W *r 3 129556? 118 3 90 ? 118,21 ? 116, =Í7 » » 3 116,4Θ ? 110,935 110^735 1093 59 ϊ 1Θ9,f02 r- 1 ívCí 7- — ”·' 3 97? 1 03 s 56 ? 0*T ,·"*- *.d *~s is v7 O rj “70 íí rn _ / « / / η 5 C5*“? s ?Õ | Ò /? τη r srizr H· ? / O 2 dd ,86 ? 55 ,80? 55,805 rr* t í . 5 O 1 3 ’ΤΓ**^ CJ ^ « “7 ?63p 3' 2 :j 52:« i

1 f?0

Exemplo ϋ8 4~dimstoxi- Éter de Q-E^-CB-Pirimidil)but-5-inil3-5 feni1)-aama-butirplactol

Liti 1 isando o processo descrito no Exemplo gando S-brooiopirímidina em vez de 3-bromopírimidina dil)-l~but-3-inol na forma de um óleo incolor= (a> estore--~(5“pirimi-

S,. í2o0 MH:·?.?: CDC1. H iiH» 5)5 i 1H, r. t } o í b) Éter de 0—(5—Pirimirfil ? but—3—:Lni 1 J —5— (ò»4~dimeto;·; if enil l-gama—butirolactai í enil) - gama-- bu t i r o 1 a c t o 1 Exemplo ÍCd> empregando ria1 de partida = foi preparado pelo processo descrito no 4-íõ-pirimidi1)-l—but-3-inol como mate-

FracçSo A <d iastereómero trans)s (7 % de rend i men to tografia)s óleo amarelo» 101 Η

% 25fc? πΙ· : í£ ς CDU 1... ) 9 5 10 / i μ \ lií 9 - ) j 3 xj 7’ 3 (2H» S» I 3 6 c fcí>J m > 5 cr Λ *Í •J r. £ i Í1H, d d 5 J= nr rr T_j.... J=l,8 H s n uHQO) f- (1H •i tl η ϋ —* / ^ 3 Hz, oc HA r) * “7 0 A ;1 '-· q ·* W (1H, dt, J=9,8 Hz ? U — 1 i } * T_ Qft i 3H n C-O ξ TJ-j ^ Ϊ5 / «j *J t} / · 3 Í1H, rit, f~j r? h J ”·ό ? v H :z) ? -•"5_ 78 Í2H, t, Js=6?8 H z)p 2 5 4€> icz .· i: O O A t5 1 a~ g ·ίΧ.*Ύ *. i H ;j lTi } 2,04 C IHjs m) * 1 το it X κ .· / (1H 5 IB) .=

Exemplo ν'9 éter de 0—E5—(3,5—Bimetil—i,2,4—triazpi—4—il)propil_l—5— - < 5 « 4-d ime tox i f en i 1 )-qama-butirolactol

ía) 5-<5^5-Dimeti 1 -í ,2,4~triazol~4-il >~-i-prQpano] 3~Aminopropanol (0,39 mLs 5,1 mmol) ? 2 =,5-di?neti 1-1 s3,,4--oxadiazole <0,50 gs 5,í msnol > e M-meti 1 pírrolidona (10 mL) foram aquecidos a 150 °C durante a noite» 0 solvente foi removido sob alto vácuo • Uma cromatografia fcrill tc 51una ( Γ1 y>- i de sílica5 metanol a 15 % em diclorometan iO) deu i *” % W JJ vJ —difíjeti 1- -1?2S4—tria- zol-4-i13~ 1—propanal \75 mg 5 9 % ) na forma de um òIeo incolor»

i!t~‘ ; ϊ—,; ν I :: 5 .1/XfTiS‘CX Λ 1 γ; ê ZrX-SZOl '1 X X ) pr*wpi. Λ J“ ν> -<3,4-diinstoχiíenil) —qama-butiro 1 actoI 50 descrito no Exemplo líd) empregando zol-4--il l-i-propanol em vez de 3~í3~piridiJ.)-i-propanol oi preparado pelo proces· dxmet.il-i ,2,4~-irxa~ *. ·».· tf w mero 53 .1- .** - L.Í CA ,n sb is ( 8 % di cas tisn ho» (3H, Oi \ « *’ 3 tsr W 5 30 (0,5 :W| Ti ? d d CT s X 5 ( Λ r~· v> ? 1H, iT? «í CHOO) 4 f; 9-i 3,90 ( u t ! 3 e ^ # q ,88 < “TU •~f.n ít cr, / , 43 (3 H, 5 > 5 —s- 9 ( 31*4 3 Hz r, CHOO > s Hz, OCHAr> § 3,43 (1H, m iTí) , en d imanto -após crornatograf ia): óleo castanho

§H (25Θ MHz; CDCl^J 3=5,4 Nz, 3-2*'· í 1H, t, 3=7,3 3,87 <3H P m) s s) s 2 =, 38”· 1,76 ‘ óH vi 1

Exempla 3t3 éter de O—C5—( 1H~2—Hgti.lisiidazol[4«5—c.ipi.ridxl Ipropili— —5~(5;4—dimetoxifenii ) —gama—bti tira 1 actio 1

( -::l ) 4* v Fixei? Lf^Ipi O O -Ã. .l [Π ' 3-Amino-i—propanol (4,5 q; &09& mmol) foi adicionado dio {£$. _ n 5 30 H 0? 1) em Ί Li X -5 gitada duran "CO -X horas ’f 01 removido sob pressão ; Ο Γ (j Li snoc arbonato £jg* sódio a ido com a a, o c a. o de eti 10 lentamente a uma mistura de 4~cloro-3-nitropiridina C8»0 gρ 5©55 mmol) e hidrogsnocarbonata de sódio (4,2 etano1(2©0 mL>« ft mistura ds reacçâo è. temperatura ambiente e o solvente sul ic ionado \ *._4w.í.í —ϊw- c. caí_íΐ„* \ v5V Jiíí—/ jí CjSr TQX BXCI1 .o a partir de acetato de et, •n i t r op i r i d i n a C 4,3 g 5 43 X) aranja» * HHzj CDCl-^) 9,20 (ÍH= s> q H, d)5 6,78 ( Ί |—| _ Η í κ 7*v ^ 0A 08 <1H, br s); 2„08 <2H, m) (3 κ 20Θ mL>« Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados» Uma. cristalizaçâo a partir de acetato destilo deu 4~<3~hidroxipro~ 43 %) na forma de um sólido 3,53 (2H» q)s í b > 3,—Agii. 00.-4- (5::;h.i.drg >sl P r o g jj^aioalalcid i na 4-(3-HidroKipropiIa«sino)~3-nitropiridina (4,12 g § 2Θ59 mmol} foi dissolvida em etanol i13Θ m!_> e foi adicionado níquel Raney <411 mqp 7,θ mmol). A mistura de reacção em agitação foi hidrogsnada durante tr§s dias. 0 catalisador foi removido por filtração sob árgon e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3-amina-4-í 3—bidronipropilamino) piridina na forma de um óleo castanho que foi utilizado direetamsnis no passo seguinte. <c > Í-<3~AcetoKíprspil)~2--meti 1 imidazo14.5-c3piridina 3~Hffiino-4~<3-hidrQKÍprQpxlafflina)piridina crua <4.5 g? 27 mmol) foi dissolvida em anidrido acético <5é mL) e a mistura de reacçla foi aquecida safo refluxo durante a noite. 0 excesso de anidrido acético foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromafcografia em coluna (flash, gel de sílica? metanol a 5 7.-50 % em diclorometano) para dar l-<3~-aceto;íipro-pi1)-2-meti1iroidazoC4,5-c3piridina (1*81 g? 29 %) na forma de um óleo incolor-, Í25Ô MHzs CuCi.^) 8,98 Í1H, s)n 8,35 UH, d>; 7,23 Í1H, d)s 4,23 Í2HS t)s 4,ÔB <2H = i>, 2,63 Í3H, s>? 2,13 (2H, fli)= 2,#3 <3H, s) . <d > ^llHz2Hj5ti1imidazof4,5-cjPÍrídil)-l-propanol A uma solução de í-<3~ac©toxipropil>-2-msii1imidazo-C4,5-c3piridina (1,8 gii 7,8 mmol) sm eatnol (4® mi_>, foi adicionado lentamente hidróxido de potássio aquoso 2 M (7 mLp 14 mmol) s a mistura resultante foi agitada durante 3 horas è temperatura ambiente. 0 solvente foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com ácidcf clorídrico 2 H (50 mL>« A solução foi lavada com diclorometano (2 x 1Θ© mL> e foi adicionado hidrogenocarbanato de sódio sólido até ρΗ ~· 7,5 antes de extrac--· ção com diclorometano <10 κ ΙΘβ mL)» Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre hidrogenocarbonato ds sódio anidro, filtrados e evaporados para darem 3-<ΙΗ-2-meti1imidazot 4,5~c3pi-ridil)-í~propanol <1,21 gp 82 %) na forma tíe um óleo castanho claro, «μ <250 KHz§ CDCl^) 8,88 íiH, s)§ 8,25 tiH, d>? 7,33 <1H, d)s 4,30 C2H, t)y 3,63 <2R, t), 2,63 <3H, s>j 2,04 <2H, m).

