JPS5933285A - 新規カルバペネム化合物 - Google Patents
新規カルバペネム化合物Info
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- JPS5933285A JPS5933285A JP57145086A JP14508682A JPS5933285A JP S5933285 A JPS5933285 A JP S5933285A JP 57145086 A JP57145086 A JP 57145086A JP 14508682 A JP14508682 A JP 14508682A JP S5933285 A JPS5933285 A JP S5933285A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- oxo
- mixture
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は式：
〔式中、Ｘは酸素または硫黄原子、Ｙはｌ−メチルヒド
ロキシエチリデン基またはアルキルを有していてもよい
２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基、Ｚは
水素原子、アルカリまたはアルカリ土類金属原子または
カルボキシル基の保護基、ｋはアセチル基、低級アルキ
ル基で置換されていることもある異項環基を表わし、＝
＝は、Ｙが１−メチルヒドロキシエチリデン基である場
合は二重結合を、Ｙがアルキルを有していてもよい２−
オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基である場合
は単結合を表わす〕 で示される新規カルバペネム化合物に関する。 チェナマイシンの発見（特開昭５１−７３１９１号参照
）に端を発するカルバペネム化合物の研究開発が最近活
発に行なわれているが（例えば特開昭５６−１２２３７
９号参照）、未だ実用に供し得る化合物はほとんど見い
出されていない。 本発明者は前記式（Ｉ）で示される化合物が化学的に安
定でかつ、優れた抗菌作用を有することを見い出し本発
明を完成した。 （Ｒ型） （Ｓ型） 〔式中、Ｂは水素またはアルキル、特にメチル、点線は
α配置、太線はβ配置を表わす〕で示されるアルキルを
有していてもよい２−オキソ−１，３−ジオキソラン−
４−イル基であるか、または式： で示される１−メチルヒドロキシエチリデン基である。 本発明化合物は、Ｙが式（ＩＴ）または式（ＴＩＴ）で
示される基である点て前記特開昭５６−１２２３７９号
に開示されている化合物と根本的に相異する。 式ＣＩ）において、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり
、好ましくは硫黄原子である。 Ｒはアセチル基、低級アルキル基で置換されていること
もある異項環基、例えは式： 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基である〕で示
される低級アルキル基で置換されていることもある１、
３．４〜チアジアゾリル基または式：〔式中、ｋｌは前
記と同意義である〕 で示される低級アルキル基で置換されていることもある
テトラゾリル基である。好ましいＲは５−メチル−テト
ラゾール−５−イル基、１，３．４−チアジアゾール−
２−イル基、５−メチル−１゜３．４−チアゾール−２
−イル基である。 Ｚは水素原子、アルカリまたはアルカリ土類金属原子（
例えばナトリウム、カリウム、リチウム、ｈルシウムな
ど）またはカルボキシル基の保護基（例えは、第三級ブ
チル基、Ｐ−ニトロベンジル基（以下Ｐ Ｎ Ｂと略す
）、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基（
以下ＰＯＭと略す）、ｌ−エトキシカルボニルオキシエ
チル基、Ｐ−メトキシベンジル基Ｃ以下１） Ｍ Ｒと
略す）、フタリジル基、フェニル基、インダニル基、な
ど）である。好ましいＺはＰＯＭまたはナトリウムであ
る。 本発明に係る化合物は、式： で示される１−アサ−ビシクロ（３，２，０〕〕ヘプタ
ー２−エン−７−オンカルバペネムＨＭ導体として命名
することかできる。例えば後述の実施例１で製造される
式： で示される目的化合物（化合物番号１：９））は、Ｐ−
ニトロベンジル３−（アセトキシメチル）−６−匹）−
（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキンラン−４
−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔３，２，
０）へブタ−２−エン−２−カルボキシレートと命名さ
れる。この命名法に従って、上記化合物
ロキシエチリデン基またはアルキルを有していてもよい
２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基、Ｚは
水素原子、アルカリまたはアルカリ土類金属原子または
カルボキシル基の保護基、ｋはアセチル基、低級アルキ
ル基で置換されていることもある異項環基を表わし、＝
＝は、Ｙが１−メチルヒドロキシエチリデン基である場
合は二重結合を、Ｙがアルキルを有していてもよい２−
オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基である場合
は単結合を表わす〕 で示される新規カルバペネム化合物に関する。 チェナマイシンの発見（特開昭５１−７３１９１号参照
）に端を発するカルバペネム化合物の研究開発が最近活
発に行なわれているが（例えば特開昭５６−１２２３７
９号参照）、未だ実用に供し得る化合物はほとんど見い
出されていない。 本発明者は前記式（Ｉ）で示される化合物が化学的に安
定でかつ、優れた抗菌作用を有することを見い出し本発
明を完成した。 （Ｒ型） （Ｓ型） 〔式中、Ｂは水素またはアルキル、特にメチル、点線は
α配置、太線はβ配置を表わす〕で示されるアルキルを
有していてもよい２−オキソ−１，３−ジオキソラン−
４−イル基であるか、または式： で示される１−メチルヒドロキシエチリデン基である。 本発明化合物は、Ｙが式（ＩＴ）または式（ＴＩＴ）で
示される基である点て前記特開昭５６−１２２３７９号
に開示されている化合物と根本的に相異する。 式ＣＩ）において、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり
、好ましくは硫黄原子である。 Ｒはアセチル基、低級アルキル基で置換されていること
もある異項環基、例えは式： 〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基である〕で示
される低級アルキル基で置換されていることもある１、
３．４〜チアジアゾリル基または式：〔式中、ｋｌは前
記と同意義である〕 で示される低級アルキル基で置換されていることもある
テトラゾリル基である。好ましいＲは５−メチル−テト
ラゾール−５−イル基、１，３．４−チアジアゾール−
２−イル基、５−メチル−１゜３．４−チアゾール−２
−イル基である。 Ｚは水素原子、アルカリまたはアルカリ土類金属原子（
例えばナトリウム、カリウム、リチウム、ｈルシウムな
ど）またはカルボキシル基の保護基（例えは、第三級ブ
チル基、Ｐ−ニトロベンジル基（以下Ｐ Ｎ Ｂと略す
）、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基（
以下ＰＯＭと略す）、ｌ−エトキシカルボニルオキシエ
チル基、Ｐ−メトキシベンジル基Ｃ以下１） Ｍ Ｒと
略す）、フタリジル基、フェニル基、インダニル基、な
ど）である。好ましいＺはＰＯＭまたはナトリウムであ
る。 本発明に係る化合物は、式： で示される１−アサ−ビシクロ（３，２，０〕〕ヘプタ
ー２−エン−７−オンカルバペネムＨＭ導体として命名
することかできる。例えば後述の実施例１で製造される
式： で示される目的化合物（化合物番号１：９））は、Ｐ−
ニトロベンジル３−（アセトキシメチル）−６−匹）−
（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキンラン−４
−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔３，２，
０）へブタ−２−エン−２−カルボキシレートと命名さ
れる。この命名法に従って、上記化合物
〔９〕以外の本
発明に係る代表的化合物を以下に列挙する。尚、各化合
物名の後に、本明細書において一貫して使用する化合物
番号を付した。 Ｐ−ニトロベンジル ３−（アセトキシメチル）−６−
（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−１
−アザ−ビシクロ［３，２，０〕へブタ−２−エン−２
−カルボキシレート（化合物番号〔１０〕）、ピバロイ
ルオキシメチル ３−（アセトキシメチル）−６−（Ｒ
）−（２−オキン〜４−メチルー１，３−ジオキソラン
−４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロＣ３，
２，０：１３ヘプクー２−エン−２−カルボキシレート
（化合物番号〔１２））、ピバロイルオキシメチル ３
−（アセトキンメチル）−６−（１−メチルヒドロキシ
エチリデン）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔３゜
２．０）へブタ−２−エン−２−カルボキシレート（化
合物番号ＣＩＬＩ）、３− （アセトキシメチル）−６
−区）−（２−オキソ−４〜メチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［
３，２，０］へブタ−２−エン−２−カルボン酸（化合
物番号〔１１〕）、ピバロイルオキシメチル ３−Ｃ（
１−メチルテトラゾール−５−イル）−チオメチル、１
ｌ−６ｉＳ）−（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシ
クロ〔３，２゜０〕へブタ−２−エン−２−カルボキシ
レート（化合物番号Ｃ２４）） 、ピバロイルオキシメ
チル３−Ｃ（１−メチルテトラゾール−５−イル）−チ
オメチル）−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）
〜７−オキソー１−アザービシクロ〔３゜２．０〕へブ
タ−２−エン−２−カルボキシレート（化合物番号［２
ｊ］ ） 、ピバロイルオキシメチル３−Ｃ（１−メチ
ルテトラゾール−５−イル）−チオメチル〕−６−（Ｒ
）−（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３，
２，０］へブタ−２−エン−２−カルボキシレート（化
合物番号〔２６〕）、ピバロイルオキシメチル３−Ｃ（
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）
−チオメチル）−６−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ−
１−アザ−ビシクロ［３，２，０：］へ］ブター２−エ
ンー２−カルボキシレート化合物番号〔２７〕）、ピバ
ロイルオキシメチル ３−１：（２−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル）−チオメチル］−６−
（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−１
−アザ−ビシクロ〔３，２゜０〕へブタ−２−エン−２
−カルホキシレー１−（化合物番号１’：：２８：））
、ピバロイルオキシメチル ３−〔（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−チオメチル）−６−（Ｓ）−
（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ（３，２，
０）へブタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合物
番号Ｃ２Ｌ］）、ピバロイルオキシメチル ３− Ｃ（
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル
）−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オ
キソ−１−アサ−ビシクロＣ３，２，Ｏ，：］］ヘプタ
ー２−エンー２−カルボキシレート化合物番号Ｃ３０）
）、Ｐ−メトキシベンジル ３− Ｃ（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）−チオメチル）−６−（ＳＬ
（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ（３，２，
Ｏｌへブタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合物
番号Ｃ３４））、ナトリウム ３−〔（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）−チオメチル）−６−（Ｓ）
−（２−オキソ−４−メチル−１゜３−ジオキンラン−
４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ（３，２
，ＯＦへブタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合
物番号［３５］） 、およびナトリウム ３− ［（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル）
−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オキ
ソ−１−アザ−ビシクロＣＩ３．２．（ｌヘプタ−２−
エン−２−カルボキシレート（化合物番号Ｃ３６〕）。 本発明に包含されるその他の化合物も上記の化合物と同
様にして命名することができる。 以下に式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造方法につ
いて詳述する。尚、以下の記載においては、出発物質、
中間体および目的化合物は化学構造式および／またはそ
れに対応する化合物番号で表わし、必要と認められる化
合物以外は原則として化学名の記載を省略した（尚、一
般式で示される化合物はローマ数字で、個々の化合物は
アラビア数字で表わした）。また、化学構造式はメチル
基、メチレン基およびメチン基などを簡略化して記載し
た。簡略化された部分は当業者に一般に認められている
意義を有するものであり、以下にその代表的なものを例
示する。 ／＼、；ｙ 、、、、、、、−、、−−ＣＪ（２Ｃ１
ｌ ＝Ｃｔ１２り 本発明化合物は以下の合成経路ｌまたは２のいずれかに
よって合成することができる。 合成経路ｌ ル第４工程 ０ｆｆ） （ＸＩＩＴ）↓
第８工程 （ＸＶ ） （ＸＶＴ ）
上記の式において、Ｙはアルキルを有することもある２
−オキソ−１，３−ジオキンラン−４−イル基、Ｚはカ
ルボキシル基の保護基、φはフェニル基、波線（〜−）
はαまたはβ結合を表わす。 Ｙか１−メチルヒドロキシエチリデン基である化合物お
よびＺか水素原子またはアルカリまたはアルカリ土類金
属原子である化合物は、後述する様に化合物（ＸＶＩ）
から導くことができる。 以下、各工程につき簡単に説明する。 第１工程では、４−アリル−１−ジメチル−【ブチル−
２−アゼチジノン〔１〕に、例えばヒドロキシアセトン
・トリメチルシリルエーテル（Ｃ■■３ＣＯＣＩ■２０
Ｓｉ（ＣＩＩ３）３）を反応させた後、シリル基を除去
して化合物〔１〕 〔式中、ａ、ｂは絶対配置がＲ（ａ）および５（ｂ）テ
