JPH0859664A - 化合物 - Google Patents

化合物

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JPH0859664A
JPH0859664A JP7201126A JP20112695A JPH0859664A JP H0859664 A JPH0859664 A JP H0859664A JP 7201126 A JP7201126 A JP 7201126A JP 20112695 A JP20112695 A JP 20112695A JP H0859664 A JPH0859664 A JP H0859664A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 メチシリン耐性ブドウ球菌、メチシリン耐性
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球
菌、複耐性エンテロコッカス・フェシウム等の耐性グラ
ム陽性病原体に有効な活性を持つ化合物を開発するこ
と。 【解決手段】 式（I） 【化１】 （式中、Ｒ1はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ルまたは１−フルオロエチルであり；Ｒ2は水素または
Ｃ1-4アルキルであり；Ｘ1は酸素または硫黄であり；お
よびＡは次式 【化２】 ［式中、各々の環は随意に置換されており、Ｂは式−Ｃ
Ｈ2−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ2）n1−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ2−、−Ｃ
（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−Ｘ2−、−（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）
ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（式中ｎは
１または２であり、ｎ1は２または３であり、およびＸ2
はＮＨ、ＯまたはＳである）である］）の化合物および
医薬として受容可能な塩またはインビボで加水分解可能
なエステルが、上述のような耐性グラム陽性病原体に有
効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗生物質化合物およ
び特に二環式ケトンを含むカルバペネム抗生物質に関す
る。本発明はさらにその製造のための方法、その製造に
有用な中間体、治療薬としてのその使用およびそれらを
含む医薬組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術】国際微生物コミュニティは、抗生物質耐
性の進化が現在利用可能な抗細菌剤が有効でなくなるで
あろう株を生み出すことについて重大な関心を払ってい
ることを表明している。一般に、細菌病原体はグラム陽
性またはグラム陰性病原体に分類できるであろう。グラ
ム陽性またはグラム陰性病原体の両方に有効な活性を持
つ抗生物質化合物は一般に広い活性のスペクトルを持っ
ていると考えられている。本発明の化合物はグラム陽性
病原体に対して特に良好な活性を持つため主としてグラ
ム陽性病原体に有効であると考えられる。
【０００３】グラム陽性病原体（例えば、ブドウ球菌、
腸球菌および連鎖球菌）は耐性株が発生すると、処置が
困難でありおよび一度広がったら病院環境から根絶する
のが困難であるため特に重要である。そのような株の例
はメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン
耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニ
シリン耐性肺炎球菌および複耐性エンテロコッカス・フ
ェシウムである。
【０００４】そのような耐性ブドウ球菌病原体の処置の
ための主な臨床的に有効な抗生物質はバンコマイシンで
ある。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎臓毒性お
よび聴器毒性が付随する。さらに、最も重要なことはバ
ンコマイシンおよび他の糖ペプチドに対する抗細菌耐性
も出現している。この耐性は一定の速度で増加してお
り、グラム陽性病原菌の処置においてこれらの薬剤をだ
んだん無力にしている。
【０００５】本発明者は、ＭＲＳＡおよびＭＲＣＮＳを
含むグラム陽性病原菌および特に、バンコマイシンに耐
性を示す種々の株およびアミノグリコシドおよび臨床的
に使用されるβ−ラクタムの両方に耐性のＥ．フェシウ
ムに対して有用な活性を持つ二環式ケトンを含む限られ
た組のカルバペネムを発見した。
【０００６】過去２０年間に渡って、多くの研究がカル
バペネム抗生物質に対してなされてきており、現在二つ
のカルバペネム、イミペネムおよびパニペネムが市販さ
れている：
【化７】 イミペネム パニペネム これらのカルバネペム化合物は両方とも広いスペクトル
の薬剤と考えられている。
【０００７】ここで注目されるカルバペネム誘導体は一
般的に受け入れられている半系統的命名法に従って名付
けられている：
【化８】 ＥＰ−Ａ−１８４８４４および１８６０５７は式−Ｒ4
−Ｘ−Ｒ5（式中、Ｒ4はＣ2-4アルキルを含む種々の連
結基であり、Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ
−または−ＮＨ−であり、およびＲ5はヘテロ環式およ
びヘテロアリールイウム置換基を含むことができる非置
換または置換脂肪族基である）の２−位置換基を持つ広
範囲なカルバペネムを開示している。Ｒ5は置換フェニ
ルおよび一または二環式ヘテロ環式基を含むようにより
特別に定義されている。これらの化合物は広いスペクト
ルの抗菌剤として記載されている。
【０００８】式−ＣＨＸＹ（式中、Ｘはフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードまたは水素であり、Ｙは種々の−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ基またはＳＲ17、ＳＯ
Ｒ17、ＳＯ2Ｒ17、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ードの内の一つであり得る）の２−位置換基を持つΔ2
−エンド、Δ1−エンドおよびエキソカルバペネム化合
物がＵＳ５，０６８，２３２に開示されている。この特
許において、Ｒ17は随意に置換されたフェニル環または
融合フェニル環（随意にフェニル環は５ーまたは６ー員
のヘテロアリール環に融合される）であり得る。この化
合物は抗生物質およびβ−ラクタマーゼ阻害剤として一
般的に開示されている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】ＥＰ−Ａ−１８４，８
４４、ＥＰ−Ａ−１８６，０５７またはＵＳ５，０６
８，２３２の化合物が上記のような耐性グラム陽性病原
体に対して特に有益な活性を持っているとの示唆はどこ
にも無い。
【００１０】
【課題を解決するための手段】当該技術分野で示唆され
ていない限られた組の化合物が発見され、それは最も広
く使用されている抗生物質に耐性であることが知られて
いる微生物を含む広範囲のグラム陽性病原体に対して良
好な活性を持っている。
【００１１】従って、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【化９】 式中、Ｒ1はヒドロキシメチル、1ーヒドロキシエチルま
たは1ーフルオロエチルであり；Ｒ2は水素またはＣ1-4ア
ルキルであり；Ｘ1は酸素または硫黄であり；およびＡ
は式
【化１０】 ［式中、各々の環は随意に置換されており、Ｂは式−Ｃ
Ｈ2−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ
Ｈ2）n1−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ2−、−Ｃ
（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−Ｘ2−、−（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）
ＮＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（式中ｎは
１または２であり、ｎ1は２または３であり、およびＸ2
はＮＨ、ＯまたはＳである）である］である；および薬
剤学的に受容可能なその塩またはインビボで加水分解可
能なそのエステルを提供する。
【００１２】
【発明の実施の形態】好適にはＲ1は１−ヒドロキシエ
チルである。
【００１３】好適にはＲ2は水素またはメチルである。
【００１４】より好適にはＲ2はメチルである。
【００１５】好適には、Ｂは式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2
−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−ま
たは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−である。
【００１６】好適には、Ａは０、１または２の置換基に
より置換されている。
【００１７】Ａの環炭素原子に適した随意の置換基には
リストａ）およびｂ）に掲げたような置換基が含まれ
る： ａ）例えばアセチルまたはプロピオニルのようなＣ1-4
アルカノイル；例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキ
シエチルのようなヒドロキシＣ1-2アルキル；シアノ；
カルバモイル；例えばメチルカルバモイルまたはエチル
カルバモイルのようなＣ1-4アルキルカルバモイル；例
えばジメチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル
のようなジーＣ1-4アルキルカルバモイル；例えば、メチ
ルスルホニルまたはメチルスルフィニルのようなＣ1-4
アルキルＳ（Ｏ）p（式中、ｐは１または２である）；
アミノスルホニル；例えばメチルアミノスルホニルのよ
うなＣ1-4アルキルアミノスルホニル；例えばジメチル
アミノスルホニルのようなジーＣ1-4アルキルアミノスル
ホニル；例えばアミノメチルまたはアミノエチルのよう
なアミノＣ1-2アルキル；例えばメチルアミノメチルの
ようなＣ1-4アルキルアミノＣ1-2アルキル；例えばジメ
チルアミノメチルまたはジメチルアミノエチルのような
ジーＣ1-4アルキルアミノＣ1-2アルキル；ヒドロキシイ
ミノメチル；例えばメトキシイミノメチルのようなＣ
1-4アルコキシイミノメチル；例えばメタンスルホンア
ミドのようなＣ1-4アルカンスルホンアミド；例えば(Ｎ
−メチル)メタンスルホンアミドのような（Ｎ−Ｃ1-4ア
ルキル）Ｃ1-4アルカンスルホンアミド；または例えば
ピリジニウムメチル、Ｎ−メチルイミダゾリウムメチル
およびイミダゾールメチルのように、トリ−Ｃ1-4アル
キルアンモニウム、Ｎ−Ｃ1-4アルキルイミダゾリウ
ム、Ｎ−イミダゾールまたはＮ−ピリジニウム（環炭素
は随意にアミノにより置換されている）（ピリジニウ
ム、イミダゾリウムおよびイミダゾール環は環窒素によ
り連結されている）の一つで置換されたＣ1-2アルキ
ル；例えばメチルアミノおよびエチルアミノのようなＣ
1-4アルキルアミノ；例えばジメチルアミノおよびジエ
チルアミノのようなジーＣ1-4アルキルアミノ；例えばア
セトアミドのようなＣ1-4アルカノイルアミノ；例えば
チエニルメチレンのようなチエニルＣ1-2アルキレン；
ｂ）例えばメチルチオのようなＣ1-4アルキルチオ；例
えばメチルおよびエチルのようなＣ1-4アルキル；アミ
ノ；ベンゾイル；例えばベンゾイルメチルのようなベン
ゾイルＣ1-2アルキル；例えば２−オキソ−ブチルのよ
うな２−オキソＣ3-4アルキル；例えばフェニルアミノ
メチルのようなフェニルアミノＣ1-2アルキル；モルホ
リノ；例えばピリジルメチレンのようなピリジルＣ1-2
アルキレン；例えばブロモ、クロロおよびフルオロのよ
うなハロ；ニトロ；ヒドロキシ；例えばメトキシおよび
エトキシのようなＣ1-4アルコキシ；スルホン酸；およ
びトリフルオロメチル。
【００１８】好適にはＡは上記リストａ）から選択され
る一つにより置換され（環炭素原子上）、さらに上記リ
ストｂ）から選択される置換基により随意に置換されて
いる。好適にはリストｂ）からの置換基はメチルであ
る。
【００１９】特別の態様において、Ａは上記リストａ）
から選択された一つの置換基で環炭素原子が置換された
一置換体である。
【００２０】別の態様において、Ａは上記リストｂ）か
ら選択された一つの置換基で環炭素原子が置換された一
置換体である。
【００２１】特に好適な置換基はヒドロキシメチル、カ
ルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルイミダゾリウムメチ
ル、チエニルメチレン、ジメチルアミノメチルおよびジ
メチルアミノである。
【００２２】特には、Ａは環炭素原子がヒドロキシメチ
ルまたはカルバモイルで置換されている。
【００２３】別の態様ではＡの環炭素原子は置換されて
いない。Ａの環窒素原子に適した随意の置換基にはリス
トａ1）およびｂ1）に掲げたような置換基が含まれる： ａ1）例えばブロモメチルおよびブロモエチルのような
ブロモＣ1-4アルキル；例えばヒドロキシメチルおよび
ヒドロキシエチルのようなヒドロキシＣ1-4アルキル；
例えばシアノメチルおよびシアノエチルのようなシアノ
Ｃ1-4アルキル；例えばカルバモイルメチルおよびカル
バモイルエチルのようなカルバモイルＣ1- 4アルキル；
例えばピリジニウムメチル、メチルイミダゾリウムメチ
ル、ピリジルメチルおよびイミダゾリルメチルのような
Ｒa−（ＣＨ2）ｎ”、式中Ｒaはヘテロ原子として一つ
または二つの窒素原子を持つ５−または６−員ヘテロア
リール環であり、一つの環窒素は随意に四級化されてお
り、ｎ”は１−４である；例えばメチルチオメチル、エ
チルチオメチル、ピリジルチオメチルおよびイミダゾリ
ルチオメチルのようなＲbＳ（ＣＨ2）ｎ”、式中ｎ”は
上に定義した通りであり、ＲbはＣ1-4アルキルまたは一
つまたは二つの窒素原子を持つ５−または６−員ヘテロ
アリール環である；および ｂ1）例えばメチル、エチルおよびプロピルのようなＣ
1-4アルキル；アリルおよび３ーブテニルのようなＣ1-4
アルケニル；アセチルおよびプロピオニルのようなＣ
1-4アルカノイル；ベンゾイル；およびピリドイル；こ
こでＡの環窒素原子上の置換基内のフェニルまたはヘテ
ロアリール基は随意に置換されている。そのような基と
して適した置換基の例としてはヒドロキシ、ハロ、Ｃ
1-4アルキル、ニトロ、アミノ、カルバモイル、シアノ
およびトリフルオロメチルが含まれる。
【００２４】好適には、Ａ中の環窒素は無置換であるか
またはリストａ1）からの置換基により置換されてい
る。
【００２５】別の態様では、Ａ中の環窒素は無置換であ
るかまたはメチルにより置換されている。
【００２６】Ａ上の随意の置換基はどちらの環に位置し
ていてもよい。従って、Ａのベンゼン部分またはＡの不
飽和部分またはこれらの環の両方が同時に置換されてい
るであろう。
【００２７】好適にはＡはＢ上で置換されている。
【００２８】術語’アルキル’は直鎖および分岐鎖の両
方を含んでおり、例えばＣ1-4アルキルはエチル、ｎ−
プロピルおよびイソプロピルを含んでいる。この規定は
他の基にも適用される。
【００２９】本発明は式（Ｉ）の化合物（５−位での絶
対的立体化学が式（Ｉ）に示されている）のすべてのエ
ピマー、ジアステレオ異性体および互変異性体形を含ん
でいる。式（Ｉ）の化合物は多くの他の立体中心を持っ
ている、すなわち：基Ｒ2内（Ｒ2が１−フルオロエチル
または１−ヒドロキシエチルの場合）；およびＲ1がＣ
1-4アルキルの場合の６−位，１−位。
【００３０】好適な化合物はベーターラクタム環プロト
ンがお互いに関してトランスコンフィギュレーションに
ある化合物である。Ｒ2が１−フルオロエチルまたは１
−ヒドロキシエチルの場合はコンフィギュレーションが
Ｒであるのが好適であり、Ｒ1がＣ1-4アルキルの場合は
１Ｓコンフィギュレーションの形の化合物が好適であ
る。
【００３１】従って、化合物の好適な組は式（II）：
【化１１】 （式中Ｒ2、Ｘ1およびＡは前に定義した通りであり、Ａ
は随意に置換されている）の化合物および薬剤学的に受
容可能なその塩およびそのインビボで加水分解可能なそ
のエステルである。
【００３２】適した薬剤学的に受容可能な塩には塩酸
塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩およびリ
ン酸および硫酸と形成される塩のような酸付加塩が含ま
れる。別の態様においては、適した塩は例えばナトリウ
ムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、例えばカル
シウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属
塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベ
ンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミンのよう
な有機アミン塩または例えばリジンのようなアミノ酸の
ような塩基塩である。
【００３３】好適な薬剤学的に受容可能な塩はナトリウ
ムおよびリジン塩であり、最も好適であるのはナトリウ
ム塩である。しかしながら、製造工程での塩の単離を容
易にするためには薬剤学的に受容可能であるかないかに
かかわらず、選択された溶媒により溶解性が低い塩が好
適であろう。
【００３４】インビボで加水分解可能なエステルはヒト
の体内で加水分解されて親化合物を産生するような薬剤
学的に受容可能なエステルである。そのようなエステル
は試験する化合物を試験動物に投与し（例えば静脈
内）、続いて試験動物の体液を検査することにより同定
できる。カルボキシに適したインビボ加水分解可能エス
テルには、例えばメトキシメチルのようなＣ1-6アルコ
キシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、
フタリジルエステルのようなＣ1-6アルカノイルオキシ
メチルエステル、例えば１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチルのようなＣ3-8シクロアルコキシカ
ルボニルオキシ−Ｃ1-6アルキルエステル；例えば５−
メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルのよ
うな１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステ
ル；および例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル
のようなＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルが含
まれ、本発明の化合物のカルボキシ基で形成されるであ
ろう。ヒドロキシに対して適したインビボ加水分解可能
エステル形成基にはアセチル、プロピオニル、ピバロイ
ル、例えばエトキシカルボニルのようなＣ1-4アルコキ
シカルボニルおよびフェニルアセチルが含まれる。
【００３５】式（Ｉ）の化合物または薬剤学的に受容可
能な塩またはそのインビボ加水分解可能エステルをヒト
を含む哺乳類の治療的処置、特に感染の処置に使用する
ためには、標準薬学的作業に従って医薬組成物として通
常処方される。
【００３６】それ故、本発明の別の態様では式（Ｉ）の
化合物または薬剤学的に受容可能な塩またはそのインビ
ボ加水分解可能エステルおよび薬剤学的に受容可能な担
体を含む医薬組成物が提供される。
【００３７】本発明の医薬組成物は処置が所望されてい
る疾患状態のための標準法により投与されるであろう
（例えば、経口、直腸または非経口投与）。これらの目
的のため、本発明の化合物は既知の手段により、例えば
錠剤、カプセル、水性または油性溶液または懸濁液、乳
剤、分散可能散剤、座剤および無菌の注射可能水性また
は油性溶液または懸濁液の形に処方される。
【００３８】本発明の化合物は乾燥粉末充填バイアル
（本発明の化合物を単独で含む）または乾燥配合化混合
物として処方されるであろう。例えば、本発明の酸性化
合物はアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と乾燥配合さ
れるであろう。本発明の化合物の凍結乾燥処方が可能で
ある（単独でまたは標準賦形剤と）。標準賦形剤にはマ
ンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、
塩化ナトリウム、デキストラン、スクロース、マルトー
ス、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、グリシ
ン、マンノース、リボース、ポリビニルピロリジン（Ｐ
ＶＰ）、セルロース誘導体、グルタミン、イノシトー
ル、グルタミン酸カリウム、エリスリトール、セリンお
よび他のアミノ酸および例えばリン酸水素二ナトリウム
およびクエン酸カリウムなどの緩衝化剤のような構造形
成剤、低温保護剤およびｐＨ調節剤が含まれる。
【００３９】本発明の化合物に加えて本発明の医薬組成
物は他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、他のベーター
ラクタムまたはアミノグリコシド）、ベーターラクタマ
ーゼ阻害剤（例えばクラブラン酸）、尿細管遮断薬（例
えばプロベネシド）および代謝系酵素の阻害剤（例えば
デヒドロペプチダーゼの阻害剤、例えばシラスタチンの
ようなＺ−２−アシリアミノ−３−置換プロペオエー
ト）および腎臓への有害反応を軽くするＮ−アシル化ア
ミノ酸（例えばＥＰ−Ａ−１７８９１１参照）から選択
される一つまたはそれ以上の薬剤を含んでもまたは同時
に投与してもよい。
【００４０】本発明の適した医薬組成物は、例えば本発
明の化合物を１００ｍｇから１ｇ含んでいる錠剤または
カプセルのように単一剤形の経口投与に適したものであ
る。
【００４１】本発明の好適な医薬組成物は静脈内、皮下