<·> É.fegJ-.Jfe ,„P~Q:r-.LI-fc2H|1g.tiJJ

Utilizando o processo descrito no Exemplo í <d í empregando 3~í1H-2—metilimidazaí4,5~c3piridilJ-í-propanoI <0,50 gp 2,6 mmoi) em vez de 3-<3-piridiI )-:i-propariol deu éter de 0-— C3-< lH-2-?netí 1 ifliidszoÍ# :i5-c3piridi 1; propil 3-5-(3,4-dimefcoxifεπί 1l-gama-butirolactol,

Mistura dos diastersémsros trans e ciss óleo amarelo pálido,

Sy, (250 MHzs_ CDCl^) 8,93 ÍIH, br sH 8,31 C1H, br d, J=4,4 HZ)| 7,22 <1H, m>n 6,90-6,75 <3H, ro>? 5,22 <0,65H, dd, J-4,7 Hz, -.1=2,5 Hz, CH00); 5,#6 <0,35H, d, J=l,9 Hz, CH00>s 4,91 <1H, m, OCHAr); 4,20 <1,3H, t, J=7,0 HZ)? 4,14 <0,7H, t, J=6,6 HZ)j 3,83, 3,81, 3,8Θ, 3,79 <6H, 4s)p 3,75 <1H, m)5 3,35 ÍIH, m>5 2,6# <1,95H, s)| 2,55 <í,05H, s)? 2,40-1,64 <6H, m)»

Os diastareómeros trans e cis foram separados por cromatagrafia liquida do alta eficiência preparativa (coluna de inversão de fases C.,p§ metanol/fosfato de amónio aquoso 0,01 H 4056©),

Fracçao ft ídiastereomero cis) ?, óleo incolor,. fiH <25© MKz5 CDC1U 8,98 UH, br s>; 8,37 UH, br s>; 7,26 UH, d , J-6,8 Hz)5 6,95-6,78 OH, «n>; 5,12 (iH, t, J= =2,3 Hz, CHOO)| 4,98 < 1H , t, J =7,7 Hz); 4,17 < 2H, t, (J- '6,7 Hz) ; 3,86 (3H, S) |i 4,84 (3H, s)= 3,81 UH, m); 3,36 UH , dt, J = i®,3 Hz, d=6,2 Hz) ; 2,62 OH, S) | 2,28 UH, m) 5 2,15- 1,92 C5H, m) »

Fracçao B ídiastersémercs trans) g óleo incolor,,

SH (25Θ MHz; C0C1^> 8,97 (1H, s); 8,36 UH, d, 0=5,6 Hz) j 7,29 UH, d, (1=5,7 Hz); 6,83 C3H, m); 5,25 UH, dd, J=5,2 Hz, 4=2,2 Hz, CHOO); 4,95 <2H, t, J=7,l Hz, OCHftr > § 4,25 (2H, dt, (1=6,9 Hz, (1 = 1,4 Hz); 3,87 (3H, s); 3,85 OH, s); 3,78 UH, dt, J=i©,8 Hz, J=6,© Hz); 3,38 UH, dt, (1=10,4 Hz, (1=6,7 Hz) ; 2,65 (3H, s) ; 2,35 UH, iiHjj 2,21 UH, tn); 2,Θ8 (2H, m); 1,96 UH,

ffl); 1,76 (ÍH, m). fexgfflglo_li Éter de 0—E4—C1H—2—MetiliiBÍdazoC4,5~c3 piridil)butil3-5--{5,4-dirnetoxifeniI)-qama-butirolactol

Éter de 0--114-( iH-2~HetilimidazoC4?5-e3piridil )butii3-5--(5¾ 4-d imetox if ers i 1 > -q ama-bu tira 1ac to1 fai preparada pelos processos descritos no Exemplo 3® (a)-(e) empregando 4-amino—i--butanol em vez de 3-amino-Í-propanol no passo inicial CExemplo 3® (a) 3,:

Mistura 65s35 dos disstereémeros trans e cis; óleo amarela pálido» $H <25® HHzj CDCl^l 8,95 <1H, br s) s 8,35 QH, br s) p 7,21 (1H, m> s 6,90-6,71 (3H, mi; 5,28 <0,65H, dd, 3=5,2 Hz, J=2,® Hz, CHOG)5 5,12 (0,35H, d, 3=1,9 Hz, CH00)p 4,94 < 1H, m, 0CHAr)§ 4,13 (1,39, t, 3=7,4 Hz)? 4?Θ9 < ®,7Hj t, J=7,4 Hs)? 3,85, 3,83, 3,81, 3,79 CòH, 4s)? 3,8® (1H, m>? 3,43 (1H, m)§ 2,61 <1,95H, s>? 2,58 a,®5H« s)3 2,40-1,55 <8H, m)„

Exemplos 55-57

Os compostos dos Exemplos 32—3/ foram preparados pelo método do Exemplo 15 <h> a partir de 3-<IH-2-metilimidazoE4,5-c3-piridil}-l—propanol e o lactol apropriado. Para a preparação dos Exemplos 33, 35 e 37, foi utilizada uma quantidade catalítica de 4-“N3M"-dimstilaminopiridina no passo de acoplamento e para os Exemplos 35 e 37 a reacção foi conduzida em refluxo, 32 éter de Q-E3-C lH-2-HstiliiBÍdazpE4,5-·clgiridil )pro-pi13 —5—feni1)-gama-buti ro1acto1

Me

Mistura Isl dos riiastereómeros trans e eis <rendimento de 34 % após cromatoqrafia)π óleo amarelo» é'H <250 MHss CDCl-»> 8,97 <ÍH, br s); 8,34 <1H, br s) 5 7,40-7,2® CèH, m>? 5,27 <Θ,5Η, dd, u^5,3 Hz, 2,1 Hz, CHGOl? 5,13 <©,5H, t, J=2,4 Hz, CHOO/p 5,02 <1H, t, J=7,2 Hz, OCHAr); 4,21 <2H, m)s 3,80 <ÍH, m)$ 3,37 <1H, m); 2,64 <1,5H, sis 2,59 U,5H, s); 2,45-1,70 <òH, m>. á>c <62,90 MHz? CDCI3) 153,32? 14Ξ,8Θ? 141,89η 141,63; 141,46¾ 140,07¾ 128,33¾ 128,26? 127,46? 127,40? 126,05? 125,65? 1Θ4,69? 104,23? 82,45? 79,66? 63,82? 63,32? 41,03? 40,93? 33,73? 32,83? 32,46? 32,29? 29,64? 29,55» 33 éter de 0-t5-ílH-2-Hetilimidazor4,5-cjpiridil)pro-pil3-5—i4-fluorofenil)—gama—butirolactol

d® 13

Mistura isí dos diastereófBercs trans e cis (rendimento % após cromatografia)s óleo amarelo* 6U í25Θ IIHzíí CDCl^) 8,85 (1H, s>; 8,21 (1H, d, J=5,6 Hz); 7,15 <3H, m)5 6,86 (2H, m); 5,12 (0,5H, dd, j=5,3 Hz, J-"2Hz5 CHOO); 4,97 <β,5Η, dd, J=3,2 Hz, J=2,l Hz, CHOO); 4,86 (IH, t, ϋ=7,ΦΗζ, OCHAr); 4,07 (2H, m> ; 3,63 Í1H, ffi); 3,22 ÍÍH, ra); 2,50 (1,SH, s); 2,46 í1,5H, s>; 2,35-1,50 <6H, m>.