あるものの混合物を表わす〕 を得、これにホスゲンを反応させることにより、１位の
アミ７基が保護された１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−（２−オキソ−４−メチル−１゜３−ジオキソラン
−４−イル）−４−アリル−アゼチジン−２−オン〔１
〕（一般式（Ｖｌｌｆ ）で示される化合物）を得る。 第２工程では、化合物（■）のアリル基を酸化し、エポ
キシ化合物（■）を製造する。この反応は塩化メチレン
、クロロホルムの様なハロゲン化炭化水素溶媒中、ｍ−
クロロ過安息香酸、過酢酸、過フタール酸の様な有機過
酸を用いて行なう。反応温度、反応時間は共に限定的で
はないが、−１０〜１０℃で１０〜５０時間反応させる
のが好ましい。 反応混合物は常法により処理し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することができる。 この反応でαおよびβ−エポキシ体が得られるが両者と
も次の第３工程に使用することができる。 第３工程では、エポキシ化合物（ＩＸ）に式： Ｉ Ｉ
Ｘ−Ｒで示される求核試薬またはその反応性誘導体（反
応系中で反応性誘導体にすることを含む）を反応させ、
ヒドロキシ化合物（Ｘ）を得る。溶媒としては前記のハ
ロゲン化炭化水素のほか、Ｔ ）Ｉ Ｆの如きエーテル
類も使用することができる。０℃〜室温でｌＯ〜２０時
間反応させるのが好ましい。 第４工程ではヒドロキシ化合物（Ｘ）を酸化してケトン
化合物（ＸＩ）を製造する。酸化剤としてはコリンズ試
薬またはジョーンズ試薬を用いるのが好ましい。溶媒と
してはハロゲン化炭化水素、特に塩化メチレン、または
ケトン類、特にアセトンを使用するのが好ましい。反応
は０°Ｃ〜室温で、１〜２時間で十分である。 第５工程はβ−ラクタム窒素原子の保護基、この場合は
【−ブチルジメチルシリル基を除去する工程である。こ
の反応はテトラヒドロフラン（Ｔ■ド）の如き極性溶媒
中、有機アンモニウム塩、例えはテトラエチルアンモニ
ウムフルオリド（Ｅｔ４ＮＦ）を用いて行なうのが好ま
しい。反応は通常−１０〜３０℃においてＩＯ分〜３時
間かけて行なう。尚、β−ラクタム窒素原子の保護基は
【−ブチルジメチルシリル基に限定されるものでないこ
とは勿論であり、その他の保護基を使用した場合も、常
法により除去することかできる。 第６エ程では、保護基を除去したケトン化合物（■）に
式： ０ＩＩＣ−ＣＯＯＺ （Ｚはカルボキシル保護基
）で示されるグリオキシル酸エステルまたはその水和物
を反応させて化合物（Ｘｌｌｒ）を製造する。 この反応はＴ ＨＦ中、０℃〜室温で５〜２０時間かけ
て行なうのが好ましい。尚、グリオキシル酸エステルの
水和物を使用する場合は、モレキュラーシーブの存在下
で反応させるのが好ましい。 この工程はまた、化合物（刈）にグリオキシル酸を反応
させ、次いで得られた生成物にカルボキシル保護基Ｚ
Ｉ−１の反応性誘導体を反応させるという２段階反応で
あってもよい。 第７エ程は、化合物（ＸＩｌｌ）の水酸基をハロゲンで
置換する工程である。この反応は、Ｔｌ１Ｆの如き適当
な不活性溶媒中、通常のハロゲン化剤、例えばチオニル
クロリドと塩基、例えはピリジづ、ルチジンを用いて一
４０〜０℃の温度で行なうのが好ましい。反応時間は通
常３０分〜１時間でト分である。 第８工程では、ハロゲン化された化合物（ｘｒｖ）ニト
リフェニルホスフィンを反応させて燐−イリド化合物（
ＸＶ）を製造する。この反応はＴ Ｉ−Ｉ Ｆ １ジオ
キサンの如きエーテル溶媒中、トリエチルアミン、２，
６−ルチジンの如き塩基の存在下で、はぼ室温で行なう
のが好ましい。反応時間は通常１０〜２０時間である。 第９工程はイリド化合物（ＸＶ）を溶媒中で加熱するこ
とにより閉環させて目的とするカルバペネム化合物（Ｘ
ＶＩ）を製造する工程である。溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類を用いるの
が好ましいが、ハロゲン化炭化水素類なども使用し得る
。通常５０〜１００ ℃で４〜１０時間加熱すれば反応
は終了する。 以−に述べた方法でＹがアルキルを有することもある２
−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基であり、
Ｚがカルボキシル保護基である化合物シクロ［４，３，
０］ −］５−ノネンＤＩ３Ｎ）、１．５−ジアザビシ
クロＣ５，４，０、ｌ） −５−ウンデセン（Ｄ１３Ｕ
）などで処理すればＹが１−メチルヒドロキシエチリデ
ン基である化合物が得られ、また、例えばパラジウム／
炭素の存在下で接触水素還元を行えばＺが水素原子であ
る遊離カルボン酸が得られる。勿論、この遊離カルボン
酸から、別のカルボキシル保護基を持った化合物（ＸＶ
Ｔ）を得ることもできる。Ｚがアルカリまたはアルカリ
土類金属原子である化合物（ＸＶＩ）は、遊離カルボン
酸がら常法により製造することができるが、Ｚがカルボ
キシル保護基である化合物（Ｘ■）を塩化アルミニウム
、トリフルオロ酢酸などで処理し、得られた反応生成物
に、適当なアルカリまたはアルカリ土類金属の重炭酸塩
を加えて弱アルカリ性とすることによっても得ることが
できる。後者の場合、カルバペネム環の６位のアルキル
を有することもある２−オキシ−１，３−ジオキソラン
−４−イル基が開裂してアルキルを有することもあるヒ
ドロキ、シエチリデン基に変換した化合物が副生ずる場
合がある。 以」−述べた合成経路１は、夏（がアセチルである化合
物の合成に特に好適である。この合成経路は後記実施例
１〜６に例示した。 合成経路２ し第４工程 （ＸＶＩ） 上記の式において、Ｙ、７．、φおよび波線（八〜）の
意義は合成経路１の場合と同じである。 この合成経路においても、各工程の操作は合成経路１で
説明したものと実質的に同じである。即ち、合成経路２
の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７および第
８工程はそれぞれ合成経路１の第１、第６、第２、第７
、第８、第３、第４および第９工程に順じて行なうこと
ができる。当然のことながら、この合成経路で得られた
化合物（ＸＶＩ）も、合成経路１で説明した様にＹがア
ルキルを有することもあるヒドロキシエチリデン基であ
る化合物およびＺが水素原子またはアルカリまたはアル
カリ土類金属原子である化合物に変換することができる
。 以」一連へた合成経路２は、１（がヘテロ環である化合
物の合成に特に好適である。この合成経路は後記実施例
７〜１５に例示した。 本発明に係る化合物は、シュードモナス菌を除く種々の
ダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対して優れた抗菌作
用を示し、化膿性疾患、肺炎など、種々の細菌性疾患の
治療に使用することができる。 本発明化合物は経口的に（〜１り７日）または非経［−
１的に（１〜６ｙ／日）投与することができ、さらに外
用剤（濃度：１〜１０γ）として使用することもできる
。 以Ｆに本発明化合物の製造法について実施例を挙げて詳
細に説明する。 実施例１ 化合物
発明に係る代表的化合物を以下に列挙する。尚、各化合
物名の後に、本明細書において一貫して使用する化合物
番号を付した。 Ｐ−ニトロベンジル ３−（アセトキシメチル）−６−
（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−１
−アザ−ビシクロ［３，２，０〕へブタ−２−エン−２
−カルボキシレート（化合物番号〔１０〕）、ピバロイ
ルオキシメチル ３−（アセトキシメチル）−６−（Ｒ
）−（２−オキン〜４−メチルー１，３−ジオキソラン
−４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロＣ３，
２，０：１３ヘプクー２−エン−２−カルボキシレート
（化合物番号〔１２））、ピバロイルオキシメチル ３
−（アセトキンメチル）−６−（１−メチルヒドロキシ
エチリデン）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ〔３゜
２．０）へブタ−２−エン−２−カルボキシレート（化
合物番号ＣＩＬＩ）、３− （アセトキシメチル）−６
−区）−（２−オキソ−４〜メチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［
３，２，０］へブタ−２−エン−２−カルボン酸（化合
物番号〔１１〕）、ピバロイルオキシメチル ３−Ｃ（
１−メチルテトラゾール−５−イル）−チオメチル、１
ｌ−６ｉＳ）−（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシ
クロ〔３，２゜０〕へブタ−２−エン−２−カルボキシ
レート（化合物番号Ｃ２４）） 、ピバロイルオキシメ
チル３−Ｃ（１−メチルテトラゾール−５−イル）−チ
オメチル）−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）
〜７−オキソー１−アザービシクロ〔３゜２．０〕へブ
タ−２−エン−２−カルボキシレート（化合物番号［２
ｊ］ ） 、ピバロイルオキシメチル３−Ｃ（１−メチ
ルテトラゾール−５−イル）−チオメチル〕−６−（Ｒ
）−（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ［３，
２，０］へブタ−２−エン−２−カルボキシレート（化
合物番号〔２６〕）、ピバロイルオキシメチル３−Ｃ（
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）
−チオメチル）−６−（Ｓ）−（２−オキソ−４−メチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキソ−
１−アザ−ビシクロ［３，２，０：］へ］ブター２−エ
ンー２−カルボキシレート化合物番号〔２７〕）、ピバ
ロイルオキシメチル ３−１：（２−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル）−チオメチル］−６−
（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−１
−アザ−ビシクロ〔３，２゜０〕へブタ−２−エン−２
−カルホキシレー１−（化合物番号１’：：２８：））
、ピバロイルオキシメチル ３−〔（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−チオメチル）−６−（Ｓ）−
（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ（３，２，
０）へブタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合物
番号Ｃ２Ｌ］）、ピバロイルオキシメチル ３− Ｃ（
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル
）−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オ
キソ−１−アサ−ビシクロＣ３，２，Ｏ，：］］ヘプタ
ー２−エンー２−カルボキシレート化合物番号Ｃ３０）
）、Ｐ−メトキシベンジル ３− Ｃ（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）−チオメチル）−６−（ＳＬ
（２−オキソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ（３，２，
Ｏｌへブタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合物
番号Ｃ３４））、ナトリウム ３−〔（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）−チオメチル）−６−（Ｓ）
−（２−オキソ−４−メチル−１゜３−ジオキンラン−
４−イル）−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ（３，２
，ＯＦへブタ−２−エン−２−カルボキシレート（化合
物番号［３５］） 、およびナトリウム ３− ［（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル）
−６−（１−メチルヒドロキシエチリデン）−７−オキ
ソ−１−アザ−ビシクロＣＩ３．２．（ｌヘプタ−２−
エン−２−カルボキシレート（化合物番号Ｃ３６〕）。 本発明に包含されるその他の化合物も上記の化合物と同
様にして命名することができる。 以下に式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造方法につ
いて詳述する。尚、以下の記載においては、出発物質、
中間体および目的化合物は化学構造式および／またはそ
れに対応する化合物番号で表わし、必要と認められる化
合物以外は原則として化学名の記載を省略した（尚、一
般式で示される化合物はローマ数字で、個々の化合物は
アラビア数字で表わした）。また、化学構造式はメチル
基、メチレン基およびメチン基などを簡略化して記載し
た。簡略化された部分は当業者に一般に認められている
意義を有するものであり、以下にその代表的なものを例
示する。 ／＼、；ｙ 、、、、、、、−、、−−ＣＪ（２Ｃ１
ｌ ＝Ｃｔ１２り 本発明化合物は以下の合成経路ｌまたは２のいずれかに
よって合成することができる。 合成経路ｌ ル第４工程 ０ｆｆ） （ＸＩＩＴ）↓
第８工程 （ＸＶ ） （ＸＶＴ ）
上記の式において、Ｙはアルキルを有することもある２
−オキソ−１，３−ジオキンラン−４−イル基、Ｚはカ
ルボキシル基の保護基、φはフェニル基、波線（〜−）
はαまたはβ結合を表わす。 Ｙか１−メチルヒドロキシエチリデン基である化合物お
よびＺか水素原子またはアルカリまたはアルカリ土類金
属原子である化合物は、後述する様に化合物（ＸＶＩ）
から導くことができる。 以下、各工程につき簡単に説明する。 第１工程では、４−アリル−１−ジメチル−【ブチル−
２−アゼチジノン〔１〕に、例えばヒドロキシアセトン
・トリメチルシリルエーテル（Ｃ■■３ＣＯＣＩ■２０
Ｓｉ（ＣＩＩ３）３）を反応させた後、シリル基を除去
して化合物〔１〕 〔式中、ａ、ｂは絶対配置がＲ（ａ）および５（ｂ）テ
あるものの混合物を表わす〕 を得、これにホスゲンを反応させることにより、１位の
アミ７基が保護された１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−（２−オキソ−４−メチル−１゜３−ジオキソラン
−４−イル）−４−アリル−アゼチジン−２−オン〔１
〕（一般式（Ｖｌｌｆ ）で示される化合物）を得る。 第２工程では、化合物（■）のアリル基を酸化し、エポ
キシ化合物（■）を製造する。この反応は塩化メチレン
、クロロホルムの様なハロゲン化炭化水素溶媒中、ｍ−
クロロ過安息香酸、過酢酸、過フタール酸の様な有機過
酸を用いて行なう。反応温度、反応時間は共に限定的で
はないが、−１０〜１０℃で１０〜５０時間反応させる
のが好ましい。 反応混合物は常法により処理し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することができる。 この反応でαおよびβ−エポキシ体が得られるが両者と
も次の第３工程に使用することができる。 第３工程では、エポキシ化合物（ＩＸ）に式： Ｉ Ｉ
Ｘ−Ｒで示される求核試薬またはその反応性誘導体（反
応系中で反応性誘導体にすることを含む）を反応させ、
ヒドロキシ化合物（Ｘ）を得る。溶媒としては前記のハ
ロゲン化炭化水素のほか、Ｔ ）Ｉ Ｆの如きエーテル
類も使用することができる。０℃〜室温でｌＯ〜２０時
間反応させるのが好ましい。 第４工程ではヒドロキシ化合物（Ｘ）を酸化してケトン
