JPH0859693A - ヒトの癌阻害性ペンタペプタイドメチルエステル類 - Google Patents

ヒトの癌阻害性ペンタペプタイドメチルエステル類

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JPH0859693A
JPH0859693A JP7222445A JP22244595A JPH0859693A JP H0859693 A JPH0859693 A JP H0859693A JP 7222445 A JP7222445 A JP 7222445A JP 22244595 A JP22244595 A JP 22244595A JP H0859693 A JPH0859693 A JP H0859693A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 天然産の及びそれを修飾したアミノ酸を用い
たドラスタチン１０のペンタペプタイドメチルエステル
誘導体の提供である。 【解決手段】 これらの選択されたアミノ酸は、構造的
に特徴あるペプタイドであるドラスタチン１０の成分で
あってインビポ及びインビトロで抗新生物活性を有す
る。本発明の化合物は次の構造を持つ。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は一般的に癌の化学
療法に関するものであり、さらに詳しくは化学療法に有
用なドラスタチン１０の特異的なペンタペプタイドメチ
ルエステル誘導体の合成に関するものである。
【０００２】
【発明の背景と従来の技術】太古の海産の無脊椎動物種
である Ｐｈｙｌａ Ｂｒｙｏｚｏａ，Ｍｏｌｌｕｓｋ
ａ 及び Ｐｏｒｉｆｅｒａ は十億年にわたって大洋
の中に存在してきた。そのような生物はその何兆回もの
進化化学の生合成反応の結果、現在の細胞組織、規則お
よび防衛のレベルに到達したのである。
【０００３】しかしながら海産の海綿動物は、過去５億
年にわたりその身体的特徴をごく僅かしか変化させなか
った。これはこの動物が、その期間における環境条件変
化に対応する進化に極めて効果的な化学的抵抗性を持っ
ていることを示唆する。医学的目的のためにこの生物学
的に活性な海産動物を利用する潜在力の認識は紀元前約
２７００年頃にエジプトで記録が残っており、そして紀
元前２００年までにはある種のアメフラシ（ｓｅａ ｈ
ａｒｅ）の抽出物が治療効果ありとしてギリシャで用い
られていた。このことは、海産動物たとえば無脊椎動物
やサメ類はほとんど癌を生じないという観察と共に、海
産動物や植物の抗癌性化合物の系統的研究への道を開い
てきたのである。
【０００４】１９６８年までには、ある種の海産生物は
化学療法で有用な新規で抗新生物および／または細胞毒
剤を提供でき且つまたウイルス疾患の制御および／また
は治療に効果的な化合物へ導き得るというアメリカ合衆
国の国立癌研究所（ＮＣＩ）の実験的癌研究に基づい
て、十分な証拠が得られていた。
【０００５】またこれら海産生物は、医化学における他
の方法で発見されなかった予期されぬ構造の潜在的有用
な医薬候補を持っていると信じられていた。幸いにもこ
れらの期待は、たとえばブリオスタチン類、ドラスタチ
ン類およびセファコスタチン類の発見により現実のもの
となった。現在それらの多くは前臨床開発またはヒトで
の臨床研究が行われている。
【０００６】現在の医化学の研究者は、新規化合物の単
離とその上市の間の時間的ズレをよく知っている。これ
はしばしば何年もかかり、十年以上のこともあり得る。
その結果、合衆国政府と関連して産業界では二つの目的
をもつ試験基準システムを開発した。その一つは、テス
トの結果として続行が経済的に見合わないことがわかっ
た物質の撤収である。もう一つは、高い成功の可能性が
示された化合物を同定し従って引き続く研究と開発、さ
らに究極の市場位置を制御する厳しい法的要求に合致す
るに必要な所用経費を保証するに役立つ、更に重要な目
的である。
【０００７】新規な医薬化合物の法的市場化に要する必
要データを開発するための現在の費用は、化合物あたり
１千万ドルにもなる。経済学は、そのような巨大な投資
は合理的な回収の可能性のあるときにのみ成されるべき
であると命令する。その可能性のないときは投資は行わ
れず、そして投資がなければ、これらの潜在的な生命救
助化合物の発見のための研究に必要な要件は消滅する。
【０００８】合衆国における癌の制御の現在の研究は、
国立癌研究所（ＮＣＩ）で調整されている。ある物質が
抗癌性をもつかどうかの決定のために、ＮＣＩは系統的
なプロトコールを制定している。６０のヒトの腫瘍細胞
系を含む標準細胞系パネルに対する物質のテストを包含
するこのプロトコールは、科学的分野で実証され承認さ
れている。このプロトコール及び標準テストで得た結果
の分析のための確立した統計的手法は、文献に詳細に記
載されている。テストプロトコールの詳細な記載につい
ては次を参照せよ。Ｂｏｙｄ，Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ
Ｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＰＰＯ Ｕｐｄａｔｅｓ，Ｖ
ｏｌ．Ｊ，Ｎｏ．１０，Ｏｃｔｏｂｅｒ １９８９。テ
スト結果の評価に用いる統計的分析方法については次を
参照せよ。Ｐａｕｌｌ，Ｋ．Ｄ．，“Ｄｉｓｐｌａｙ
ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｐａｔｔｅｒｎｓ
ｏｆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ
ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ｈｕｍａｎ Ｔｕ
ｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ；Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎ
ｔ ｏｆ Ｍｅａｎ Ｇｒａｐｈ ａｎｄ ＣＯＭＰ
ＡＲＥ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉ
ｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１
４，Ｐａｇｅ１０８８，Ｊｕｌｙ １４，１９８９。こ
れら文献の何れもが、この参照によってここに取り入れ
られる。
【０００９】顕著な抗新生物または腫瘍阻害特性を示す
数多くの物質が発見されてきた。上述のように、これら
の化合物の多くは、大きな困難はあったけれど海綿動物
やアメフラシのような海産動物から抽出されている。ひ
とたびこれら化合物が単離されテストされると、所望の
物質の商業的必要量をどのようにして生産するかという
実際的な問題がおこる。
【００１０】キナ植物の樹皮から実際的な量が得られる
キニーネは、抗新生物性を持つ海産生物の抽出物である
化合物とは異なるものである。これら後者の化合物の天
然原料からの採集と処理は、極めて非実用的ないしは全
く不可能の範囲にある。生態学的影響を無視すれば、こ
れら生物の数ならびに採集および抽出の経費は作業を不
可能ならしめる。活性化合物の人工的合成が唯一の可能
な解決手段である。
【００１１】従ってこれらの抗新生物化合物の構造決定
が必須となる。構造が決定されれば、その次には合成手