または筋肉内注射に適したものであり、例えば本発明の
化合物を１から５０％ｗ／ｗ含む無菌で注射可能なもの
である。
【００４２】本発明の医薬組成物は細菌により起こされ
る感染を攻撃するため、イミペネムに対して用いられる
方法と同一の一般的方法で通常ヒトに投与されるであろ
う（イミペネムの臨床使用と比較して本発明の化合物の
効力および作用持続のための用量が相当すると酌量され
る）。従って、各々の患者は毎日０．０５から５ｇ（好
適には０．１から２．５ｇ）の本発明の化合物を静脈
内、皮下または筋肉内投与で受けるであろうし、組成物
は１日１から４回で投与される。静脈内、皮下または筋
肉内投与は大量注射で与えてもよい。もしくは、静脈内
投与はある時間にわたる連続的注入により与えてもよ
い。もしくは、各々の患者は非経口日用量とほとんど等
しい経口日用量を受け取ってもよい。従って、適した経
口日用量は０．０５から５ｇの本発明の化合物であり、
組成物は１日１から４回で投与される。
【００４３】本発明の別の態様では式（Ｉ）の化合物ま
たは薬剤学的に受容可能な塩またはそのインビボ加水分
解可能エステルの製造方法が提供され、それには式（II
I）：
【化１２】 （式中、Ｒ2およびＸ1は前に定義した通りであり、Ｒ10
は基Ｒ1、保護１−ヒドロキシエチルまたは保護ヒドロ
キシメチルであり、ＣＯＯＲ11はカルボキシまたは保護
カルボキシであり、およびＡ1は置換基が適当なら随意
に保護されているＡであり；および式中少なくとも一つ
の保護基が存在している）の化合物の脱保護が含まれて
おり；その後必要に応じ： ｉ）薬剤学的に受容可能な塩を形成する； ｉｉ）インビボ加水分解可能エステルを形成する。
【００４４】保護基は一般的に問題とする基の保護に適
当であると文献に記載されているまたは熟達した化学者
には既知である基が選択され、常法により導入されるで
あろう。
【００４５】保護基は一般的に問題とする保護基の除去
に適当であると文献に記載されているまたは熟達した化
学者には既知である常法により除去されるであろうし、
その方法は分子の別の場所の基に最小の侵害しか与えず
に保護基の除去が達成されるように選択される。
【００４６】式（III）の化合物は新規であり、本発明
の別の態様を形成する。
【００４７】便宜のため以下に保護基の特別の例が与え
られており、そこで”低級”とは、それが適用された基
が１−４の炭素原子を持っている事を意味している。こ
れらの例は全部を網羅してはいないことを理解された
い。保護基の除去法の特別な例が以下に与えられた場
合、これらも全部を網羅してはいないことを理解された
い。特別には記載されていない保護基の使用および脱保
護の方法ももちろん本発明の範囲に含まれている。
【００４８】カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪
族またはアラリファティックアルコールまたはエステル
形成性シラノールの残基であろう（該アルコールまたは
シラノールは好適には１−２０の炭素原子を含んでい
る）。
【００４９】カルボキシ保護基の例としては、直鎖また
は分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピ
ル、ｔ−ブチル）；低級アロコキシ低級アルキル基（例
えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシ
メチル）；低級脂肪族アシロキシ低級アルキル基（例え
ばアセトキシメチル、プロピニルオキシメチル、ブチリ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アル
コキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば１−メ
トキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えばｐ
−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ
（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル
およびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキ
ル）シリル低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエ
チル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリ
ルおよびビニルエチル）が含まれる。
【００５０】カルボキシ保護基の除去に特に適した方法
には例えば酸−、金属−または酵素触媒加水分解が含ま
れる。
【００５１】ヒドロキシ保護基の例としては低級アルケ
ニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えば
アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔ−
ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニ
ル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール低級
アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル
基（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；アリール低級アル
キル基（ベンジル）；およびトリアリール低級アルキル
基（例えばトリフェニルメチル）が挙げられる。
【００５２】アミノ保護基の例としてはホルミル、アラ
ルキル基（例えばベンジルおよび置換ベンジル、例えば
ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−
ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ
−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アル
コキシカルボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニ
ル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリ
ルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボ
ニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメ
チリデン）；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が
挙げられる。
【００５３】ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に特
に適した方法には、例えばｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのような基に対しては酸−、金属−または酵素
触媒加水分解が含まれ、シリル基、フルオリドのような
基に対しては光分解的に行われる。
【００５４】式（III）の化合物のカルボキシに好適な
保護基はアリル、ｐ−メトキシベンジルおよびｏ−ニト
ロベンジル基である。アリル基の除去に好適な方法は、
ジクロロメタン／酢酸エチルのような極性非プロトン供
与性溶媒混合物でのテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムを用いるパラジウム触媒による方法であ
る。ナトリウム塩の沈澱による生成物の単離を容易にす
るために２ーエチルヘキサン酸ナトリウムのようなナト
リウム塩が存在するであろう。
【００５５】ｐ−ニトロベンジル基の除去に好適な方法
は、酸性媒質中でパラジウム触媒または亜鉛を用いる水
素添加である。
【００５６】ｐ−メトキシベンジル基の除去に好適な方
法は、ジクロロメタン／アニソール混合物中での塩化ア
ルミニウム（ＡｌＣｌ3）による方法である。
【００５７】ヒドロキシの好適な保護基はアリルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルおよ
びｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル保護基であ
る。
【００５８】本発明の別の態様では ａ）式（IV）および式（V）の化合物を反応させ：
【化１３】 （式中Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｘ1およびＡ1は前に定義した
通りであり、Ｌは脱離基である）または ｂ）式（VI）の化合物を環化して：
【化１４】 （式中Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｘ1およびＡ1は前に定義した
通りであり、Ｒ12−Ｒ14はＣ1-6アルコキシ、アリール
オキシ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノおよびジアリールア
ミノから独立して選択されるかまたはＲ12−Ｒ14の任意
の二つがｏ−フェニレンジオキシを表し；またはＲ12−
Ｒ14の一つがＣ1-4アルキル、アリル、ベンジルまたは
フェニルであり、他の二つの基はＣ1-4アルキル、トリ
フルオロメチルまたはフェニルから独立して選択され、
ここで任意のフェニル基は随意にＣ1- 3アルキルまたは
Ｃ1-3アルコキシで置換されており：および官能基は随
意に保護されており、およびその後必要に応じ： （ｉ）すべての保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に受容可能な塩を形成し； （ｉｉｉ）エステル化してインビボで加水分解可能なエ
ステルを形成する）式（I）および（III）の化合物が製
造されるであろう。
【００５９】適当であるのは式（IV）の化合物におい
て、Ｌはヒドロキシ基またはスルホネート（例えばＣ
1-6アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトル
エンスルホニルオキシ）のようなヒドロキシル基の反応
性エステルである。さらに、Ｘ1が硫黄である場合、Ｌ
はハロ（例えばヨウ素）である。望ましくは、Ｌはヒド
ロキシである。
【００６０】式（IV）の化合物およびその製造はカルバ
ペネムの文献に知られており、例えば実施例またはＥＰ
−Ａ−２９２１９１に記載されている方法と同様の方法
で製造されるであろう。
【００６１】式（IV）および（V）の化合物の反応は典
型的には例えばMitsunobu反応（Mitsumobu,O.Synthesi
s,1981,1）の使用のために記載されているような緩和な
中性条件下で実施される。
【００６２】Mitsunobu反応は、ジクロロメタン、トル
エンまたはＴＨＦのような無水溶媒中、ジ（Ｃ1-4アル
キル）アゾジカルボキシレート（例えばジイソプロピル
アゾジカルボキシレートおよびジエチルアゾジカルボキ
シレート）およびトリフェニルホスフィンまたは１’
１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）
およびトリブチルホスフィン存在下、室温で実施するの
が適している（Tet.Lett.,34,1993,1639-1642）。Ｘ1が
硫黄の場合、ＡＤＤＰおよびトリブチルホスフィンを使
用するのが好適である。
【００６３】式（V）の化合物は商業的に入手可能であ
るか、または、以下の実施例の方法またはそれらと類似
のまたは同様の方法のような熟練した化学者には既知の
標準法により製造される。チオール化合物の製造のより
詳細な情報は’The Chemistry of the thiol group'パ
ート１および２、Saul Patai編（John Wiley & Sons）
に示されている。例えば、ブロモ基はＮ−メチルピロリ
ドン中でＮａＳＨと反応させて、またはブチルリチウム
続いてジメチルスルフィドと反応させ、メタンチオレー
トで脱メチルすることによりチオール基に変換できる
（Testaferri et al.,Tetrahedron Letters(1980),21,3
099およびSynthesis(1983),751）。より一般的には、ク
ロロおよびブロム化合物のようなハロ化合物はパラジウ
ム存在下カリウム トリ（イソプロピル）シリルスルフ
ィドと反応させ続いてフッ化カリウムで処理する事によ
りチオールに変換できる（Tetrahedron Letters(1994),
35,3224）。更に別法として、ヒドロキシ基はジメチル
ホルムアミドのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのよ
うな弱塩基存在下Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルと
反応させてジメチルチオカルバミン酸Ｏ−エステルを形
成させ、加熱してジメチルチオカルバミン酸Ｓ−エステ
ルに異性化し、メタノールのようなプロトン供与性溶媒
中で水酸化ナトリウムのような強塩基を用いてチオール
へ変換できる（Newman et al.,J.O.C.(1966) 31,3980お
よびMayer et al.,Tetrahedron Letters(1994),35,216
1）。
【００６４】式（VI）の化合物において、Ｒ12−Ｒ14は
独立してメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プ
ロポキシまたはｎ−ブトキシのようなＣ1-6アルコキ
シ；随意に置換されたフェノキシのようなアリールオキ
シ；フェニルのようなアリール；ジメチルアミノまたは
ジエチルアミノのようなジ−Ｃ1-6アルキルアミノ；ジ
フェニルアミノのようなジアリールアミノから選択さ
れ、またはＲ12−Ｒ14の二つがｏ−フェニレンジオキシ
を表すのものが適している。Ｒ12−Ｒ14の各々が同一の
基を持ち、フェニルであるものが好適である。
【００６５】式（VI）の化合物は本分野では既知の普通
の条件下で環化し、式（II）の化合物を形成する。典型
的条件は、トルエン、キシレンまたは酢酸エチルのよう
な実質的に不活性有機溶媒中、６０ー１５０℃の範囲の
温度での加熱である。典型的には反応は窒素雰囲気下で
実施される。
【００６６】式（VI）の化合物は式（V）および（VII）
【化１５】 （式中Ｒ2およびＲ10−Ｒ14は前に定義した通りであ
り、Ｌ1は脱離基である）の化合物を一緒に反応させる
事により好都合に製造される。
【００６７】化合物（VII）において、Ｌ1が式（IV）の
Ｌで定義したようなヒドロキシ基の反応性エステルのヒ
ドロキシ基であるものが適している。好適にはＬ1はメ
シレートである。
【００６８】式（V）および（VII）の化合物の反応はジ
クロロメタンまたはＤＭＦの様な有機溶媒中、Ｎ−エチ
ルジイソプロピルのような塩基存在下、−７０℃から−
４０℃の温度範囲で都合よく実施される。
【００６９】Ｌ1がヒドロキシである式（VII）の化合物
は本分野で既知である。それらは典型的には例えば、Ｅ
Ｐ−Ａ−に記載されている方法と同様の方法を用いて式
（VIII）の化合物から製造される：
【化１６】 式（VI）の化合物は新規であり、本発明の別の態様を構
成している。
【００７０】以下の生物学的試験法および実施例は本発
明を例示するためのものである。
【００７１】抗菌活性 本発明の薬剤学的に受容可能なカルバペネム化合物は、
病原性細菌に対する活性をスクリーニングするのに使用
される標準グラム陽性微生物に対し、インビトロで良好
な活性のスペクトルを持つ有用な抗菌剤である。注目す
べきは、本発明の薬剤学的に受容可能なカルバペネム化
合物は腸球菌、肺炎球菌および黄色ブドウ球菌およびコ
アギュラーゼ陰性ブドウ球菌のメチシリン耐性株に対し
て活性を示した。特定の化合物の抗菌スペクトルおよび
効力は標準試験系で決定されるであろう。
【００７２】本発明の化合物の抗菌性はまたインビボで
の通常の試験でも示されるであろう。
【００７３】カルバペネム化合物は一般的に温血動物に
比較的無毒であることが観察されており、この通則は本
発明の化合物に対しても守られていた。
【００７４】ＭＣＩ（最小阻害濃度）データは代表的な
化合物に対してミューラーヒントン（ＭＨ）寒天を用い
る標準インビトロ試験系で観察された。
【００７５】ブドウ球菌は、ＭＨ寒天上で、１０5ｃｆ
ｕ／スポットの接種物および３０℃の温度で４８時間イ
ンキュベーションという条件、即ちメチシリン耐性株の
発現の標準試験条件で試験された。
【００７６】連鎖球菌および腸球菌は５％脱繊維ウマ血
を補給したＭＨ寒天上で、１０4ｃｆｕ／スポットの接
種物および５％炭酸ガス雰囲気下３７℃で４８時間イン
キュベーションという条件で試験された。（いくつかの
試験微生物の増殖に血液が必要とされる。） 本発明は以下の実施例により例示されるが、そこで： ａ）ｎｍｒスペクトルは特に示さない限り４００ＭＨｚ
で記録されており、データはδ（ｐｐｍ）で与えられて
いる； ｂ）ＤＭＦはジメチルホルムアミドである； ｃ）ＴＨＦはテトラヒドロフランである； ｄ）ＣＨ3ＣＮはアセトニトリルである； ｅ）ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である； ｆ）ＤＥＡＤはジエチル アゾジカルボキシレートであ
る； ｇ）ＡＤＤＰは１’，１’−（アゾジカルボニル）ジピ
ペリジンである； ｈ）ＤＩＡＤはジイソプロピル ジアゾジカルボキシレ
ートである。
【００７７】
【実施例】実施例１ （1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-
(1-テトラロン-5-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カ
ルボン酸ナトリウム塩 アリル（1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチ
ル-2-(1-テトラロン-5-イルオキシメチル)カルバペネム
-3-カルボキシレート（１１１ｍｇ；０．２６ミリモ
ル）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（３ｍ
ｌ）混合溶液に、アルゴン雰囲気下トリフェニルホスフ
ィン（２０ｍｌ；０．０７８ミリモル）、２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム（０．２２モルＡｃＯＥｔ溶液を
１．２４ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（３０ｍｇ；０．０２６ミリモル）を
加えた。２０分後、溶媒を除去し、残渣をエーテルと摩
砕した。得られた固形物を水に再溶解し、水中のアセト
ニトリル濃度勾配（１０−１５）を用いて逆相シリカ
（Nucleosil 120 C18 10μM）で精製すると、凍結乾燥
後に表題化合物を泡状物として得られた（５８ｍｇ，５
４％）。
【００７８】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.12-1.16(m,6H);2.05(t,2H);2.55-2.61(m,2
H);2.9(t,2H);3.2-3.3(m,2H);3.91-3.98(m,1H);4.08(d
d,1H);4.8(d,1H);5.48(d,1H);7.2(d,1H);7.25-7.31(m,1
H);7.49(d,1H)。
【００７９】ＭＳ（＋ｖｅ）ＦＡＢ：４０８（ＭＮ
ａ+）。
【００８０】出発原料は以下のようにして製造される：
アリル（1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-ヒド
ロキシメチル-1-メチルカルバペネム-3-カルボキシレー
ト［（3S,4R,1'R,1"R)-1-(アリルオキシカルボニルトリ
フェニルホスホラニリデンメチル)-3-(1'-ヒドロキシエ
チル)-4-(1"-(ヒドロキシメチルカルボニル)エチル)ア
ゼチジン-2-オン（４０１ｍｇ、０．７８９ミリモル）
のトルエン（１５ｍｌ）溶液を１１０℃で１時間加熱す
ることにより製造された］に室温でトリフェニルホスフ
ィン（２０７ｍｇ、０．７８９ミリモル）を加えた。5-
ヒドロキシ-1-テトラロン（１１６ｍｇ；０．７１７ミ
リモル）およびＤＩＡＤ（１５５μｌ；０．７８９ミリ
モル）をトルエン（１ｍｌ）に希釈した。得られた溶液
は室温で１５分間撹拌し、リン酸緩衝液（０．５Ｍ；ｐ
Ｈ７，５ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配し
た。有機相を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／石油エーテ
ル（６０／４０）で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製するとアリル（1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキ
シエチル)-1-メチル-2-(1-テトラロン-5-イルオキシメ
チル)カルバペネム-3-カルボキシレートを油状物として
得た（１１３ｍｇ、３７％）。
【００８１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.28(d,3
H);1.36(d,3H);2.13(t,2H);2.62-2.66(m,2H);2.90(t,2
H);3.31(dd,1H);3.45-3.5(m,1H);4.11-4.13(m,1H);4.25
(dd,1H);4.74-4.84(m,2H);4.81(d,1H);5.28-5.31(m,1
H);5.43-5.48(m,1H);5.50(d,1H);5.93-6.03(m,1H);7.02
-7.04(m,1H);7.23-7.28(m,1H);7.67-7.69(m,1H)。
【００８２】実施例２ （1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-
(1-テトラロン-7-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カ
ルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル（1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-
メチル-2-(1-テトラロン-7-イルオキシメチル)カルバペ
ネム-3-カルボキシレートから製造された（収率：４
５．７％）。
【００８３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.05-1.19(m,6H);1.98-2.08(m,2H);2.59(t,2
H);2.87(t,2H);3.17-3.29(m,2H);3.91-4.0(m,1H);4.08
(dd,1H);4.77(d,1H);5.42(d,1H);7.17(dd,1H);7.28(d,1
H);7.36(d,1H)。
【００８４】ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（ＭＮａ+）。
【００８５】出発原料は以下のように製造された：7-メ
トキシ-1-テトラロン（５ｇ、２８ミリモル）、酢酸
（５０ｍｌ）および４８％臭化水素酸（２５ｍｌ）の混
合物を８時間環流し、氷上に注いでメチレンクロリドで
抽出すると、溶媒蒸発後に7-ヒドロキシ-1-テトラロン
を固形物として得た（４．４ｇ、９５％）。
【００８６】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：1.92
-2.04(m,2H);2.48-2.58(m,2H);2.77-2.86(m,2H);6.95(d
d,1H);7.16(d,1H);7.22(d,1H);9.56(s,幅広,1H）。
【００８７】アリル（1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエ
チル)-1-メチル-2-(1-テトラノン-7-イルオキシメチル)
カルバペネム-3-カルボキシレートは実施例１に記載し
た方法と同様の方法を用いて製造され、ただしトルエン
の代わりにＴＨＦが使用された（収率：３８％）。
【００８８】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.20-1.3
8(m,6H);2.06-2.18(m,2H);2.64(t,2H);2.90(t,2H);3.30
(dd,1H);3.40-3.50(m,1H);4.17-4.28(m,2H);4.69-4.90
(m,3H);5.24-5.52(m,3H);5.92-6.05(m,1H);7.05(dd,1
H);7.18(d,1H);7.54(d,1H)。
【００８９】ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８ ＭＮａ+。
【００９０】実施例３ （1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-(1-インダ
ノン-5-イルチオメチル )-1-メチルカルバペネム-3-カル
ボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された（収率：２８
％）。
【００９１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.08(d,3H);1.12(d,3H);2.59-2.62(m,2H);3.02
-3.06(m,2H);3.16-3.20(m,2H);3.75(d,1H);3.90-3.93
(m,1H);3.96(dd,1H);4.95(d,1H);7.33(d,1H);7.50(s,1
H);7.51(d,1H)。
【００９２】ＭＳ（＋ｖｅ）ＦＡＢ：４１０（ＭＮ
ａ+）。
【００９３】出発原料は以下のように製造された：（3
S,4R,1'R,1"R)-1-(アリルオキシカルボニルトリフェニ
ルホスホラニリデンメチル)-3-(1'-ヒドロキシエチル)-
4-(1"-(ヒドロキシメチルカルボニル)エチル)アゼチジ
ン-2-オン（４５０ｍｇ、０．８０ミリモル）の塩化メ
チレン（２３ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−６５
℃にてＮ−エチルジイソプロピルアミン（２８０ｍｌ；
０．８０ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド
（１４０μｌ；０．８０ミリモル）を加えた。４５分
後、混合物を酢酸エチルで抽出し、ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2の濃度勾配（３０−１００％）を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製すると（3S,4R,1'R,1"R)
-1-(アリルオキシカルボニルトリフェニルホスホラニリ
デンメチル)-3-(1'-ヒドロキシエチル)-4-(1"-(1-イン
ダノン-5-イルチオメチルカルボニル)エチル)アゼチジ
ン-2-オン（４４７ｍｇ、７８％）。
【００９４】上記化合物はトルエン（２０ｍｌ）中、ア
ルゴン雰囲気下１００℃で４５分間加熱することにより
結晶化した。溶媒留去後残渣をＣＨ2Ｃｌ2/ＣＨ3ＣＮ
（８０／２０および６０／４０）で溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーにかけて精製すると（1S,5R,6S,8R)
-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-(1-インダノン-5-イルチオ
メチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボキシレート
（１３９ｍｇ；５１％）を得た。
【００９５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.18(d,3
H);1.32(d,3H);2.65-2.7(m,2H);3.05-3.1(m,2H);3.25(d
d,1H);3.38-3.41(m,1H);3.51(d,1H);4.12(dd,1H);4.65-
4.81(m,2H);5.0(d,1H);5.25-3.30(m,1H);5.41-5.45(m,1
H);5.9-6(m,1H);7.25-7.3(m,1H);7.36(s,幅広,1H);7.42
-7.7(m,1H)。
【００９６】実施例４ （1S,5R,6S,8R)-2-(4-クロマノン-7-イルチオメチル)-6
-(1-ヒドロキシエチル )-1-メチルカルバペネム-3-カル
ボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された（収率：５８
％）。
【００９７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.07(d,3H);1.12(d,3H);2.7(t,2H);3.14-3.17
(m,2H);3.73(d,1H);4.90-4.93(m,1H);4.97(dd,1H);4.51
(t,2H);4.95(d,1H);6.93-6.98(m,2H);7.62(d,1H)。
【００９８】ＭＳ（＋ｖｅ）ＦＡＢ：４２６（ＭＮ
ａ+）。
【００９９】出発原料は以下のように製造された：アリ
ル（1S,5R,6S,8R)-2-(1-クロマノン-7-イルチオメチル)
-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3-カ
ルボキシレートはアリル（1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキ
シエチル)-2-(1-インダノン-7-イルチオメチル)-1-メチ
ルカルバペネム-3-カルボキシレートの合成のために実
施例３に記載した方法と同様の方法を用いて製造され
た。
【０１００】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.18(d,3
H);1.32(d,3H);2.77(t,2H);3.25(dd,1H);3.36-3.40(m,1
H);3.47(d,1H);4.13(dd,1H);4.2-4.25(m,1H);4.51(t,2
H);4.7-4.85(m,2H);4.97(d,1H);5.27-5.30(m,1H);5.42-
5.47(m,1H);5.94-5.99(m,1H);6.84-6.90(m,2H);7.75(d,
1H)。
【０１０１】実施例５ （1S,5R,6S,8R)-2-(クロマノン-6-イルチオメチル)-6-
(1-ヒドロキシエチル)- 1-メチルカルバペネム-3-カルボ
ン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された（収率：５１．４
％）。
【０１０２】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.10-1.18(m,6H);3.26-3.35(m,2H);3.92-4.01
(m,1H);4.12(dd,1H);4.88(d,1H);5.45(d,1H);6.32(d,1
H);7.38-7.47(m,2H);7.62(d,1H);8.24(d,1H)。
【０１０３】ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（ＭＨ+）。
【０１０４】出発物質は以下のようにして製造される：
アリル（1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-ヒド
ロキシメチル-1-メチルカルバペネム-3-カルボキシレー
ト［(3S,4R,1'R,1"R)-1-(アリルオキシカルボニルトリ
フェニルホスホラニリデンメチル)-3-(1'-ヒドロキシエ
チル)-4-(1"-(ヒドロキシメチルカルボニル)エチル)ア
ゼチジン-2-オン（５００ｍｇ、０．７４ミリモル）の
トルエン（４ｍｌ）溶液を１時間加熱還流し、溶媒を蒸
発させることにより製造された］のトルエン（６ｍｌ）
溶液に室温でトリフェニルホスフィン（２５３ｍｇ、
０．９６ミリモル）、6-ヒドロキシクロマン［J.Med.Ch
em.1991,34,248］（１３２ｍｇ；０．８１ミリモル）お
よびＤＥＡＤ（１５２μｌ；０．９６ミリモル）を滴加
した。室温で１５分間撹拌し、混合物を蒸発させ、酢酸
エチル／石油エーテル（３０／７０）で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーで精製するとアリル（1S,5R,6
S,8R)-6-(1-tertーブチルジメチルシリルオキシエチル)-
2-(クロモン-6-イルオキシメチル)-1-メチルカルバペネ
ム-3-カルボキシレートをゴム状物として得た（２５４
ｍｇ、６３．５％）。
【０１０５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0.08(s,3
H);1.22(d,3H);1.25(d,3H);3.27(dd,1H);3.38-3.48(m,1
H);4.18-4.27(m,2H);4.70-4.88(m,3H);5.23-5.54(m,3
H);5.90-6.04(m,1H);6.32(d,1H);7.30(dd,1H);7.42(d,1
H);7.64(d,1H);7.84(d,1H)。
【０１０６】上記化合物（２５０ｍｇ、０．４６ミリモ
ル）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、４℃にて酢酸（０．２
６５ｍｌ、４．６ミリモル）およびテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．１Ｍ；２．１ｍ
ｌ；２．３ミリモル）を加えた。混合物は４℃で一夜、
および室温で４時間撹拌した。水を加え、ＮａＨＣＯ3
で中和した（ｐＨ７）後、混合物を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル／石油エーテル（７０／３０）で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製するとアリル
（1S,5R,6S,8R)-2-(クロモン-6-イルオキシメチル)-6-
(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボ
キシレートをゴム状物として得た（収率；７７．３
％）。
【０１０７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.25(d,3
H);1.35(d,3H);3.20(dd,1H);3.40-3.52(m,1H);4.20-4.3
0(m,2H);4.70-4.91(m,3H);5.23-5.56(m,3H);5.92-6.06
(m,1H);6.32(d,1H);7.27(dd,1H);7.42(d,1H);7.63(d,1
H);7.84(d,1H)。
【０１０８】ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８（ＭＮａ+）実施例６ （1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-(1-インダ
ノン-5-イルオキシメチル)-1-メチルカルバペネム-3-カ
ルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された。
【０１０９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.1-1.15(m,6H);2.52-2.6(m,2H);3-3.06(m,2
H);3.19-3.23(m,2H);3.91-3.98(m,1H);4.07(dd,1H);4.8
5(d,1H);5.5(d,1H);6.96-7.97(m,1H);7.11(s,1H);7.56
(d,1H)。
【０１１０】出発物質は以下のようにして製造される：
5-メトキシ-1-インダノン（２ｇ、１２．３ミリモル）
のベンゼン（５０ｍｌ）溶液にＡｌＣｌ3（４ｇ、３１
ミリモル）を加えた。混合物は５時間加熱還流し、酢酸
エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2/Ｃ
Ｈ3ＣＮ（９０／１０）で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにかけて精製すると5ーヒドロキシー1ーインダ
ノンが黄色固形物として得られた（１．６５ｇ；９０
％）。
【０１１１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.58
-2.67(m,2H);2.94-3.01(m,2H);6.79(dd,1H);6.84(s,1
H);7.47(d,1H)。
【０１１２】アリル（1S,5R,6S,8R)-6-(1-tertーブチル
ジメチルシリルオキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-1-
メチルカルバペネム-3-カルボキシレート［(3S,4R,1'R,
1"R)-1-(アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホ
ラニリデン)メチル)-3-(1'-tertーブチルジメチルシリル
オキシエチル)-4-(1"-(ヒドロキシメチルカルボニル)エ
チル)アゼチジン-2-オン（５５２ｍｇ、０．８２ミリモ
ル）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を１時間１１０℃に加
熱することにより製造された］に室温でトリブチルホス
フィン（５１０μｌ、２ミリモル）、5-ヒドロキシーイ
ンダノン（１３３ｍｇ；０．９１ミリモル）およびＡＤ
ＤＰ（３１０ｍｇ；１．２ミリモル）を加えた。室温で
３時間撹拌した。ヘキサンを添加後、固形物を濾過し、
残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（９５／５）で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーで精製するとアリル(1S,
5R,6S,8R)-6-(1-(tertーブチルジメチルシリルオキシ)エ
チル)-2-(1ーインダノン-6-イルオキシメチル)-1-メチル
カルバペネム-3-カルボキシレートをあわ状物として得
た（３４７ｍｇ、８０％）。
【０１１３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0.01(s,6
H);0.8(m,9H);1.14-1.17(m,6H);2.58-2.61(m,2H);2.99-
3.02(m,2H);3.19(dd,1H);3.30-3.38(m,1H);4.12-4.18
(m,2H);4.62-4.76(m,3H);5.18-5.21(m,1H);5.35-5.40
(m,1H);5.48(d,1H);5.83-5.93(m,1H);6.81-6.85(m,2H);
7.61(d,1H)。
【０１１４】アリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエ
チル)-2-(1-インダノンー5ーイルオキシメチル)-1-メチル
カルバペネム-3-カルボキシレートは実施例５に記載し
た脱保護法と同様の方法を用いて製造された（収率 ８
０％）。
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.24-1.2
7(d,3H);1.33-1.35(d,3H);2.66-2.69(m,2H);3.07-3.10
(m,2H);3.31(dd,1H);3.43-3.48(m,1H);4.23-4.28(m,2
H);4.71-4.88(m,2H);4.82(d,1H);5.28-5.31(m,1H);5.44
-5.49(m,1H);5.56(d,1H);5.93-6.02(m,1H);6.90-6.92
(m,2H);7.69(d,1H)。
【０１１６】実施例７ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-(2-ヒドロキ
メチルー2ーメチルー4ークロマノンー6ーイルオキシメチル)-1
-メチルカルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された（収率 ５１．４
％）。
【０１１７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.1-1.17(m,6H);1.25(s,3H);2.58(dd,1H);2.94
(dd,1H);3.20-3.31(m,2H);3.46(d,1H);3.54(d,1H);3.90
-4.0(m,1H);4.07-4.13(m,1H);4.73(d,1H);5.33(d,1H);
6.93(d,1H);7.15-7.21(m,2H)。
【０１１８】ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４（ＭＨ+） 出発物質は以下のようにして製造される：2,4ージヒドロ
キシアセトフェノン（１５０ｍｇ；１ミリモル）、tert
ーブチルジメチルシリルオキシアセトン（２０６ｍｇ；
１．１ミリモル）およびピロリジン（１．３３μｌ；
１．６ｍｌ）のトルエン（６ｍｌ）溶液を、モレキュラ
ーシーブ（４Ａ）存在下で６０℃に６時間加熱した。１
ＮＨＣｌで酸性にした後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出
し、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）で溶出す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製すると2ー(tertー
ブチルジメチルシリルオキシメチル)ー6ーヒドロキシー2ー
メチルー4ークロマノンを油状物として得た（１８２ｍ
ｇ；７０％）。
【０１１９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0.0(s,3
H);0.03(s,3H);0.84(s,9H);1.33(s,3H);2.58(d,1H);2.9
4(d,1H);3.58(d,1H);3.74(d,1H);6.81(d,1H);7.01(dd,1
H);7.25(d,1H)。
【０１２０】アリル(1S,5R,6S,8R)-2-(2-(tertーブチル
ジメチルシリルオキシメチル)-2-メチルー4ークロマノン-
6-イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチ
ルカルバペネム-3-カルボキシレートは実施例５に記載
したものと同様の方法を用いて、ただし6ーナフトールの
代わりに前の工程からの化合物を用いて製造された。
【０１２１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：-0.03(s,
3H);0.00(s,3H);0.8(s,9H);1.2-1.35(m,9H);2.56(d,1
H);2.92(d,1H);3.26(dd,1H);3.4-3.48(m,1H);3.56(d,1
H);3.72(d,1H);4.18-4.28(m,2H);4.62-4.83(m,3H);5.23
-5.45(m,3H);5.9-6.0(m,1H);6.81(d,1H);7.02(dd,1H);
7.27(d,1H)。
【０１２２】アリル(1S,5R,6S,8R)-2-(1-ヒドロキシメ
チルー2ーメチルー4ークロマノン-6-イルオキシメチル)-6-
(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボ
キシレートは実施例５に記載した脱保護法と同様の方法
を用いて製造された（収率９０％）。
【０１２３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.23(d,3
H);1.33(s+d,6H);2.51(d,1H);3.12(d,1H);3.3(dd,1H);
3.4-3.5(m,1H);3.58-3.8(m,2H);4.2-4.3(m,2H);4.7-4.9
(m,3H);5.27-5.50(m,3H);5.9-6.02(m,1H);6.88(d,1H);
7.10(dd,1H);7.35(d,1H)。