化合物（ＸＩ）を製造する。酸化剤としてはコリンズ試
薬またはジョーンズ試薬を用いるのが好ましい。溶媒と
してはハロゲン化炭化水素、特に塩化メチレン、または
ケトン類、特にアセトンを使用するのが好ましい。反応
は０°Ｃ〜室温で、１〜２時間で十分である。 第５工程はβ−ラクタム窒素原子の保護基、この場合は
【−ブチルジメチルシリル基を除去する工程である。こ
の反応はテトラヒドロフラン（Ｔ■ド）の如き極性溶媒
中、有機アンモニウム塩、例えはテトラエチルアンモニ
ウムフルオリド（Ｅｔ４ＮＦ）を用いて行なうのが好ま
しい。反応は通常−１０〜３０℃においてＩＯ分〜３時
間かけて行なう。尚、β−ラクタム窒素原子の保護基は
【−ブチルジメチルシリル基に限定されるものでないこ
とは勿論であり、その他の保護基を使用した場合も、常
法により除去することかできる。 第６エ程では、保護基を除去したケトン化合物（■）に
式： ０ＩＩＣ−ＣＯＯＺ （Ｚはカルボキシル保護基
）で示されるグリオキシル酸エステルまたはその水和物
を反応させて化合物（Ｘｌｌｒ）を製造する。 この反応はＴ ＨＦ中、０℃〜室温で５〜２０時間かけ
て行なうのが好ましい。尚、グリオキシル酸エステルの
水和物を使用する場合は、モレキュラーシーブの存在下
で反応させるのが好ましい。 この工程はまた、化合物（刈）にグリオキシル酸を反応
させ、次いで得られた生成物にカルボキシル保護基Ｚ
Ｉ−１の反応性誘導体を反応させるという２段階反応で
あってもよい。 第７エ程は、化合物（ＸＩｌｌ）の水酸基をハロゲンで
置換する工程である。この反応は、Ｔｌ１Ｆの如き適当
な不活性溶媒中、通常のハロゲン化剤、例えばチオニル
クロリドと塩基、例えはピリジづ、ルチジンを用いて一
４０〜０℃の温度で行なうのが好ましい。反応時間は通
常３０分〜１時間でト分である。 第８工程では、ハロゲン化された化合物（ｘｒｖ）ニト
リフェニルホスフィンを反応させて燐−イリド化合物（
ＸＶ）を製造する。この反応はＴ Ｉ−Ｉ Ｆ １ジオ
キサンの如きエーテル溶媒中、トリエチルアミン、２，
６−ルチジンの如き塩基の存在下で、はぼ室温で行なう
のが好ましい。反応時間は通常１０〜２０時間である。 第９工程はイリド化合物（ＸＶ）を溶媒中で加熱するこ
とにより閉環させて目的とするカルバペネム化合物（Ｘ
ＶＩ）を製造する工程である。溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類を用いるの
が好ましいが、ハロゲン化炭化水素類なども使用し得る
。通常５０〜１００ ℃で４〜１０時間加熱すれば反応
は終了する。 以−に述べた方法でＹがアルキルを有することもある２
−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基であり、
Ｚがカルボキシル保護基である化合物シクロ［４，３，
０］ −］５−ノネンＤＩ３Ｎ）、１．５−ジアザビシ
クロＣ５，４，０、ｌ） −５−ウンデセン（Ｄ１３Ｕ
）などで処理すればＹが１−メチルヒドロキシエチリデ
ン基である化合物が得られ、また、例えばパラジウム／
炭素の存在下で接触水素還元を行えばＺが水素原子であ
る遊離カルボン酸が得られる。勿論、この遊離カルボン
酸から、別のカルボキシル保護基を持った化合物（ＸＶ
Ｔ）を得ることもできる。Ｚがアルカリまたはアルカリ
土類金属原子である化合物（ＸＶＩ）は、遊離カルボン
酸がら常法により製造することができるが、Ｚがカルボ
キシル保護基である化合物（Ｘ■）を塩化アルミニウム
、トリフルオロ酢酸などで処理し、得られた反応生成物
に、適当なアルカリまたはアルカリ土類金属の重炭酸塩
を加えて弱アルカリ性とすることによっても得ることが
できる。後者の場合、カルバペネム環の６位のアルキル
を有することもある２−オキシ−１，３−ジオキソラン
−４−イル基が開裂してアルキルを有することもあるヒ
ドロキ、シエチリデン基に変換した化合物が副生ずる場
合がある。 以」−述べた合成経路１は、夏（がアセチルである化合
物の合成に特に好適である。この合成経路は後記実施例
１〜６に例示した。 合成経路２ し第４工程 （ＸＶＩ） 上記の式において、Ｙ、７．、φおよび波線（八〜）の
意義は合成経路１の場合と同じである。 この合成経路においても、各工程の操作は合成経路１で
説明したものと実質的に同じである。即ち、合成経路２
の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７および第
８工程はそれぞれ合成経路１の第１、第６、第２、第７
、第８、第３、第４および第９工程に順じて行なうこと
ができる。当然のことながら、この合成経路で得られた
化合物（ＸＶＩ）も、合成経路１で説明した様にＹがア
ルキルを有することもあるヒドロキシエチリデン基であ
る化合物およびＺが水素原子またはアルカリまたはアル
カリ土類金属原子である化合物に変換することができる
。 以」一連へた合成経路２は、１（がヘテロ環である化合
物の合成に特に好適である。この合成経路は後記実施例
７〜１５に例示した。 本発明に係る化合物は、シュードモナス菌を除く種々の
ダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対して優れた抗菌作
用を示し、化膿性疾患、肺炎など、種々の細菌性疾患の
治療に使用することができる。 本発明化合物は経口的に（〜１り７日）または非経［−
１的に（１〜６ｙ／日）投与することができ、さらに外
用剤（濃度：１〜１０γ）として使用することもできる
。 以Ｆに本発明化合物の製造法について実施例を挙げて詳
細に説明する。 実施例１ 化合物
〔９〕の合成
ｔ）
（１］ ［１）〔１〕
１）−１）化合物〔１′〕の合成
テトラヒドロフラン５０ｒｎｌにジイソプロピルアミン
３．２ｇと１．５Ｎ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液２０−からリチウムジイソプロピルアミド溶液を作る
。これを−７８℃に冷却し、窒素気流中ラクタムＣＩ’
］１ （Ｃｈｅｒｒ＋。 Ｃｏｍｍ、１９７９．２３６頁参照）４．５０５’をテ
トラヒドロ７ラン１６ｍｔにとかして加え、４０分間か
きませる。これにヒドロキシアセトン・ト’Ｊ ｌ チ
ルシＩＪ ル、：ｃ −チル（Ｃｆ１３ＣＯＣＩＬｐＳ
ｉ（Ｃｆチ）３）７．５ｍｌを加えて３０分間かきまぜ
る。食塩水と酢酸エチルとを反応液に加え、酢酸エチル
層を分取する。これを乾燥し、濃縮する。残留物をメタ
ノール３０Ｔｎｌにとかし、酢酸３ ｍｌを加えて一夜
室温に放置する。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲル
・クロマトグラフィーにより精製すればベンゼン−酢酸
エチル（１：１）混液で流出する分画から式〔１′〕の
ジオールの６位側鎖のα位における立体異性体を、５体
３．０２７およびに体１．３０ ！の収量で得る。 １） −１１）化合物〔１〕の合成 ジオール〔１′〕の５体３．０２Ｆをジクロロメタン２
０−とピリジン１．６０Ｐの混液にとかし、水冷下にホ
スゲンのトルエン溶液（３Ｍ。 ３、６ ｍｌ ）を加えて３０分間かきまぜる。反応液
を酢酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥したのち濃縮すれ
ば化合物〔１〕のＳ異性体３．１０７を得る。 同様にしてジオール〔１′〕のに体１．３０ｇ−から化
合物〔１〕のＲ異性体１．５４！Ｆを得る。 〔ｌ〕 〔２〕 化合物［１］ １．４０ ｐを塩化メチレン２０ ｍｌ
に溶かし、ｍ−クロロ過安息香酸２．３ｖを０℃で加え
、室温で４８時間攪拌する。この反応混合物を亜硫酸水
素ナトリウム水溶液で２回洗浄した抜水、炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。溶媒を減圧
下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかけ（酢酸エチル：ベンゼン−１＝２の混合物で
溶出）、極性の異なる２種のエポキシ化合物〔２〕の結
晶を得た。比較的極性の低い異性体〔２ａ〕の収ａ ５
６０ ｍ？、比較的極性の高い異性体Ｃ２＋３ 〕の収
収量 ｓ ｏ ｒｎｙ。 〔２ａ〕のＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ４３） ：δ０．２３
（３１−ＴｌＳ ）、０．２７ （３１１、Ｓ）、０．
９７ （９１１１Ｓ ）、１．６０ （３１１，Ｓ）、
１．５０〜３．００ （５１１１ｍ）、３．３３ Ｃ１
０，ｄ、 Ｊ−２１１ｚ ）、３．８５ （ｌＨ，ｎｌ
）、４．１６ （Ｉ Ｈ１ｄ１Ｊ＝３１１ｚ）、４７７
（１１１，１ｄ、 Ｊ＝８１１Ｚ） 〔２ｂ〕のＮ Ｎ、Ｉ Ｒ（ＣＩ）Ｃｆ３）：δ０２３
（３Ｈ１Ｓ）、０．２７（３１１，Ｓ）、 ０．９７
（９夏１．ｓ）、 １．５７ （３Ｈｌ Ｓ
）、１．５０〜３．００ （５１’１ｍ）、３．３０
（１）（、ｄ、 Ｊ ＝２１１ｚ ）、３．８３ＣＩ１
１、ｎす、４．１０（ＩＩＩ、ｄ、 、１ ＝８．ＩＩ
ｚ ）、４．７３（１■、ｄｌＪ ＝８１１７．） ［２］ ［３）化合物［ｌ
ｌ２） （２種の異性体の混合物）６５２および酢酸２
０９を塩化メチレン３０ｒｎｌに溶かし、ＢＦ３・エー
テル３６０μノを０℃で滴加した後、室温で１４時間攪
拌する。反応終了後この混合物を水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で順次洗浄し、Ａ（ｇｓＯ，ｉで
乾燥し、溶媒を減圧で留去すると化合物〔３〕が得られ
る。粗収量６．２９化合物〔３〕を塩化メチレン１００
ｙｉに溶がし、この溶液を、予め調製したコリンズ試薬
（ＣｒＯａ ３）およびピリジン４．８ｍ／を塩化メチ
レン２０ ｍｌに溶解したもの）に０℃で滴下し、この
温度で３０分攪拌した後室温で更に２時間攪拌する。反
応終了後濾過し、Ｆ液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：ｌ
の混合物で溶出）で分離精製すると白色結晶状の化合物
〔４〕が得られる。収量５．３８ ＦＮＭＲ（ＣＤＣ，
／！３）： δＱ、２Ｑ （３１（、ｓ）、 ０．２３
（３Ｈ１Ｓ）、 ０．９７ （９Ｉ−１，ｓ ）、
１．５ ３ （３１１，ｓ ）、 ２．１２（
３１１、Ｓ）、２．８７ （２＋１、■η）、３．１２
（Ｉｌｌ、ｄ、 Ｊ＝２１１Ｚ）、３．９７ （ＩＩ
Ｉ、 ｎす、４．０６ （ＩＩｌ、 ｄ、 Ｊ ＝８１
１ｚ）、４．６０ （２１１，Ｓ ）、３．５５ （２
＋１、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）Ｉ Ｒ（ＣＩＩＣ）３） ：
１８０５０．１７６０ｃｍ−’〔４〕
〔５〕化合物〔４）１１および酢酸２
２０μｆｆｌ ヲ−ｒＩ−ＩＦ ＩＱμノに溶かし、Ｅ
ｔ４ＮＦ６９３ｍ２を０℃で加え、室温で１時間攪拌す
る。反応終了後酢酸エチル１００ ｍｌを加え、生計の
飽和食塩水で洗浄した後Ｍｇ Ｓ０４で乾燥し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン
−２：１の混合物で溶出）で分離精製すると結晶状の化
合物〔５〕が得られる。 収量５７３ ｍｇ ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）：δ１．６ （３ＨｌＳ）、２．
１２（３８、Ｓ）、２．９２ （２１１、ｍ）、３．２
０（ＩＩζｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ ）、３．９７（ＩＩＩ、
ｍ）、４．００ （１）Ｉ、 ｄ、Ｊ＝３１１ｚ）、４
．．２７ （１ｔｔ、ｄｌＪ ＝８Ｉ−１ｚ ）、４．
７３ （２Ｈ１Ｓ ）、７．１２（１）ｆ、ブロード）
〔５〕 〔６〕化合物［５）
３５０ ”？、グリオキシル酸のＰ Ｎ Ｂエステル
１永和物（１１２０，Ｃ１（Ｏ，Ｃ０２ＰＮＢ） ３
５４ ｍｙおよびＥ ｔ ３Ｎ ２０ ｐノの混合物を
Ｔ Ｉ−Ｉ Ｆ １０ 、、／中、４Ａモレキユラーシ
ーブの存在下で工４時間室温で攪拌し、反応終了後減圧
でＴＩＩＦを留去し、酢酸洗浄し、Ｍｇ Ｓ Ｏ，ｉで
乾燥した後溶媒を減圧丁で留去すると化合物〔６〕が得
られる。 ［６］ ［７）化合物〔６）
４５２ｍｇヲＴＨＦ １０ｎ／Ｒ１：溶解し、２．６−
ルチジン２８３μノの存在下−２０℃で５ＯＣ７２１７
７μｌを滴加し、この温度で３０分間攪拌した後、史に
０℃で３０分間攪拌する。反応終了後酢酸エチル５０ｍ
／を添加し、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および食塩水で洗浄した後λＩｇ Ｓ ０４で乾燥す
る。Ｍｇ Ｓ０４を濾過した後ｒ液から溶媒を留去する
と化合物〔７〕が得られる。 ＩＲ（ＣＩＩＣｊ＋３） ： １８０５ＣＩＩ＋ 、
１７６０ｃｍ ’〔７〕 〔８〕 化合物〔７３４６０ｍ？およびトリフェニルホスフィン
７３３”’９をジオキサン１０ ｍｌに溶かし、２．６
−ルチジン２４２μ）の存在下室温で１４時間攪拌し、
反応終了後減圧下で溶媒を留去する。残留物に酢酸エチ
ル５０ｍｔを加え、水洗後Ｍｇ ＳＯ４で乾燥し、次い
で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ベンゼン−４：１の混合物で溶出）
にかけて分離精製すると化合物〔８〕の結晶！５ ｏ
ｏ ｍｇが得られる。 ＩＲ（ｃｕｔ）３）：１８０５ｃｍ 、 １７４０
♂１化合物［８，１５００”７＠を乾燥トルエン２０
ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下で４時間加熱しく油浴温度
：９０℃）、反応終了後減圧で溶媒を留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル；
ベンゼン−１：１の混合物で溶出）にかけて分離精製す
ると化合物
３．２ｇと１．５Ｎ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液２０−からリチウムジイソプロピルアミド溶液を作る
。これを−７８℃に冷却し、窒素気流中ラクタムＣＩ’
］１ （Ｃｈｅｒｒ＋。 Ｃｏｍｍ、１９７９．２３６頁参照）４．５０５’をテ
トラヒドロ７ラン１６ｍｔにとかして加え、４０分間か
きませる。これにヒドロキシアセトン・ト’Ｊ ｌ チ
ルシＩＪ ル、：ｃ −チル（Ｃｆ１３ＣＯＣＩＬｐＳ
ｉ（Ｃｆチ）３）７．５ｍｌを加えて３０分間かきまぜ
る。食塩水と酢酸エチルとを反応液に加え、酢酸エチル
層を分取する。これを乾燥し、濃縮する。残留物をメタ
ノール３０Ｔｎｌにとかし、酢酸３ ｍｌを加えて一夜
室温に放置する。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲル
・クロマトグラフィーにより精製すればベンゼン−酢酸
エチル（１：１）混液で流出する分画から式〔１′〕の
ジオールの６位側鎖のα位における立体異性体を、５体
３．０２７およびに体１．３０ ！の収量で得る。 １） −１１）化合物〔１〕の合成 ジオール〔１′〕の５体３．０２Ｆをジクロロメタン２
０−とピリジン１．６０Ｐの混液にとかし、水冷下にホ
スゲンのトルエン溶液（３Ｍ。 ３、６ ｍｌ ）を加えて３０分間かきまぜる。反応液
を酢酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥したのち濃縮すれ
ば化合物〔１〕のＳ異性体３．１０７を得る。 同様にしてジオール〔１′〕のに体１．３０ｇ−から化
合物〔１〕のＲ異性体１．５４！Ｆを得る。 〔ｌ〕 〔２〕 化合物［１］ １．４０ ｐを塩化メチレン２０ ｍｌ
に溶かし、ｍ−クロロ過安息香酸２．３ｖを０℃で加え
、室温で４８時間攪拌する。この反応混合物を亜硫酸水
素ナトリウム水溶液で２回洗浄した抜水、炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。溶媒を減圧