段が決定されねばならない。これは、これら天然産の進
化的に修飾された化合物の特異的複雑性の故にしばしば
長くかつ困難なものである。加えて、目的の性質をもつ
最単純な構造に焦点をあてることが出来るように、天然
の化合物のどの部位が所望の性質を持っているかの研究
が必要となる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】潜在的に有用な抗新生物ペブタイドの研究
は、新しい抗癌剤への最も有望なアプローチを提供す
る。これらの線に沿っての継続的研究は、幾つかの新し
いペンタペプタイドメチルエステルの発見と合成をもた
らした。これらの化合物の合成においては、天然の及び
若干の修飾アミノ酸類が用いられた。ここで修飾アミノ
酸とは、顕著な抗新生物活性をもつ構造的の明白なペプ
タイドであるところの公知のドラスタチン１０の成分で
ある。現在、ドラスタチン１０はドラスタチン類の中で
最も重要なものであり、潜在的に有用な抗癌剤である。
一連のヒトの癌細胞系に対して顕著な活性をもつ新規な
化合物をここに記載する。これらの化合物の構造とそれ
らの参照番号、およひ合成チャートを以下に示す。
【００１３】
【化２】
【００１４】大洋において極めて大量に存在するアメフ
ラシＤｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌａｒｉｈａ
は、顕著な抗新生物活性を示す構造的に独特な多くのペ
プタイド成分を持っている。鎖状のペプタイドであるド
ラスタチン１０は、現在ドラスタチン類の中で最も重要
なものであり、強力な抗新生物剤である。実際にドラス
タチン１０は、種々のヒトおよび動物の癌評価システム
で現在知られている最良の抗新生物活性プロファイルの
一つを持っている。この開示は、ドラスタチン１０の細
胞毒性を実質的に変更する幾つかの構造的変更へと導く
方法論を示す。
【００１５】ここに開示する新規ペプタイドは、異なる
アミノ酸（２，５）と修飾アミノ酸（１，４）の間へペ
プタイド結合を導入し、そして生成したジー及びトリペ
プタイドを結合させて新規なペンタペプタイドメチルエ
ステルを生成することを包含する。
【００１６】アミノ酸メチルエステルのＮε−Ｚ−Ｌｙ
ｓ−ＯＭｅ（２ａ）およびＨｉｓ−ＯＭｅ（２ｂ）をジ
エチルシアノホスフェート（ＤＥＣＰ）とトリエチルア
ミンの存在下に結合させ、保護されたジペプタイドメチ
ルエステル（３ａ−ｂ）を良好な収量で得る。同様に、
Ｎ−保護アミノ酸（５）すなわちＮε，Ｎα−ジ−Ｚ−
リジン（５ａ）およびＮγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−ア
ルギニン（５ｂ）をジエチルシアノホスフェート（ＤＥ
ＣＰ）とトリエチルアミンの存在下にジペプタイドｔ−
ブチルエステル（４）と結合（水素添加でカルボベンゾ
イル基を脱保護したあとで）して、作業可能的収量でＮ
−保護トリペプタイドｔ−ブチルエステル（６ａ−ｂ）
を得る。
【００１７】上述のジペプタイドメチルエステル（３ａ
−ｂ）の保護基をトリフルオロ酢酸で除去して対応する
トリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｂ）を得る。同様にトリペ
プタイド（６ａ−ｂ）のｔ−ブチル保護基をトリフルオ
ロ酢酸で除去して対応する遊離酸（８ａ−ｂ）を得る。
公知のトリペプタイドトリフルオロ酢酸塩（ＴＦＡ＊Ｄ
ｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＨ、９）とジペプタイド塩
（７ａ−ｂ）の各々を、再びジエチルシアノホスフェー
トで結合させ、ドラスタチン１０の構造的修飾物（１０
ａ−ｂ）を得る。同様にトリペプタイド遊離酸（８ａ−
ｂ）をジペプタイドｔｆａ塩（７ａ−ｃ）と結合して新
規なペンタペプタイド（１１ａ−ｃ）を得る。
【００１８】従って本発明の主要な目的は、特異なイン
ビトロな細胞毒性または新生物活性をもつドラスタチン
１０の選択された誘導体の合成を提供することである。
【００１９】本発明の他の目的は、同等な効果ただし相
当に安価な腫瘍阻害剤である他の分子に結合できるドラ
スタチン１０の活性部位を同定することである。
【００２０】これらの及び以下に示すようなそれ以外の
目的は、以下の例示的な実施態様の詳細な記載から容易
に認められるように極めて予期せぬ方法で本発明により
容易に満たされる。
【好ましい実施態様の説明】
【００２１】インビトロ試験は、癌の破壊と戦うために
用いる新規な化合物を見いだす企画を進行させるために
絶対的な必須因子である。そのようなスクリーニングが
ないと新規候補化合物を得る方法は、不可能ではないに
せよ極めて複雑で高価なものとなろう。この方法を理解
するために及びここに開示する幾つかの物質で示される
結果を認識するために、まず方法、命名、そして用いら
れたデータ分析を理解せねばならぬ。使用した用語を次
に簡単に説明する。
【００２２】ＥＤ５０（Ｐ３８８）およびＧＩ５０（Ｈ
ＴＣＬ）は、腫瘍／細胞成長を５０％減少させる薬物の
用量を表す。ＥＤ５０とＧＩ５０の間には数学的な差は
なく、両者ともに同一の式で計算される。唯一の相違は
歴史的な用法のみである。
【００２３】ＴＧＩはＴｏｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ（全成長阻害）の略であり、ゼロ％成
長（すなわち実験終了時に、実験開始時と全く同じ細胞
数があること）を達成するに必要な薬物の用量を表す。
生成した細胞と同じ数の細胞が死滅したか（平衡状態）
あるいは成長がなかったか（完全阻止）は区別できな
い。
【００２４】ＬＣ５０はＬｅｔｈａｌ Ｃｏｎｃｅｎｔ
ｒａｔｉｏｎ ５０％（５０％致死濃度）の略であり、
実験開始時に存在した細胞を半分に減少させる薬物の濃
度を表す。
【００２５】各々の薬物は、１００−１０−１−０．１
−０．０１μｇ／ｍｌという５段階用量でテストする。
各々の用量について成長％を計算する。５０％成長以
上、以下（または近似）の成長値の２（または３）用量
を、線型回帰計算法を用いてのＥＤ５０／ＧＩ５０値の
計算に用いる。もし何れの用量も５０％以下の成長値を
示さないときは、その結果はＥＤ５０＞（最高値）とし
て表す。もし何れの用量も５０％成長より高くないとき
は、ＥＤ５０＜（最低値）として表す。類似の計算は、
０％成長でのＴＧＩおよび−５０％成長でのＬＣ５０に
対して行う。
【００２６】各々の実験を開始するとき、ノンビトロ細
胞培養からの細胞を、適当なチューブまたは微量定量プ
レートに移植する。対照のチューブ／プレートの一セッ
トを直ちにカウントし、実験開始時の細胞数を決める。
これは「基礎カウント」または「Ｔゼロカウント」であ
る。実験の終了時（４８時間後）、対照のチューブ／プ
レートの第２のセットを分析して「対照成長」値を決め
る。当初の細胞数に対する細胞の成長（または死滅）を
「成長百分率」の決定に用いる。
【００２７】 例 基礎線カウント ２０ 対照カウント ２００ （１０倍の成長） １００％成長＝対照成長 １００％成長＝２００ ５０％成長＝Ｔゼロ＋〔（対照−Ｔゼロ）〕／２ ５０％成長＝１１０ ０％成長＝Ｔゼロ ０％成長＝ ２０ −５０％成長＝Ｔゼロ／２ −５０％成長＝ １０
【００２８】適切な定義およびデータ分析技術を以上に
開示したので、この開示はここに開示する特定の化合物
に用いることができる。