Sr. <62,9Θ MHz; CDCl-ç) 153,Θ7; 141,19; 138,44; 137,59; 161,82 <d, J-233,4 Hz) ; 153,13; 141,10; 139,79; 139,73; 139,51; 127,46 (d, d-7,6 Hz); 127,09 (d, J =8,2 Hz); 114,79 (d, d=22,0 Hz); 114,75 íd, 104,34; 40,69; 29,14; 103,85; 81,52; 4Θ,57; 33,39 = 12,26* J;=22,6 Hz > s 104,58; 104,52; 78,66; 63,56; 63,32; 63,06; 32,64; 32,16; 32,12; 29,26; 34 éter de O—t6-(ÍH-2-Heti1imidazoC4=5—c1piridii)pro-Pi 1 3-5- (4- h r QiTio f en i 1) -gama-butirol ac tol

Mistura ísi das diastersóffieros trans e cis (rendimento de 7 % após cromatografía)s óleo amarslo»

Su í250 MHz? CDCl^J 8„95 í1H, s)p 8,34 (1H„ d, J=5,5 Hz); 7,43 <2H, dd„ J=B,6 Hz), d=2,4 Hz > p 7,13-7=,11 Í3H, m) 5 5524 C ©,5H, Sd5 =.3-15,3 Hz, J=2,Ô Hz, CHOu) í 5,1© ÍÔ,5H, t, J=3, 2 H z, CHOO)? 4,96 UH, ai, OCHAríp 4 ,21 C2H, sTi) ? "?· -3 5 76 C1H, m)p 3,37 (1H, 01) p 2,64 <1 ,5H, s) ? 2,6© Cl ,5H 1 s) p 2, 45-1,65 Í6H, m) « (62,90 MH zp CDCl^) 153,45= 141 ,98? 141,28? 141 ,14? 140 ,31 = 139,7Θp 131,38? 127, 77? 127,36? 121 ,16? 104 „8òp 104„70p 1Θ4,32s 81 ? 73 ρ 78,97? 63 ,88? 63, 4Θ p 41 ,09? 40, 96? 33, 64? 32,85 S 32,32? 29 , 59 ? 29, 47 p 13 ,70 =

35 Éter de 0-C5-Í !H-Í:-Metiii.!iiidazoC4,5-c]piridii )pro-Dil3-5-( 5.4—diclorofeni1)-gama-butirolactol

J de 24

Mistura ísí dos diastersómeros trans e s:is (rendimento % após cromatografia)ϊ óleo amarelo* δμ í250 MHz? CDC1T) 8,93 <1H, s) ? 8,31 UH, d, J=5,5 Hz)? 7,43-7,19 Í3H, m)s 7,06 (1H, m> § 5,22 dd, J=552 Hz5 J ==3,5 Hz, CH00)? 5,®ώ ίβ,5Η, br s, CH005 ? 4,91 Í1H, m, OCHAr> ; 4,25-4*1® Γ2Η, m)? 3,74 (1H, m)? 3 j 33 Í1H, m>; 2,59 (1,5H, s); 2,57 <1,5H, s)? 2,40-1,6® Í6H, m). 36 Éter de 0-Ε5-Ϊ lH-2-MetilignidazoC4,5-cJgirídí 1 )pro-pi1j-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-qaaa-butiro1actol >

Me

Mistura Isl dos diastersómeros trans e cis (rendimento de 31 % após eromatoqrafia); óleo amarelo» βΗ í25Θ MHzp CDCl-^j 8,91 Í1H, s) p 8,28 ÍÍH, d, -3=5,6 Hz) 7,34 Í©,5H, d, 3=2,1 Hz) , 7 ? 26 5H, d, 3=2,1 Hz) 7,21(0,5H, dd, 3=5,7 Hz 5 3=0,8 Hz)s 7,19 < ô,5H, dd 3=5, 4 Hz, 3=0,8 Hz) ; 7 ,08 Í1H, dd, 3=8 ,4 Hz, 3=2 ,0 i Hz) o é, 80 UH, t, 3=8, 4 Hz >S 5, Í8 (Θ, 5H , dd, 3=5,3 Hz, 3=2, 1 Hz, CHOO) ; 5 , 03 (0, 5H, t, 3=1,9 Hz, CHDO) ? 4,85 < 1H, m, OCHAr)? 4 ,18 (2H , m) o 3,80 < 3H , 2s) o 3,72 (1H, m) ρ 2,30 (1H, ffl) o 2,58 C 1,5H, 3) 0 2,55 (I ,5H, s) 5 A* ò5 -1,55 <6H, ffl) = (62,9© MHz ρ CDCU) 154, 08 = 153 ,20p 141, 43? 141 ,32 = 139, 95 o 139,87o 139, 68 o 136, 105 135, 04 o 128 ,03? 127, 481 125,55; 125, 06p 122, 2Θ o lií, 74? ílí ,56? 104, 66 o 104,46o 104 ,05 0 81 ,42o 78, 54 í 63 1'X, s - -· ? 63,29= 55,98= 40, 86 o 33 =Πζ» ·? ------- ? 32,67o *7' O ai :,25o 29 29,37; 13,60, 37 éter de 0-115-( lri-2-Hetii iírsidazoC 4,5-cjpiridil> pro-pi 13 -5- (3,4,5-tr ime toxi f en i 1) -qama-buti ro i ac to 1

Mistura 1sI dos diastersémeros trans s cis (rendimento de 21 % apés cromatografia)s óleo amarelo pálido»

J =5 5 7 Hz>s 6,58 <1H, m> § &559 QH? s) ? 5;!25 Í0,5H, dd, J=5?3 Hz, J=2,0 Hz, CHQ0>5 5 = 09 C®,;5H,S d5

Í6H, íb).

Exemplo Comparativo éter de 0-E3-(3-N-Metilpiridil)propilj-5-(3,4-dimetsxi-fenil >-qama—bu.t iro lacto 1 iodeto

Este composto nao ss encontra dentro do âmbito ao inventos é aqui incluído como exemplo comparativo. Uma série de derivados 5-qkí da tetra—bidrofurarsa que possuem um heterociclo de azoto quaternário é descrita na US---4 888 337, 0 exemplo comparativo? ainda que nSo descrito na 118-4 888 337, proporciona a comparaefk) mais riirecta entre os ensinamentos da US-4 888 337 e os do invento.