下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにかけ（酢酸エチル：ベンゼン−１＝２の混合物で
溶出）、極性の異なる２種のエポキシ化合物〔２〕の結
晶を得た。比較的極性の低い異性体〔２ａ〕の収ａ ５
６０ ｍ？、比較的極性の高い異性体Ｃ２＋３ 〕の収
収量 ｓ ｏ ｒｎｙ。 〔２ａ〕のＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ４３） ：δ０．２３
（３１−ＴｌＳ ）、０．２７ （３１１、Ｓ）、０．
９７ （９１１１Ｓ ）、１．６０ （３１１，Ｓ）、
１．５０〜３．００ （５１１１ｍ）、３．３３ Ｃ１
０，ｄ、 Ｊ−２１１ｚ ）、３．８５ （ｌＨ，ｎｌ
）、４．１６ （Ｉ Ｈ１ｄ１Ｊ＝３１１ｚ）、４７７
（１１１，１ｄ、 Ｊ＝８１１Ｚ） 〔２ｂ〕のＮ Ｎ、Ｉ Ｒ（ＣＩ）Ｃｆ３）：δ０２３
（３Ｈ１Ｓ）、０．２７（３１１，Ｓ）、 ０．９７
（９夏１．ｓ）、 １．５７ （３Ｈｌ Ｓ
）、１．５０〜３．００ （５１’１ｍ）、３．３０
（１）（、ｄ、 Ｊ ＝２１１ｚ ）、３．８３ＣＩ１
１、ｎす、４．１０（ＩＩＩ、ｄ、 、１ ＝８．ＩＩ
ｚ ）、４．７３（１■、ｄｌＪ ＝８１１７．） ［２］ ［３）化合物［ｌ
ｌ２） （２種の異性体の混合物）６５２および酢酸２
０９を塩化メチレン３０ｒｎｌに溶かし、ＢＦ３・エー
テル３６０μノを０℃で滴加した後、室温で１４時間攪
拌する。反応終了後この混合物を水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で順次洗浄し、Ａ（ｇｓＯ，ｉで
乾燥し、溶媒を減圧で留去すると化合物〔３〕が得られ
る。粗収量６．２９化合物〔３〕を塩化メチレン１００
ｙｉに溶がし、この溶液を、予め調製したコリンズ試薬
（ＣｒＯａ ３）およびピリジン４．８ｍ／を塩化メチ
レン２０ ｍｌに溶解したもの）に０℃で滴下し、この
温度で３０分攪拌した後室温で更に２時間攪拌する。反
応終了後濾過し、Ｆ液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン＝１：ｌ
の混合物で溶出）で分離精製すると白色結晶状の化合物
〔４〕が得られる。収量５．３８ ＦＮＭＲ（ＣＤＣ，
／！３）： δＱ、２Ｑ （３１（、ｓ）、 ０．２３
（３Ｈ１Ｓ）、 ０．９７ （９Ｉ−１，ｓ ）、
１．５ ３ （３１１，ｓ ）、 ２．１２（
３１１、Ｓ）、２．８７ （２＋１、■η）、３．１２
（Ｉｌｌ、ｄ、 Ｊ＝２１１Ｚ）、３．９７ （ＩＩ
Ｉ、 ｎす、４．０６ （ＩＩｌ、 ｄ、 Ｊ ＝８１
１ｚ）、４．６０ （２１１，Ｓ ）、３．５５ （２
＋１、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）Ｉ Ｒ（ＣＩＩＣ）３） ：
１８０５０．１７６０ｃｍ−’〔４〕
〔５〕化合物〔４）１１および酢酸２
２０μｆｆｌ ヲ−ｒＩ−ＩＦ ＩＱμノに溶かし、Ｅ
ｔ４ＮＦ６９３ｍ２を０℃で加え、室温で１時間攪拌す
る。反応終了後酢酸エチル１００ ｍｌを加え、生計の
飽和食塩水で洗浄した後Ｍｇ Ｓ０４で乾燥し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン
−２：１の混合物で溶出）で分離精製すると結晶状の化
合物〔５〕が得られる。 収量５７３ ｍｇ ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）：δ１．６ （３ＨｌＳ）、２．
１２（３８、Ｓ）、２．９２ （２１１、ｍ）、３．２
０（ＩＩζｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ ）、３．９７（ＩＩＩ、
ｍ）、４．００ （１）Ｉ、 ｄ、Ｊ＝３１１ｚ）、４
．．２７ （１ｔｔ、ｄｌＪ ＝８Ｉ−１ｚ ）、４．
７３ （２Ｈ１Ｓ ）、７．１２（１）ｆ、ブロード）
〔５〕 〔６〕化合物［５）
３５０ ”？、グリオキシル酸のＰ Ｎ Ｂエステル
１永和物（１１２０，Ｃ１（Ｏ，Ｃ０２ＰＮＢ） ３
５４ ｍｙおよびＥ ｔ ３Ｎ ２０ ｐノの混合物を
Ｔ Ｉ−Ｉ Ｆ １０ 、、／中、４Ａモレキユラーシ
ーブの存在下で工４時間室温で攪拌し、反応終了後減圧
でＴＩＩＦを留去し、酢酸洗浄し、Ｍｇ Ｓ Ｏ，ｉで
乾燥した後溶媒を減圧丁で留去すると化合物〔６〕が得
られる。 ［６］ ［７）化合物〔６）
４５２ｍｇヲＴＨＦ １０ｎ／Ｒ１：溶解し、２．６−
ルチジン２８３μノの存在下−２０℃で５ＯＣ７２１７
７μｌを滴加し、この温度で３０分間攪拌した後、史に
０℃で３０分間攪拌する。反応終了後酢酸エチル５０ｍ
／を添加し、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および食塩水で洗浄した後λＩｇ Ｓ ０４で乾燥す
る。Ｍｇ Ｓ０４を濾過した後ｒ液から溶媒を留去する
と化合物〔７〕が得られる。 ＩＲ（ＣＩＩＣｊ＋３） ： １８０５ＣＩＩ＋ 、
１７６０ｃｍ ’〔７〕 〔８〕 化合物〔７３４６０ｍ？およびトリフェニルホスフィン
７３３”’９をジオキサン１０ ｍｌに溶かし、２．６
−ルチジン２４２μ）の存在下室温で１４時間攪拌し、
反応終了後減圧下で溶媒を留去する。残留物に酢酸エチ
ル５０ｍｔを加え、水洗後Ｍｇ ＳＯ４で乾燥し、次い
で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ベンゼン−４：１の混合物で溶出）
にかけて分離精製すると化合物〔８〕の結晶！５ ｏ
ｏ ｍｇが得られる。 ＩＲ（ｃｕｔ）３）：１８０５ｃｍ 、 １７４０
♂１化合物［８，１５００”７＠を乾燥トルエン２０
ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下で４時間加熱しく油浴温度
：９０℃）、反応終了後減圧で溶媒を留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル；
ベンゼン−１：１の混合物で溶出）にかけて分離精製す
ると化合物
〔９〕の結晶が得られる。収ｉ ： ２６７
〜 ＮＮｆＲ（ＣＩ）ＣＪ ３ ） ’δ１．６３（３）１
． Ｓ）、２．０７ （３Ｈ。 Ｓ）、３．０３ （２１１，ｄＳＪ＝ｌＱｆｌｚ ）、
３．５３（１１１、ｄ１Ｊ＝２１１ｚ）、４．１７ （
１１１、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．２０（ＩＦＩ、ｍ）
、４．６３ （１ｎ、ｄ、 Ｊ ＝１３）１ｚ）、５．
１０（２ｒｌ、ｄ、Ｊ＝６１１７）、５．３３（２１＋
、ｄ、 Ｊ＝５１１ｚ）、７．５７ （２ｒ−１，ｌｄ
、 Ｊ ＝９１１ｚ）、８．１７ （２１１，ｄ、 Ｊ
ミ９１１ｚ）ＩＲ（ＣＩＩＣ）３）：１８０５ｃｍ
、１７９０ｃｍ ’実施例２ 化合物〔ｌＯ〕の合
成 ［９） ［１０） 実施例１で得た化合物
〜 ＮＮｆＲ（ＣＩ）ＣＪ ３ ） ’δ１．６３（３）１
． Ｓ）、２．０７ （３Ｈ。 Ｓ）、３．０３ （２１１，ｄＳＪ＝ｌＱｆｌｚ ）、
３．５３（１１１、ｄ１Ｊ＝２１１ｚ）、４．１７ （
１１１、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、４．２０（ＩＦＩ、ｍ）
、４．６３ （１ｎ、ｄ、 Ｊ ＝１３）１ｚ）、５．
１０（２ｒｌ、ｄ、Ｊ＝６１１７）、５．３３（２１＋
、ｄ、 Ｊ＝５１１ｚ）、７．５７ （２ｒ−１，ｌｄ
、 Ｊ ＝９１１ｚ）、８．１７ （２１１，ｄ、 Ｊ
ミ９１１ｚ）ＩＲ（ＣＩＩＣ）３）：１８０５ｃｍ
、１７９０ｃｍ ’実施例２ 化合物〔ｌＯ〕の合
成 ［９） ［１０） 実施例１で得た化合物
〔９〕５０〜をδ６−ベンゼン０
．５ ｍｌに溶かし、室温でＤＢＵ（１ミリモル／１ｒ
ｎｌトルエン）１０μノを加え、約１ｏ分後に酢酸エチ
ル５ｒｎｌを加え、少量の飽和食塩水で洗浄した後Ｍｇ
ＳＯ，ｉで乾燥する。Ｍｇ ＳＯ４を許去した後溶媒
を留去すると化合物〔ｌＯ〕の結晶が得られる。収量４
１〜 ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）： δ２．０３ （３０，ｓ
）、２．０７Ｃ３Ｈ１Ｓ）、２．９７ （２■ｆ、ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、４．３０ （２１−１１８）、４．７５
（１１１，ｍ）、５．１３ （２Ｈ１ｄ１Ｊ＝６１１
ｚ ）、５．３７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、７
．６０ Ｃ２Ｈ，ｄ、 、Ｊ＝９１１ｚ ）、８．２３
（２ｌ−１１ｄ、 Ｊ ＝９Ｈｚ ） 実施例３ 化合物〔ｌｌ〕の合成 実施例１で得た化合物〔９）１１（Ｆｙを酢酸エチル３
０ｍＺ中、１０％Ｐｄ−Ｃ１００”１９の存在下で２時
間水素接触還元を行なう。反応終了後触媒をＰ去μ溶媒
を減圧下で留去すると化合物〔１１〕が得られる。 この生成物は精製することなく、実施例４の反応の原料
物質として利用することができる。 実施例４ 化合物〔１２〕の合成 実施例３で得た化合物〔１１〕をＤＭＦ２ｍ／に溶かし
、トリエチルアミン４７μノおよびピバロイルオキシメ
チル沃素（Ｉ ＣＨ２０ＣＯｔ −Ｂ ｕ ） ８６
μＩ−を０℃で加えて１時間攪拌する。反応終了後酢酸
エチル２０ ｍｌを加えて濾過し、Ｐ液を水洗した後Ｎ
４ｇ５０４で乾燥する。Ｍｇ ＳＯ，ｉを沢去した後溶
媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン−１：１の混合物
で溶出）にかけて分離精製すると化合物〔１２〕の結晶
が得られる。収取２２”ｇ ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ１．２５ （９Ｎ、Ｓ）、
１．６３ （３ＨｌＳ）、２．０７ （３１１，Ｓ ）
、３．０７ （２Ｈ，ｄＳＪ＝ＩＱｌｌｚ ）、３．５
７ （２）１． ｄ、 Ｊ ＝２）−Ｔｚ ）、４．１
７（ＩＨ，ｍ）、４．２０（１［１、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ
）、４．６０（ＩＨ１ｄ１Ｊ＝８１１ｚ）、５．１０
（２０、ｄＳＪ＝６Ｈｚ）、５．８７（２１１，ｄ、
Ｊ＝５１１ｚ）ＩＲ（（ｊｌｃ〕３）： １８０５ｃｍ
、１７９０ｃｍ ’実施例５ 化合物〔１２〕
の別途合成 化合物〔１２〕は、一実施例１−５）で得られた化合物
〔５〕を出発物質として以下の如く別途合成することが
できる。 ００２１０Ｍ ＣＬ］ ［１４，） 化合物［５） ３５９ ｍｆｌ、Ｈ２Ｏ，（］１Ｏ−Ｃ
ｏ２１１１１６ ｍｌおよびＴ専３Ｎ ２５３１ｒノを
乾燥Ｔ ＩＩ Ｆ ５ ｍｌ中、４Ａモレキユラーシー
ブの存在下、室温で１４時間撹拌し、反応終了後触媒す
る。Ｐ液から溶媒を減圧下で留去し、残留物をＤＭＦ２
ｄに溶かす。この溶液にＩ ＣｌＩ２０ Ｃ： Ｏｔ
−Ｂｕ ３１２１’ノを０℃で滴加し、この／７ｎ’ｒ
度で１０分間攪拌した後室温で更に５分間攪拌し、酢酸
エチル２０．７を加える。この混合物を水６Ｌ、シた後
入Ｉｇ Ｓ ０４で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ベンゼン−２：１の混合物で溶出）にかけ
て分離精製すると化合物〔１４〕の結晶か得られる。収
量５５８ｍ１ｉ’Ｎ ｋｌ Ｒ（ＣＩ）Ｃｌ３） ：
δ１．２７ （９Ｈ，Ｓ ）、１．６３ （３１１、Ｓ
）、２．１７ （３１１，Ｓ、）、３．００ （２Ｈ，
ｄ１Ｊ＝９１１ｚ ）、３．３７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝２
１１ｚ）、４．１３ （ＩＩＩ、ｄ、 Ｊ ＝１３１−
１ｚ）、４．１７ （Ｉ Ｉｆ、 ｌ１ｌ）、４．６０
（１［１１ｄ、 Ｊ ＝８１１ ｚ ）、４．７０（
２ＩＩ、Ｓ）、５．３３ （Ｉ ＩＩ、ブロードＳ）、
５．６３（１４１、Ｓ）、５．８７ （２ＨＳ（１１Ｊ
＝６１１７． ）化合物１：１４）５５８”９を’Ｉ’
ｌｌ Ｆ １０ ｍｌに溶かし、２．６−ルチジン１３
５μノの存在下−２０℃でＳＯＣ，ｑ８５μノを滴加し
、この温度で３０分間攪拌した後０℃で更に３０分間攪
拌する。反応終了後酢酸エチル５０−を加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、Ｍｇ Ｓ
Ｏ，ｉで乾燥した後溶媒を減圧下で留去すると化合物〔
１５〕が１畳られる。 収＠ ５６０ ”Ｉｆ １ １ Ｒ（ＣＨＣ）３） ：１８０５ｃｍ 、 １７６
０ｃｍ２）で得た化合物［１５，１５６０ｍ？およびト
リフェニルホスフィン６１６ ｍＶをジオキサン５ ｍ
ｌに溶かＬ、２．６−ルチジン２０３μ）の存在下、１
４時間室温で攪拌し、反応終了後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物に酢酸エチル５０ ｍｌを加え、水洗した後
入ｆｇ Ｓｏ ４で乾燥する。Ｎｆｇ ＳＯ，ｉをＰ去
し、Ｐ液から溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチルニベンゼン＝
２：１の混合物で溶出）にかけて分離精製すると化合物
〔１６〕の結晶が得られる。 １ １Ｒ（ＣＩｌ（δ３）：１８０５ｃｍ 、１７４０ｃ
ｍ０６’） ［１２〕 化合物［１６〕４５１ ＩＱを乾燥トルエン２０ ｍｌ
に溶かし、窒素雰囲気下で４時間加熱しく油浴温度＝９
０℃）、反応終了後減圧で溶媒を留去する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ベンゼン＝ｌ：１）にかけて分’ＡｆｆＪｔ製す
ると化合物〔１２〕の結晶が得られる。収量１ ３０
”？ この化合物の構造は実施例４で得たものと完全に一致し
た。 実施例６ 化合物〔１３〕の合成 化合物
．５ ｍｌに溶かし、室温でＤＢＵ（１ミリモル／１ｒ
ｎｌトルエン）１０μノを加え、約１ｏ分後に酢酸エチ
ル５ｒｎｌを加え、少量の飽和食塩水で洗浄した後Ｍｇ
ＳＯ，ｉで乾燥する。Ｍｇ ＳＯ４を許去した後溶媒
を留去すると化合物〔ｌＯ〕の結晶が得られる。収量４
１〜 ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）： δ２．０３ （３０，ｓ
）、２．０７Ｃ３Ｈ１Ｓ）、２．９７ （２■ｆ、ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、４．３０ （２１−１１８）、４．７５
（１１１，ｍ）、５．１３ （２Ｈ１ｄ１Ｊ＝６１１
ｚ ）、５．３７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝５Ｈｚ）、７
．６０ Ｃ２Ｈ，ｄ、 、Ｊ＝９１１ｚ ）、８．２３
（２ｌ−１１ｄ、 Ｊ ＝９Ｈｚ ） 実施例３ 化合物〔ｌｌ〕の合成 実施例１で得た化合物〔９）１１（Ｆｙを酢酸エチル３
０ｍＺ中、１０％Ｐｄ−Ｃ１００”１９の存在下で２時
間水素接触還元を行なう。反応終了後触媒をＰ去μ溶媒
を減圧下で留去すると化合物〔１１〕が得られる。 この生成物は精製することなく、実施例４の反応の原料
物質として利用することができる。 実施例４ 化合物〔１２〕の合成 実施例３で得た化合物〔１１〕をＤＭＦ２ｍ／に溶かし
、トリエチルアミン４７μノおよびピバロイルオキシメ
チル沃素（Ｉ ＣＨ２０ＣＯｔ −Ｂ ｕ ） ８６
μＩ−を０℃で加えて１時間攪拌する。反応終了後酢酸
エチル２０ ｍｌを加えて濾過し、Ｐ液を水洗した後Ｎ
４ｇ５０４で乾燥する。Ｍｇ ＳＯ，ｉを沢去した後溶
媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン−１：１の混合物
で溶出）にかけて分離精製すると化合物〔１２〕の結晶
が得られる。収取２２”ｇ ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ１．２５ （９Ｎ、Ｓ）、