【０１２４】ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４（ＭＮａ+）実施例８ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(1
-テトラロン-7-イルチオメチル)カルバペネム-3-カルボ
ン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された（収率：１６．７
％）。
【０１２５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.08(d,3H);1.13(d,3H);1.92-2.08(m,2H);2.60
(t,2H);2.92(t,2H);3.20(dd,1H);3.23-3.33(m,1H);3.63
(d,1H);3.88-3.95(m,1H);4.00(dd,1H);4.72(d,1H);7.30
(d,1H);7.53(dd,1H);7.80(d,1H)。
【０１２６】ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６（ＭＮａ+）。
【０１２７】ＤＭＦ（４５ｍｌ）中、7ーヒドロキシー1ー
テトラロン（４ｇ、２４．６ミリモル）およびＫ2ＣＯ3
（３．４ｇ、２４．６ミリモル）の混合物を８０℃に１
時間加熱した。N,N-ジメチルチオカルボナモイルクロリ
ド（３．６５ｇ；２９．５ミリモル）を室温で加えた。
１．５時間撹拌後、溶液を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、ＣＨ2Ｃｌ2/ＣＨ3ＣＮ（９５／５）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて精製するとジメチ
ルカルバミン酸O-(1ーテトラロンー7ーイル)エステルが得
られた。
【０１２８】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.03
-2.13(m,2H);2.62(t,2H);2.96(t,2H);3.32-3.40(m,6H);
7.26(dd,1H);7.39(d,1H);7.47(d,1H)。
【０１２９】上記化合物（３．８ｇ；１５．６ミリモ
ル）を２４０℃で３０分間加熱した。残渣をＡｃＯＥｔ
／石油エーテル（４０／６０）で溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製するとジメチルチオカルバミン
酸S-(1ーテトラロンー7ーイル)エステルが油状物として得
られた（５４０ｍｇ；１４％）。
【０１３０】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.02
-2.1(m,2H);2.65(t,2H);2.94(t,2H);2.95-3.10(m,6H);
7.28(d,1H);7.59(dd,1H);8.13(d,1H)。
【０１３１】メタノール（２ｍｌ）中、ジメチルチオカ
ルバミン酸S-(1ーテトラロンー7ーイル)エステル（４００
ｍｇ；１．６ミリモル）およびＮａＯＨ（１２８ｍｇ；
３．２ミリモル）の混合物を３０分間加熱還流した。蒸
発乾固させた後、残渣をｐＨ２の酸性にしてＣＨ2Ｃｌ2
で抽出すると、溶媒留去後1ーテトラロンー7ーチオールが
ゴム状物質として得られ、それはさらに精製することな
く次の工程に使用された（２８０ｍｇ；１００％）。
【０１３２】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：2.09-2.1
9(m,2H);2.64(t,2H);2.85-2.95(m,2H);7.21(d,1H);7.62
(dd,1H);8.10(d,1H)。
【０１３３】アリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエ
チル)-1-メチル-2-(1-テトラロン-7-イル)チオメチル)
カルバペネム-3-カルボキシレートは実施例７に記載し
た方法と同様の方法を用いて製造された（収率３０
％）。
【０１３４】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.25(d,3
H);1.30(d,3H);2.10-2.17(m,2H);2.60-2.66(m,2H);2.90
-2.99(m,2H);3.22(dd,1H);3.25-3.40(m,2H);4.10(dd,1
H);4.15-4.20(m,1H);4.65-4.9(m,3H);5.25-5.45(m,2H);
5.87-6.02(m,1H);7.25-7.3(m,1H);7.4-7.44(m,1H);7.82
(d,1H)。
【０１３５】実施例９ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(1
-テトラロン-6-イルチオメチル)カルバペネム-3-カルボ
ン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された。
【０１３６】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.05-1.15(m,6H);1.97-2.06(m,2H);2.52-2.60
(m,2H);2.85-2.93(m,2H);3.18-3.25(m,2H);3.77(d,1H);
3.88-3.97(m,1H);4.02(dd,1H);4.80(d,1H);7.21-7.25
(m,2H);7.77(d,1H)。
【０１３７】ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４（ＭＨ+）。
【０１３８】出発物質は以下のように製造された：トリ
-n-ブチルホスフィン（９６０μｌ；３．７８ミリモ
ル）、1ーテトラロンー6ーチオール（Chem.Pharm.Bull.198
4,32,130）（３３１ｍｇ；１．８２ミリモル）およびＡ
ＤＤＰ（５４０ｍｇ；２．１ミリモル）をアリル(1S,5
R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル
-1-メチルカルバペネム-3-カルボキシレート（８００ｍ
ｇ，１．４ミリモルの(3S,4R,1'R,1"R)-1-(アリルオキ
シカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル)-
3-(1'-ヒドロキシエチル)-4-(1"-(ヒドロキシメチルカ
ルボニル)エチル)アゼチジン-2-オンから実施例１に記
載した方法を用いて製造される）のトルエン（５０ｍ
ｌ）溶液に加えた。
【０１３９】混合物は一夜室温で放置した後、ヘキサン
を加え、沈澱を濾去して濾液を真空下蒸発させた。生成
物を酢酸エチル／石油エーテル（７０／３０）で溶出す
るクロマトグラフィーで精製するとアリル(1S,5R,6S,8
R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(1ーテトラロン
ー6ーイルチオメチル)カルバペネム-3-カルボキシレート
をゴム状物として得た（７７ｍｇ；１２．４％）。
【０１４０】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.18(d,3
H);1.34(d,3H);2.07-2.15(m,2H);2.60-2.68(m,2H);2.85
-2.93(m,2H);3.25(dd,1H);3.32-3.45(m,1H);3.47(d,1
H);4.10-4.25(m,2H);4.65-4.83(m,2H);5.0(d,1H);5.25-
5.43(m,2H);5.87-5.98(m,1H);7.10-7.25(m,2H);7.90(d,
1H)。
【０１４１】実施例１０ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(1
-テトラロン-6-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カル
ボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した脱保護法と同様の方法
を用いてアリル保護化合物から製造された。
【０１４２】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.10-1.17(m,6H);1.95-2.05(m,2H);2.87-2.93
(m,3H);3.23-3.30(m,3H);3.90-4.02(m,1H);4.13(dd,1
H);5.85(d,1H);5.37(d,1H);6.87-6.90(m,2H);7.82(d,1
H)。
【０１４３】ＭＳ（＋ｖｅ）ＦＡＢ：３８６（Ｍ
Ｈ+）。
【０１４４】出発物質は以下のように製造された：6ーメ
トキシー1ーテトラロン（５ｇ；２８．４ミリモル）の酢
酸（５０ｍｌ）溶液および４８％臭化水素酸（２５ｍ
ｌ）の混合物を７時間加熱還流した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出し
て溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＡｃＯＥｔ／石油エーテル４５／５５）により
精製すると6ーヒドロキシー1ーテトラロンを泡状物として
得た（３．９ｇ；８４．７％）。
【０１４５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：1.95
-2(m,2H);2.46-2.52(m,2H);2.83(t,2H);6.64(d,1H);6.7
0(dd,1H);7.73(d,1H)。
【０１４６】アリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエ
チル)-1-メチル-2-(1-テトラロン-6-イルオキシメチル)
カルバペネム-3-カルボキシレートは実施例１に記載し
た方法と同様の方法を用いて製造された（収率１５．８
％）。
【０１４７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.24(d,3
H);1.34(d,3H);2.08-2.15(m,2H);2.55-2.63(m,2H);2.85
-2.94(m,2H);3.30(dd,1H);3.40-3.50(m,1H);4.20-4.28
(m,2H);4.65-4.90(m,3H);5.25-5.53(m,3H);5.90-6.05
(m,1H);6.72(d,1H);6.83(dd,1H);8.00(d,1H)。
【０１４８】実施例１１ (1S,5R,6S,8R)-2-(4-クロマノン-7-イルオキシメチル)-
6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチルカルバペネム-3-カル
ボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された。
【０１４９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.10(d,3H);1.13(d,3H);2.70(t,2H);3.10-3.23
(m,2H);3.90-3.98(m,1H);4.06(dd,1H);4.50(t,1H);4.85
(d,1H);5.48(d,1H);6.56(d,1H);6.67(dd,1H);7.70(d,1
H)。
【０１５０】アリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-tert-ブチルメ
チルシリルオキシエチル)-2-(4-クロマノン-7-イルオキ
シメチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボキシレート
は実施例５に記載した方法と同様の方法を用いて製造さ
れた（収率８０％）。
【０１５１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0.06(s,6
H);0.86(s,6H);1.20-1.27(m,6H);2.72(t,2H);3.24(dd,1
H);3.31-3.40(m,1H);4.16-4.26(m,2H);4.5(t,2H);4.66-
4.80(m,3H);5.21-5.48(m,3H);5.86-5.98(m,1H);6.41(d,
1H);6.57(dd,1H);7.82(d,1H)。
【０１５２】アリル(1S,5R,6S,8R)-2-(4-クロマノン-7-
イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル
カルバペネム-3-カルボキシレートは実施例５に記載し
たようにシリル保護基の除去のための同様の方法を用い
て製造された（収率６０％）。
【０１５３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.23(d,3
H);1.32(d,3H);2.76(t,2H);3.30(dd,1H);3.38-3.48(m,1
H);4.20-4.30(m,2H);4.51(t,2H);4.70-4.90(m,3H);5.30
-5.55(m,3H);5.90-6.04(m,1H);6.43(d,1H);6.59(dd,1
H);7.84(d,1H)。
【０１５４】ＭＳ（＋ｖｅ）ＦＡＢ：３８６（Ｍ
Ｈ+）。
【０１５５】実施例１２ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(1
-メチルインドリンー2ーオン-5-イルチオメチル)カルバペ
ネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された（収率２５％）。
【０１５６】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.05(d,3H);1.12(d,3H);3.10(s,3H);3.16(dd,1
H);3.20-3.30(m,1H);3.47-3.52(m,2H);3.46(d,1H);3.88
-3.95(m,1H);4.03(dd,1H);4.61(d,1H);6.90(d,1H);7.28
-7.32(m,2H)。
【０１５７】アリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエ
チル)ー1ーメチル-2-(1-メチルインドリンー2ーオン-5-イル
チオメチル)カルバペネム-3-カルボキシレートは実施例
９に記載した方法と同様の方法を用いて製造された（収
率９０％）。
【０１５８】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.15(d,3
H);1.33(d,3H);3.20-3.28(m,4H);3.30(d,1H);3.40-3.50
(m,3H);4.15-4.27(m,2H);4.45-4.62(m,2H);4.71(d,1H);
5.20-5.35(m,2H);5.80-5.90(m,1H);6.71(d,1H);7.24-7.
35(m,2H)。
【０１５９】実施例１３ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2
-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルチオメ
チル)カルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された（収率３６％）。
【０１６０】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.04(d,3H);1.12(d,3H);2.43(t,2H);2.83(t,2
H);3.16(dd,1H);3.20-3.30(m,1H);3.45(d,1H);3.90-3.9
7(m,1H);4.0(dd,1H);4.64(d,1H);6.77(d,1H);7.13-7.18
(m,2H);10.11(s,1H)。
【０１６１】ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７（ＭＮａ+）。
【０１６２】アリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエ
チル)ー1ーメチル-2-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン-6-イルチオメチル)カルバペネム-3-カルボキシ
レートは実施例９に記載した方法と同様の方法を用いて
製造された（収率９８％）。
【０１６３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.15(d,3
H);1.33(d,3H);2.58-2.64(m,2H);2.85-2.95(m,2H);3.24
(dd,1H);3.3(d,1H);3.35-3.45(m,1H);4.17(dd,1H);4.20
-4.28(m,1H);4.52-4.68(m,2H);4.73(d,1H);5.22-5.40
(m,2H);5.80-5.93(m,1H);6.62(d,1H);7.15-7.28(m,2
H)。
【０１６４】実施例１４ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(1
ーメチルー2-オキソ-1,2 ,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イ
ルチオメチル)カルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された（収率３３％）。
【０１６５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.05(d,3H);1.12(d,3H);2.48-2.53(m,2H);2.77
-2.84(m,2H);3.16(dd,1H);3.22(s,3H);3.20-3.30(m,1
H);3.5(d,1H);3.90-3.97(m,1H);4.00(dd,1H);4.72(d,1
H);7.00(d,1H);7.20-7.28(m,2H)。
【０１６６】ＭＳ（＋ｖｅ）ＦＡＢ：４３９（Ｍ
Ｈ+）。
【０１６７】アリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエ
チル)ー1ーメチル-2-(1ーメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリンー2-オン-6-イルチオメチル)カルバペネム-3-カル
ボキシレートは実施例９に記載した方法と同様の方法を
用いて製造された（収率９６％）。
【０１６８】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.16(d,3
H);1.33(d,3H);2.60-2.66(m,2H);2.8-2.93(m,2H);3.23
(dd,1H);3.3-3.31(m,1H);3.32(s,3H);4.17(dd,1H);4.20
-4.25(m,1H);4.5-4.65(m,2H);4.76(d,1H);5.20-5.37(m,
2H);5.8-5.93(m,1H);6.86(d,1H);7.18(d,1H);7.24-7.28
(m,2H)。
【０１６９】ＭＳ（＋ｖｅ）ＦＡＢ：４５７（Ｍ
Ｈ+）。
【０１７０】実施例１５ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(4
-チオクロマノン-7-イルチオメチル)カルバペネム-3-カ
ルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル保護化合物から製造された（収率４９％）。
【０１７１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.08(d,3H);1.12(d,3H);2.84-2.87(m,2H);3.16
-3.19(m,2H);3.28-3.31(m,2H);3.75(d,1H);3.9-3.94(m,
1H);3.97(dd,1H);4.92(d,1H);7.13(dd,1H);7.25(m,2H);
7.83(d,1H)。
【０１７２】ＭＳ（＋ｖｅ）ＦＡＢ：４４２（ＭＮ
ａ+）。
【０１７３】アリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエ
チル)ー1ーメチル-2-(4-チオクロマノン-7-イルチオメチ
ル)カルバペネム-3-カルボキシレートは実施例３に記載
した方法と同様の方法を用いて製造された（収率９６
％）。
【０１７４】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.17(d,3
H);1.32(d,3H);2.92-2.96(m,2H);3.20-3.26(m,3H);3.36
-3.40(m,1H);3.45(d,1H);4.09-4.14(m,1H);4.20-4.24
(m,1H);4.69-4.87(m,2H);5.0(d,1H);5.28-5.30(m,1H);
5.43-5.48(m,1H);5.93-6.01(m,1H);7.03(dd,1H);7.15
(d,1H);7.96(d,1H)。
【０１７５】実施例１６ (1S,5R,6S,8R)-2-((2-ベンゾイルメチル)ー1ーインダノン
-4-イルオキシメチル) -6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチ
ルカルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-2-((2-ベンゾイルメチル)ー1ー
インダノン-4-イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキシエチ
ル)ー1ーメチルカルバペネム-3-カルボキシレートから製
造された（収率：４８％）。
【０１７６】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.1(m,6H);2.7(dd,1H);3.05(m,1H);3.25(m,2
H);3.3(m,1H);3.5-3.7(m,2H);3.95(m,1H);4.1(m,1H);4.