【００２９】潜在的に有用なペプタイドの合成は、新し
いタイプの抗癌剤および免疫抑制剤への最も本質的かつ
有望なアプローチを提供する。前例のない鎖状および環
状の抗新生物および／または細胞毒性ペプタイド（イン
ド洋のアメフラシＤｏｌａｂｅｌｌａ ａｕｒｉｃｕｌ
ａｒｉａから得たもの）であるドラスタチン類は、合成
的修飾への優れた先導を提供する。極めて大量にあるア
メフラシは、優れた抗新生物活性をもつ多数の構造的に
特異的なペプタイドを生産している。鎖状のペンタペプ
タイドであるドラスタチン１０は現在最も重要なもので
あり潜在的に有用な抗新生物剤である。ドラスタチン１
０は、現在知られている種々の癌スクリーンに対し最良
の抗新生物活性プロファイルを示す。最近、この構造的
に特異で生物学的に活性なペプタイドの全合成と絶対配
置が見いだされた。この化合物はノンピボでテストさ
れ、以下に示すように顕著な活性を示した。
【００３０】インビボ系でのネズミ科動物におけるドラ
スタチン１０の実験的抗癌活性 （Ｔ／Ｃ；μｇ／ｋｇ） Ｐ３８８リンパ細胞白血病 毒性あり （１３．０） １５５および１７％治癒 （６．５） １４６および１７％治癒 （３．２５） １３７ （１．６３） Ｌ１２１０リンパ細胞白血病 １５２ （１３） １３５ （６．５） １３９ （３．２５） １２０ （１．６３） Ｂ１６メラノーマ ２３８および４０％治癒 （１１．１１） １８２ （６．６７） ２０５ （４．０） １７１ （３．４） １４２ （１．４４） Ｍ５０７６卵巣肉腫 毒性あり （２６） １６６ （１３） １４２ （６．５） １５１ （３．２５） ＬＯＸヒトメラノーマキセノグラフ（ヌードマウス） 毒性あり （５２） ３０１および６７％治癒 （２６） ３０１および５０％治癒 （１３） ２０６および３３％治癒 （６．５） １７０および１７％治癒 （３．２５） 別の実験でのＬＯＸ ３４０および５０％治癒 （４３） １８１および３０％治癒 （２６） １９２ （１５） １３８および１７％治癒 （９．０） ヒト乳房キセノグラフ（ヌードマウス） 毒性あり （２６） １３７ （１３） １７８ （６２５） ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣キセノブラフ（ヌードマウス） ３００ （４０） ＭＸ−１ヒト乳房キセノグラフ（腫瘍抑制） １４ （５２） ５０ （２６） ６１ （１３） ６９ （６．２５）
【００３１】ドラスタチン１０はまたＮＣＩ一次スクリ
ーンからのミニパネルに対してテストされた。その結果
は下記のようであり、下記の細胞系に対しＧＩ５０を得
るに必要なドラスタチン１０の量（μｇ／ｍｌ）を示
す。 ＯＶＣＲ−３（Ａ） ９．５×１０−７ ＳＦ ２９５（Ｂ） ７．６×１０−８ Ａ４９８（Ｃ） ２．６×１０−５ ＮＣｌ−Ｈ４６０（Ｄ） ３．４×１０−６ ＫＭ２０Ｌ２（Ｅ）４．７×１０−６ ＳＫ−ＭＥＬ−５（Ｆ） ７．４×１０−６
【００３２】
【表１】
【００３３】この合成は上記の二つのメチルエステル、
すなわち化合物２ａおよび２ｂの何れかを選択して開始
される。次いで合成の最初の部分が、一般法Ａから始ま
って次のように進行する
【００３４】一般法Ａ ｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１；１ｍＭ）とアミノ酸メ
チルエステル塩酸塩（２；１．１ｍＭ）の氷浴温度（０
−５℃）に冷却した乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中
の溶液にトリメチルアミン（３−４ｍＭ）を、次にジエ
チルシアノホスフェート（１．１ｍＭ）を加え、得た溶
液を室温で２時間攪拌する。次いで溶媒を減圧で除去
し、トリメチルアミンの塩酸塩の沈澱を濾過する。残渣
を適当な溶媒を用いてシリカゲル上でクロマト処理し、
対応するジペプタイドを得る。
【００３５】メチルエステル２ａについては、化合物３
ａの合成は次のように進行する。
【００３６】一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイ
ン（１）をＮε−Ｚ−（Ｓ）−リジンメチルエステル塩
酸塩（２ａ）と結合させ、アセトン−ヘキサン（２：
３）でシリカゲルカラム上で残渣をクロマト処理し、ゴ
ム状の塊として所望のジペプタイドであるｔ−Ｂｏｃ−
Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅエステル（３ａ；５
０％）を得る。Ｒｆ＝０．５２（２：３アセトン−ヘキ
サン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２３°（ｃ０．１３，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３２０，２９７２，２９３
６，２８７８，２３６１，１７３４，１７１９，１６９
６，１６８６，１６７２，１６５５，１５５９，１５３
９，１４７４，１４５６，１４３７，１４０２，１３６
６，１３４１，１２５０，１１７３，１１１７ｃ
ｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：
７．２４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．２，６．８（ｂｒ
ｓ，ＮＨ−ｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、
４．８８（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．４（ｂｒｍ，１
Ｈ，ＣＨＮＨ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
Ｎ）、３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ）、３．４（ｂ
ｒｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＯＭｅ）、３．３２（ｓ，３Ｈ，Ｏ
Ｍｅ）、３．１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２−Ｎ）、２．３
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ）、１．５−１．９，２
−１．４（ｍ，１０Ｈ，５×ＣＨ２）、１．３３３，
１．３２８（ｂｒ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７５（ｂ
ｒｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ
＋）、４９０，４６３，４４６，４３１，３９５，３７
９，３５０，３２３，２９５，２５９，２３５，２１
０，１８７，１７０，１４２，１１４，９１（１００
％），７０及び５７。
【００３７】他のメチルエステル（２ｂ）のために、３
ｂを合成する類似のプロセスは次のようである。
【００３８】一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイ
ン（１）を（Ｓ）−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（２ｂ）と結合さ
せ、溶媒としてメタノール−クロロホルム（１：６）を
用いシリカゲルカラム上で残渣をクロマト処理して黄色