Me CA) Dissiersásero trans;; Ã

> trans-0~L5--( 5-piridi 1} propi 13-5-í 3 , 4-tiimetoxif eni 1) -qama-butlrol ~ actol (Exemplo IA) (102 gs ©,30 mflíol), iodeto de metilo (Θ,Ι mLp 1,6 mfisol) sm diclororoetano (10 mL> fai agitada ã temperatura ambiente durante a noite= 0 solvente ε o excesso de iodeto de metilo foram removidos sob pressSío reduzida* 0 resíduo foi recebido em acetato de etilo e filtrado através de uma almofada de gel de sílica* Uma eluicão com acetato de etilo removeu o éter ds trans-O-E 3-C 3-pi rid i1)prDpil3-5-C3=4~dimetoKÍfeniI)--gama--butirolactol que não reagiu* Uma eluiçlo com metanol? concen-traçSíD, dissolução sm dieloromstano, filtração e concentração deu éter de 0-C3-C3-M-msjfcilpiridil>propil3~5~C3,4-dimetoxifenil)--aaroa-fautirolactol iodeto (103 mg§ 71 %> na -forma de um óleo amarelo* (25Θ MH z ;i CDCl^) 9,Θ1 (1H, d í-: 3-ò, 3 Hz) ρ 8,97 (ÍH, s> ? 8,27 (ÍH, d, ij-8,1 Hz) p 8 ,00 (1H, dd, 3-7,9 Hz, J=6,l Hz> 5 6,85 (3H, ffl) s 5 ,32 (ÍH, ud, 3—5,2 Hz, 3~2,1 Hz, CHOO> ? 5,01 (1H, t. 3—7, 1 Hz, OCHAr >5 4,52 Í3H, s) p 3,87 C 3H, s) ? 3, 84 (3H, S ) p 3,72 ( ÍH, m) p 3,51 Í1H, m) p λ·;. ,98 C2H, t, ã -7,é Hz) p 2,36 (ÍH, m) ρ 2,ΞΘ (1H, in) 2 2 ,10-1, 85 (3H isí) p 1,73 C1H, fli :) * CB) uiastereómsro ciss

J

Seguindo o processo anterior utilizando éter de cis-O-~l3~ C3-piridi 1 > propi 1 3--5-- (3*4-uimetoKÍf eni 1 ? -gania- bu ti rol actol (Exemplo 1B> (147 mgp θ,43 mmol > como material de partida deu éter de cis-O-i3-(5-M-meti 1oiridi1)orooi13-ã-(3*4-riimetoxifeni15-'aâES™i:>u ti rol actol iodeto (Í62 mg 5 78 %) na forma de um éleo ameralo*

<250 MHz| CDCl,) 95Θ4 d'· <1Hs d5 J=ó,0 Hz) ; 9, Θ2 <1H, s); 8,17 Í1H, ds J=8,l Hz) ρ 7,93 ί 1H, dd, 7=8,0 Hz, J=4?0 Hz)§ 6 s 91 (3H ? m)p 5,16 CiH, C Ji ú-2-5 Hz, CH00>5 4s 94 CiH, m5 OCHftr >; 4,55 (3H, 3) l 3,86 C3H,, s); 3 385 í 3H, s)| 3,79 (dt, J= 10,3 Hz, u-6,O Hz)§ 3,,50 Í1H, dt, 7-10,,4 Hz, J-6,1 Hz); 2,95 (2Hr t, -J =7«6 Hz); 2,26 (1H, m> ? 2,12-1,93 <5H, m).

Ngta__sofajm^3-ató^......relativa

Os compostos do invento incluem não sá os trans mas também os diastsrsémsros cls a respeito do anel de gama-hutiro-lacfcol. A atribuição da estersoquímica relativa dos exemplos descritos acima á, por analogia com éter de trans e çís-0~l2-(3~ -piridi 1 )et.i 1 3-5--(3 ?4-dimstoxifeni1)-qama-hutirolactol=,· um

J composto que não se encontra dentro do âmbito do invento- Foram usadas experiências diferenciais de RMN NOE para determinar a estsreoquimica relativa de éter de trans e çjy»-Q-E2-í 3-piridil )-etil3-5-<354-dimetoKifenil)-gama-bufcirolactol5 que foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 1 Cd) empregando 2-(3-piridil>--•1-etanol como material de partida- Os diasiersémsros foram separados por cromatografia em coluna Cgel de silica flashp metanol a 5 % em acetato da etilo) para dar o diastereómero trans (fracçSo A> seguido pelo diastereórnero cis (fracçSo B)« éter de transHj"L2--(3~-Pirldil)atili--5--(3.,4r:dimetoM.ifs·-nill-qama-butirolactol (Fracção A); óleo amarelo.

$μ < 250 MHzí CDCl^) 8 , 49 ÍIH, sr, Pi H~2) ; 8.44 (1H, d, J*4,l Hz , Pi H-6>§ 7,54 <1H, dt, J«7,8 Hz, J=i,8 Hz, Pi H-4); 7,19 ÍIH, dd, d=7,7 Hz, J=4,8 Hz;; Pi H-5) p 0,81 (3H, br s, aril—HÍs 5.29 íiH, dd, J=5,2 Hz, J*i,8 Hz, H-2)| 4,84 UH» t, J=7,2 Hz, H-5)? 3,97 C1H, dt, J=9,7 Hz, J=é,7 Hz, CHHQ> 5 3,86 (3H, s, OCHT); 3,83 C3H, s, OCHx>? 3,66 CiH, dt, J=9,7 Hz, «3=6,5 Hz, CHH0>5 2,88 (2H, t, J=6,6 Hz, PiCH^CH^O)? xL jí. 2?29 íiH, m, H-4B1= 2,15 ÍIH, m, H-3A)5 1,92 ÍIH, m, H-3B>; 1,68 (ÍH, m, H-4A>. 0 acoplamento de H-2 a H--3A e H-3B e de H-5 a H~4A e H--4B foi confirmado por uma experiência de HHN COSY 2D« Em experiências diferenciais ds RMN NGE conduzidas a 500 MHz, a irradiaçlo de H-4B mostrou intensificaçSss para H-5 <7,5 %), H-3B íé %) e H---4B Í24 %)| a irradiação de H--3A mostrou intensificações para H---2 <8 %), H-3B C2i %5 s H-4A <5 %>s a irradiação ds

H--3.8 mostrou intensificações para H-2 <5 %>, H-5 (3 %>, H--3A (22 %> s H-4B <5 %>p a irradiação ds H-4A mostrou intensificações para H-4B <24 %} e Η—3A <5 %>j a irradiação de H—2 mostrou intensificações para H~3A <9 %), H-3B <3 %), mas não foi observada nenhuma intensificação para H—5p a irradiação de H—5 mostrou uí?5£ in terssif icação para H--4B </ %}, n?as não foi observada nenhuma intensificação para H-2» 148,82?. 148,22? 123,01? 118,1@? 67,18? 55,75? 147,42? 110,82? 55,66? Ôr (62,90 MHz; CDC1^) 150,23? 136,20? 134,61? 134,51? 108,88? 104,06; 79,04? 33,34; 32,52; 32,34=. éter__de cis~0-t2-(6~Firidil )stll l-S-CS^-dimetOMife- nil>-gama-butirolacto1 CFracção E): óleo amarelo.

(250 MHz? CBCl^) 8,50 <ÍH, s, Pi H-2); 8,47 í 1H, dd. =3-4 ,?'í Hz , 3=0,8 Hz, Pi H—6)? 7,54 (1H, dt, 3=7,8 Hz, 3=1,7 Hz, Pi H—4)| 7,20 i1H, dd, 3=7,8 Hz, 3=4,9 Hz, Pi H-5)5 6,95- 6,74 C3H, m, aril-H)? 5,17 (1H, d, 3=3,8 Hz, H—2) ? 4,95 Í1H, ir, H-5>; 4,03 < 1H, dt, 3=9,7 Hz, 3=6,8 Hz, Cp)? 3,87 (3H, s , OCH-j> ? 3,84 Í3H, s, OCH.?) ? 3,66 < 1H, dt, 3=9,7 Hz, 3=6,8 Hz, CHHO) ? 2,91 (2Si, t, 3=6,7 Hz, PiCH^CH^O) « 2,30-1,90 (4H, ro, H-3A&B, H-4A&B)»

Em experiências diferenciais de RHN NOE conduzidas a 5Θ0 MHz, a irradiação ds H-2 ínostrou uma intensificação para H-5 (1 %) s a irradiação de H-5 mostrou uma intensificação para H-2 < 1 %> .