9(d,1H);5.5(d,1H);7.25(m,2H);7.4(t,1H);7.55(t,2H);
7.65(t,1H);8.0(d,2H)。
【０１７７】出発物質は以下のように製造された：4ーヒ
ドロキシー1ーインダノン（１ｇ；６．７ミリモル）のＴ
ＨＦ溶液に、アルゴン雰囲気下室温にて、粉末化1,3,5-
トリオキサン（１．２ｇ；１３．４ミリモル）およびN-
メチル-N-フェニルアンモニウム トリフルオロアセテ
ート（２．９ｇ；１３．４ミリモル）を加えた。懸濁液
は４時間還流した。エーテルを混合物に加え、生じる沈
澱は濾過して除いた。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥させ、濾過後蒸発させた。得られた残渣を石油エ
ーテル／酢酸エチル（８／２）で溶出するシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、4ーヒ
ドロキシー2ーメチレンー1ーインダノンがベージュ色の固形
物として得られた（０．７６ｇ；７０％）。
【０１７８】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.5
(s,2H);3.6(s,1H);5.75(s,1H);6.15(s,1H);7.1(d,1H);
7.2(d,1H);7.3(t,1H)。
【０１７９】上記化合物（０．２ｇ；１．２４ミリモ
ル）のエタノール溶液にアルゴン雰囲気下室温にて、ベ
ンズアルデヒド（０．１５ｍｌ；１．４９ミリモル）、
トリエチルアミン（５２μｌ；０．３７ミリモル）およ
び触媒としてヨウ化3,4-ジメチル-5-（2-ヒドロキシエ
チル）チアゾリウム（３５ｍｇ；０．１２ミリモル）を
加えた。混合物は１５時間加熱還流した。溶液を蒸発さ
せ、残渣にＣＨ2Ｃｌ2を加え１Ｎ ＨＣｌ、続いて飽和
ＮａＨＣＯ3溶液、最後に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し
た。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過して蒸発させ
た。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９／１）で溶出
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製すると、2ーベンゾイルメチルー4ーヒドロキシー1ーイン
ダノンが白色の固形物として得られた（０．２６ｇ；７
８％）。
【０１８０】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.65
(dd,1H);3.05(m,1H);3.25(dd,1H);3.45(dd,1H);3.65(d
d,1H);7.05(d,1H);7.1(d,1H);7.25(t,1H);7.55(t,2H);
7.65(t,1H);7.95(d,2H);9.9(s,1H)。
【０１８１】アリル(1S,5R,6S,8R)-2-((2-ベンゾイルメ
チル)ー1ーインダノン-4-イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロ
キシエチル)ー1ーメチルカルバペネム-3-カルボキシレー
トは実施例５に記載した方法と同様の方法を用いて製造
されたが、アリル(1S,5R,6S,8R)-2-((2-ベンゾイルメチ
ル)ー1ーインダノン-4-イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキ
シエチル)ー1ーメチルカルバペネム-3-カルボキシレート
を生成するために6ーヒドロキシクロモンの代わりに2ーベ
ンゾイルメチルー4ーヒドロキシー1ーインダノンが用いられ
た（収率：５７％）。
【０１８２】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.25(d,3
H);1.35(d,3H);2.7(dd,1H);3.2-3.3(m,3H);3.5(m,2H);
4.25(m,2H);4.7-4.9(m,3H);5.3(dd,1H);5.45(dd,1H);5.
55(dd,1H);5.95(m,1H);7.05-7.6(m,6H);8.0(d,2H)。
【０１８３】実施例１７ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-(1-インダノ
ン-6-イルチオメチル) ー1ーメチルカルバペネム-3-カルボ
ン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-
(1-インダノン-6-イルチオメチル)ー1ーメチルカルバペネ
ム-3-カルボキシレートから製造された（収率４２
％）。
【０１８４】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.05(d,3H);1.15(d,3H);2.65(t,2H);3.05(t,2
H);3.15(dd,1H);3.25(m,1H);3.65(d,1H);3.9(m,1H);3.9
5(dd,1H);4.75(d,1H);7.45-7.65(m,3H)。
【０１８５】出発物質は以下のように製造された：6ーヒ
ドロキシー1ーインダノン（２ｇ；１３．５ミリモル）お
よびピリジン（１．６ｍｌ；２０．２ミリモル）のＣＨ
2Ｃｌ2溶液に、アルゴン雰囲気下６０℃にて、トリフリ
ックアンヒドリド（２．７ｍｌ；１６．１ミリモル）を
滴加した。１５分後、溶液を０℃で１時間撹拌した。さ
らにＣＨ2Ｃｌ2を加え、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液続いて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭ
ｇＳＯ4で乾燥後、濾過して蒸発させた。残渣を石油エ
ーテル／酢酸エチル（８／２）で溶出するシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6ート
リフルオロメタンスルホニルー1ーインダノンが白色固形
物として得られた（３．３ｇ；８９％）。
【０１８６】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：2.8(t,2
H);3.2(t,2H);7.5(dd,1H);7.6(d,1H);7.65(d,1H)。
【０１８７】上記化合物（１．５ｇ；５．３５ミリモ
ル）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム（０．３５ｇ；０．３２ミリモル）のベンゼン溶液
にトリイソプロピルスルフィドシラン ナトリウム
（１．２ｇ；５．８ミリモル）のＴＨＦ溶液を加えた。
暗褐色に変化した溶液を９０℃で４時間加熱した。得ら
れた残渣をエーテルに溶解し水および飽和ＮａＣｌ水溶
液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過して
蒸発させた。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（９／
２）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると、6ー(トリ(イソピル)シリルチオ)
ー1ーインダノンが得られた（１．１ｇ；６４％）。
【０１８８】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.1(d,18
H);1.25(m,1H);2.7(t,2H);3.1(t,2H);7.3-7.85(m,3H)。
【０１８９】最少量のＴＨＦに溶解した上記化合物
（０．５ｇ；１．５６ミリモル）に、アルゴン雰囲気下
０℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ
溶液（１．１Ｍ；１．４ｍｌ；１．５６ミリモル）を加
えた。溶液を酢酸エチルと混合し、水で洗浄した。０℃
で水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．５の酸性とした。生じ
た沈澱を水で洗浄し、濾過すると1ーインダノンー6ーチオ
ールが白色固形物として得られた（９５ｍｇ；４０
％）。
【０１９０】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：2.7(t,2
H);3.1(t,2H);3.55(s,1H);7.35(d,1H);7.45(dd,1H);7.6
5(d,1H)。
【０１９１】アリル(1S,5R,6S,8R)-2-(1-インダノン-6-
イルチオメチル)ー1ーメチル-6-(1-(tertーブチルジメチル
シリルオキシ)エチル)カルバペネム-3-カルボキシレー
トは(3S,4R,1'R,1"R)-1-(アリルオキシカルボニル(トリ
フェニルホスホラニリデン)メチル)-3-(1'-ヒドロキシ
エチル)-4-(1"-(ヒドロキシメチルカルボニル)エチル)
アゼチジン-2-オンの代わりに(3S,4R,1'R,1"R)-1-(アリ
ルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メ
チル)-4-(1"-(ヒドロキシメチルカルボニル)エチル)-3-
(1'-(tertーブチルジメチルシリルオキシ)エチル)アゼチ
ジン-2-オンを用い、および1ーインダノンー5ーチオールの
代わりに1ーインダノンー6ーチオールにトリブチルホスフ
ィン／水およびＤＭＦを加えたものを用い、実施例３に
記載された方法と同様の方法により製造された（収率：
７５％）。
【０１９２】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0(s,6H);
0.85(s,9H);1.1(d,3H);1.25(d,3H);2.7(t,2H);3.1(t,2
H);3.2(dd,1H);3.35(m,1H);3.4(d,1H);4.05(dd,1H);4.1
5(m,1H);4.55-4.75(m,2H);4.85(d,1H);5.25(d,1H);5.4
(d,1H);5.9(m,1H);7.35(d,1H);7.55(dd,1H);7.75(s,1
H)。
【０１９３】最少量のＴＨＦに溶解した上記化合物（３
１２ｍｇ；０．５７ミリモル）に、０℃にて酢酸（０．
１９ｍｌ；３．４６ミリモル）およびテトラブチルアン
モニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．１Ｍ；１．６ｍ
ｌ；１．７３ミリモル）を加えた。混合物は４℃で２日
間撹拌した。リン酸緩衝液を加え、混合物を酢酸エチル
で抽出し、石油エーテル／酢酸エチル（５０／５０）で
溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する
と、アリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-
(1-インダノン-6-イルチオメチル)ー1ーメチルカルバペネ
ム-3-カルボキシレートが得られた（収率；６３％）。
【０１９４】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.15(d,3
H);1.3(d,3H);2.7(t,2H);3.1(m,2H);3.25(dd,1H);3.35
(d+m,2H);4.1-4.25(m,2H);4.65(m,2H);4.9(d,1H);5.25
(dd,1H);5.4(dd,1H);5.9(m,1H);7.35(d,1H);7.55(dd,1
H);7.8(d,1H)。
【０１９５】実施例１８ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2
ー(2ーチエニルメチレン )ー1-インダノン-4-イルオキシメ
チル)カルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ー
メチル-2-(2ー(2ーチエニルメチレン)ー1-インダノン-4-イ
ルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボキシレートから
製造された（収率５２％）。
【０１９６】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.0(d,3H);1.05(d,3H);3.1(dd,1H);3.15(m,1
H);3.75(s,2H);3.85(m,1H);3.95(dd,1H);4.85(d,1H);5.
5(d,1H);7.15-7.4(m,4H);7.6(d,1H);7.7(s,1H);7.85(d,
1H)。
【０１９７】出発物質は以下のように製造された：4ーメ
トキシー1ーインダノン（０．１ｇ；０．６２ミリモル）
にチオフェンー2ーカルボキシアルデヒド（８７．５μ
ｌ；０．９３ミリモル）、ピペリジン（１８．５μｌ；
０．１８ミリモル）および酢酸（１０．７μｌ；０．１
８ミリモル）を加えた。１３０℃で９０分間加熱した後
混合物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水で洗浄して石油エーテ
ル／酢酸エチル（９５／５）で溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製すると、4ーメトキシー2ー(2ーチ
エニルメチレン)ー1ーインダノンが得られた（１４０ｍ
ｇ；９０％）。
【０１９８】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：3.85(s,2
H);3.95(s,3H);7.05(d,1H);7.15(t,1H);7.4(t,1H);7.45
(d,1H);7.6(d,1H);7.7(d,1H);7.85(s,1H)。
【０１９９】上記化合物（４１０ｍｇ；１．６１ミリモ
ル）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）溶液に、−６５℃で三臭
化ホウ素（０．７ｍｌ；８ミリモル）を加えた。３０分
後、溶液を０℃で１時間撹拌し、続いて抽出して石油エ
ーテル／酢酸エチル（６０／４０）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、4ーヒドロキシ
ー2ー(2ーチエニルメチレン)ー1ーインダノンが得られた（２
６０ｍｇ；６７％）。
【０２００】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：3.8
(s,2H);7.0-7.4(m,4H);7.7-8.0(m,3H) アリル(1S,5R,6S,8R)ー1ーメチル-6-(1-tert-ブチルメチ
ルシリルオキシエチル)-2-(2ー(2ーチエニルメチレン)ー1-
インダノン-4-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カル
ボキシレートは実施例５に記載した方法と同様の方法、
ただし6ーヒドロキシクロモンの代わりに4ーヒドロキシー2
ー(2ーチエニルメチレン)ー1ーインダノンを用いて製造され
る（収率：６２％）。
【０２０１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.35(d,3
H);1.4(d,3H);1.7(d,1H);3.35(dd,1H);3.5(m,1H);3.85
(s,2H);4.25(m,2H);4.65-4.9(m,2H);4.95(d,1H);5.3(d,
1H);5.45(d,1H);5.6(d,1H);5.95(m,1H);7.05(d,1H);7.1
5(t,1H);7.35(t,1H);7.45(d,1H);7.55(d,1H);7.6(d,1
H);7.9(s,1H)。
【０２０２】上記化合物を用い、実施例５に記載した方
法と同様の方法によりアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒド
ロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2ー(2ーチエニルメチレン)ー1
-インダノン-4-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カル
ボキシレートが製造された（収率：６９％）。
【０２０３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0(s,6H);
0.8(s,9H);1.15(d,3H);1.25(d,3H);3.2(dd,1H);3.35(m,
1H);4.15(m,2H);4.6-4.8(m,2H);4.85(d,1H);5.15(dd,1
H);5.35(dd,1H);5.45(d,1H);5.85(m,1H);7.0(d,1H);7.1
(t,1H);7.3(t,1H);7.35(d,1H);7.4(d,1H);7.45(d,1H);
7.8(s,1H)。
【０２０４】実施例１９ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2
ー(2ーチエニルメチレン )ー1-テトラロン-5-イルオキシメ
チル)カルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ー
メチル-2-(2ー(2ーチエニルメチレン)ー1-テトラロン-5-イ
ルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボキシレートから
製造された（収率：３６．５％）。
【０２０５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.15(m,6H);3.0(t,2H);3.15(t,2H);3.25(m,1
H);3.35(m,1H);3.95(m,1H);4.15(dd,1H);4.85(d,1H);5.