の固体を得る。これをアセトン−ヘキサンから再結晶し
てｔ−Ｂｏｃ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（３ｂ）の純結
晶を得る（３３％）；Ｒｆ＝０．３（４：１アセトン−
ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−１１．３°（ｃ０．０
８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２４４，２９
７６，２９５１，２９３３，２８７９，２８３７，１７
４８，１６８４，１５３９，１４７８，１４５６，１４
３５，１４０２，１３６７，１３１０，１２８５，１２
５６，１１７１，１１１２，９２０，８６４，７７３及
び７３３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００
ＭＨｚ）：７．５８（ｍ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ），
７．２４（ｂｒｓ，ＡｒＮＨ），６．８３（ｂｒｓ，１
Ｈ，ＡｒＨ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．
４−３．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−Ｎ，ＣＨ−ＮＨ，ＣＨ−
ＯＭｅ），３．７０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），
３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．０５−３．３
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ，Ａｒ−ＣＨ２），２．３９
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），１．６−１．９
（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），１．４５（ｂｒｓ，９Ｈ，
ｔ−Ｂｕ）及び１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，
Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋）、４０
６，３６５，３０５，２５４，２２５，１９６，１７
０，１３６，１１４，８２及び５７（１００％）。
【００３９】合成プロセスは次いで、一般法Ｂに従って
以下に示すように行われるｔ−ブチルエステル（６）の
合成を必要とする。
【００４０】一般法Ｂ Ｚ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＢｕｔ（４；１ｍＭ）を無水メ
タノール（５ｍＬ）とシクロヘキサン（５ｍＬ）に溶か
した溶液をアルゴン雰囲気に加える。１０％Ｐｄ−Ｃ
（１ｇ）を加え、その混合物を６−１０分還流させる。
セライトのパッドを通して触媒を濾過して除き、溶媒を
減圧で除去し、残渣を２時間高度の減圧下で乾燥する。
【００４１】乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記の
遊離塩基とＮ−保護アミノ酸（５；１ｍＬ）に、アルゴ
ン雰囲気下０−５℃でトリエチルアミン（４ｍＭ）次い
でＤＥＣＰ（１．１ｍＭ）を加える。同じ温度で２時間
攪拌した後、溶媒を除去しそして残渣を適当な溶媒でシ
リカゲルカラム上でクロマト処理し、油状の液体として
所望のトリペプタイドｔ−ブチルエステル（６）を得
る。
【００４２】化合物６ａの合成に用いるプロセスは次の
ようである。
【００４３】一般法Ｂに従って（４）からの塩基とＮ，
Ｎ−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ（５ａ）とを結合させ、３：２のヘ
キサン−アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム上で
精製して、透明な油（６；６８％）を得る。Ｒｆ＝０．
２６（１：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−
２２．５°（ｃ５．２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）：３３１０，２９６２，２９３５，２８６７，１７
１８，１６３５，１５２３，１４５６，１４１５，１３
９２，１３６９，１３４２，１２４８，１１５３，１０
２８，７３８，６９８及び６６７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．３１（ｍ，１０
Ｈ，ＡｒＨ），６．６２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ，ＮＨ），５．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１
Ｈ，ＮＨ）、５．０７（ｍ，４Ｈ，２×Ａｒ−Ｃ
Ｈ２）、４．７０（ｍ，２Ｈ，ＬｙｓＣα−Ｈ及びＶａ
ｌＣα−Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．８５
（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ−Ｍｅ）、３．３０（ｓ，３
Ｈ，ＯＭｅ）、３．１４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２−ＮＨ−
ｚ，ＣＨ−ＯＭｅ）、２．９４（ｓ，３Ｈ，Ｎ０−Ｍ
ｅ）、２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯＯＢｕｔ）、
２。０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．２５−１．８０（ｍ，
９Ｈ，４×ＣＨ２、ＣＨ）、１．６０、１．４４（ｓ，
９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７０−１．０（ｍ，１２Ｈ，
４×ＣＨ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７５５（Ｍ＋）、５
９５，５５９，４９６，４５１，３８８，３１６，２６
３，２１８，１７４，１５５，１２７，１０８及び１０
７（１００％）。
【００４４】同様にして化合物６ｂを次のようにして得
る。
【００４５】（４）から得た遊離塩基とＮ，Ｎ，Ｎ−ト
リ−Ｚ−（Ｌ）−Ａｒｇ（５ｂ）を一般法Ｂに従って結
合させ、３：２のヘキサン−アセトンを溶離液としてシ
リカゲルカラム上で精製して無色の固体（６ｂ：５３
％）を得る。融点６９−７１℃、Ｒｆ＝０．３４（１：
３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２２．７°
（ｃ３，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８７，３
２９３，３０６５，３０３４，２９６７，２９３４，２
８７８，１７１９，１６４５，１６３６，１６１６，１
５０６，１４５６，１４１２，１３７９，１２５６，１
１７９，１１５４，１０９９，１０１１，７７７，７４