Sc <6 2,90 HHzi CDCl^) í 36 5 37 s 135,44? 104 ? 13 ? 82,75? 32,67*

150,37? 148,83? 148,33? 134,57? 123,16? 118,63? 67,41? 55»89? 55,7Θ? 33,86? 147,67= 110,90? 33,45?

J

Eneflipia_1 F s. r ,T»ac o 1 oq i a. A inibição da ligação do l'~'H3-PAF à membrana cie plasma da plaqueta humana por compostos de fórmula de estrutura geral Cl) foi determinada por marcação isotópica e técnicas de filtração * Os concentrados de plaquetas foram obtidos a partir de um banco de sangue hospitalar,; Estes concentrados de plaquetas (5©®·-25Θ© mL) foram centrifugados a 8®® rpm durante i© minutos num csntrigugador SORVALL RC3B para remover os glóbulos vermelhos presentes* (A palavra SORVALL ê uma marca registada)* 0 sobre-nadante foi subsequentemente centrifugado a 3©©® rpm num centrigugador SORVALL RC3B para peletisar as plaquetas presentes» Os peletes ricos em plaquetas foram ressuspensos num volume mínimo de tampão <15® mL de NaCl, Tris 1© mH, EDTA 2 mli, p!-í = 7,5) e acamados em gradientes da Ficolx--Faqus? 9 mL de plaquetas concentrados para 2 mL de Ficol1 e centrifugados a 19©© rpm durante 15 minutos num csntrigugador SORVALL RIó©©©» Este passo remove da preparação os glóbulos vermelhos residuais e outro material não específico,: tal como linfócitos*

As plaquetas que formam uma banda entre d plasma e o Ficol 1 foram removidas,, ressuspsnsas no tampão anterior e centri-fugadas a 3©©© rpm durante 1© minutos num centrigugador SORVALL RT60©©„ As plaquetas em peletes foram rsssuspensas em tampão (Tris 1© mli, MgCl^ 5 mm, EDTA 2 mM, pH = 7,©) , congeladas brusca-mente em N.*, liquido s deiKadas a descongelar lentamente à temperatura ambiente de maneira a provocar a iise tías plaquetas» 0 Ultimo passo foi repetido pelo menc;s 3 vezes para assegurar a lise completa» As plaquetas lisadas foram centrifugadas a 3©©© rpm durante i© minutos num centrigugador SORVALL RTó©©© © foram rsssuspensas em tampão» 0 último passo foi repetido duas vecss de maneira a remover quaisquer proteínas citoplásmicas que possam hidrolisar o receptor do factor de activaçlo de plaquetas ÍPAF>» As- membranas de plaquetas preparadas podem ser guardadas a -70 °C, Após descongelação» as membranas preparadas foram centrifugsdas num centrigugsdor SQRVALL RT&®®@ a 3ΘΘΘ rpm durante 10 minutos a rsssuspensas no tampão de ensaio» 0 ensaio foi conduzida por preparação de uma série de soluções tamponisadas em Tris do antagonista escolhido de concentrações predeterminadas» Cada uma destas soluções continha l'“'Hj-PAF (0,5 nM; l“0-C'-"H3octâdecil-2-~acstil---sn~-qlicsro-3~fosfo” ril colina com uma actividade especifica de 132 Ci/mmol), PAF não marcado (I.000 nM> , uma quantidade conhecida do antagonista de teste e uma quantidade suficiente de solução tampão Tris (Tris 10 mM5 ilgCl^ 5 mM, pH -· 75®, BSA 0,25 %) até perfazer um volume final ds 1 mL» A incubação foi iniciada pela adição de :l®0 μα da frasgão de membrana isolada a cada uma das soluções anterioras a Θ °C5 Duas amostras de controlo, uma das quais (Cl) continha todos os ingredientes descritos antsrxormenta excspto o antagonista e a outra (C2) continha Cl msis um sucesso de 1®®® vezes de PAF não marcado, foram também preparada e incubada simultaneamente com as amostras de teste» Após 1 hora ds incubação, cada solução foi filtrada rapidamente sob vácuo através de um filtro ds fibra ds vidro WHATMAN GF/C de maneira a separar o PAF nao ligado do PAF ligado» <A palavra WHATHAN é uma marca registada)» Em cada caso, o resíduo foi rapidamente lavado 4 vezes com 5 mL ds solução tampão ds Tris fria (4 °C)« Cada resíduo lavado foi seco sob vácuo num tubo com várias ligações de amostragem e colocado em frascos que continham 2® mL de fluido da cintilação DPTIPHASE MP s a radioactividade foi contada num contador de cintilação de liquido» (A palavra DPTIPHASE é uma marca registada) = Definindo a contagem para a ligação total com antagonista a partir de uma amostra de teste como 5!7BAsss a contagem para a ligação total a partir da amostra de controlo Cl como !!TB"p e a contagem para a ligação não específica a partir da amostra ds

Γ controlo i;2 como "NSB% podendo a percentagem ds inibição de cada antagonista ds teste ser determinada pela seguinte equaçãoϊ % de Inibição = C(TB-TBA)/SBj x 1ΘΘ w onde a ligação especifica SB = TB - MSB* A Tabela 1 lista os resultados deste ensaia da inibição “f da ligação do rsceptor de CWH3-PAF para exemples ilustrativos das compostos deste invento» J ) **7 T ABELA 1

Rasuitatiss para..,,a_i.n.ib.ig.is......da_.lijaasl[p_dQ.....r^mfcor_de.l^H3rBAF

Exemplo

Inibição da 1íqação doIC50 wrl

C3H3-PAF 4 Θ,15 4 6 b 12 1,5 3 12 2 1 0,15 'Jt Θ?9 1Θ 0,25 0,015 0,025 0,007 0,007 0,01 0,00b 0,003 3 1

ÍA

1B 4

3A

5B

&A

7A

7B

10A

Í6B 12 24 27 29 3Θ

30A

30B ó 34 35 3 o

Exemplo Comparativo A Exemplo Comparativo B

Fa rfliac elogia_Exemplo 2 A actividads doa compostos de fórmula de estrutura geral Cl) ê também demonstrada in vi.tro pela sua capacidade s/n inverter a hipotensão causada por uma infusão d® RAF em ratazanas, Ratazanas macho Sorague-Da^ley <30®-4ô0 q) foram anestesiadas com uma mistura de pentoharbitona de sódio, 22,5 s tiopental, ó2,5 mg,kg'~^·. Através de uma incisão de meia linha no pescoço, a traqueia foi canulada e os animais respiraram

espontaneamente? =, Uma artéria caréfcida foi carmlada para a medida da pressão sanguínea e este sinal foi usado para iniciar um aparelho de medida para =nedir a taxa cardíaca. Ambas as veias jugulares foram canuladass uma para a infusão do PAF a a outra para a administração de holus de compostos de teste.

J

Foi feita a infusão i = v = de PAF. 1ΘΘ ng.gk 1»min ^== até ser alcançada uma queda sustentada da pressão sanguínea média de 50 mmHg. Os compostos de teste foram administradas i„v=, na forma de bolus s resultaram numa dose de inversão dependente da hipotensão induzida pelo PAF. 0 pico desta inversão foi medido e a dose para causar uma inversão de 50 % da resposta hipotensiva (EDj_a) foi calculada por interpolação tís linha rscta s os resultados são apresentados na Tabela 2.