１．６３ （３ＨｌＳ）、２．０７ （３１１，Ｓ ）
、３．０７ （２Ｈ，ｄＳＪ＝ＩＱｌｌｚ ）、３．５
７ （２）１． ｄ、 Ｊ ＝２）−Ｔｚ ）、４．１
７（ＩＨ，ｍ）、４．２０（１［１、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ
）、４．６０（ＩＨ１ｄ１Ｊ＝８１１ｚ）、５．１０
（２０、ｄＳＪ＝６Ｈｚ）、５．８７（２１１，ｄ、
Ｊ＝５１１ｚ）ＩＲ（（ｊｌｃ〕３）： １８０５ｃｍ
、１７９０ｃｍ ’実施例５ 化合物〔１２〕
の別途合成 化合物〔１２〕は、一実施例１−５）で得られた化合物
〔５〕を出発物質として以下の如く別途合成することが
できる。 ００２１０Ｍ ＣＬ］ ［１４，） 化合物［５） ３５９ ｍｆｌ、Ｈ２Ｏ，（］１Ｏ−Ｃ
ｏ２１１１１６ ｍｌおよびＴ専３Ｎ ２５３１ｒノを
乾燥Ｔ ＩＩ Ｆ ５ ｍｌ中、４Ａモレキユラーシー
ブの存在下、室温で１４時間撹拌し、反応終了後触媒す
る。Ｐ液から溶媒を減圧下で留去し、残留物をＤＭＦ２
ｄに溶かす。この溶液にＩ ＣｌＩ２０ Ｃ： Ｏｔ
−Ｂｕ ３１２１’ノを０℃で滴加し、この／７ｎ’ｒ
度で１０分間攪拌した後室温で更に５分間攪拌し、酢酸
エチル２０．７を加える。この混合物を水６Ｌ、シた後
入Ｉｇ Ｓ ０４で乾燥し、溶媒を減圧下で留去して得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ベンゼン−２：１の混合物で溶出）にかけ
て分離精製すると化合物〔１４〕の結晶か得られる。収
量５５８ｍ１ｉ’Ｎ ｋｌ Ｒ（ＣＩ）Ｃｌ３） ：
δ１．２７ （９Ｈ，Ｓ ）、１．６３ （３１１、Ｓ
）、２．１７ （３１１，Ｓ、）、３．００ （２Ｈ，
ｄ１Ｊ＝９１１ｚ ）、３．３７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝２
１１ｚ）、４．１３ （ＩＩＩ、ｄ、 Ｊ ＝１３１−
１ｚ）、４．１７ （Ｉ Ｉｆ、 ｌ１ｌ）、４．６０
（１［１１ｄ、 Ｊ ＝８１１ ｚ ）、４．７０（
２ＩＩ、Ｓ）、５．３３ （Ｉ ＩＩ、ブロードＳ）、
５．６３（１４１、Ｓ）、５．８７ （２ＨＳ（１１Ｊ
＝６１１７． ）化合物１：１４）５５８”９を’Ｉ’
ｌｌ Ｆ １０ ｍｌに溶かし、２．６−ルチジン１３
５μノの存在下−２０℃でＳＯＣ，ｑ８５μノを滴加し
、この温度で３０分間攪拌した後０℃で更に３０分間攪
拌する。反応終了後酢酸エチル５０−を加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、Ｍｇ Ｓ
Ｏ，ｉで乾燥した後溶媒を減圧下で留去すると化合物〔
１５〕が１畳られる。 収＠ ５６０ ”Ｉｆ １ １ Ｒ（ＣＨＣ）３） ：１８０５ｃｍ 、 １７６
０ｃｍ２）で得た化合物［１５，１５６０ｍ？およびト
リフェニルホスフィン６１６ ｍＶをジオキサン５ ｍ
ｌに溶かＬ、２．６−ルチジン２０３μ）の存在下、１
４時間室温で攪拌し、反応終了後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物に酢酸エチル５０ ｍｌを加え、水洗した後
入ｆｇ Ｓｏ ４で乾燥する。Ｎｆｇ ＳＯ，ｉをＰ去
し、Ｐ液から溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸メチルニベンゼン＝
２：１の混合物で溶出）にかけて分離精製すると化合物
〔１６〕の結晶が得られる。 １ １Ｒ（ＣＩｌ（δ３）：１８０５ｃｍ 、１７４０ｃ
ｍ０６’） ［１２〕 化合物［１６〕４５１ ＩＱを乾燥トルエン２０ ｍｌ
に溶かし、窒素雰囲気下で４時間加熱しく油浴温度＝９
０℃）、反応終了後減圧で溶媒を留去する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ベンゼン＝ｌ：１）にかけて分’ＡｆｆＪｔ製す
ると化合物〔１２〕の結晶が得られる。収量１ ３０
”？ この化合物の構造は実施例４で得たものと完全に一致し
た。 実施例６ 化合物〔１３〕の合成 化合物
〔９〕の代りに化合物〔１２〕を使用するほかは
実施例２と同様の操作を行ない油状の化合物〔１３〕を
得る。粗収量１５”ｉＺＱこれを高速液体クロマトクラ
フィー（ヌクレオシルＣ１８、Ｎ４ｅＯＩ■−１Ｌｐ（
６／４ Ｖ／Ｖ））で分離精製する。収量２”？ＮＭＲ
（ＣＤＣ）３）： δ１．２７（９１１、Ｓ）、２．０
２（３１ｔＳ）、２．０７ （３Ｈ，Ｓ ）、２．９８
（２１１１ｄ、Ｊ＝９１−１ｚ）、４．２９ （２Ｈ
，Ｓ ）、４．７４ （ｉｆ−［、ｍ）、５．０５ （
２１１、（１，Ｊ＝５１１７、 ）、５．９０ （２１
−１、ｄＳＪ ＝５＋１ ｙ、 ）実施例７ 化合物〔
２４〕の合成 １）化合物Ｃ１７１））の合成 化合物［：Ｉ７１＞′１４．５０ ｙをテトラヒドロフ
ラン３０ｒｎｌと酢酸１．６ｍ／の混液にとがし、これ
にぶつ化テトラエチルアンモニウム・２水和物２．５２
を加えて室温で１時間がきまぜる。反応液を酢酸エチル
でうすめ、食塩水で洗い、乾燥したのち濃縮する。残留
物をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製すれは
化合物Ｃ１７ｂ１２．８１９が得られる。 Ｃ１７Ｊ ［□８〕Ｃ０２Ｐ（ｘ“化合物Ｃ
１７ｂ） ５００ｍ９ オ、Ｊ： ヒ’Ｈ２０−ＣＩ（
０−Ｃｏ２１−１２２９〜をＴＨＦＩＯｍ／に溶がし、
４Ａモレキユラーシーブの存在下、Ｅ１３Ｎ４９４μ）
を０℃で滴加した後この温度で３０分間攪拌し、史に室
温で５時間攪拌する。反応終了後涙過し、溶媒を減圧下
で留去する。残留物をＤ Ｍ Ｆ ２ ｍｌに溶がし、
ＩＣＨ０ＣＯｔ、Ｂｕ ５９０μｆｆｌをｏ ’ｃで滴
加し、この温度で１０分間攪拌した後、史に室温で５分
間攪拌する。次いで酢酸エチル２０ ｍｌを加え、水洗
し、Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥した後溶媒を減圧下で留去
する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ＝（酢酸エ
チル：ベンゼン−１：２の混合物で溶出）で分離精製す
ると無色油状の化合物〔１８〕が得られる。収量７４３
ｍｙ ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ，、ｉ！ ）： δ１．２０ （
９１Ｉ、 ｓ ）、１．６０ （３ｎ、Ｓ）、２．５
３（２）入【、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２７（ｉｌｌ、ｄ、
Ｊ＝２１−１ｚ）、３．８３ （ｌ ｒ−Ｉ、１ｍ ）
、４．１３ （ＩＩＩ、 ｄｌＪ ＝８１１ｚ ）、４
．４０ （ＩＨ，、ｄ、 Ｊ＝８１−１ｚ ）、５．０
３ （Ｉ Ｈｌｍ）、５．２３（２■■、ｍ）、５．４
７ （１１−１、Ｓ）、５．５０ （１１−１，Ｓ ）
、５．８゜（２Ｆ−１，ｓ） ［１８） 〔１９〕化合物〔１８
〕を塩化メチレン１５ｍ／に溶がし、ｍ−クロロ過安息
香酸１．５Ｆを０１℃で加えて室温て４８時間攪拌する
。この混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄
した抜水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗浄し、λｌ５Ｏ４て乾燥する。Ｍ ｇ Ｓ ０４を
戸去した後減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸メチルニベンゼン＝２
．：１の混合物で溶出〕で分離精製するとエポキシ化合
物〔工９〕が４種の異性体の混合物の形で得られる。収
骨７２ ０ ＩｎＬ／ ＮＭ Ｒ” （ＣＤ Ｃ７３） ：δｔ、２３ （９Ｌ
Ｌ、 ｓ ）、１．６５ （３ＩＩ。 Ｓ ）、 １．５〜３．０ （５夏１．ｍ）、 ３
．３７ （ＩＩＩ、 ｄｌ Ｊ＝２１１ｚ ）、
４．０Ｑ（１１１、ｎｌ）、４．１７（１１１、ｄ、、
Ｊ ＝８１−１ ｚ ）、４．４３ （ＩＦＩ、 ｄ、
Ｊ＝８１−１ｚ ）、５．３６ （１ｔｌ、Ｓ）、５
．５３（ＩＩＩ、ブロードＳ）、５．８２ （２１１，
５）８１個の異性体のもの （１１９，１（２０〕 化合物［１９：１６００ｍ′ｉをＴｔＩ Ｆ １０、、
．１に溶かし、２．６−ルチジン３４７μ）の存在下、
５ｏｃ１２１６２μノを一２０℃で滴加し、この温度で
３０分間攪拌した後０℃で更に３０分間攪拌する。反応
終了後酢酸エチル５０ｍ１を加え飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾
燥する。 ＭｇＳＯ４を瀘去した後溶媒を留去すると化合物〔２０
〕が得られる。収量６１０ ｍ９ この生成物は精製することなく、次の反応の原料物質と
して使用することかできる。 Ｑの元素分析：実験値、８．３２％；計算値、８，１７
５）化合物〔２１〕の合成 化合物〔２０）６１０ｍｆおよびトリフェニルホスフィ
ン７９１ ｍｇをジオキサン１０ｒｎｌに溶かし、２゜
６−ルチジン２６０ ｐノの存在下、室温で１４時間攪
拌し、反応終了後減圧下で溶媒を留去する。 残留物に酢酸エチル５０ｒｎｌを加え、水洗した後Ｍ
ｇ Ｓ Ｏ、ｓで乾燥する。Ｎ’ｌ ｇ Ｓ Ｏ４を戸
去した後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン＝１＝１の混合
物で溶出）で分離精製すると化合物〔２１〕が得られる
。収量： ６９０ ｍｇ ＩＲ（ＣＨＣ）３）：１８０５ａｎ−’、１７４０ｃｍ
−’６０２ＰＯＭ〔２２〕 １−メチル−５−メルカプト−テトラゾール３２８ ｍ
９をＴＨＦ５ｍ／に溶かし、この溶液に１．６Ｎのｎ−
ブチルリチウムヘキサン溶液２６５μｍを０℃で添加し
、この混合物に、化合物［：２１］４５５ｍｇをＴＩＩ
Ｆ１ｍ／に溶かした溶液な涛加化、室温で１４時間攪拌
する。反応終了後酢酸エチル５Ｑｍ／を加え、炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ
０４で乾燥した後溶媒を減圧下で留去すると化合物〔２
２〕が得られる。粗状１４００９ ＩＲ（ＣＩ−ＩＣ）３）：３５００ｃｍ 、１８０
５Ｃ＋＋＋ １１７４０゜−１ 化合物ＣＣ２２１４ｏｏ′ｉをアセトン３ｍｌに溶かし
、０℃においてジョーンズ試薬で処理する。次いでこの
混合物にメタノールを加えてｒ過し、ｐ液に酢酸エチル
を加えた復水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水
で順次洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥する。〜Ｉ ｇ
Ｓ ０４をＰ去し、ｒｅ、を減圧下で蒸発させ、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
：ベンゼン＝１＋１の混合物で溶出）で分離精製すると
化合物〔２３〕の結晶が？４られる。収量３２０ 〃ｌ
！ ＩＲ（ＣＨＣ）３）：１８０５ｃｍ ’、１７４０ｃ
ｍ−’〔２４〕 化合物〔２３〕３２０ｍｇを乾燥トルエン２０ｒｎｌに
溶かし、窒素雰囲気下で４時間加熱しく油浴温度：９０
℃）、反応終了後減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｉ［２エチル：ジク
ロロメタン−１：３の混合物で溶出）にかけると化合物
〔２４〕とトリフェニルホスフィンオキシトの混合ν（
得られる。この混合物を高速液体クロマトグラフィー（
ヌクレオシルＣ□８逆層カラム、ＭｅＯｔｌ ：ｔ−ｘ
２ｏ＝ ７〜３ ） テ分離精製すると油状の化合物〔
２４〕が得られる。収量６ ６１１１９ ＮＮＨｔ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ１．２０ （９Ｉ■、Ｓ
）、１．６７ （３１１、Ｓ）、３．２３ （２１１，
ｄｌＪ ＝８１１Ｚ ）、３．６０ （Ｉ Ｉ−１、ｄ
ＳＪ＝２＋１Ｚ）、３．９３ （３１１，Ｓ ）、４．
１３ （ｔｌｌ、 ｍ）、４．２０ （１■、（１、Ｊ
＝８【ｒｚ）、４．３７ （Ｉ Ｈ１ｄＳＪ＝ｆ３Ｈｚ
）、４．４０（２＋１、Ｓ）、５．８３（２１１，５）
ＩＲ（Ｃ１１Ｃ）３）＝１８０５α 、１７９０印−
１実施例８ 化合物〔２５〕の合成 化合物（２４）５０ｎＩｒをＣＤ３ＣＮ０．５ｒｎｌに
溶かし、この溶液にＤＢＵ（１ミリモル／ｍｔトルエン
）２２μノを加える。反応終了後酢酸エチルを加え、こ
の混合物を水洗した後Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥する。Ｍ
ｇ Ｓ０４を戸去し、Ｐ液から溶媒を留去し、残留物を
高速液体クロマトグラフィー（ヌクレオシルＣ工８逆層
カラム、ＭｅＯＨ：ｏ２ｏ＝ ６ ’ ４ ）で分離精
製すると化合物〔２５〕が得られる。収ｉｉ ２３ ”
ｆｌＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）：δ１．２０ （９１１，ｓ
）、２．００（３１１、Ｓ）、・３．０７ （２１（
、ｄ、 Ｊ＝８１−１７． ）、３．９０（３１１、Ｓ
）、４．２３ （２Ｉ−１、Ｓ）、４．３４ （２Ｈ１
ｄ１Ｊ＝（５４１ｚ）、４．７５ （１トζ ＋ｎ）、
５．９０ （２１−１Ｓ Ｓ ）実施例９ 化合物〔
２６〕の合成 化合物［１７ａ］は、化合物［１７ａ’）から、実施例
７−１）と同様の方法で製造することができる。出発物
質を１．３３ｆ！使用した場合の収量は０．９（ｌであ
る。 化合物Ｃ１７１）〕の代りに化合物Ｃ１７ａ）を用いる
ほかは実施例７−２）〜８）と全く同様にして化合物〔
２６〕を得る。 ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３） ’δ１．２０（９１−ζＳ）
、１．６０（３１ζＳ）、３．１７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ
＝８Ｈｚ ）、３．５０ （Ｉ Ｉ−１，ｄｌ、Ｉ＝２
ＩＩＺ）、３．９２（３１１、Ｓ）、４．１０（ＩＩＩ
、（１１，１＝８ＩＩ ｚ ）、４．４０ （２）１．
ｓ ）、４．０３ （ＩＩＩ、 ｍ）、４．５７ （
Ｉ Ｉｔ、 （＋、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８２（２Ｉ−ζ
５） ＩＲ（ＣＨＣＪ！３） ： １８０５ｃｍ−’、１７９
０Ｃ＋＋＋−’実施例ｉｏ 化合物〔２７〕の合成 ■−メチルー５−メルカプトーテトラゾールの代りに５
−メチル−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾー
ルを用いるほかは実施例７−６）〜８）と全く同様にし
て化合物〔２７〕を得る。 ＮＮ・Ｈ（（Ｃ：１）（δ３） ：δ１．２０ （９Ｉ
−１、Ｓ）、１．６０（３１１、Ｓ）、３．１７ （２
１＋、（１１Ｊ 〜８１［Ｚ ）、３．５ｏｏｒｔ、
ｄＳ、Ｊ＝２１１２ ）、３．９２（３１１，Ｓ）、４
．１０（ｌｔｌｌｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４０ （２
＋１ＳＳ ）、４．０３（ｕｒ、ｍ）、４．５７ （Ｉ
Ｈｌｄｓ Ｊ二８１１ｚ）、５．８２ （２１１，ｓ
）Ｉ Ｒ（ＣＩＩＣ）３） ：１８０５ｃｍ 、
１７９０＋ｃｍ ’実施例１１ 化合物〔２８〕の合成 実施例８の場合と全く同様にして、ＣＤ３ＣＮ中で化合
物〔２７〕をＤＢＵで処理することにより化合物〔２８
〕を合成し、高速肢体クロマトグラフィー（ヌクレオシ
ルＣ１８逆相カラム、Ｎ１ ｅ ０１−１ ：ＩＩ ２
０＝６：４）で分離精製する。 ＮＭＲ（ＣＤＣ）３） 二 δ１．２３ （９１−１，
ｓ ） 、 １．．９７ （３ｌ１１Ｓ）、２．７０
（３１１，Ｓ ）、３．０７（２１１、ｄ１Ｊ＝９１１
ｚ）、４．２３ （２１’ｆ、 Ｓ ）、４．４０（２