３，６９８，６１９，５８６ｃｍ−１，１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．４３（ｂｒｓ，１
Ｈ，ＮＨ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２
１−７．３８（ｍ，１５Ｈ，３×Ｃ６Ｈ５，ＮＨ）、
６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．９
３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．９４−
５．１９（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２−Ａｒ）、４．６５−
４．７８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒｇＣα−Ｈ，ＶａｌＣα−
Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ−
Ｎ）、３．８２−３．９０（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２，Ｃ
Ｈ−ＯＭｅ）、３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、２．８
９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＭｅ）、２．２２−２．４３
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ）、１．８９−１．９６
（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ）、１．６０（ｍ，７Ｈ，３×
ＣＨ２，ＶａｌＣＨ）、１．４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）及び０．７３−０．９０（ｍ，１２Ｈ，４×Ｃ
Ｈ３）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４０（Ｍ＋−１７
６）、６０６，５８１，４７３，４５４，４３２，４１
０，３４６，３２９，２９７，２３８，２２５，２０
４，２８６，１６２，１４６，１２８及び１０８（１０
０％）。
【００４６】ジペプタイドトリフルオロアセテート塩
（７ａ−ｂ）は一般法Ｃを用い下記のようにして得られ
る。
【００４７】一般法Ｃ ｔ−ｂｏｃ−ジペプタイド−ＯＭｅ（３ａ−ｂ；０．１
ｍＭ）の水浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）
中の溶液に、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２
ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌す
る。溶媒を減圧下に除去し、残渣をトルエンに溶解し、
そして溶媒を再び減圧下に除去する。残渣を減圧下で乾
燥して、対応するジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（７
ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性の塊を得る。
【００４８】下記一般法Ｄを用いトリペプタイドトリフ
ルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）を得る。
【００４９】一般法Ｄ トリペプタイドｔ−ブチルエステル（６ａ−ｂ；０．１
ｍＭ）氷浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）溶
液に、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）
を加え、同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をトルエンに溶かし、そして溶媒を再び減圧
下に除去する。残渣を減圧下に乾燥して対応するジペプ
タイドトリフルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）の淡黄色の粘着
性の塊を得る。
【００５０】次いで下記の一般法Ｅを用いて所望のペン
タペプタイド（１０，１１）を得る。
【００５１】一般法Ｅ ジペプタイドｔｆａ塩（６；０．１ｍＭ）とトリペプタ
イドｔｆａ塩（９，８；０．１ｍＭ）の乾燥ジクロメタ
ン（２ｍＬ）溶液にトリメチルアミン（４ｍＭ）次いで
ジエチルシアノホスフェート（１，１ｍＭ）を加える。
次にこの溶液を同じ温度で１−２時間攪拌する。溶媒を
減圧下で除去し、残渣を適当な溶媒を用いてシリカゲル
カラム上でクロマト処理し対応するペンタペプタイド
（１０，１１）を得る。
【００５２】最終合成の精密な方法論は、各々の化合物
について以下に示す。
【００５３】Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｎε−
Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１０ａ）：一般法Ｅに従ってジペ
プタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリペプタイドｔｆａ塩
（９）を結合させ、次いでアセトン−ヘキサン（３：
１）を溶離液としてシリカゲルカラム上で精製して所望
のペンタペプタイドを無色固体として得る（１０ａ；２
６％）。融点９８−９９℃；Ｒｆ ０．４１（アセトン
−ヘキサン４；１）；〔α〕Ｄ ２５−３６．３°（ｃ
０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３００，２
９６３，２９３４，２８７６，２８３０，２７８７，１
７４８，１６２２，１５７６，１５３９，１５２４，１
５０７，１４８９，１４５６，１４１８，１３８５，１
３７１，１３０２，１２６７，１２００，１１７５，１
１３０及び１０９８ｃｍ−１。
【００５４】Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ
−ＯＭｅ（１０ｂ）：一般法Ｅに従ってジペプタイドｔ
ｆａ塩（７ｂ）とトリペプタイドｔｆａ塩（９）を結合
させ、次いでメタノール−クロロホルム（１：６）を溶
離液としてシリカゲルカラム上で生成して所望ペンタペ
プタイドを無色固体として得る（１０ｂ；６８％）。融
点９６−９８℃；Ｒｆ０．４９（メタノール−クロロホ
ルム１：６）；〔α〕Ｄ ２５−３３．８°（ｃ０．０
８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３２９８，３０５
５，２９６３，２９３４，２８７６，２８３０，２７８
７，１７４７，１６２４，１５７６，１５５９，１５３
９，１５２２，１５０７，１４８９，１４５６，１４３
９，１４１８，１３８５，１３４１，１２６５，１２０
０，１１８１及び１０９８ｃｍ−１；ＥＩＭＳ（ｍ／
ｚ）：７４９（Ｍ＋）、７０６，６４９，５３１，４８
１，４５２，４０９，３７１，３４５，３１５，２８
５，２６８，２２７，２０６，１９１，１７０，１６
５，１５４，１２８及び１０１（１００％）。
【００５５】Ｎα，Ｎε−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄ
ｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１１ａ） 一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリ
ペプタイドｔｆａ塩（８ａ）を結合させ、次いでクロロ
ホルム−メタノール（７：１）を溶離液としてシリカゲ
ルカラム上でのクロマト処理により精製して所望のペン
タペプタイドを無色固体として得る（１１ａ；２８
％）。融点８８−９０℃；Ｒｆ０．５８（クロロホルム
−メタノール６：１）；〔α〕Ｄ ２５−３３．３°（ｃ
０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３１０，３
２９８，２９６３，２９３４，２８８０，２３６１，２
３３８，１７３２，１７１７，１６９９，１６８４，１
６５３１６３６，１５７６，１５５９，１５４１，１５
２２，１５０６，１４９７，１４３７，１４２０，１２
８７，１３４１，１２４８，１１８１，１１６１，１０
９６，１０４５，１０２８，７５２，６９８，６６７及
び６１９ｃｍ−１。
【００５６】Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖ
ａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１
１ｂ） 一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリ
ペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）を結合させ、次いでアセト
ン−ヘキサン（２：１）を溶離液としてシリカゲル上の
カラムクロマト処理で精製して所望のペンタペプタイド
を無色固体として得る（１１ｂ；７３％）。融点６４−
６６℃；Ｒｆ０．５（アセトン−ヘキサン１：１）；
〔α〕Ｄ ２５−２０．６°（ｃ０．１２，ＣＨＣｌ３；
ＩＲ（薄膜）：３３８４，３３１２，３３００，２９５
９，２９３４，２８７８，１７１７，１６４５，１６３
６，１５７６，１５５９，１５３９，１５２０，１５０
８，１４５６，１４３９，１４１７，１３７９，１３３
９，１２５４，１０９８，１０２８，７３９及び６９８
ｃｍ−１。
【００５７】Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖ
ａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ（１１ｃ） 一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｃ）とトリ
ペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）を結合させ、次いでアセト
ン−ヘキサン（３：２）を溶離液としてシリカゲル上で
のカラムクロマト処理で精製して所望のペンタペプタイ
ドを無色固体として得る（１１ｃ；７７％）。Ｒｆ０．
６２（３：２アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２
０°（ｃ０．１２；ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：
３３８９，３３７９，３３０６，３２９５，２９６５，
２９３４，２８７８，１７２１，１６４０，１６１３，
１５１２，１４１６，１３７９，１３４３，１２５４，
１０９８，１０２８，９８０，８０８，７７７，７４１
１及び６９８ｃｍ−１。
【００５８】本発明の理解を更に助け、但し限定のため
ではなく、以下に実施例を掲げる。
【００５９】実施例Ｉ−ａ ｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（３
ａ） 一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１）にＮ
ε−Ｚ−（Ｓ）−リジンメチルエステル塩酸塩（２ａ）
を結合させ、次いでアセトン−ヘキサン（２：３）を溶
離液としシリカゲルカラム上での残渣のクロマト処理に
よって所望のジペプタイドｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｎε−
Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅのエステルのゴム状の塊を得る（３
ａ；５０％）。Ｒｆ＝０．５２（２：３アセトン−ヘキ
サン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２３°（ｃ０．１３，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２０，２９７２，２９
３６，２８７８，２３６１，１７３４，１７１９，１６
９６，１６８６，１６７２，１６５５，１５５９，１５
３９，１４７４，１４５６，１４３７，１４０２，１３
６６，１３４１，１２５０，１１７３及び１１１７ｃｍ
−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：
７．２４，（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．２，６．８（ｂ
ｒｓ，ＮＨ−ｚ），４．９７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣ
Ｈ２），４．８８（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．４（ｂ
ｒｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），３．７５−３．９０（ｍ，１
Ｈ，ＣＨＮ），３．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＭｅ），
３．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），３．３２
（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２
−Ｎ），２．３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），１．
５−１．９，１２−１．４（ｍ，１０Ｈ，３×Ｃ
Ｈ２），１．３３，１．３２（ｂｒｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ）及び０．７５（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＥＩＭＳ
（ｍ／ｚ）：５３１（Ｍ＋）、４９０，４６３，４４
６，４３１，３９５，３７９，３５０，３２３，２９
５，２３５，２１０，１８７，１７０，１４２，１１
４，９１（１００％），７０及び５７。
【００６０】実施例Ｉ−ｂ ｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（３ｂ） 一般法Ａに従ってｔ−ｂｏｃ−ドラプロイン（１）と
（Ｓ）Ｈｉｓ−ＯＭｅ（２ｂ）を結合させ、次ぎにメタ
ノール−クロロホルム（１：６）を溶媒として用いてシ
リカゲルカラム上で残渣をクロマト処理し、アセトン−