TftlELft·.......2

BgtylMáP.s.Ja.ãri.JP-ÍOÍfeM na ratazana

J

Exempla Ifí 1B 27 30 31yy 35 36 Exemplo Comparativo A Exemplo Comparativo B fc.D5A (μπ/kg i.vJ 27 9 1Ξ0 1 3 1 >1000 (inibição a 31% © Img/kg >10Θ0 (inibição a 10%= © Img/ky

Farmacologia_Exempla A inibição da broncocanstricção induzida por PAF foi medida em porquinhos da índia anestesiadas ventilados artificial-mente (450—50Θ g) utilizando uma versão modificada da técnica de

Konzstt-Rosslsr (Konzait M« s Rossler R=, Naunym-Schmiedeb. Arch» Εκρ= Pathcl. Phsrmakol..., 1940= 197 5 71)= Porquinhos da índia machos Dunkin-HsrtXey foram anestesiados com uretano,, i»6 q»kg “= Através de uma incisSo da maia linha no pescoço,, a traqueia foi canulada s o animal foi ventilado com um volume de maré constante ajustado entre 5 e 15 mL, para dar uma pressão de enchimento traqueal de 15 mmHq a uma taxa de 4© por minuto. Uma artéria carótida foi canulada para a medida da pressão sanguínea s da taiía cardíaca e ambas as veias jugulares foram canuladas, uma para a infusão do PAF a a outra para a administração de compostos de teste.

Foi feita a infusão i=v= ds PAF= 4© ngaqk ^=min % até se produzir um aumento de 100 % na pressão de snehisiienio traqusal e foram determinados os efeitos broncoconstrictores. A dose do composto de teste que resultou numa inversão cie 5© % da bronco-eonstricção induzida por PAF CED_„) foi calculada e os resultados D%f sSo apresentados na Tabela 3= TABELA..........3

Ek=-iyl^^dj:L^_B.fiO_..a__ij?.i_bi.c^lo-_da_._Ín’iQnç_gcQnstjpics.ãg.....induzida, por:... PAF

Exemplo ED^ C]iq/kg i = v=> 1B 2,1 30 0,4

Farmacologia fcxemplo 4

Foram anestesiadas ratazanas com uma mistura de pento-barbitona, 22,5 mg «kg* 4 s tíopentsl, 62,5 mg ,= kg""’A “ ‘J~' «uíOais respiraram espontaneamente ar enriquecido coíií oxigénio e foi canulada uma artéria carótida para a medida da pressão sanguínea

e da taμa cardíaca* hai administrado via uma veia jugular pé de acetona E» Coli serotipo n§ ©íltnB# íendotoxina)? 1©© mg*kg isto resultou numa hipotensão de aproximadamente 5Θ mmHg que foi sustentada durante 2 horas* Qs compostos de teste foram administrados i = v* via a outra veia jugular na forma de ixm bolus*

A dose que resultou numa inversão de 3© % da hipotensão induzida pela endotoxina (EB^) foi calculada por interpolação de linha recta entre as respostas médias* calculadas a partir de doses de suportes dando uma dose por composto por animal* Os resultados são apresentados na Tabela 4»

TftpB-n.......4

Resultados para a inibição da hipotensão induzida pela endatoxina na ratazana

Exemplo ED*^ (μπ/kg i*v*> ib ie 3ôB 7

Claims

REIVINDICACSESs lã, - Processo para a preparaçio de um composto de fórmula de estrutura geral <15 a w

i . representa um anel heterociolico aromático da 5 ou 6 membros .-i que contém no seu anal um ou mais átomos de acato sp"" nSo qua tern i zados, anel heterociolico esse que pode estar facultativamefite condensado com um anel da benzeno ou com um outro anel heterocic1ico aromático de 5 ou 6 membros que contém um ou mais átomos de azoto5 am que paio menos um dos anéis heterocic1icos referidos pode também conter um átomo de oxigénio ou da enxofre a em que qualquer dos anéis pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituin-tas escolhidos da entre alquilo Ct-CA? alcoxi halo, CF·,, a CNs O representas a) um grupo divalente alcanodi-ilo, aicenodi-ilo ou alcinodi-ilo desds 2 até 8 átomos da carbono qua poda ser uma cadeia linear au ramificada que tem pelo menos 3 átomos de carbono na cadeia que liga W ao átomo de oxigénio, em que o referida grupo nlo é substituído ou é substituído por um ou msis substituintes escolhidos de entre hidroxi, alcoxi Cj-O,5 alquiltio C1~CA e halo? ou

X em que n é um inteiro desde Θ até 3, X representa 0= B ou CH,- e cada um dos grupos R., s Rp representa^ indepsn-dentemente do outro, hidrogénio ou alquilo C1-0^? ou

á U.íTi inteiro desde Φ até 2, r á um inteiro desde i até 3 a U representa ucn grupo fenileno, furanodi-ilo3 tetra-hidrofura-nodi~ilo5 tiofenodi-ilo, tetra-hidrotiofenodi-ilo, tiacols-rii-ilo ou tetra--hidrotiazolsdi-iloq representa um grupo V em que V representa um grupo

^=[=/R10 R11 em que t é um inteiro desde © até 3 e cada um dos grupos 1 ft KS!? h'"" e representa, xndependentemente dos outros, um grupo hidrogénio, alquilo C1-CA? alcoxi C?~C^, tioalquilo ϋ|·"ϋ^5 halo, CN, NU.-j, Su-alquii C,~Cá , . BCLy-slqux 1 Ui~Ct, SO^ÍCI-w XH^OH, SCuMFu« CO„H, CO^-alquilo C«-C. , CHD. •c. jj. i. ~'+ .£ j£ i ,7Í 1 O ' CO·-alquilo C,H CH„QH» OH, bensilo, bensoilo, CF-,., CONH.-, la i í í. ‘ ·"’ ‘ -- ‘ MHCO-alquilo ou um grupo em que cada um dos grupos R^ e R.? A representa, independente-mente do outro, um grupo hidrogénio ou alquilo C^-C^; e cada um dos qrupos Fi~\ R„„ FC e R, representa, independsn- si. ' ' '-‘r ' ÍZ- temente dos outros, um grupo hidrogénio, alquilo C^—Ci5 alcsnilo C,?-C^, halo, alço;·;! C,-"Ci5 alquiltio Ο,-ίΙΠ, ciclcalquilo C.?-Cs-,, ciclaalcenilo C^-C^, CFT5 OH, 0CC~05alquil um grupo V, um grupa OV au um grupo 0CC=0)V= ou de um seu sal por adição de ácido ou um seu hidrato farmacêutica e veterinariamente aceitáveis csracterisado por compreendem a) o tratamento as um derivada de lactai representado pala fórmula de estrutura geral CII)g R5, R4 R64-fRR32 Lr Ό Ri II

em que R^f R**, R'% R~% h~! e sSd definidos :do mesmo modo que para a fórmula tís estrutura geral (I) e L representa fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroKi, aicoxi C.,~Ct!i benzDKÍs scetoxi.. GCtNHJCCl^, 30,-Ph, alquiltio C^-CA ou SPhs com um álcool de fórmula de estrutura geral (III) s W-Z-OH 11 ϊ em que W e Σ sSo definidos do mesmo modo qus para a fórmula de estrutura qeral b5 d tratamento de um lactol representado pela fórmula de estrutura geral (II), em qus R15 R% R'"% R^5 e R“ sSo definidos da mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (I) e L representa hidroxi, cora um halsto de fórmula de estrutura geral (IV); em que W e Z síío definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (I) e Hal representa flúor, cloro, bromo ou iodo.