１＋、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、４．７７ （１１−１，ｍ
）、５．９０ （２＋１、Ｓ）実施例１２ 化合物〔２
９〕の合成 １−メチル−５−メルカプト−テトラゾールの代りに２
−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを用いるほ
かは実施例７−６）〜８）と全く同様にして化合物〔２
９〕を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）’δ１．２０ （９１−１１Ｓ
）、１．６３ （３Ｉ−１、Ｓ）、３．１７ （２１１
、〔１、Ｊ＝９１１ｚ）、３．５３ （ｌｌｌ、 ｄ、
Ｊ＝２１１２）、４．１０ （ＩＩｌｌｍ）、４．１
７ （Ｉ ＩＩ、 ｄ、 、ｌ 〜８ ｆ−１ｚ ）、
４．４０ （１１１，ｄｌＪ ＝Ｂｔｌ ｚ ）、４．
５３ （２１１、Ｓ）、５．８７ （２１１１ｓ）、８
．９０ （ｌｔｌ、 Ｓ ）Ｉ Ｒ（ＣＨＣ）３）：１
８０５ｃｍ−’、１７９０ｃｍ−’実施例１３ 化合物
〔３０〕の合成 実施例８の場合と全く同様にして、ＣＤ３ＣＮ中で化合
物〔２９〕をＴ） ＲＵで処理することにより化合物〔
３０〕を合成し、高速液体クロマトグラフィー（ヌクレ
オ’／ ）Ｌｔ Ｃ１８逆層カフ ム、Ｍｅｏｌｌ ：
１（２０−６：４）で分離精製する。 ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）：δ１．２０ （９Ｈ１Ｓ）、１
．９７ （３１１゜Ｓ）、３．１ｏ（２ｉζｄ、Ｊ＝８
１１ｚ）、４．２３（２１ζＳ）、４．５０ （２Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝６１１ｚ ）、４．７７ （Ｉｆ（、ｍ）、
５．９０Ｃ２Ｉ（、Ｓ）、８．９０ （１１（、Ｓ ）
実施例１４ 化合物〔３４〕の合成 ■）化合物〔３１〕の合成 ［１７ｂ］ ［−３１］実施例７−
２）の方法に従い、化合物［１７ｂ）１．７４５ ｆｉ
’をＴＩＩＦ中、Ｅｔ３Ｎ（１，３５−の存在下、Ｐ−
メトキンヘンシルグリオキシレート・−水和物２．６９
と反応させることにより化合物〔３１〕が得られる。゛
収量４４５７ ＮＭＩζ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ１．４５および１．５２
（３ｆ−１，２ｘ Ｓλ２．０〜２．７ （２０１１
ｎ ）、３．１〜３．３ （ＩＩＩ、 ｍ）、３．５〜
４．７（３１１、ｍ） 、 ３．８０（３１１、Ｓ ）
、 ４．９〜６．０ （４１１、ｍ）、 ５．２０（
２１１、ブロードＳ）、６．８５（ｄ）および７．３１
（ｄｉ （４■ｓ、 Ｊ＝９１１ｚ、 ＡＢｑ ） ＪＲ（ＣＩＩＣｊ！３） ：３５２０ｃｍ ’、１８
１０ｃｍ ’、１７７０ｃｍ’１７５０ｃｍ １１６
１５ｃｍ ’ 実施例７−３）〜５）と同様にして化合物〔３２〕を得
る。収量３．８５９ ＮＭＲ（ｃｎｃｉ ３）：δ３．７ｏオヨヒ’３．８０
（３１（，２Ｘす、４．６７および４．９７ （２１
−１，２ｘブロードＳ）、６．８３ （ｄ）十７．２９
（ｄ） （４ＨｌＪ ＝９ｆｌ ｚ、 ＡＢ ｑ ）
、７．２〜７．９（１５１１゜ｍ） Ｉ Ｒ（ＣＩＩＣｚ３） ： １８０５ｃｍ−’、１７
５０ｃｍ−’、１６２０ｃｍ−’実施例７−６）の方法
に従い、化合物［３２］０．９１７を２−メルカプト−
１，３，４−チアジアゾール０．３２２９と反応させ（
Ｔｌｌ Ｆ ４ ｍ１１ｎ−ブチルリチウム０．５当量
使用）、化合物〔２２〕に相当するヒドロキシイリド０
．９４Ｐを得る。この生成物をＤＭＳｏ １７２μノ、
無水トリフルオロ酢酸２２５μノおよびＦ、 １３ Ｎ
４７０μノを用いて酸１ヒし、実施例７−カと同様に
して後処理することにより化合物〔３３〕かｌ）られる
。収量６８３ＩＩｌｉｉ＋ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ
３．７７ （３１１、Ｓ）、８．９７ （Ｉ ＩＩ。 Ｓ）。 ＩＲ（ＣＩｒＣ）３）： １８０５ｃｍ 、１７５０
ｃｍ 、１６１ｆ）ｃｍ−’実施例７−８）の方法に
従い、化合物〔３３〕６７４ ”ｉｌをＩ・ルエン４４
ｍ／中８０ ’Ｃで１時間加熱し、生成物をエーテルか
ら結晶化させることにより化合物〔３４〕が得られる。 収１３４３ ｒｑＮＭＲ（ＣＤＣ）３）：δ１．６５
（３１１１Ｓ ） ３．１５ （２１１，ｄ。 Ｊ＝９１（ｚ）、３．４１ （Ｉ Ｉ−１、ｄ１Ｊ＝３
１１ｚ）、３．８４ （３１−（、Ｓ）、４．１５ （
ＩＨｌ（Ｉｔ、Ｊ＝４および９■７）、４．１８（ｄ）
および４．４４（ｄ）（２１１，Ｊ＝９１−１ｚ、 Ａ
ｌ１ｑ）、４．４５ （ｄ）および４．６５（ｄｉ（２
ｔｌ、 Ｊ＝１４１（ｚ、 ＡＢｑ ）、５．２３ （
２ｔｌ、 ｓ ）、６．８９ （ｄ）および７．４１
（ｄｌ （４１１、Ｊ ＝）３Ｈｚ、 Ａｌ３ｑ ）、
９．０３（ＩＩ−１，１ｓ） Ｉ Ｒ（ＣＨＣ）３ ） ： １８１０ｃｍ 、１７８
髄、１７１５ｃｍ ’１６１０ｃｍ ’ 実施例１５ 化合物〔３５〕および〔３６〕の合成無水
塩化アルミニウム１８１１”９を、アニソール５．５
ｍＩ！および塩化メチレン０．５５ ｍｌの混合溶媒に
溶かし、−４５℃に冷却する。この混合物に、化合物〔
３４〕をアニソール５．５ｍｌおよび塩化メチレン０．
５５ ｍｌの混合溶媒に溶かした溶液を加えて攪拌する
。１．５時間攪拌した後、炭酸水素すｌ−ＩＪウム５２
２η１ｙを水２２ｍ１に溶かした溶液を一度に添加し、
更に塩化メチレン２０＋＋＋／を加えて激しく攪拌しな
がら室温まで昇温させる。生成した水酸化アルミニウム
を許過して除去した後、塩化メチレン層を分液し、水層
を塩化メチレンで２回洗浄する。水層をＩ−Ｉ Ｐ −
２０のカラムに入れ、水で溶出する。水３００ｒｎｌで
展開した後５％メタノールで展開すると化合物〔３６〕
を主成分とするフラクション５０ｍ／、次いで化合物〔
３５〕を主成分とするフラクション１３０ｒｎｔが得ら
れる。各フラクションを減圧下で濃縮した後凍結乾燥す
ると、それぞれ化合物〔３５〕および〔３６〕が得られ
る。化合物〔３５〕の収量５９ Ｔｕ９、化合物〔３６
〕の収量２４７確。 化合物〔３５〕のＮＭＲ（１’）２０、ＤＳＳ標準）；
δ１．６６ （３１１、Ｓ）、３．０８ （２１１、ｄ
、 Ｊ ｍｌ ＱＨｚ ）、３．８２ （１ｒ■、ｄ、
Ｊ＝２１１ｚ）、４〜４．３ ｍ Ｃ１１−１，ｍ
）、４．２３ （２ｒｔ。 ｄ、 Ｊ＝１４旧）、４．４２（ｄｌおよび４．５４
（ｄ） （２１１，Ｊ ＝７１１ｚ、Ａｌ５ｑ）、９．
４４ （Ｉ Ｈ，ｓ ）化合物〔３５〕のＪＲ（ＫＢｒ
）：３４２０ｃｍ ’Ｃブロード）、１８０５ｃｍ
’、１７９５ｃｍ−’、１７６０ｃｍ−’化合物（３
６）のＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．．３９ （３１１，ｓ
）、３゜４０（２＋１、ブロード、Ｊ＝ｌＱＨｚ）、
４．６３（２１１、Ｓ）、４．７９（２１１、（１、Ｊ
＝８１１ｚ）、４．９ （Ｉ Ｈｌｍ）、９．８４Ｃ１
１ζＳ） 実施例１６ 化合物〔４５〕の合成 し、づ／、Ｊ ［３８）
化合物（３Ｄ（本出願人の出願に係る特願昭間−６２７
８４号（５６年４月２４日出願）参照）３！２を塩化メ
チレン２５ｍ／に溶かし、重炭酸ナトリウム０．９０ｙ
とｍ−クロロ過安息香酸２，０りを加え、室温で一夜反
応させる。反応混合物を常法により処理して得られるエ
ポキシド化合物（３８）３ ｇ−をＴ ＬＩ Ｆ ２４
ｍｌに溶かし、これにテトラエチルアンモニウム７０
リド１．９６ｆＩと酢酸０．６１ｍ１を添加し、室温で
３０分間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、その
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（／８出液ニア
セトニトリル）にかけると化合物〔３９〕が得られる。 収量１．９ｆｉ’化合物〔３８〕の１ｉｔ（ＣＩ−ＩＣ
）３）：１８１５．１７４０゜−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ，，６３）：δ０．２３ （３Ｈ１Ｓ）
、０．２８（３１ζ５）、０．９７ （９Ｈ，Ｓ ）−
その他は全て多伍線で帰属不化合物〔３９〕の１１ζ（
ＣＪ−ＩＣ）３）：３４００．１８１５．１７６５ｃｍ
’ ＮＭＲ（ＣＩ）（１）、）：全で多重線で帰属不可。 尚、化合物〔３７〕のに異性体を原料として用いれば、
化合物Ｃ３８〕および〔３９〕のＩζ異性体が得られる
。 化合物［３８）（Ｋ体）のＩＲ（ＣＩ−ＩＣ１３） ：
１８１０．１７４０ｃｍ ’ ＮＭＩＩ （ＣＩ’）ＣＩ３）：δ０．２５ （３ＩＩ
、 ｓ ）、０．２８ （３ＨｌＳ）、０１９７（９１
１，ｓ）、その他は全て多重線で帰属不１丁。 化合物［３９） ｃ、 Ｉζ体）のＩ Ｒ（（ＪＩＣ〕
３）：３４００゜１８１Ｏ１１７６５印−１ ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ、）：全で多重線で帰属不可。 〔３９〕〔４０〕Ｃ０２Ｐ〜（Ｂ Ｃ０２ＰＭｎ ｃ ４□〕 化合物［３９〕１．９１１ＤＴＩＩ Ｆ ３４−溶液に
、Ｐ−メトキシベンジルグリオキザレート２．２４Ｐと
トリエチルアミン０．４ ｍｌを添加し、室温で一夜反
応させる。反応液を減圧下で濃縮して得られる油状物質
を酢酸エチル２００ｒｎｌに溶かし、亜硫酸水素す）
ＩＪウム水溶液で２回洗浄した抜水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで酢酸エチルを
減圧下で留去すると化合物〔４０〕が油状物質として得
られる。 ＩＲ（ＣＩＩＣ）３）：３５００（ブロード） 、１８
１５．１７６５．１７５０（肩）、１６１０国−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）：δ３．７９ （３１１，ｓ ）
、６．８〜７．０（２１１、ｍ）、７．２〜７．４ （
２１１、ｍ）。その他は多重線で帰属不可。 上で得た化合物［４０）１９ｍｌをＴ’ ＩＩ Ｆに溶
かして−５０〜−５５℃に冷却し、２，６−ルチジン２
．８ｍ／およびチオニルクロリド１．０５ｍ／を加える
。１５分後反応混合物を常法に従って処理し、得られた
油状物質をＴｔｌ Ｆ １９ ｍｌに溶かし、２．６−
ルチジン２．６ｒｎｌトトリフエニルホスフイン２．５
２９’Ｅ−に加して一夜反応させる。反応生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）にか
けて精製するとイリド化合物〔４１〕が得られる。 収ｔｔｔ３．２３ｇ− １１ζ（ＣＩ−ＩＣ）３）：１８１０，１７９０（肩）
、１７４５．１６１０ａｎ−’ ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ２３） ：δ３．７２および３．７
９ （３１＋、５Ｘ２）％６．８〜７．０ （２１１、
ｍ）、７．２〜７．９ （１７ＩＩ、 ｍ）。その他は
帰属不可。 Ｌυ２１’Ｍ１５ ００２ＰＭ８〔４３〕 メチルテトラゾールチオール０．５７のＴＩＩＦ６ｄ溶
液に、水冷下でｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１
，６Ｍ） ０．６ｒｎ／を滴下し、室温で１０分間攪拌
する。この溶液を、化合物（４）１．３Ｐの］”ｎｐｇ
ｄ溶液に加え、室温で一夜放置する。この反応混合物を
減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、常法により処理
すると化合物〔５〕の粗生成物１．４５２が得られる。 ＩＲ（ＣＩ−１ｃ）３）：３３５０（ブロード）、１８
１０゜１７９０（肩）、１７５０．１６１０σ−１ジメ
チルスルフオキシド０．４３ｒｎｌの塩化メチレン５．
５ｍｌ溶液を一７０℃に冷却し、これに無水トＩＪ り
０口酢酸０．５７ｍ／を滴下して２０分間攪拌する。こ
の溶液に、−１ｘで得た化合物〔５〕の塩化メチレン８
．５ ｍｌ溶液を滴下し、１時間攪拌した後トリエチル
アミン１．２．ｎ／を添加し、さらに２０分間攪拌する
。この反応混合物を常法により処理して得られる粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液’酢酸エチ
ル／アセトニトリル（１／１）にかけて精製すると化合
物〔６〕が得られる。収阻１．２５り ＩＲ（ＣＩＩＣｉ３）：１８１０，１７９０（肩）、１
７５０．１７２０（肩）、１６３０（肩）、１６１０，
１５７０ｃｍ−’〔４４〕 イリド化合物［４４］０．８Ｐをトルエン５０ ｍｌお
よび塩化メチレン３−の混合物中、７０℃で１．５時間
加熱した後、減圧下で溶媒を留去すると目的とするカル
バペネム化合物〔４５〕とトリフェニルフォスフインオ
キシドの混合物が得られる。この１部をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液：ベンゼン／塩化メチレン／酢
酸エチル／アセトニトリル（１／１／１／２））にかけ
て精製すると化合物〔４５〕の純品が得られる。 ＩＲ（ＣＩＩＣ）３）：１８２０．１７８５．１７２０
ｃｍ ’ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ３．１７（２１
ζｄ、９ｆｌｚ）、３．５４（ＩＨ，ｄｄ、３および８
Ｈｚ）、３．８０（３１ζＳ）、３．９２（３１１，ｓ
）、４１８ （ＩＩＩ、 ’ｔ ｄ、 ３および９ｌ−
１ｚ）、４．３５〜４．７５ （４１−Ｔ、ｍ）、４．
９８ （１ｔｌ、【、ｆ３１−１ ｚ ）、５．１９（
２１ζＳ）、６．８８ｄ ＋７．３５ｄ（ＡＢｑ、９１
１ｚ）。 ＵＶ（ＥｔＯｌ リ 二 λｍａｘ ２２８ 、２４
６、２７３、２８０ｎｍ尚、化合物〔４４〕のＲ異性体
を出発物質として使用ずれば、化合物〔４５〕のに異性
体が得られる。 ｋ体のＩ艮（Ｃ１１Ｃ）３）：１８１５．１７８５．１
７１５Ｃｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）：δ３．１１ （２１４、ｄ、９
ｌ−１ｚ）、３．６３（１夏１． ｔ、 ３１１ｚ
）、 ３．７８ Ｃ３Ｈ，Ｓ ）、 ３．８８ （３
１１１Ｓ ）、４．１９（Ｉｌｌ、ｔｄ、３および８Ｈ
ｚ）、４．４〜４．６ （４Ｉｌ。 ｍ）、５．０１ （ＩＩＩ、 ｔ ｄ１４および８１１
ｚ）、５．１８（２ＩζＳ）、６．８６ｄ ＋７．３４
ｄ （ＡＢｑ、４１−１、９１１ｚ）。 と胤且ユニ 化合物〔４６〕および〔４７〕の合成化合
物〔４５〕の粗生成物（トリフェニルフオスヒンを含有
するもの）２３０ｍ９をアニソール３ ｍｌと塩化メチ
レン０．３ ｍｌの混合物に入れた溶液を、塩化アルミ
ニウム１６０ ｍｉ？をアニソール３ ｍｌと塩化メチ
レン０．３ ｍｔの混合物に入れた溶液に一５５℃で添
加し、３５分間攪拌する。この反応混合物に重炭酸すｌ
−ＩＪウム４５４ｍ９と燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）１２
ｍ／の混合物を加え、さらに塩化メチレン２０ ｍｌを
添加し、激しく攪拌しながら室温まで自然）７− ？ｕ
ｒさせる。この反応混合物を濾過して不溶物を除去した
後、塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレンで２
回洗浄する。水層をＩＩＰ−２０のカラムに充填し、水
で溶出する。無機物が溶出された後、先ず化合物〔４７
〕を主成分とするフラクション５ ｍｌが、次いで化合
物〔４６〕を主成物とするフラクション１４ｒｎｌが得
られる。それぞれのフラクションを凍結乾燥すると化合
物Ｃ４７） ５ ｍｇ、化合物（４６） ８ ｎｒ９が
得られる。 化合物〔４６〕のＵＶ（Ｔ−１２０）： ２３８ｎｍ（
肩）、２７５ｎｍ （ε〜５，１００ ） 化合物〔４７〕のＵｖ（１■２０）＝２２６ｎｍ、〜２