ヘキサンで再結晶してｔ−Ｂｏｃ−ＤａＰ−Ｈｉｓ−Ｏ
Ｍｅ（３ｂ；３３％）の精製結晶を得る。Ｒｆ＝０．３
（４：１アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５＝−１
１．３°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａ
ｔ）：３２４４，２９７６，２９５１，２８７９，２８
３７，１７４８，１６８４，１５３９，１４７８，１４
５６，１４３５，１４０２，１３６７，１３１０，１２
８５，１２５６，１１７１，１１１２，９２０，８６
４，７７３及び７３３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３３００ＭＨｚ）：７．５８（ｍ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ
−ＮＨ），７．２４（ｂｒｓ，ＡｒＮＨ），６．８３
（ｂｒｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，
ＮＨ），３．４−３．９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−Ｎ，ＣＨ−
ＮＨ，ＣＨ−ＯＭｅ），３．７０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＣＯ
ＯＭｅ），３．４１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．０５−
３．３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｎ，Ａｒ−ＣＨ２）、２．
３９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＯＯＭｅ），１．６−１．９
（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），１．４５（ｂｒｓ，９Ｈ，
ｔ−Ｂｕ）及び１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，
Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋）、４０
６，３６５，３０５，２５４，２２５，１９６，１７
０，１３６，１１４，８２及び５７（１００％）。
【００６１】実施例ＩＩ−ａ Ｎε，Ｎα−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＯＢｕ
ｔ（６ａ） 一般法Ｂに従って（４）からの遊離塩基とＮ，Ｎ−ジ−
Ｌｙｓ（５ａ）を結合させ、次いでヘキサン−アセトン
（３：２）を溶離液としてシリカゲルカラム上でクロマ
ト精製して透明な油状物（６ａ，６８％）を得る。Ｒｆ
＝０．２６（１：３アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ
２５＝−２２．５°（ｃ５．２，ＭｅＯＨ）；ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）：３３１０，２９６２，２９３５，２８６７，
１７１８，１６３５，１５２３，１４５６，１４１５，
１３９２，１３６９，１３４２，１２４８，１１５３，
１０９７，１０２８，７３８，６９８及び６６７ｃｍ
−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：
７．３１（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ），６．６２（ｂｒｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．５１（ｂｒｄ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．０７（ｍ，４Ｈ，２
×Ａｒ−ＣＨ２），４．７０（ｍ，２Ｈ，ＬｙｓＣα−
Ｈ及びＶａｌＣα−Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），３．８５（ｂｒｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ−Ｍｅ），
３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．１４（ｍ，３Ｈ，
ＣＨ２−ＮＨ−ｚ，ＣＨ−ＯＭｅ），２．９４（ｓ，３
Ｈ，Ｎ−Ｍｅ），２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯＯ
Ｂｕｔ），２．０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．２５−１．
８０（ｍ，９Ｈ，４×ＣＨ２，ＣＨ），１．６０，１．
４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７０−１．０
（ｍ，１２Ｈ，４×ＣＨ３；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７５
５（Ｍ＋），５９５，５５９，４９６，４５１，３８
８，３４４，３１６，２６３，２１８，１７４，１５
５，１２７，１０８及び１０７（１００％）。
【００６２】実施例ＩＩ−ｂ Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ
−ＯＢｕｔ（６ｂ） 一般法Ｂに従って（４）の遊離塩基とＮ，Ｎ，Ｎ−トリ
−Ｚ−（Ｌ）−Ａｒｇ（５ｂ）を結合させ、次いで３：
２ヘキサン−アセトンを溶離液としてシリカゲルカラム
上で精製して無色の固体を得る（６ｂ；５３％）。融点
６９−７１℃；Ｒｆ＝０３４（１：３アセトン−ヘキサ
ン）；〔α〕Ｄ ２５＝−２２．７°（ｃ３，ＭｅＯ
Ｈ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８７，３２９３，３０６
５，３０３４，２９６７，２９３４，２８７８，１７１
９，１６４５，１６３６，１６１６，１５０６，１４５
６，１４１２，１３７９，１２５６，１１７９，１１５
４，１０９９，１０１１，７７７，７４３，６９８，６
１９，５８６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３
００ＭＨｚ）：９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．
２３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２１−７．３８
（ｍ，１５Ｈ，３×Ｃ６Ｈ５，ＮＨ）、６．７７（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．９３（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．９４−５．１９（ｍ，
６Ｈ，３×ＣＨ２−Ａｒ），４．６５−４．７０（ｍ，
２Ｈ，ＡｒｇＣα−Ｈ，Ｖａ１Ｃα−Ｈ），４．２０−
４．２５（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ−Ｎ），３．８２−
３．９０（ｍ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ２，ＣＨ−ＯＭｅ）、