c> a redução de um éter ds laetol insaturado de fórmula de estrutura geral Cv>s w

v ι

_ '= ν " 5 s m que W3 2^ K% R" 3 Rw e R'' sSo definidos 'do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral íI)? com hidrogénio na presença de um catalisador adequado (por exemplo paládio a 1& % sobre carvSo vegetal)s d) o tratamento de um éter sulfonil-ciclico de fórmula de estrutura geral (VI5s

em que W,, Z, R"% R'5 Rw s R“ slo definidas do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral Cl), com um reagente de Bri-gnard de fórmula de estrutura geral (VII) em que R"' é definido do mesmo modo que para a fórmula da estrutura geral (I) com a sxcspçSo de que t ê um inteiro igual a zeroj, na presença de brometo de zinco anidro em tetra-hidrofurano seco s ou e) o tratamento de um siiil-epóxido de fórmula de estrutura geral (VIII) VIII (CH3)3Si 0 R' R2 i *7 em que R* e R*- são definidos do mesmo modo que para a fórmula da estrutura geral (I)5 com um álcool ds fórmula ds estrutura geral C111) „ 2S* - Processo da acordo com a reivindicação 15. carac--teriçado por se preparar um composto em que il representa um grupo piridilo5 pirimidilo5 triazolilo? bencimiaacolilo ou um grupo i0sidacoL455--cjpiriclilos estando todos estes grupos facultativamente substituídos conforme sa encontra definido na reivindicação 1 = 3§= - Processo ds acordo com as reivindicações 1 e 25 caractericado por se preparar um composto em que Z representa um grupo slcanodi-ilop um grupo alcanodi-ilo ou um grupo alcino-di-ila. 41« - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 3, caracterizado por se preparar um composto em que U representa um grupo fenileno ou um grupo tiazolediilo. 5â. Processa de acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 4?. caractsrizatío por se preparar um composto em que q representa o inteiro Θ ou í„ ι

óâ. ~ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 5, caracterizado por se preparar um composto em que r representa o inteiro 1 ou 2= 7i» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 6? caracterizado por se preparar um composto em que t representa o inteiro ®»

S§. - Processo de s.caràa com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 7» caracterizado por se preparar um composto em que RJ" representa um átomo de hidrogénio» '?§ = - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 8? caracterizado por se preparar um composto ~T em que R'"’ representa um átomo de hidrogénio» 10è» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicarias dssda 1 até 9,; caracterizado por se preparar um composto 4 em que H ' representa um átomo de hidrogénio» íisL - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 10? caracterizado por se preparar um compos-to em que R'"' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C^» :12§„ - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até IIs caracterizado por se preparar um compos- L . to ssn qus R ! representa um átomo de hidrogénio» Í3§. - Processo ds acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 12» caracterizado per se preparar um composto em qus R/ representa um átomo de hidrogénio» 141 = - Processo de acorda cam qualquer uma das reivindicações desde 1 até 13, caractsrizado por se preparar um compcs-P to em que R'“‘ representa um átomo de hidrogénio, 15®. ~ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 14= caractericado por se preparar urn compos- 9 to em que R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo aícoKi G, -C^ ou uni átomo de halogéneo* ièl» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 15=; caracterizadc por se preparar um compos- 1 ·Ά to em que R*" representa um átomo de hidrogénio, um grupo alço?;! C^-C^ ou um átomo da halogénso» 171» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até lé, caracterizado por se preparar um composto em que R*1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo álcool C^~C^= Í3§» - Processo ds acordo com a reivindicação í , caracterizado por se preparars Éter de Q-E3-~(3™P:í.ridil >prDpiIl~5-C3,4-dimeÍDxIfeniI j-gaaia-· butirolactol, Éter de 0~ E4-- {3-P i r id i 1 > but-3-in x 1 3-5- (3,4-d imetox i f eni 1 > - -qama-butirolac to1, áter de Q-E4-C3-Piridil)buti13-5-(3,4-dimetoKifenil)-qama-—butirolactol, átsr de 0-E5-C3-Piridil > pent-4-ini 1 j~5~ (3,4-dimetoKif enil }---qama-bu11ro1ac to1, Éter de 0-E5-Í3~Piridi1) penfci i 3-5-<3s 4~dÍjneto>?ifeni 1 >-qa;na-"butirolactol„ Éter de 0-E6—<3-Piridi1) heK-5-inil 3-5- <3=?4-dimetoKÍf enil ) — -gama-fautirolactol, Éter de Z-Q-E&-<3-Piridil >heK-5-enil J-5-(3:;4-dimetcKÍfeniI >--qama-buti rolacto!, éter de 0- E 6-- í3-Piridi 1 )heKÍ13-5-(3P4-diinetoKÍfenil i-sama--hutiroiactol5 éter ds 0-E3~í3-PiridiI }prop-2“inil.3-~5~(3í!4~dímeioxifenil )-· -qasBa-bu tirolactol? Éter de E-0-Ϊ3-í 3—Piritíil>prop—2-eni12-5—( 3 , 4-disetoK i fε πί I) -gaisa-bu t i ro 1 ac to 15 Éter de 0-E i-lieti 1-3- (3-pirídi I) prop-2-ini! 3-5-(3,, 4-disne to-% i t en i 1) -gama-bu t i ro 1 ac to 15 Éter de 0-El-Meti!-3-í3~piridiIípropil1-5-(3,4-oimetoKÍfe-n i 1) --gania-tau ti ro 1 ac: to I ,= Éter de 0-E3-<3~PiridiI)propíI1-5—(4-metoKÍfeni!)—aama—butira lacto 1 , éter de 0-E3-(3-Piridi!)propi13-5-<3?4 ?5-trimetoxifenil) — -qaffia-butirolactol5 Éter de 0-E3-<3~Piridil )propii3-5—(4-f luorcfenil )-gama-buti-rolacto! ? s

Étsr da Q--L3-<3--Piridil) propil 3-5-<4~clarafeniI) -aama-buti--rolactol, Éter da 0-E3-í3-Piridil) propi 13-5-C4-bromofersi 1 )-aama-buti- rDlactol? étsr da 0-E3-C3-Piridii)propil3~5~ < 3 ?4-dic1orofeni1)-oama--•butirolactol Étsr da 0--E3-(3~Piridil) propil 3-5- (3-c: lDro-4-MiaÍDK it anil)-~l -gama-butirolactol? étsr da 0~*E3-C3-Piridil)propil 3-5-fanil-gama-butirolacto 1 éter da 0-C2~Hidro>?i-3-<3-piridil) propi 13-5“(3s4-diclorofe-ni 1 )-oaina-butirolactol P étsr de 0-i. 3- (3-H.ir itíi 1} propi 1 J -õ-meti 1 ---5~ < 3 ? 4-dimeto>í xf e-nil)-gama--butirolactoIg Étsr da 0—CC4~< ΙΗ-2-fietx 1 benzimidiazi 1) íanil Jmeti 11-5--(3,4---dimetoxif anil >— gama-butlrolactol s éter da 0-£ C4-( lH-2--iÍetilhanzií!!Ídiazilmetil) fsnil jmetil Ϊ--5--(3s4-di*nato;iif anil )-qama--butí rolas tol =, éter de 0--3-C C4-( ΙΗ-2-Mati Ibenzimidiazi 1) f snil 3propi 1 3---5-- “•(3s4-rfÍJnatoKÍf aní 1)-gama--butirolactol 5 étsr da 0-€ L4-C3-TxazaloC3?2-a Jbsnzimidiazil) fenil3met.il3—5--í3?4-dimetoKifenil) -q asna- but i rol ao tol s t