６６ｍ 化合物〔４５〕のＲ異性体２２８ ｍＷ （粗生成物）
を出発物質として用いると、化合物〔４６〕の夏（異性
体１４ｍ７が１昇られる。 化合物Ｃ４６）ＣＲ体）の（ハｌ（Ｆｒ２Ｏ）’２２Ｑ
ｎｍ（肩）、２７６ｎｍ（ε〜５，７００ ）特許量１
頭人 塩野義製薬株式会社 代理人 弁理士 青 山 葆 外１名８２
実施例２と同様の操作を行ない油状の化合物〔１３〕を
得る。粗収量１５”ｉＺＱこれを高速液体クロマトクラ
フィー（ヌクレオシルＣ１８、Ｎ４ｅＯＩ■−１Ｌｐ（
６／４ Ｖ／Ｖ））で分離精製する。収量２”？ＮＭＲ
（ＣＤＣ）３）： δ１．２７（９１１、Ｓ）、２．０
２（３１ｔＳ）、２．０７ （３Ｈ，Ｓ ）、２．９８
（２１１１ｄ、Ｊ＝９１−１ｚ）、４．２９ （２Ｈ
，Ｓ ）、４．７４ （ｉｆ−［、ｍ）、５．０５ （
２１１、（１，Ｊ＝５１１７、 ）、５．９０ （２１
−１、ｄＳＪ ＝５＋１ ｙ、 ）実施例７ 化合物〔
２４〕の合成 １）化合物Ｃ１７１））の合成 化合物［：Ｉ７１＞′１４．５０ ｙをテトラヒドロフ
ラン３０ｒｎｌと酢酸１．６ｍ／の混液にとがし、これ
にぶつ化テトラエチルアンモニウム・２水和物２．５２
を加えて室温で１時間がきまぜる。反応液を酢酸エチル
でうすめ、食塩水で洗い、乾燥したのち濃縮する。残留
物をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製すれは
化合物Ｃ１７ｂ１２．８１９が得られる。 Ｃ１７Ｊ ［□８〕Ｃ０２Ｐ（ｘ“化合物Ｃ
１７ｂ） ５００ｍ９ オ、Ｊ： ヒ’Ｈ２０−ＣＩ（
０−Ｃｏ２１−１２２９〜をＴＨＦＩＯｍ／に溶がし、
４Ａモレキユラーシーブの存在下、Ｅ１３Ｎ４９４μ）
を０℃で滴加した後この温度で３０分間攪拌し、史に室
温で５時間攪拌する。反応終了後涙過し、溶媒を減圧下
で留去する。残留物をＤ Ｍ Ｆ ２ ｍｌに溶がし、
ＩＣＨ０ＣＯｔ、Ｂｕ ５９０μｆｆｌをｏ ’ｃで滴
加し、この温度で１０分間攪拌した後、史に室温で５分
間攪拌する。次いで酢酸エチル２０ ｍｌを加え、水洗
し、Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥した後溶媒を減圧下で留去
する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ＝（酢酸エ
チル：ベンゼン−１：２の混合物で溶出）で分離精製す
ると無色油状の化合物〔１８〕が得られる。収量７４３
ｍｙ ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ，、ｉ！ ）： δ１．２０ （
９１Ｉ、 ｓ ）、１．６０ （３ｎ、Ｓ）、２．５
３（２）入【、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２７（ｉｌｌ、ｄ、
Ｊ＝２１−１ｚ）、３．８３ （ｌ ｒ−Ｉ、１ｍ ）
、４．１３ （ＩＩＩ、 ｄｌＪ ＝８１１ｚ ）、４
．４０ （ＩＨ，、ｄ、 Ｊ＝８１−１ｚ ）、５．０
３ （Ｉ Ｈｌｍ）、５．２３（２■■、ｍ）、５．４
７ （１１−１、Ｓ）、５．５０ （１１−１，Ｓ ）
、５．８゜（２Ｆ−１，ｓ） ［１８） 〔１９〕化合物〔１８
〕を塩化メチレン１５ｍ／に溶がし、ｍ−クロロ過安息
香酸１．５Ｆを０１℃で加えて室温て４８時間攪拌する
。この混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄
した抜水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順
次洗浄し、λｌ５Ｏ４て乾燥する。Ｍ ｇ Ｓ ０４を
戸去した後減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸メチルニベンゼン＝２
．：１の混合物で溶出〕で分離精製するとエポキシ化合
物〔工９〕が４種の異性体の混合物の形で得られる。収
骨７２ ０ ＩｎＬ／ ＮＭ Ｒ” （ＣＤ Ｃ７３） ：δｔ、２３ （９Ｌ
Ｌ、 ｓ ）、１．６５ （３ＩＩ。 Ｓ ）、 １．５〜３．０ （５夏１．ｍ）、 ３
．３７ （ＩＩＩ、 ｄｌ Ｊ＝２１１ｚ ）、
４．０Ｑ（１１１、ｎｌ）、４．１７（１１１、ｄ、、
Ｊ ＝８１−１ ｚ ）、４．４３ （ＩＦＩ、 ｄ、
Ｊ＝８１−１ｚ ）、５．３６ （１ｔｌ、Ｓ）、５
．５３（ＩＩＩ、ブロードＳ）、５．８２ （２１１，
５）８１個の異性体のもの （１１９，１（２０〕 化合物［１９：１６００ｍ′ｉをＴｔＩ Ｆ １０、、
．１に溶かし、２．６−ルチジン３４７μ）の存在下、
５ｏｃ１２１６２μノを一２０℃で滴加し、この温度で
３０分間攪拌した後０℃で更に３０分間攪拌する。反応
終了後酢酸エチル５０ｍ１を加え飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾
燥する。 ＭｇＳＯ４を瀘去した後溶媒を留去すると化合物〔２０
〕が得られる。収量６１０ ｍ９ この生成物は精製することなく、次の反応の原料物質と
して使用することかできる。 Ｑの元素分析：実験値、８．３２％；計算値、８，１７
５）化合物〔２１〕の合成 化合物〔２０）６１０ｍｆおよびトリフェニルホスフィ
ン７９１ ｍｇをジオキサン１０ｒｎｌに溶かし、２゜
６−ルチジン２６０ ｐノの存在下、室温で１４時間攪
拌し、反応終了後減圧下で溶媒を留去する。 残留物に酢酸エチル５０ｒｎｌを加え、水洗した後Ｍ
ｇ Ｓ Ｏ、ｓで乾燥する。Ｎ’ｌ ｇ Ｓ Ｏ４を戸
去した後溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ベンゼン＝１＝１の混合
物で溶出）で分離精製すると化合物〔２１〕が得られる
。収量： ６９０ ｍｇ ＩＲ（ＣＨＣ）３）：１８０５ａｎ−’、１７４０ｃｍ
−’６０２ＰＯＭ〔２２〕 １−メチル−５−メルカプト−テトラゾール３２８ ｍ
９をＴＨＦ５ｍ／に溶かし、この溶液に１．６Ｎのｎ−
ブチルリチウムヘキサン溶液２６５μｍを０℃で添加し
、この混合物に、化合物［：２１］４５５ｍｇをＴＩＩ
Ｆ１ｍ／に溶かした溶液な涛加化、室温で１４時間攪拌
する。反応終了後酢酸エチル５Ｑｍ／を加え、炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ
０４で乾燥した後溶媒を減圧下で留去すると化合物〔２
２〕が得られる。粗状１４００９ ＩＲ（ＣＩ−ＩＣ）３）：３５００ｃｍ 、１８０
５Ｃ＋＋＋ １１７４０゜−１ 化合物ＣＣ２２１４ｏｏ′ｉをアセトン３ｍｌに溶かし
、０℃においてジョーンズ試薬で処理する。次いでこの
混合物にメタノールを加えてｒ過し、ｐ液に酢酸エチル
を加えた復水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水
で順次洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥する。〜Ｉ ｇ
Ｓ ０４をＰ去し、ｒｅ、を減圧下で蒸発させ、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
：ベンゼン＝１＋１の混合物で溶出）で分離精製すると
化合物〔２３〕の結晶が？４られる。収量３２０ 〃ｌ
！ ＩＲ（ＣＨＣ）３）：１８０５ｃｍ ’、１７４０ｃ
ｍ−’〔２４〕 化合物〔２３〕３２０ｍｇを乾燥トルエン２０ｒｎｌに
溶かし、窒素雰囲気下で４時間加熱しく油浴温度：９０
℃）、反応終了後減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ｉ［２エチル：ジク
ロロメタン−１：３の混合物で溶出）にかけると化合物
〔２４〕とトリフェニルホスフィンオキシトの混合ν（
得られる。この混合物を高速液体クロマトグラフィー（
ヌクレオシルＣ□８逆層カラム、ＭｅＯｔｌ ：ｔ−ｘ
２ｏ＝ ７〜３ ） テ分離精製すると油状の化合物〔
２４〕が得られる。収量６ ６１１１９ ＮＮＨｔ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ１．２０ （９Ｉ■、Ｓ
）、１．６７ （３１１、Ｓ）、３．２３ （２１１，
ｄｌＪ ＝８１１Ｚ ）、３．６０ （Ｉ Ｉ−１、ｄ
ＳＪ＝２＋１Ｚ）、３．９３ （３１１，Ｓ ）、４．
１３ （ｔｌｌ、 ｍ）、４．２０ （１■、（１、Ｊ
＝８【ｒｚ）、４．３７ （Ｉ Ｈ１ｄＳＪ＝ｆ３Ｈｚ
）、４．４０（２＋１、Ｓ）、５．８３（２１１，５）
ＩＲ（Ｃ１１Ｃ）３）＝１８０５α 、１７９０印−
１実施例８ 化合物〔２５〕の合成 化合物（２４）５０ｎＩｒをＣＤ３ＣＮ０．５ｒｎｌに
溶かし、この溶液にＤＢＵ（１ミリモル／ｍｔトルエン
）２２μノを加える。反応終了後酢酸エチルを加え、こ
の混合物を水洗した後Ｍ ｇ Ｓ ０４で乾燥する。Ｍ
ｇ Ｓ０４を戸去し、Ｐ液から溶媒を留去し、残留物を
高速液体クロマトグラフィー（ヌクレオシルＣ工８逆層
カラム、ＭｅＯＨ：ｏ２ｏ＝ ６ ’ ４ ）で分離精
製すると化合物〔２５〕が得られる。収ｉｉ ２３ ”
ｆｌＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）：δ１．２０ （９１１，ｓ
）、２．００（３１１、Ｓ）、・３．０７ （２１（
、ｄ、 Ｊ＝８１−１７． ）、３．９０（３１１、Ｓ
）、４．２３ （２Ｉ−１、Ｓ）、４．３４ （２Ｈ１
ｄ１Ｊ＝（５４１ｚ）、４．７５ （１トζ ＋ｎ）、
５．９０ （２１−１Ｓ Ｓ ）実施例９ 化合物〔
２６〕の合成 化合物［１７ａ］は、化合物［１７ａ’）から、実施例
７−１）と同様の方法で製造することができる。出発物
質を１．３３ｆ！使用した場合の収量は０．９（ｌであ
る。 化合物Ｃ１７１）〕の代りに化合物Ｃ１７ａ）を用いる
ほかは実施例７−２）〜８）と全く同様にして化合物〔
２６〕を得る。 ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３） ’δ１．２０（９１−ζＳ）
、１．６０（３１ζＳ）、３．１７ （２Ｈ，ｄ、 Ｊ
＝８Ｈｚ ）、３．５０ （Ｉ Ｉ−１，ｄｌ、Ｉ＝２
ＩＩＺ）、３．９２（３１１、Ｓ）、４．１０（ＩＩＩ
、（１１，１＝８ＩＩ ｚ ）、４．４０ （２）１．
ｓ ）、４．０３ （ＩＩＩ、 ｍ）、４．５７ （
Ｉ Ｉｔ、 （＋、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８２（２Ｉ−ζ
５） ＩＲ（ＣＨＣＪ！３） ： １８０５ｃｍ−’、１７９
０Ｃ＋＋＋−’実施例ｉｏ 化合物〔２７〕の合成 ■−メチルー５−メルカプトーテトラゾールの代りに５
−メチル−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾー
ルを用いるほかは実施例７−６）〜８）と全く同様にし
て化合物〔２７〕を得る。 ＮＮ・Ｈ（（Ｃ：１）（δ３） ：δ１．２０ （９Ｉ
−１、Ｓ）、１．６０（３１１、Ｓ）、３．１７ （２
１＋、（１１Ｊ 〜８１［Ｚ ）、３．５ｏｏｒｔ、
ｄＳ、Ｊ＝２１１２ ）、３．９２（３１１，Ｓ）、４
．１０（ｌｔｌｌｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４０ （２
＋１ＳＳ ）、４．０３（ｕｒ、ｍ）、４．５７ （Ｉ
Ｈｌｄｓ Ｊ二８１１ｚ）、５．８２ （２１１，ｓ
）Ｉ Ｒ（ＣＩＩＣ）３） ：１８０５ｃｍ 、
１７９０＋ｃｍ ’実施例１１ 化合物〔２８〕の合成 実施例８の場合と全く同様にして、ＣＤ３ＣＮ中で化合
物〔２７〕をＤＢＵで処理することにより化合物〔２８
〕を合成し、高速肢体クロマトグラフィー（ヌクレオシ
ルＣ１８逆相カラム、Ｎ１ ｅ ０１−１ ：ＩＩ ２
０＝６：４）で分離精製する。 ＮＭＲ（ＣＤＣ）３） 二 δ１．２３ （９１−１，
ｓ ） 、 １．．９７ （３ｌ１１Ｓ）、２．７０
（３１１，Ｓ ）、３．０７（２１１、ｄ１Ｊ＝９１１
ｚ）、４．２３ （２１’ｆ、 Ｓ ）、４．４０（２
１＋、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、４．７７ （１１−１，ｍ
）、５．９０ （２＋１、Ｓ）実施例１２ 化合物〔２
９〕の合成 １−メチル−５−メルカプト−テトラゾールの代りに２
−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを用いるほ
かは実施例７−６）〜８）と全く同様にして化合物〔２
９〕を得る。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）’δ１．２０ （９１−１１Ｓ
）、１．６３ （３Ｉ−１、Ｓ）、３．１７ （２１１
、〔１、Ｊ＝９１１ｚ）、３．５３ （ｌｌｌ、 ｄ、
Ｊ＝２１１２）、４．１０ （ＩＩｌｌｍ）、４．１
７ （Ｉ ＩＩ、 ｄ、 、ｌ 〜８ ｆ−１ｚ ）、
４．４０ （１１１，ｄｌＪ ＝Ｂｔｌ ｚ ）、４．
５３ （２１１、Ｓ）、５．８７ （２１１１ｓ）、８
．９０ （ｌｔｌ、 Ｓ ）Ｉ Ｒ（ＣＨＣ）３）：１
８０５ｃｍ−’、１７９０ｃｍ−’実施例１３ 化合物
〔３０〕の合成 実施例８の場合と全く同様にして、ＣＤ３ＣＮ中で化合
物〔２９〕をＴ） ＲＵで処理することにより化合物〔
３０〕を合成し、高速液体クロマトグラフィー（ヌクレ
オ’／ ）Ｌｔ Ｃ１８逆層カフ ム、Ｍｅｏｌｌ ：
１（２０−６：４）で分離精製する。 ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）：δ１．２０ （９Ｈ１Ｓ）、１
．９７ （３１１゜Ｓ）、３．１ｏ（２ｉζｄ、Ｊ＝８
１１ｚ）、４．２３（２１ζＳ）、４．５０ （２Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝６１１ｚ ）、４．７７ （Ｉｆ（、ｍ）、
５．９０Ｃ２Ｉ（、Ｓ）、８．９０ （１１（、Ｓ ）
実施例１４ 化合物〔３４〕の合成 ■）化合物〔３１〕の合成 ［１７ｂ］ ［−３１］実施例７−
２）の方法に従い、化合物［１７ｂ）１．７４５ ｆｉ
’をＴＩＩＦ中、Ｅｔ３Ｎ（１，３５−の存在下、Ｐ−
メトキンヘンシルグリオキシレート・−水和物２．６９
と反応させることにより化合物〔３１〕が得られる。゛
収量４４５７ ＮＭＩζ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ１．４５および１．５２
（３ｆ−１，２ｘ Ｓλ２．０〜２．７ （２０１１
ｎ ）、３．１〜３．３ （ＩＩＩ、 ｍ）、３．５〜
４．７（３１１、ｍ） 、 ３．８０（３１１、Ｓ ）
、 ４．９〜６．０ （４１１、ｍ）、 ５．２０（
２１１、ブロードＳ）、６．８５（ｄ）および７．３１
（ｄｉ （４■ｓ、 Ｊ＝９１１ｚ、 ＡＢｑ ） ＪＲ（ＣＩＩＣｊ！３） ：３５２０ｃｍ ’、１８
１０ｃｍ ’、１７７０ｃｍ’１７５０ｃｍ １１６
１５ｃｍ ’ 実施例７−３）〜５）と同様にして化合物〔３２〕を得
る。収量３．８５９ ＮＭＲ（ｃｎｃｉ ３）：δ３．７ｏオヨヒ’３．８０
（３１（，２Ｘす、４．６７および４．９７ （２１
−１，２ｘブロードＳ）、６．８３ （ｄ）十７．２９
（ｄ） （４ＨｌＪ ＝９ｆｌ ｚ、 ＡＢ ｑ ）
、７．２〜７．９（１５１１゜ｍ） Ｉ Ｒ（ＣＩＩＣｚ３） ： １８０５ｃｍ−’、１７
５０ｃｍ−’、１６２０ｃｍ−’実施例７−６）の方法
に従い、化合物［３２］０．９１７を２−メルカプト−
１，３，４−チアジアゾール０．３２２９と反応させ（
Ｔｌｌ Ｆ ４ ｍ１１ｎ−ブチルリチウム０．５当量
使用）、化合物〔２２〕に相当するヒドロキシイリド０
．９４Ｐを得る。この生成物をＤＭＳｏ １７２μノ、
無水トリフルオロ酢酸２２５μノおよびＦ、 １３ Ｎ
４７０μノを用いて酸１ヒし、実施例７−カと同様に
して後処理することにより化合物〔３３〕かｌ）られる
。収量６８３ＩＩｌｉｉ＋ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ
３．７７ （３１１、Ｓ）、８．９７ （Ｉ ＩＩ。 Ｓ）。 ＩＲ（ＣＩｒＣ）３）： １８０５ｃｍ 、１７５０
ｃｍ 、１６１ｆ）ｃｍ−’実施例７−８）の方法に
従い、化合物〔３３〕６７４ ”ｉｌをＩ・ルエン４４
ｍ／中８０ ’Ｃで１時間加熱し、生成物をエーテルか
ら結晶化させることにより化合物〔３４〕が得られる。 収１３４３ ｒｑＮＭＲ（ＣＤＣ）３）：δ１．６５
（３１１１Ｓ ） ３．１５ （２１１，ｄ。 Ｊ＝９１（ｚ）、３．４１ （Ｉ Ｉ−１、ｄ１Ｊ＝３
１１ｚ）、３．８４ （３１−（、Ｓ）、４．１５ （
ＩＨｌ（Ｉｔ、Ｊ＝４および９■７）、４．１８（ｄ）
および４．４４（ｄ）（２１１，Ｊ＝９１−１ｚ、 Ａ
ｌ１ｑ）、４．４５ （ｄ）および４．６５（ｄｉ（２
ｔｌ、 Ｊ＝１４１（ｚ、 ＡＢｑ ）、５．２３ （
２ｔｌ、 ｓ ）、６．８９ （ｄ）および７．４１
（ｄｌ （４１１、Ｊ ＝）３Ｈｚ、 Ａｌ３ｑ ）、
９．０３（ＩＩ−１，１ｓ） Ｉ Ｒ（ＣＨＣ）３ ） ： １８１０ｃｍ 、１７８
髄、１７１５ｃｍ ’１６１０ｃｍ ’ 実施例１５ 化合物〔３５〕および〔３６〕の合成無水
塩化アルミニウム１８１１”９を、アニソール５．５
ｍＩ！および塩化メチレン０．５５ ｍｌの混合溶媒に
溶かし、−４５℃に冷却する。この混合物に、化合物〔
３４〕をアニソール５．５ｍｌおよび塩化メチレン０．
５５ ｍｌの混合溶媒に溶かした溶液を加えて攪拌する
。１．５時間攪拌した後、炭酸水素すｌ−ＩＪウム５２
２η１ｙを水２２ｍ１に溶かした溶液を一度に添加し、
更に塩化メチレン２０＋＋＋／を加えて激しく攪拌しな
がら室温まで昇温させる。生成した水酸化アルミニウム
を許過して除去した後、塩化メチレン層を分液し、水層
を塩化メチレンで２回洗浄する。水層をＩ−Ｉ Ｐ −
２０のカラムに入れ、水で溶出する。水３００ｒｎｌで
展開した後５％メタノールで展開すると化合物〔３６〕
を主成分とするフラクション５０ｍ／、次いで化合物〔
３５〕を主成分とするフラクション１３０ｒｎｔが得ら
れる。各フラクションを減圧下で濃縮した後凍結乾燥す
ると、それぞれ化合物〔３５〕および〔３６〕が得られ
る。化合物〔３５〕の収量５９ Ｔｕ９、化合物〔３６
〕の収量２４７確。 化合物〔３５〕のＮＭＲ（１’）２０、ＤＳＳ標準）；
δ１．６６ （３１１、Ｓ）、３．０８ （２１１、ｄ
、 Ｊ ｍｌ ＱＨｚ ）、３．８２ （１ｒ■、ｄ、
Ｊ＝２１１ｚ）、４〜４．３ ｍ Ｃ１１−１，ｍ
）、４．２３ （２ｒｔ。 ｄ、 Ｊ＝１４旧）、４．４２（ｄｌおよび４．５４
（ｄ） （２１１，Ｊ ＝７１１ｚ、Ａｌ５ｑ）、９．
４４ （Ｉ Ｈ，ｓ ）化合物〔３５〕のＪＲ（ＫＢｒ
）：３４２０ｃｍ ’Ｃブロード）、１８０５ｃｍ
’、１７９５ｃｍ−’、１７６０ｃｍ−’化合物（３
６）のＮＭＲ（Ｄ２０）：δ２．．３９ （３１１，ｓ
）、３゜４０（２＋１、ブロード、Ｊ＝ｌＱＨｚ）、
４．６３（２１１、Ｓ）、４．７９（２１１、（１、Ｊ
＝８１１ｚ）、４．９ （Ｉ Ｈｌｍ）、９．８４Ｃ１
１ζＳ） 実施例１６ 化合物〔４５〕の合成 し、づ／、Ｊ ［３８）
化合物（３Ｄ（本出願人の出願に係る特願昭間−６２７
８４号（５６年４月２４日出願）参照）３！２を塩化メ
チレン２５ｍ／に溶かし、重炭酸ナトリウム０．９０ｙ
とｍ−クロロ過安息香酸２，０りを加え、室温で一夜反
応させる。反応混合物を常法により処理して得られるエ
ポキシド化合物（３８）３ ｇ−をＴ ＬＩ Ｆ ２４
ｍｌに溶かし、これにテトラエチルアンモニウム７０
リド１．９６ｆＩと酢酸０．６１ｍ１を添加し、室温で
３０分間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、その
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（／８出液ニア
セトニトリル）にかけると化合物〔３９〕が得られる。 収量１．９ｆｉ’化合物〔３８〕の１ｉｔ（ＣＩ−ＩＣ
）３）：１８１５．１７４０゜−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ，，６３）：δ０．２３ （３Ｈ１Ｓ）
、０．２８（３１ζ５）、０．９７ （９Ｈ，Ｓ ）−
その他は全て多伍線で帰属不化合物〔３９〕の１１ζ（
ＣＪ−ＩＣ）３）：３４００．１８１５．１７６５ｃｍ
’ ＮＭＲ（ＣＩ）（１）、）：全で多重線で帰属不可。 尚、化合物〔３７〕のに異性体を原料として用いれば、
化合物Ｃ３８〕および〔３９〕のＩζ異性体が得られる
。 化合物［３８）（Ｋ体）のＩＲ（ＣＩ−ＩＣ１３） ：
１８１０．１７４０ｃｍ ’ ＮＭＩＩ （ＣＩ’）ＣＩ３）：δ０．２５ （３ＩＩ
、 ｓ ）、０．２８ （３ＨｌＳ）、０１９７（９１
１，ｓ）、その他は全て多重線で帰属不１丁。 化合物［３９） ｃ、 Ｉζ体）のＩ Ｒ（（ＪＩＣ〕
３）：３４００゜１８１Ｏ１１７６５印−１ ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ、）：全で多重線で帰属不可。 〔３９〕〔４０〕Ｃ０２Ｐ〜（Ｂ Ｃ０２ＰＭｎ ｃ ４□〕 化合物［３９〕１．９１１ＤＴＩＩ Ｆ ３４−溶液に
、Ｐ−メトキシベンジルグリオキザレート２．２４Ｐと
トリエチルアミン０．４ ｍｌを添加し、室温で一夜反
応させる。反応液を減圧下で濃縮して得られる油状物質
を酢酸エチル２００ｒｎｌに溶かし、亜硫酸水素す）
ＩＪウム水溶液で２回洗浄した抜水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで酢酸エチルを
減圧下で留去すると化合物〔４０〕が油状物質として得
られる。 ＩＲ（ＣＩＩＣ）３）：３５００（ブロード） 、１８
１５．１７６５．１７５０（肩）、１６１０国−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）：δ３．７９ （３１１，ｓ ）
、６．８〜７．０（２１１、ｍ）、７．２〜７．４ （
２１１、ｍ）。その他は多重線で帰属不可。 上で得た化合物［４０）１９ｍｌをＴ’ ＩＩ Ｆに溶
かして−５０〜−５５℃に冷却し、２，６−ルチジン２
．８ｍ／およびチオニルクロリド１．０５ｍ／を加える
。１５分後反応混合物を常法に従って処理し、得られた
油状物質をＴｔｌ Ｆ １９ ｍｌに溶かし、２．６−
ルチジン２．６ｒｎｌトトリフエニルホスフイン２．５
２９’Ｅ−に加して一夜反応させる。反応生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）にか
けて精製するとイリド化合物〔４１〕が得られる。 収ｔｔｔ３．２３ｇ− １１ζ（ＣＩ−ＩＣ）３）：１８１０，１７９０（肩）
、１７４５．１６１０ａｎ−’ ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ２３） ：δ３．７２および３．７
９ （３１＋、５Ｘ２）％６．８〜７．０ （２１１、
ｍ）、７．２〜７．９ （１７ＩＩ、 ｍ）。その他は
帰属不可。 Ｌυ２１’Ｍ１５ ００２ＰＭ８〔４３〕 メチルテトラゾールチオール０．５７のＴＩＩＦ６ｄ溶
液に、水冷下でｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１
，６Ｍ） ０．６ｒｎ／を滴下し、室温で１０分間攪拌
する。この溶液を、化合物（４）１．３Ｐの］”ｎｐｇ
ｄ溶液に加え、室温で一夜放置する。この反応混合物を
減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、常法により処理
すると化合物〔５〕の粗生成物１．４５２が得られる。 ＩＲ（ＣＩ−１ｃ）３）：３３５０（ブロード）、１８
１０゜１７９０（肩）、１７５０．１６１０σ−１ジメ
チルスルフオキシド０．４３ｒｎｌの塩化メチレン５．
５ｍｌ溶液を一７０℃に冷却し、これに無水トＩＪ り
０口酢酸０．５７ｍ／を滴下して２０分間攪拌する。こ
の溶液に、−１ｘで得た化合物〔５〕の塩化メチレン８
．５ ｍｌ溶液を滴下し、１時間攪拌した後トリエチル
アミン１．２．ｎ／を添加し、さらに２０分間攪拌する
。この反応混合物を常法により処理して得られる粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液’酢酸エチ
ル／アセトニトリル（１／１）にかけて精製すると化合
物〔６〕が得られる。収阻１．２５り ＩＲ（ＣＩＩＣｉ３）：１８１０，１７９０（肩）、１
７５０．１７２０（肩）、１６３０（肩）、１６１０，
１５７０ｃｍ−’〔４４〕 イリド化合物［４４］０．８Ｐをトルエン５０ ｍｌお
よび塩化メチレン３−の混合物中、７０℃で１．５時間
加熱した後、減圧下で溶媒を留去すると目的とするカル
バペネム化合物〔４５〕とトリフェニルフォスフインオ
キシドの混合物が得られる。この１部をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶出液：ベンゼン／塩化メチレン／酢
酸エチル／アセトニトリル（１／１／１／２））にかけ
て精製すると化合物〔４５〕の純品が得られる。 ＩＲ（ＣＩＩＣ）３）：１８２０．１７８５．１７２０
ｃｍ ’ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ３）：δ３．１７（２１
ζｄ、９ｆｌｚ）、３．５４（ＩＨ，ｄｄ、３および８
Ｈｚ）、３．８０（３１ζＳ）、３．９２（３１１，ｓ
）、４１８ （ＩＩＩ、 ’ｔ ｄ、 ３および９ｌ−
１ｚ）、４．３５〜４．７５ （４１−Ｔ、ｍ）、４．
９８ （１ｔｌ、【、ｆ３１−１ ｚ ）、５．１９（
２１ζＳ）、６．８８ｄ ＋７．３５ｄ（ＡＢｑ、９１
１ｚ）。 ＵＶ（ＥｔＯｌ リ 二 λｍａｘ ２２８ 、２４
６、２７３、２８０ｎｍ尚、化合物〔４４〕のＲ異性体
を出発物質として使用ずれば、化合物〔４５〕のに異性
体が得られる。 ｋ体のＩ艮（Ｃ１１Ｃ）３）：１８１５．１７８５．１
７１５Ｃｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）：δ３．１１ （２１４、ｄ、９
ｌ−１ｚ）、３．６３（１夏１． ｔ、 ３１１ｚ
）、 ３．７８ Ｃ３Ｈ，Ｓ ）、 ３．８８ （３
１１１Ｓ ）、４．１９（Ｉｌｌ、ｔｄ、３および８Ｈ
ｚ）、４．４〜４．６ （４Ｉｌ。 ｍ）、５．０１ （ＩＩＩ、 ｔ ｄ１４および８１１
ｚ）、５．１８（２ＩζＳ）、６．８６ｄ ＋７．３４
ｄ （ＡＢｑ、４１−１、９１１ｚ）。 と胤且ユニ 化合物〔４６〕および〔４７〕の合成化合
物〔４５〕の粗生成物（トリフェニルフオスヒンを含有
するもの）２３０ｍ９をアニソール３ ｍｌと塩化メチ
レン０．３ ｍｌの混合物に入れた溶液を、塩化アルミ
ニウム１６０ ｍｉ？をアニソール３ ｍｌと塩化メチ
レン０．３ ｍｔの混合物に入れた溶液に一５５℃で添
加し、３５分間攪拌する。この反応混合物に重炭酸すｌ
−ＩＪウム４５４ｍ９と燐酸緩衝液（ｐＨ７，０）１２
ｍ／の混合物を加え、さらに塩化メチレン２０ ｍｌを
添加し、激しく攪拌しながら室温まで自然）７− ？ｕ
ｒさせる。この反応混合物を濾過して不溶物を除去した
後、塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレンで２
回洗浄する。水層をＩＩＰ−２０のカラムに充填し、水
で溶出する。無機物が溶出された後、先ず化合物〔４７
〕を主成分とするフラクション５ ｍｌが、次いで化合
物〔４６〕を主成物とするフラクション１４ｒｎｌが得
られる。それぞれのフラクションを凍結乾燥すると化合
物Ｃ４７） ５ ｍｇ、化合物（４６） ８ ｎｒ９が
得られる。 化合物〔４６〕のＵＶ（Ｔ−１２０）： ２３８ｎｍ（
肩）、２７５ｎｍ （ε〜５，１００ ） 化合物〔４７〕のＵｖ（１■２０）＝２２６ｎｍ、〜２
６６ｍ 化合物〔４５〕のＲ異性体２２８ ｍＷ （粗生成物）
を出発物質として用いると、化合物〔４６〕の夏（異性
体１４ｍ７が１昇られる。 化合物Ｃ４６）ＣＲ体）の（ハｌ（Ｆｒ２Ｏ）’２２Ｑ
ｎｍ（肩）、２７６ｎｍ（ε〜５，７００ ）特許量１
頭人 塩野義製薬株式会社 代理人 弁理士 青 山 葆 外１名８２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、Ｙは１−メチル
ヒドロキシエチリデン基またはアルキルを有していても
よい２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル基、
Ｚは水素原子、アルカリまたはアルカリ土類金属原子ま
たはカルボキシル基の保護基、Ｉ（はアセチル基、低級
アルキル基で置換されていることもある異項環基を表わ
し、二は、Ｙが１−メチルヒドロキシエチリデン基であ
る場合は二重結合を、Ｙがアルキルを有していてもよい
２−オキソ−１，３−ジオキンラン−４〜イル基である
場合は単結合を表わす〕 で示される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57145086A JPS5933285A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 新規カルバペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57145086A JPS5933285A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 新規カルバペネム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5933285A true JPS5933285A (ja) | 1984-02-23 |
| JPH0247995B2 JPH0247995B2 (ja) | 1990-10-23 |
Family
ID=15377053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57145086A Granted JPS5933285A (ja) | 1982-08-20 | 1982-08-20 | 新規カルバペネム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5933285A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549835A1 (fr) * | 1983-07-27 | 1985-02-01 | Shionogi & Co | Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu'agents antibacteriens |
| US5607928A (en) * | 1994-08-05 | 1997-03-04 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives |
-
1982
- 1982-08-20 JP JP57145086A patent/JPS5933285A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549835A1 (fr) * | 1983-07-27 | 1985-02-01 | Shionogi & Co | Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu'agents antibacteriens |
| US5607928A (en) * | 1994-08-05 | 1997-03-04 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0247995B2 (ja) | 1990-10-23 |
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