45(d,1H);7.25(t,2H);7.35(t,1H);7.55-7.65(m,2H);7.9
(d,1H);7.92(s,1H)。
【０２０６】出発物質は以下のように製造された：5ーメ
トキシー1ーテトラロン（１ｇ；５．６７ミリモル）、チ
オフェンー2ーカルボキシアルデヒド（８００μｌ；８．
５１ミリモル）、ピペリジン（１６８μｌ；１．７ミリ
モル）および酢酸（９７μｌ；１．７ミリモル）の混合
物を１３０℃で２時間加熱した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2に
溶解し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機
相はＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過して蒸発させた。残
渣を石油エーテル／酢酸エチル（９５／５）で溶出する
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
すると、5ーメトキシー2ー(2ーチエニルメチレン)ー1ーテトラ
ロンが得られた（１．２ｇ；８０％）。
【０２０７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：3.0(t,2
H);3.2(t,2H);3.9(s,3H);7.8(m,7H)。
【０２０８】上記化合物（１ｇ；３．７ミリモル）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2溶液に、アルゴン雰囲気下−６５℃で三臭化ホ
ウ素（１．７ｍｌ；１８．５ミリモル）を加えた。３０
分後、０℃で反応が終結していた。０℃で水を加え、水
相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。ＣＨ2Ｃｌ2を
用いて生成物を抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過後蒸発させた。
残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８５／１５）で溶出
するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、
5ーヒドロキシー2ー(2ーチエニルメチレン)ー1ーテトラロンが
得られた（０．４ｇ；４２％）。
【０２０９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.9
(t,2H);3.1(t,2H);7.05(d,1H);7.15-7.25(m,2H);7.45
(d,1H);7.6(d,1H);7.85(d,2H);9.85(s,1H)。
【０２１０】アリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエ
チル)ー1ーメチル-2-(2ー(2ーチエニルメチレン)ー1-テトラ
ロン-5-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボキシ
レートは実施例１に記載した方法と同様の方法、ただし
5ーヒドロキシー1ーテトラロンの代わりに5ーヒドロキシー2ー
(2ーチエニルメチレン)ー1ーテトラロンを用いて製造され
る（収率：３０％）。
【０２１１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.25(m,6
H);3.05(t,2H);3.2(t,2H);3.3(m,1H);3.5(m,1H);4.25
(m,2H);4.7-4.9(m,3H);5.3(d,1H);5.4-5.55(m,2H);5.95
(m,1H);7.05(d,1H);7.15(t,1H);7.2-7.35(m,1H);7.4(d,
1H);7.5(d,1H);7.75(d,1H);8.0(s,1H)。
【０２１２】実施例２０ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2
ー(2ーオキソーブチル)ー1 -インダノン-4-イルオキシメチ
ル)カルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ー
メチル-2-(2ー(2ーオキソーブチル)ー1-インダノン-4-イル
オキシメチル)カルバペネム-3-カルボキシレートから製
造された（収率：３２％）。
【０２１３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.15(d,6H);2.5(q,2H);2.8-3.3(m,5H);3.95(m,
1H);4.1(m,1H);4.9(dd,1H);5.55(d,1H);7.25(m,2H);7.4
(m,1H)。
【０２１４】出発物質は以下のように製造された：6-ヒ
ドロキシー2ーメチレンー1ーインダノンは実施例１６に記載
した方法と同様の方法により、ただし4ーヒドロキシー1ー
インダノンの代わりに6ーヒドロキシー1ーインダノンを用
いて製造された。上記化合物（０．３ｇ；１．８７ミリ
モル）のエタノール懸濁液にアルゴン雰囲気下室温でプ
ロピオンアルデヒド（０．２７ｍｌ；３．７５ミリモ
ル）、トリエチルアミン（８０μｌ；０．５６ミリモ
ル）およびヨウ化3,4-ジメチル-5-(2-ヒドロキシエチ
ル)チアゾリウム（５０．６ｍｇ；０．１８ミリモル）
混合物は８０℃で１７時間加熱した。溶液にＣＨ2Ｃｌ2
を加え、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相
はＭｇＳＯ4で乾燥して、濾過後蒸発させた。残渣を石
油エーテル／酢酸エチル（７／３）で溶出するシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、
2ー(2ーオキソブチル)ー4ーヒドロキシー1ーインダノンが得ら
れた（０．２８ｇ；７０％）。
【０２１５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：0.9
(t,3H);2.45-3.0(m,6H);3.15(m,1H);7.05(d,1H);7.1(m,
1H);7.25(d,1H);9.8(s,1H)。
【０２１６】アリル(1S,5R,6S,8R)ー1ーメチル-2-(2ー(2ー
オキソーブチル)ー1-インダノン-4-イルオキシメチル)-6-
(1-(tert-ブチルメチルシリルオキシ)エチル)カルバペ
ネム-3-カルボキシレートは実施例５に記載した方法と
同様の方法により、ただし6ーヒドロキシクロモンの代わ
りに上記化合物を用いて製造された（収率：５０％）。
【０２１７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0(s,6H);
0.9(s,9H);1.1(m,3H);1.25(m,6H);2.5(m,2H);2.6(dd,1
H);2.7(m,2H);3.0(m,1H);3.15(dd,1H);3.3(m,1H);3.45
(m,1H);4.25(m,2H);4.7-4.9(m,3H);5.3(d,1H);5.45(d,1
H);5.55(d,1H);5.95(m,1H);7.05-7.4(m,3H)。
【０２１８】上記化合物を用い、実施例５に記載した方
法と同様の方法によりアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒド
ロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2ー(2ーオキソーブチル)ー1-イ
ンダノン-4-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボ
キシレートが製造された（収率：６７％）。
【０２１９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：1.1
(t,3H);1.25(d,3H);1.35(d,3H);2.5(q,2H);2.6(dd,1H);
2.7(s,2H);3.05(m,1H);3.15(dd,1H);3.35(m,1H);3.45
(m,1H);4.3(m,2H);4.7-4.9(m,3H);5.3(d,1H);5.45(d,1
H);5.55(d,1H);6.0(m,1H);7.0-7.4(m,3H)。
【０２２０】実施例２１ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2
ー(4ーピリジルメチレン) ー1-テトラロン-5-イルオキシメ
チル)カルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ー
メチル-2-(2ー(4ーピリジルメチレン)ー1-テトラロン-5-イ
ルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボキシレートから
製造された（収率：５２％）。
【０２２１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.15(m,6H);2.95(t,2H);3.1(t,2H);3.15-3.25
(m,2H);3.95(m,1H);4.05(dd,1H);4.8(d,1H);5.5(d,1H);
7.3(d,1H);7.35(t,1H);7.5(d,2H);7.6(m,2H);8.7(s,2
H)。
【０２２２】出発物質は以下のように製造された：5ーメ
トキシー1ーテトラロン（０．１ｇ；０．５６ミリモ
ル）、ピリジンー4ーカルボキシアルデヒド（９１μｌ；
０．８５ミリモル）、ピペリジン（１６．８μｌ；０．
１７ミリモル）および酢酸（９．７μｌ；０．１７ミリ
モル）の混合物を１３０℃で１時間加熱した。混合物を
ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗
浄した。有機相はＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して蒸発さ
せた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＮ（７／３）で溶出
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製すると、5ーメトキシー2ー(4ーピリジルメチレン)ー1ーテ
トラロンが得られた（７４ｍｇ；５２％）。
【０２２３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：2.95(t,2
H);3.05(t,2H);3.9(s,3H);7.05(d,1H);7.25-7.4(m,2H);
7.7(d,1H);7.75(d,1H);8.65(d,2H)。
【０２２４】上記化合物（５６０ｍｇ；２．１３ミリモ
ル）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に、アルゴン雰囲気下−６５℃で
三臭化ホウ素（１．０５ｍｌ；１１．１５ミリモル）を
加えた。３０分後、混合物を０℃まだ暖め、その後放置
して室温に戻した。２．５時間後、混合物にメタノール
を加え濃縮して乾固させ、ＣＨ2Ｃｌ2および水を加え
た。水相は希ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ７へ中和し、化合
物はＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。有機相をＭｇＳＯ4
で乾燥して、濾過後蒸発させると、5ーヒドロキシー2ー(4ー
ピリジルメチレン)ー1ーテトラロンが得られた（２００ｍ
ｇ；４０％）。
【０２２５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.8
(t,2H);3.05(t,2H);7.1(d,1H);7.25(t,1H);7.45(m,2H);
7.55(s,1H);8.65(d,2H);9.9(s,1H)。
【０２２６】アリル(1S,5R,6S,8R)ー1ーメチル-2-(2ー(4ー
ピリジルメチレン)ー1-テトラロン-5-イルオキシメチル)
-6-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)カル
バペネム-3-カルボキシレートは実施例５に記載した方
法と同様の方法により、ただし6ーヒドロキシクロモンの
代わりに5ーヒドロキシー2ー(4ーピリジルメチレン)ー1ーテト
ラロンを用いて製造された（収率：６５％）。
【０２２７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0(s,6H);
1.0(s,9H);1.35(d,3H);1.4(d,3H);3.05(t,2H);3.15(t,2
H);3.35(m,1H);3.5(m,1H);4.35(m,2H);4.8-4.95(m,3H);
5.35(d,1H);5.5-5.65(m,2H);6.05(m,1H);7.2(d,1H);7.3
5-7.45(m,3H);7.8(s,1H);7.9(d,1H);8.75(d,2H)。
【０２２８】上記化合物を用い、実施例５に記載した方
法と同様の方法によりアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒド
ロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2ー(4ーピリジルメチレン)ー1
-テトラロン-5-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カル
ボキシレートが製造された（収率：７１％）。
【０２２９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.25(m,6
H);1.65(d,1H);2.95(t,2H);3.05(m,2H);3.3(m,1H);3.45
(m,1H);4.25(m,2H);4.7-4.9(m,3H);5.3(d,1H);5.45(d,1
H);5.5(d,1H);5.95(m,1H);7.05(d,1H);7.25-7.35(m,3
H);7.7(s,1H);7.8(d,1H);8.7(d,2H)。
【０２３０】実施例２２ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2
ー(3ーピリジル)ー1-テトラロン-6-イルオキシメチル)カル
バペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ー
メチル-2-(2ー(3ーピリジル)ー1-テトラロン-6-イルオキシ
メチル)カルバペネム-3-カルボキシレートから製造され
た（収率：４２％）。
【０２３１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.14(d,6H);2.21-2.31(m,1H);2.4-2.48(m,1H);
2.95-3.02(m,1H);3.11-3.2(m,1H);3.25-3.32(m,2H);3.9
1-4.02(m,2H);4.12(dd,1H);4.87(d,1H);5.62(d,1H);6.9
-7.9(m,2H);7.32-7.41(m,1H);7.6-7.67(m,1H);7.91(d,1
H);8.4-8.51(m,2H)。
【０２３２】出発物質は以下のように製造された：6ーメ
トキシー2ー(3ーピリジル)ー1ーテトラロン（２８８ｍｇ；
１．１ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）懸濁液に、
アルゴン雰囲気下０℃で三臭化ホウ素（２１５μｌ；
２．２ミリモル）を加えた。１０分放置後、水、酢酸エ
チルおよび２ＮＮａＨＣＯ3を加え、混合物のｐＨを
９．５にした。混合物は続いて２Ｎ ＨＣｌでｐＨ７−
８に調整し、３回酢酸エチルで抽出した。有機相を水お
よび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
て、濾過後蒸発させた。残渣を石油エーテル／酢酸エチ
ル（１／９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
により精製すると、6ーヒドロキシー2ー(3ーピリジル)ー1ーテ
トラロンが黄色固形物として得られた（２０８ｍｇ；７
９％）。
【０２３３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：2.15-2.2
7(m,1H);2.3-2.41(m,1H);2.85-2.93(m,1H);3.02-3.14
(m,1H);3.87-3.95(dd,1H);6.7(d,1H);6.75(dd,1H);7.32
-7.35(m,1H);7.58-7.61(m,1H);7.78(d,1H);8.42(d,1H);
8.45(dd,1H);10.42(s,1H)。
【０２３４】6ーヒドロキシクロモンの代わりに上記化合
物を用いて、アリル(1S,5R,6S,8R)ー1ーメチル-2-(2ー(3ー
ピリジル)ー1-テトラロン-6-イルオキシメチル)-6-(1-(t
ert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)カルバペネム
-3-カルボキシレートが実施例５に記載した方法と同様
の方法により製造された。
【０２３５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0.08(s,6
H);0.88(s,9H);1.22-1.26(m,6H);2.38-2.42(m,2H);2.99
-3.03(m,1H);3.10-3.15(m,1H);3.26(dd,1H);3.4-3.43
(m,1H);3.73-3.79(m,1H);4.2-4.24(m,1H);4.7-4.83(m,3
H);5.25-5.3(m,1H);5.41-5.5(m,1H);5.51-5.58(m,1H);
5.9-6.0(m,1H);6.8(d,1H);6.89(dd,1H);7.4-7.7(m,2H);
8.04(d,1H);8.46(d,1H);8.5(dd,1H)。
【０２３６】上記化合物を用い、実施例５に記載した方
法と同様の方法によりアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒド
ロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2ー(3ーピリジル)ー1-テトラ
ロン-6-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボキシ
レートが製造された（収率：５４％）。
【０２３７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.22-1.2
9(m,3H);1.34(d,3H);2.36(m,2H);2.98-3.03(m,1H);3.07
-3.18(m,1H);3.3(dd,1H);3.4-3.5(m,1H);3.74-3.81(m,1
H);4.21-4.3(m,2H);4.7-4.89(m,3H);5.3(dd,1H);5.47(d
d,1H);5.55(d,1H);5.91-6.05(m,1H);6.75(d,1H);6.88(d
d,1H);7.26-7.3(m,1H);7.61-7.7(m,1H);8.05(d,1H);8.5
(d,1H);8.51-8.55(m,1H)。
【０２３８】実施例２３ (1S,5R,6S,8R)-2-(2-(ジメチルアミノ)クロモン-7-イル
オキシメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチルカル
バペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-2-(2-(ジメチルアミノ)クロ
モン-7-イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ー
メチルカルバペネム-3-カルボキシレートから製造され
た（収率５４．３％）。
【０２３９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.05-1.2(m,6H);3.08(s,6H);3.17-3.3(m,2H);
3.9-4.0(m,1H);4.08(dd,1H);4.82(d,1H);5.32(s,1H);5.
48(d,1H);7.25(dd,1H);7.38(d,1H);7.46(d,1H)。
【０２４０】出発物質は以下のように製造された：2ーヒ
ドロキシー5ーメトキシフェニルメチルケトン（１０ｇ；
６０ミリモル）のエーテル（１２０ｍｌ）溶液に三フッ
化ホウ素エーテル溶液（７．４ｍｌ；６０ミリモル）を
滴加した。室温で１時間後、沈澱を濾取し、エーテルで
洗浄して減圧下乾燥させると(2ーアセチルー4ーメトキシフ
ェノラート)ジフルオロホウ素（１＋）フルオリドを得
た（１０ｇ；７１．４％）。
【０２４１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：2.85(s,3
H);3.85(s,3H);6.96(d,1H);7.1(d,1H);7.48(dd,1H)。
【０２４２】上記化合物（５ｇ；２１．５ミリモル）の
ジクロロメタン（１００ｍｌ）懸濁液およびN,N,-ジメ
チルジクロロメチレニミニウムクロリド（３．５ｇ；２
１．５ミリモル）を８０℃で３時間加熱した。室温まで
冷却後、固形物を濾過し、冷ジクロロメタンおよび冷エ
ーテルで洗浄して減圧下乾燥させた。固形物をＣＨ3Ｃ
Ｎ（７５ｍｌ）および水（７．８ｍｌ）に溶解し、混合
物を５０℃で３０分間加熱した。溶媒留去後、生成物に
ＮａＨＣＯ3を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を
飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、蒸
発させると2ー(ジメチルアミノ)ー6ーメトキシクロモンを
ベージュ色の固形物として得た（２．７ｇ；５７．４
％）。
【０２４３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：3.1(s,6
H);3.89(s,3H);5.42(s,1H);7.11(dd,1H);7.23(d,1H);7.