Éter da Q—C r.2-(3-Piridi.i ) -4-fciasal il3meiii 3—5- (3,4-dimetaK i~ fen.il 3-gema-hutiroIactol ? éter de 0™C3"-<5~“PiriinidiI )hut-3-IniIj~5~í3?4-dimetGxifeniI -game.- bu tiro I ac to 1, éter da 0-E 3-(3 s5-Dimeti1 - is254-triazDl-4-i1>propi13-5-(3,4--dimetDKifeni1)-gama—butirolacto1, £ter da 0-E3—( iH-2“ttetiIimidasoE4,5-r3piridil>propi13-5— ' Jl -í354-dimetoxifsnil) -qama-bu t i ro l ac to 1 ? éter de 0~E4~<lH~2-MstiliíRidazoC4s5“c3piridil)buti 13-5-C3,4- -dimstoxifenil /-gama-butirolactol Éter da 0-E3-C lH-2-nstiliniidasoL4 = 5-c3piridil 3 propi 1 3-5-fe-n i1-gama-but i ro 1 ac to 15 Éter da Q-E3-ClH-2-MetilimidasoE4,5”C3piridil)propi 11---5-( 4--fluorofenil)-qama-butirolactol, Éter da 0-E3-Í :LH-2-nstIlinsidazoE4;i5“c3piridiI )propil 3-5-(4--bromofenil) -oama-butirolsctol, i Éter de u-l3-( iH-2-r1stili«íidszoC4,5-e3piridil )propil 3-0— -(334-tíiclorofenil)-qama-butirolactai5 Éter de 0-E3-C iH-2-f!etilimidasDE4?5-£;3piridil )propil 3-5-(3-—cloro—4—metoxifsnil)—gama—hutirolactol5 Éter de Q-C3-(ΙΗ-2-Msti1imidazotâ jS-clpiridil)propi13—5— ~ (3 ? 4 3 5-1r i me t o jí i f en i 1) -qama-bu t i ro 1 ac t o 13 ϊ

ou um sal par adiçlo ds ácido destes compostas. Í9i» ~ Método para d tratamento du profilaxia de doenças ou desordens mediadas pelo factor de açtivaçla ds plaquetas. caracterísado par se administrar um agente contendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 18s sendo a gama de dosagem de composto activo ds desde cerca ds ©501 mg até cerca de 14© mg por quilograma tis peso corporal por dia. 2Θί1. ~ Processo para a preparação de uma formulação farmacfutica ou veterinária, caracfcsricado por se incluir na referida formulação um composto ds acordo com qualquer uma das reivindicações desde 1 até 18 s um agente ds suporte farmacêutica s/ou vstsrinariamente aceitável. 21ã» - Processo para a preparação de um composto de fórmula de estrutura geral (117 s

em que K*, RA5 R'"·1, FC ? e R“ são definidos do mesmo modo que para a fórmula ds estrutura geral (!) s L representa fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi, sIccíkí C,bencoxi, acetoni, 0CÍNH7CC1-*., SO-^Ph, alquiltio 0¾ -CA ou SPhp caracterisado por = se tratar um sesta! de fórmula de estrutura gerai l T Λ / R120, R130‘ R6 R4 R2 RS R3 R1 IX i 2 _" Λ =¾ _ A em que R% R"", Hw? R ’, Rw e K“ são definidos do mesmo modo que 1 o i t, para a fórmula tís estrutura geral <l) e R"' e R* ' representam um _ Ί ~ i qruoo alquilo ϋ,-ϋ, ou K*" e R“" em conjunto com os átomos de X i2 OKigénit; aos quais estão ligados forma um anel de 5 ou 6 membros, com ácido mineral aquosos ou D / se reduzir uma lactona de fórmula de estrutura

XII em que R·1, R% R^, H'~‘ e R° são definidos da mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (1), com um agente de reduçlo adequado: ou c) ss tratar uma sul fana ds fórmula ds estrutura

·*? 4 «; .àj sm que R‘"s R % Rw e Rw sâía definidos tía mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral | ou d) ss converter um derivado de lactai ds fórmula de estrutura geral II num outro lactai de fórmula ds astrura geral IIs por meio de um ou vários dos processos seguintsss i) tratamento da um derivada de lactai de 1 _ v T. ã. S Af fórmula de estrutura geral II, sm que R'" 5 K"~, R", R ‘, Rw e R" são definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (De L. é alcali com ácido benzsnosulfónico e cloreto de cálcio anidro em pó em diclorornstano, de modo a obter-se um derivado de lactol de fórmula tíe estrutura geral II, em que RA5 R*" f R"“· s R*% R~ e R5"' slo definidos do mesmo modo que para a fórmula da estrutura geral (I) e L é SO^Phs ii) tratamento de um derivado de lactol de fórmula de estrutura geral II3 em que R1, R^'·„ R’-‘? R4, R5 e R& sSo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (De L é hxdroxi,; com NCCC1-,· s hidreto ds sódio em diclorome-tano ds modo a obter-se um derivado ds lactol da fórmula de -: -·—» nr /ι -;ςτ estrutura geral 115 em que R% R'% R’"% R% R'"1 s Rw sao definidos do mesmo modo que para a formula de estrutura geral (!) e L é OCCNH/CCi.^ iii) tratamento de um derivado de Iactol de fórmula de estrutura geral Il3 em que R% R-1", R'-% R 1 * R e R!J sao definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral íl) e L. é alcoKi ~CZ 5 com PhSSiMe^. na presença de tiflato de trimstiIsi1ilo em diclorometano ou de iodeto de zinco anidro e iodeto de fcetrabutilamónia em 152~dicloraetano tíe modo a obter-se um derivado de Iactol de fórmula de estrutura geral II, em que •ι ο τ 4 n _ 5 R% FC~, R% R 'R'~ e H slo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (De L à SPhp iv) tratamento de um derivado de Iactol de J v . fr /1 λ, fórmula de estrutura geral II ;i em que R 5 R^, R'“'_, R '» R'~ s Rw sSo definidos do mesma modo que para a fórmula ds estrutura geral (I) e L é hidroKi ou acetoKi, com um haleto de hidrogénio em anidrido acético ds modo a obter-ss um derivado de Iactol de 1 7 _ U 4 _ S A fórmula de estrutura geral ll? em que R"s R"'5 R-? R -5 R“ a R“ sSd definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (D s L é fluoro, cloro, bromo ou ioda:; s/ou v) conversão de um derivado de Iactol de fórmula •1 o t ,a n ,1, ds estrutura geral II, em que R"? R"“? R", R ‘, R~ s R" sao definidos do mesmo modo que para a fórmula ds estrutura geral <I) e L é hidroKij com um anidrido acético e haleto de zinco anidro de modo a obter-ss um derivado de Iactol de fórmula de estrutura geral I X ? em que R~ s R~5 R'"% FC, Ft~ s R5"^ sSo definidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral (I) e L é clorQ5 bromo ou iodo,

22§« -- Processo para a preparação de um composto de fórmula ds estrutura geral <V)s w

v

·; ~r em que W, Z, R-1 ? R*"s Rw e R’"' são definidos do mesmo modo que para a fórmula ds estrutura geral = caracterisado por se tratar um éter de lactei substituído com selenilo ds fórmula ds estrutura geral XXIIs

XXII 1 v ~ =·-- em que Ws Z, K“, n*~s FC s Rw , são definidas do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral <1), com peróKido ds hidrogénio a 23â* — Processo para a preparação de um composto de fórmula de estrutura geral <VI)s

♦ {. 1 -Ή

VI em que W* Z, R'% R'= s Ru são definidos do mesmo modo que N„t? para a fórmula de estrutura geral < I) § caracterisado por se tratar uma bis-sulfona de fórmula de estrutura geral XXIVs

XXIV »t .-5. —~ '-~i em qus Rw5 R‘5 Rí_ e Rws slo definidas do mesmo modo c^ue para a fórmula de estrutura geral CI)s com um álcool de fórmula de estrutura geral III3 sob condições adequadas» 24ã» - Processo para a preparação de um composto de fórmula de estrutura geral (VIII)s i I * \ VIII (CHataSi^lV^X' 0 R' R2 em qus R“ s H'" slo definidos do mesmo modo qus para a fórmula de estrutura geral <I)h caracterizado por se fazer reagir um vinil-silano de fórmula de estrutura geral XXv? (CH3,3Si^2 XXV 1 r e® que K* e R" são deTinidos do mesmo modo que para a fórmula de estrutura geral , com um perosi-ácido, sob condiçSas adequadas» Lisboa, 2à de Abril de 1991

J. PEREIRA DA GRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR COROON, 10-A 3.“ 1200 LISBOA