6(d,1H)。
【０２４４】上記化合物（１．５ｇ；６．８ミリモル）
のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）溶液に、−７０℃で三臭化ホ
ウ素（３．２ｍｌ；３４ミリモル）を徐々に加えた。混
合物は−７０℃に４０分間、続いて０℃で３０分間、最
後に室温に１時間と３０分間保った。溶媒留去後残渣を
氷に注ぎ、混合物は希ＮａＯＨ溶液でｐＨ９．２に調整
し、生じる沈澱を濾過し、水で洗浄後減圧下で乾燥させ
ると2ー(ジメチルアミノ)ー6ーヒドロキシクロモンを得た
（１．２ｇ；８５％）。
【０２４５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：3.05
(s,6H);5.24(s,1H);7.03(dd,1H);7.22(d,1H);7.33(d,1
H);9.7(s,1H)。
【０２４６】6ーヒドロキシクロモンの代わりに上記化合
物を用いて、アリル(1S,5R,6S,8R)-2-(2ー(ジメチルアミ
ノ)クロモン-6-イルオキシメチル)ー1ーメチル-6-(1-(ter
t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)カルバペネム-3
-カルボキシレートが実施例５に記載した方法と同様の
方法により製造された（収率：６５％）。
【０２４７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0.1(s,6
H);0.9(s,9H);1.23(d,3H);1.28(d,3H);3.12(s,6H);3.28
(dd,1H);3.4-3.5(m,1H);4.17-4.27(m,2H);4.7-4.86(m,3
H);5.23-5.5(m,3H);5.42(s,1H);5.9-6.02(m,1H);7.15(d
d,1H);7.41-7.56(m,2H)。
【０２４８】上記化合物を用い、実施例５に記載した方
法と同様の方法によりアリル(1S,5R,6S,8R)-2-(2-(ジメ
チルアミノ)クロモン-6-イルオキシメチル)-6-(1-ヒド
ロキシエチル)ー1ーメチルカルバペネム-3-カルボキシレ
ートが製造された。
【０２４９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.25(d,3
H);1.35(d,3H);3.12(s,6H);3.31(dd,1H);3.42-3.52(m,1
H);4.2-4.28(m,2H);4.68-4.88(m,3H);5.25-5.51(m,3H);
5.42(s,1H);5.91-6.05(m,1H);7.12(dd,1H);7.4-7.58(m,
2H)。
【０２５０】実施例２４ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2
ー(モルホリノ)クロモン-6-イルオキシメチル)カルバペ
ネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ー
メチル-2-(2ー(モルホリノ)クロモン-6-イルオキシメチ
ル)カルバペネム-3-カルボキシレートから製造された
（収率：３７．２％）。
【０２５１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.07-1.20(m,6H);3.2-3.3(m,2H);3.43-3.57(m,
4H);3.65-3.8(m,4H);3.91-4.0(m,1H);4.1(dd,1H);4.83
(d,1H);5.45(d,1H);5.53(s,2H);7.28(dd,1H);7.4(d,1
H);7.48(d,1H)。
【０２５２】出発物質は以下のように製造された：(2ー
アセチルー4ーメトキシフェノラート)ジフルオロホウ素
（１＋）フルオリド（５ｇ；２１．５ミリモル）のＣＨ
2Ｃｌ2（１００ｍｌ）懸濁液および4ー(ジクロロメチレ
ン)モルホリニウムクロリド（４．４ｇ；２１．５ミリ
モル）を８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、固
形物を濾取して冷ＣＨ2Ｃｌ2および冷エーテルで洗浄
し、減圧下乾燥させた。固形物をＣＨ3ＣＮ（７５ｍ
ｌ）および水（８ｍｌ）に溶解し、混合物を５０℃で３
０分間加熱した。溶媒留去後、生成物にＮａＨＣＯ3溶
液を注いだ。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し後、有機相を飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、蒸発させる
と6ーメトキシー2ー(モルホリノ)クロモンを固形物として
得た（２．５ｇ；４５％）。
【０２５３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：3.5(t,4
H);3.83(t,4H);3.88(s,2H);5.5(s,1H);7.13(dd,1H);7.2
3(d,1H);7.57(d,1H)。
【０２５４】上記化合物（１．５ｇ；５．７ミリモル）
のＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）溶液に、−７０℃で三臭化ホ
ウ素（２．７ｍｌ；２８．５ミリモル）を徐々に加え
た。混合物は−７０℃に３０分間、続いて０℃で４０分
間、最後に室温に２時間保った。溶媒留去後残渣を氷に
注ぎ、混合物は希ＮａＯＨ溶液でｐＨ７．８に調整し、
続いてｐＨ７．０まで中和し、沈澱を濾過し、水で洗浄
後減圧下で乾燥させると6ーヒドロキシー2ー(モルホリノ)
クロモンを得た（１ｇ；７１．５％）。
【０２５５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：3.43
-3.52(m,4H);3.67-3.75(m,4H);5.45(s,1H);7.05(dd,1
H);7.22(d,1H);7.35(d,1H);9.73(s,1H)。
【０２５６】6ーヒドロキシクロモンの代わりに上記化合
物を用いて、アリル(1S,5R,6S,8R)ー1ーメチル-2-(2ー(モ
ルホリノ)クロモン-6-イルオキシメチル)-6-(1-(tert-
ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)カルバペネム-3-
カルボキシレートが実施例５に記載した方法と同様の方
法により製造された。
【０２５７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0.1(s,6
H);0.92(s,9H);1.2-1.23(m,6H);3.38(dd,1H);3.4-3.56
(m,1H);3.52(t,4H);3.85(t,4H);4.2-4.3(m,2H);4.7-4.8
8(m,3H);5.25-5.5(m,4H);5.92-6.05(m,1H);7.17(dd,1
H);7.3(d,1H);7.7(d,1H)。
【０２５８】上記化合物を用い、実施例５に記載した方
法と同様の方法によりアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒド
ロキシエチル)ー1ーメチル-2-(2-(モルホリノ)クロモン-6
-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボキシレート
が製造された。
【０２５９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.25(d,3
H);1.35(d,3H);3.31(dd,1H);3.42-3.55(m,5H);3.8-3.87
(m,4H);4.2-4.27(m,2H);4.7-4.9(m,3H);5.25-5.52(m,4
H);5.92-6.05(m,1H);7.15(dd,1H);7.35(d,1H);7.65(d,1
H)。
【０２６０】実施例２５ (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(3
ー(フェニルアミノメチル)クロモン-6-イルチオメチル)
カルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ー
メチル-2-(3ー(フェニルアミノメチル)クロモン-6-イル
チオメチル)カルバペネムー3ーカルボキシレートから製造
された（収率：１７％）。
【０２６１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.03-1.17(m,6H);3.2(dd,1H);3.25-3.35(m,1
H);3.72(d,1H);3.89-3.99(m,1H);4.04(dd,1H);4.10(s,2
H);4.76(d,1H);6.58(t,1H);6.64(d,2H);7.07(t,2H);7.6
(d,1H);7.76(dd,1H);8.02(d,1H);8.25(s,1H)。
【０２６２】出発物質は以下のように製造された：6-ブ
ロモー3ーホルミルクロモン（１５０ｍｇ；０．５９ミリ
モル）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液を溶質が完全に溶
解するまで５０−５５℃で加熱した。アニリン（５５μ
ｌ；０．５９ミリモル）を加え、その温度を１５分間保
った。冷却すると黄色沈澱が生じるのでそれを濾取し、
減圧下乾燥させると6-ブロモー3ー(フェニルイミノメチ
ル)クロモンが得られた（１９０ｍｇ；９８％）。
【０２６３】上記化合物（１．９ｇ；５．８ミリモル）
をＣＨ3ＣＮ（５０ｍｌ）およびメタノール（６０ｍ
ｌ）と混合し、すべてが溶解するまで４０℃に加熱し
た。混合物を２５−３０℃まで冷却し、酢酸（１．６５
ｍｌ；２９ミリモル）続いてシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（４３６ｍｇ；７ミリモル）を添加した。混合物は
室温で１５分間撹拌し、１２Ｎ ＨＣｌ（０．９６６ｍ
ｌ；１１．６ミリモル）を加えて更に室温で１５分間撹
拌した後に蒸発させる。残渣を水に溶解し、希ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液で中和して、酢酸エチルで抽出した。洗浄
後、ＭｇＳＯ4で乾燥して蒸発させ、酢酸エチル／石油
エーテル（２５／７５）で溶出するフラッシュクロマト
グラフィーにより生成物を精製すると、6ーブロモー3ー(フ
ェニルアミノメチル)クロモンが黄色結晶として得られ
た（９２０ｍｇ；５０％）。
【０２６４】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：4.23-4.3
4(m,3H);6.65(d,2H);6.75(t,1H);7.18(t,2H);7.34(d,1
H);7.74(dd,1H);7.9(s,1H);8.35(d,1H)。
【０２６５】上記化合物（５００ｍｇ；１．５ミリモ
ル）のベンゼン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（５０
ｍｇ；０．０４ミリモル）を加えた。混合物は８５−９
０℃に１０分間加熱した後５０℃に冷却し、トリイソプ
ロピルスルフィドシラン ナトリウム（３２１ｍｇ；
１．５ミリモル）の無水ＴＨＦ（３．５ｍｌ）溶液を加
えた。混合物は９０分間還流し、氷に注いで酢酸エチル
で抽出した。有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して蒸発させ、酢酸エチル／石
油エーテル（２５／７５）で溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーにより生成物を精製すると、3ー(フェニル
アミノメチル)ー6ー(トリイソプロピルシリルチオ)クロモ
ンが黄色結晶として得られた（５９３ｍｇ；９０％）。
【０２６６】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.05-1.1
5(m,18H);1.2-1.32(m,3H);4.28(s,2H);4.34(br,1H);6.6
5(d,2H);6.73(t,1H);7.17(t,2H);7.28(d,1H);7.72(dd,1
H);7.86(s,1H);8.32(d,1H)。
【０２６７】上記化合物（２７０ｍｇ；０．６ミリモ
ル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下０
℃でテトラブチルアンモニウム フルオリドのＴＨＦ溶
液（１．１Ｍ；０．５６ｍｌ；０．６ミリモル）を加え
た。室温で１時間後に水を加えた。混合物は１Ｎ ＨＣ
ｌを用いてｐＨ４．８の酸性に調整し、酢酸エチルで抽
出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥して蒸発させると、3ー(フェニルアミノメチ
ル)クロモンー6ーイルチオールがゴム状物として得られ
（１７０ｍｇ；１００％精製されていない）、それは直
ちに使用された。
【０２６８】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：3.63(s,1
H);4.25-4.33(m,1H);4.28(s,2H);6.65(d,2H);6.73(t,1
H);7.1-7.2(m,2H);7.32(d,1H);7.53(dd,1H);7.9(s,1H);
8.13(d,1H)。
【０２６９】1ーインダノンー6ーチオールの代わりに上記
化合物を用いて、アリル(1S,5R,6S,8R)ー1ーメチル-2-(3ー
(フェニルアミノエチル)クロモン-6-イルチオメチル)-6
-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)カルバ
ペネム-3-カルボキシレートが実施例１７に記載した方
法と同様の方法により製造された（収率：３３％）。
【０２７０】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0.07(s,6
H);0.88(s,9H);1.15(d,3H);1.25(d,2H);3.2(dd,1H);3.3
-3.4(m,1H);3.47(d,1H);4.08(dd,1H);4.14-4.22(m,1H);
4.26-4.36(m,3H);4.58-4.74(m,2H);4.9(d,1H);5.18-5.4
2(m,2H);5.82-5.93(m,1H);6.65(d,2H);6.73(t,1H);7.18
(t,2H);7.33(d,1H);7.63(dd,1H);7.88(s,1H);8.18(d,1
H)。
【０２７１】上記化合物を用い、実施例１７に記載した
方法と同様の方法によりアリル(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒ
ドロキシエチル)ー1ーメチル-2-(3-(フェニルアミノメチ
ル)クロモン-6-イルチオメチル)カルバペネム-3-カルボ
キシレートが製造され、さらに精製することなく続いて
の工程に使用された。
【０２７２】実施例２６ (1S,5R,6S,8R)-2-(2ー(アセトアミド)ー1ーテトラロン-7-
イルオキシメチル)-6-( 1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチル
カルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-2-(2ー(アセトアミド)ー1ーテト
ラロン-7-イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)ー
1ーメチルカルバペネムー3ーカルボキシレートから製造さ
れた（収率：１７％）。
【０２７３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.09-1.2(m,6H);1.94(s,3H);1.95-2.22(m,2H);
2.88-2.97(m,1H);3.04-3.16(m,1H);3.18-3.28(m,2H);3.
92-4.0(m,1H);4.03-4.11(m,1H);4.55-4.65(m,1H);4.8
(d,1H);5.4-5.48(m,1H);7.21(dd,1H);7.31(d,1H);7.38
(d,1H);8.2(d,1H)。
【０２７４】出発物質は以下のように製造された：7ーメ
トキシー1ーテトラロン（１０ｇ；５６．８ミリモル）の
ピリジン（２８ｍｌ）溶液およびヒドロキシルアミン塩
酸塩（９ｇ；１３０．６ミリモル）を１２時間還流し
た。混合物を氷に注ぎＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を
１Ｎ ＨＣｌおよび０．５Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥して蒸発させると、7ーメトキシ-1,2,3,
4-テトラヒドロナフタレン-1-オン オキシムを褐色固
形物として得た（１０ｇ；９２．５％）。
【０２７５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.8-1.92
(m,2H);2.7(t,2H);2.8(t,2H);3.83(s,3H);6.87(dd,1H);
7.08(d,1H);7.45(d,1H);7.72(s,1H)。
【０２７６】上記化合物（１１ｇ；５７．６ミリモル）
のピリジン（２０ｍｌ）溶液に、０℃でｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（１１ｇ；５７．７ミリモル）のピリ
ジン（２０ｍｌ）溶液を滴加した。混合物は室温で１５
分間放置した後氷に注いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機
相を２Ｎ ＨＣｌおよび０．５Ｎ ＮａＨＣＯ3で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥して蒸発させると、7ーメトキシー1ー
トシルオキシイミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン
を褐色固形物として得た（１６ｇ；１００％）。
【０２７７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.75-1.8
7(m,2H);2.67(t,2H);2.8(t,2H);3.8(s,3H);6.91(dd,1
H);7.07(d,1H);7.3-7.38(m,3H);7.95(d,2H)。
【０２７８】上記化合物（１８．６ｇ；６５．４ミリモ
ル）のトルエン（３００ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下
０℃でナトリウムメトキシド（３．６４ｇ；６７．５ミ
リモル）のメタノール（４０ｍｌ）を加えた。室温で２
４時間後、沈澱を濾過して除き、濾液は５Ｎ ＨＣｌ
（４００ｍｌ）へ注いだ。水相をデカントし、蒸発させ
ると褐色ゴム状物が得られた。これを熱エタノール（１
００ｍｌ）に溶解し、エーテル（１５０ｍｌ）を加える
と、2ーアミノー7ーメトキシー1ーテトラロン塩酸塩が沈澱物
として得られるので濾過して乾燥した（２．６５ｇ：１
８％）。
【０２７９】1Ｈ−ＮＭＲ：（Ｄ2Ｏ）δ：2.2-2.35(m,1
H);2.52-2.64(m,1H);3.08-3.28(m,2H);3.9(s,3H);4.43
(dd,1H);7.3(dd,1H);7.38(d,1H);7.53(d,1H)。
【０２８０】上記化合物（１．５ｇ；６．６ミリモル）
のＣＨ2Ｃｌ2懸濁液に塩化アセチル（０．５ｍｌ；６．
６ミリモル）およびトリエチルアミン（４．６ｍｌ；３
６ミリモル）を加えた。室温で２０時間後、混合物を蒸
発させて残渣を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有
機相を１Ｎ ＨＣｌ、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗
浄した。乾燥して蒸発させると2ーアセトアミドー7ーメト
キシー1ーテトラロンが褐色固形物として得られた（１
ｇ；６６．６％）。
【０２８１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：1.92
(s,3H);1.96-2.03(m,1H);2.14-2.25(m,1H);2.88-2.97
(m,1H);3.03-3.17(m,1H);3.8(s,3H);4.53-4.63(m,1H);
7.18(dd,1H);7.3(d,1H);7.35(d,1H);8.2(d,1H)。
【０２８２】上記化合物（１ｇ；４．３ミリモル）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）溶液に、−７０℃で三臭化ホウ素
（２．８ｍｌ；３０．１ミリモル）を徐々に加えた。−
７０℃に２０分間、続いて０℃で４０分間および室温に
３時間保った後、混合物を蒸発させた。ｐＨ７．８にな
るまで残渣に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。１時間
後ｐＨ７．０まで中和し、沈澱を濾過し、水で洗浄して
乾燥させると2ーアセトアミドー7ーヒドロキシー1ーテトラロ
ンが得られた（２６０ｍｇ；２７．６％）。
【０２８３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：1.96
-2.03(m,1H);1.91(s,3H);2.12-2.21(m,1H);2.81-2.91
(m,1H);2.98-3.11(m,1H);4.5-4.6(m,1H);7.00(dd,1H);
7.18(d,1H);7.25(d,1H);8.15(d,1H);9.63(s,1H)。
【０２８４】5ーヒドロキシー1ーテトラロンの代わりに上
記化合物を用いて、アリル(1S,5R,6S,8R)-2-(2ー(アセト
アミド)ー1ーテトラロン-7-イルオキシメチル)-6-(1-ヒド
ロキシエチル)ー1ーメチルカルバペネムー3ーカルボキシレ
ートが実施例１に記載した方法と同様の方法により製造
された（収率：８３％）。
【０２８５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：1.23(d,3
H);1.35(d,3H);1.8-1.83(m,1H);2.20-2.09(m,1H);2.11
(s,3H);2.9-3.02(m,1H);3.12-3.27(m,1H);3.3(dd,1H);
3.4-3.5(m,1H);4.18-4.3(m,2H);4.55-4.92(m,4H);5.25-
5.55(m,3H);5.95-6.06(m,1H);6.62(d,1H);7.05-7.13(m,
2H);7.2(d,1H)。
【０２８６】実施例２７ (1S,5R,6S,8R)-2-(3ー(ジメチルアミノエチル)クロモン-
6-イルオキシメチル)- 6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチ
ルカルバペネム-3-カルボン酸ナトリウム塩 表記化合物は実施例１に記載した方法と同様の方法を用
いてアリル(1S,5R,6S,8R)-2-(3ー(ジメチルアミノエチ
ル)クロモン-6-イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキシエ
チル)ー1ーメチルカルバペネムー3ーカルボキシレートから
製造された（収率：２５％）。
【０２８７】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6−ＡｃＯ
Ｄ）δ：1.12-1.14(m,6H);2.7(s,6H);3.23-3.31(m,2H);
3.92-4.03(m,3H);4.1(dd,1H);4.95(d,1H);5.5(d,1H);7.
48-7.57(m,2H);7.72(d,1H);8.55(d,1H)。
【０２８８】出発物質は以下のように製造された：6ーヒ
ドロキシクロモン（４．５ｇ；２７．７ミリモル）、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、ジメチル
スルフェート（４ｍｌ；４１．５ミリモル）、ベンジル
トリブチルアンモニウムブロミド（２ｇ；５．５ミリモ
ル）およびＮａＨＣＯ3（１．６７ｇ；４１．５ミリモ
ル）の混合物を室温で２４時間撹拌した。有機相をデカ
ントし、水、希水酸化アンモニウム溶液および１Ｎ Ｈ
Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して蒸発させた。酢酸
エチル／石油エーテル（５０／５０）で溶出するクロマ
トグラフィーにより精製すると、6ーメトキシクロモンが
褐色固形物として得られた（４ｇ；８３％）。
【０２８９】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：3.9(s,3
H);6.33(d,1H);7.28(dd,1H);7.4(d,1H);7.58(d,1H);7.8
5(d,1H)。
【０２９０】上記化合物（１．７５ｇ；９．９ミリモ
ル）、エタノール（１０ｍｌ）、パラホルムアルデヒド
（６００ｍｇ）、３Ａ活性化シーブおよびジメチルアミ
ン塩酸塩（８９２ｍｇ；１０．９ミリモル）の混合物を
１５時間還流した。過剰のパラホルムアルデヒド（３０
０ｍｇ）およびジメチルアミン塩酸塩（２２５ｍｇ；
２．７ミリモル）を加え、混合物をさらに４時間加熱還
流した。沈澱は濾過しエタノールで洗浄した。濾液を蒸
発させて水を加え２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ９に調整
し酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた
後、メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2（２０／８０）で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると3ージメチル
アミノメチルー6ーメトキシクロモンを油状物として得た
（７６３ｍｇ；３３％）。
【０２９１】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：2.3(s,6
H);3.4(s,2H);3.9(s,3H);7.2(dd,1H);7.4(d,1H);7.6(d,
1H);7.95(s,1H)。
【０２９２】上記化合物（７５０ｍｇ；３．４２ミリモ
ル）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）溶液に、−７０℃で三臭
化ホウ素（１．６ｍｌ；１７．１ミリモル）を徐々に加
えた。混合物は−７０℃に３０分間、続いて０℃で４時
間および室温に一夜保った。減圧下混合物を濃縮した
後、残渣に水を加え２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調整し酢
酸エチルで抽出した。水相を水／ＣＨ3ＣＮで溶出する
（０−５０％の濃度勾配で）クロマトグラフィー（ＨＰ
２０ＳＳ）を行った。必要な分画を濃縮すると、3ージメ
チルアミノメチルー6ーヒドロキシクロモンが褐色固形物
として回収された（４７５ｍｇ；６３．５％）。
【０２９３】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.17
(s,6H);3.75(s,2H);7.23(dd,1H);7.33(d,1H);7.5(d,1
H);8.2(s,1H)。
【０２９４】上記化合物を用いて、アリル(1S,5R,6S,8
R)-2-(3ー(ジメチルアミノメチル)クロモン-6-イルオキ
シメチル)ー1ーメチル-6-(1-(tert-ブチルジメチルシリル
オキシ)エチル)カルバペネム-3-カルボキシレートが実
施例１７に記載した方法と同様の方法により製造された
（収率：２３％）。
【０２９５】1Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）δ：0.098(s,
6H);0.9(s,9H);1.18-1.3(m,6H);2.28-2.4(m,2H);3.05-
3.14(m,1H);3.28(dd,1H);4.16-4.28(m,2H);4.68-4.87
(m,3H);5.23-5.54(m,3H);5.9-6.05(m,1H);7.23-8.03(m,
4H)。
【０２９６】上記化合物を用い、実施例１７に記載した
方法と同様の方法によりアリル(1S,5R,6S,8R)-2-(2-(3-
(ジメチルアミノメチル)クロモン-6-イルオキシメチル)
-6-(1-ヒドロキシエチル)ー1ーメチルカルバペネム-3-カ
ルボキシレートが製造された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−クロード・アルノルド フランス共和国95022 セルジ・セデック ス，ベペ 127，リュ・デ・ショフール １，“ル・ガリアン”，ゼネカ−ファル マ・ソシエテ・アノニム内

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I） 【化１】 （式中、Ｒ1はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
    ルまたは１−フルオロエチルであり；Ｒ2は水素または
    Ｃ1-4アルキルであり；Ｘ1は酸素または硫黄であり；お
    よびＡは次式 【化２】 （式中、各々の環は随意に置換されており、Ｂは式−Ｃ
    Ｈ2−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）n−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ
    Ｈ2）n1−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｘ2−、−Ｃ
    （＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｘ2−、−（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）Ｎ
    Ｈ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−（式中ｎは１
    または２であり、ｎ1は２または３であり、およびＸ2は
    ＮＨ、ＯまたはＳである））である）；の化合物および
    薬剤学的に受容可能なその塩またはそのインビボで加水
    分解可能なそのエステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が１−ヒドロキシエチルである請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が水素またはメチルである請求項１
    または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2がメチルである請求項１または２に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｂが式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ
    （＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ
    −Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＮＨＣ（＝
    Ｏ）ＣＨ2−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−または−
    Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−である請求項１に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 請求項１から５の任意の１項に記載の式
    （II）の化合物： 【化３】 （式中、Ｒ2、Ｘ1およびＡは請求項１に定義した通りで
    ある）。
  7. 【請求項７】 Ａの環炭素原子が随意に置換されてお
    り、その置換基がリストａ）およびｂ）に掲げられた置
    換基から選択される請求項１から６の任意の１項に記載
    の化合物： ａ）Ｃ1-4アルカノイル；ヒドロキシＣ1-2アルキル；シ
    アノ；カルバモイル；Ｃ1-4アルキルカルバモイル；ジー
    Ｃ1-4アルキルカルバモイル；Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）p
    （式中、ｐは１または２である）；アミノスルホニル；
    Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル；ジーＣ1-4アルキルア
    ミノスルホニル；アミノＣ1-2アルキル；Ｃ1 -4アルキル
    アミノＣ1-2アルキル；ジーＣ1-4アルキルアミノＣ1-2ア
    ルキル；ヒドロキシイミノメチル；Ｃ1-4アルコキシイ
    ミノメチル；Ｃ1-4アルカンスルホンアミド；（Ｎ−Ｃ
    1-4アルキル）Ｃ1-4アルカンスルホンアミド；トリ−Ｃ
    1-4アルキルアンモニウム、Ｎ−Ｃ1-4アルキルイミダゾ
    リウム、Ｎ−イミダゾールまたはＮ−ピリジニウム（環
    炭素は随意にアミノにより置換されている）（ピリジニ
    ウム、イミダゾリウムおよびイミダゾール環は環窒素を
    介して連結されている）の一つで置換されたＣ1-2アル
    キル；Ｃ1-4アルキルアミノ；ジーＣ1-4アルキルアミ
    ノ；Ｃ1-4アルカノイルアミノ；チエニルＣ1-2アルキレ
    ン； ｂ）Ｃ1-4アルキルチオ；Ｃ1-4アルキル；アミノ；ベン
    ゾイル；ベンゾイルＣ1- 2アルキル；２−オキソＣ3-4ア
    ルキル；フェニルアミノＣ1-2アルキル；モルホリノ；
    ピリジルＣ1-2アルキレン；ハロ；ニトロ；ヒドロキ
    シ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシカルボニル；カ
    ルボキシ；スルホン酸；およびトリフルオロメチル。
  8. 【請求項８】 Ａが（環炭素原子上で）請求項７で定義
    されたリストａ）からの一つの置換基で置換されおよび
    請求項７で定義されたリストｂ）からの一つの置換基で
    さらに随意に置換されている請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ａが（環炭素原子上で）請求項７で定義
    されたリストａ）およびｂ）からの０、１または２の置
    換基で置換されている請求項７に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａが（環炭素原子上で）随意にヒドロ
    キシメチル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ1-4アルキルイミダ
    ゾリウムメチル、チエニルメチレン、ジメチルアミノメ
    チル、またはジメチルアミノで置換されている請求項１
    から６の任意の１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａが環窒素原子上で随意に置換され、
    およびその置換基がリストａ1）およびｂ1）に掲げられ
    た置換基から選択される請求項１から１０の任意の１項
    に記載の化合物： ａ1）ブロモＣ1-4アルキル；ヒドロキシＣ1-4アルキ
    ル；シアノＣ1-4アルキル；カルバモイルＣ1-4アルキ
    ル；Ｒa−（ＣＨ2）ｎ”（式中Ｒaはヘテロ原子として
    一つまたは二つの環窒素原子を持つ５−または６−員ヘ
    テロアリール環であり、一つの環窒素は随意に四級化さ
    れており、ｎ”は１−４である）；ＲbＳ（ＣＨ2）ｎ”
    （式中ｎ”は前に定義した通りであり、ＲbはＣ1-4アル
    キルまたはヘテロ原子として一つまたは二つの環窒素原
    子を持つ５−または６−員ヘテロアリール環である）； ｂ1）Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルケニル；Ｃ1-4アルカノ
    イル；ベンゾイル；およびピリドイル；ここでＡの環窒
    素原子上の置換基内のフェニルまたはヘテロアリール基
    は随意に置換されている。
  12. 【請求項１２】 Ａの環窒素原子が無置換であるかまた
    は請求項１１に定義されたリストａ1）からの置換基に
    より置換されている請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＡがＢ上で置換されている請求項１か
    ら１２の任意の１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 以下に示す請求項１に記載の化合物：
    (1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(1
    -テトラロン-5-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カル
    ボン酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メ
    チル-2-(1-テトラロン-7-イルオキシメチル)カルバペネ
    ム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチ
    ル)-2-(1-インダノン-5-イルチオメチル)-1-メチルカル
    バペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-2-(4-クロマノ
    ン-7-イルチオメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチ
    ルカルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-2-(クロ
    モン-6-イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-
    メチルカルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-6-
    (1-ヒドロキシエチル)-2-(1-インダノン-5-イルオキシ
    メチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,
    6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-(2ーヒドロキシメチ
    ルー2ーメチルー4ークロマノン-6-イルオキシメチル)-1-メ
    チルカルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1-
    ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(1-テトラロン-7-イル
    チオメチル)カルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8
    R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(1-テトラロン
    -6-イルチオメチル)カルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5
    R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(1-テト
    ラロン-6-イルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボン
    酸、(1S,5R,6S,8R)-2-(4-クロマノン-7-イルオキシメチ
    ル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3-
    カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1
    -メチル-2-(1-メチルインドリンー2ーオン-5-イルチオメ
    チル)カルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1
    -ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(2ーオキソー1,2,3,4-テ
    トラヒドロキノリンー6ーイルチオメチル)カルバペネム-3
    -カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-
    1-メチル-2-(1-メチルー2ーオキソー1,2,3,4-テトラヒドロ
    キノリンー6ーイルチオメチル)カルバペネム-3-カルボン
    酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-
    2-(4ーチオクロマノンー7ーイルチオメチル)カルバペネム-
    3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-2-((2-ベンゾイルメチ
    ル)ー1ーインダノン-4-イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキ
    シエチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5
    R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2-(1ーインダノンー6ー
    イルチオメチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボン
    酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-
    2-(2ー(2-チエニルメチレン)ー1ーインダノンー4ーイルオキ
    シメチル)カルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-
    6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(2ー(2-チエニルメ
    チレン)ー1ーテトラロンー5ーイルオキシメチル)カルバペネ
    ム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチ
    ル)-1-メチル-2-(2ー(2-オキソブチル)ー1ーインダノンー4ー
    イルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5
    R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(2ー(4-
    ピリジルメチレン)ー1ーテトラロンー5ーイルオキシメチル)
    カルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒド
    ロキシエチル)-1-メチル-2-(2ー(3-ピリジル)ー1ーテトラ
    ロンー6ーイルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボン
    酸、(1S,5R,6S,8R)-2-(2-(ジメチルアミノ)クロモン-6-
    イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル
    カルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-6-(1-ヒド
    ロキシエチル)-1-メチル-2-(2ー(モルホリノ)クロモンー6
    ーイルオキシメチル)カルバペネム-3-カルボン酸、(1S,5
    R,6S,8R)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-(3ー(フ
    ェニルアミノメチル)クロモンー6ーイルチオメチル)カル
    バペネム-3-カルボン酸、(1S,5R,6S,8R)-2-(2-(アセト
    アミド)ー1ーテトラロン-7-イルオキシメチル)-6-(1-ヒド
    ロキシエチル)-1-メチルカルバペネム-3-カルボン酸、
    (1S,5R,6S,8R)-2-(3-(ジメチルアミノメチル)クロモン-
    6-イルオキシメチル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチ
    ルカルバペネム-3-カルボン酸、または薬剤学的に受容
    可能なそれらの塩もしくはインビボで加水分解可能なそ
    れらのエステル。
  15. 【請求項１５】 請求項１から１４の任意の１項に記載
    された化合物および薬剤学的に受容可能な担体を含む医
    薬組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載された化合物の製造方
    法であって、式（III）： 【化４】 （式中Ｒ2およびＸ1は請求項１に定義した通りであり；
    Ｒ10は基Ｒ1（請求項１に定義した通り）、保護された
    １−ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシメチルであ
    り；ＣＯＯＲ11はカルボキシまたは保護されたカルボキ
    シであり；およびＡ1はＡ（置換基は適切なら随意に保
    護されている）であり；および式中に少なくとも一つの
    保護基が存在している）の化合物を脱保護すること；お
    よびその後必要に応じ： （ｉ）薬剤学的に受容可能な塩を形成し； （ｉｉ）インビボで加水分解可能なエステルを形成す
    る、ことを含む請求項１に記載された化合物の製造方
    法。
  17. 【請求項１７】 請求項１６で定義された式（III）の
    化合物。
  18. 【請求項１８】 以下の工程を含む請求項１に記載の化
    合物または請求項１６に定義された式（III）の化合物
    の製造方法： ａ）式（IV）および（V）の化合物を反応させる： 【化５】 （式中Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｘ1およびＡ1は請求項１６に
    定義した通りであり、およびＬは脱離基である）または ｂ）式（VI）の化合物を環化する： 【化６】 （式中Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11、Ｘ1およびＡ1は請求項１６で
    定義した通りであり、Ｒ1 2−Ｒ14はＣ1-6アルコキシ、
    アリールオキシ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノおよびジア
    リールアミノから独立して選択されるかまたはＲ12−Ｒ
    14の任意の二つがｏ−フェニレンジオキシを表し；また
    はＲ12−Ｒ14の一つがＣ1-4アルキル、アリル、ベンジ
    ルまたはフェニルであり、および他の二つの基はＣ1-4
    アルキル、トリフルオロメチルまたはフェニルから独立
    して選択され、ここで任意のフェニル基は随意にＣ1-3
    アルキルまたはＣ1-3アルコキシで置換されており：お
    よび官能基は随意に保護されている）：およびその後必
    要に応じ： （ｉ）すべての保護基を除去し； （ｉｉ）薬剤学的に受容可能な塩を形成し； （ｉｉｉ）エステル化してインビボで加水分解可能なエ
    ステルを形成する。
  19. 【請求項１９】 請求項１８で定義した式（VI）の化合
    物。
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