３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．８９（ｓ，３Ｈ，
ＮＭｅ），２．２２−２．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ
Ｏ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ，ＤｉｌＣＨ），
１．６０（ｍ，７Ｈ，３×ＣＨ２，ＶａｌＣＨ），１．
４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）及び０．７３−０．９０
（ｍ，１２Ｈ，４×Ｍｅ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４
０（Ｍ＋−１７６），６０６，５８１，４７３，４５
４，４３２，４１０，３４６，３２９，２９７，２３
８，２２５，２０４，１８６，１６２，１４６，１２８
及び１０８（１００％）。
【００６３】ジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−
ｂ）の合成 氷浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔ−
ｂｏｃ−ジペプタイド−ＯＭｅ溶液へ、アルゴン雰囲気
下でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、その溶液を
同じ温度で１時間攪拌する。次いで溶媒を減圧で除去
し、残渣をトルエンに溶解し、そして再び溶媒を減圧で
除去する。この残渣を減圧で乾燥して対応するジペプタ
イドトリフルオロ酢酸塩（７ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性
の塊を得る。
【００６４】実施例ＩＶ トリペプタイドトリフルオロ酢酸塩（８ａ−ｂ）の合成 氷浴温度に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリ
ペプタイドｔ−ブチルエステル（６ａ−ｂ；０．１ｍ
Ｍ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸
（２ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を同じ温度で１時
間攪拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣をトルエンに溶
解し、そして再び溶媒を減圧で除去する。残渣を減圧で
乾燥して対応するジペプタイドトリフルオロ酢酸塩（８
ａ−ｂ）の淡黄色の粘着性の塊を得る。
【００６５】実施例Ｖ ヒトの癌に活性なペンタペプタイド（１０ａ−ｂ，１１
−ａｃ）の合成
【００６６】実施例Ｖ−ａ Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−ＤａＰ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−
ＯＭｅ（１０ａ） 一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリ
ペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、アセトン−ヘキ
サン（３：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上で精
製して、所望のペンタペプタイドを無色固体として得る
（１０ａ，２６％）；融点９８−９９℃；Ｒｆ０．４１
（アセトン−ヘキサン４：１）；〔α〕Ｄ ２５−３６．
３°（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）ＩＲ（薄膜）：３３０
０，２９３６，２９３４，２８７６，２８３０，２７８
７，１７４８，１６２２，１５７６，１５３９，１５２
４，１５０７，１４８９，１４５６，１４１８，１２８
５，１３７１，１３０２，１２６７，１２０，１１７
５，１１３０及び１０９８ｃｍ−１。
【００６７】Ｄｏｖ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ−Ｈｉｓ
−ＯＭｅ（１０ｂ） 一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリ
ペプタイドｔｆａ塩（９）を結合させ、メタノール−ク
ロロホルム（１：６）を溶離液としてシリカゲルカラム
上で精製して所望のペンタペプタイドを無色の固体とし
て得る（１０ｂ；６８％）；融点９６−９８℃；Ｒｆ
０．４９（メタノール−クロロホルム１：６）；〔α〕
Ｄ ２５−３３．８°（ｃ０．００８，ＣＨＣｌ３）；Ｉ
Ｒ（薄膜）３２９８，３０５５，２９６３，２９３４，
２８７６，２８３０，２７８７，１７４８，１６２４，
１５７６，１５３９，１５２２，１５０７，１４８９，
１４５６，１４３９，１４１８，１３８５，１３４１，
１２６５，１２００，１１８１及び１０９８ｃｍ−１；
ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７４９（Ｍ＋），７０６，６４
９，５３１，４８１，４５２，４０９，３７１，３４
５，３１５，２８５，２６８，２２７，２０６，１９
１，１７０，１６５，１５４，１２８及び１０１（１０
０％）。
【００６８】ヒトの癌に活性なペンタペプタイド（１１
ａ−ｃ）の合成
【００６９】実施例ＶＩ−ａ Ｎα，Ｎε−ジ−Ｚ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ−Ｄａｐ
−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１１ａ） 一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ｂ）とトリ
ペプタイドｔｆａ塩（８ａ）を結合させ、クロロホルム
−メタノール（７：１）を溶離液としてシリカゲルカラ
ム上のクラマト処理で精製して所望のペンタペプタイド
を無色固体として得る（１１ａ；２８％）；融点８８−
９０℃；Ｒｆ０．５８（クロロホルム−メタノール６：
１）；〔α〕Ｄ ２５−３３．３°（ｃ０．１２，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３１０，３２９８，２９３
６，２９３４，２８８０，２３６１，２３３８，１７３
２，１７１７，１６９９，１６８４，１６５３，１６３
６，１５７６，１５５９，１５４１，１５２２，１５０
６，１４９７，１４５６，１４３７，１４２０，１３８
７，１３４１，１２４８，１１８１，１１６１，１０９
６，１０４５，１０２８，７５２，６９８，６６７及び
６１９ｃｍ−１。
【００７０】実施例ＶＩ−ｂ Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ
−Ｄａｐ−Ｎε−Ｚ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（１１ｂ） 一般法Ｅに従ってジペプタイドｔｆａ塩（７ａ）とトリ
ペプタイドｔｆａ塩（８ｂ）を結合させ、アセトン−ヘ
キサン（２：１）を溶離液としてシリカゲルカラム上の
カラムクロマト処理で精製し所望のペンタペプタイドを
無色固体として得る（１１ｂ，７３％）；融点６４−６
６℃；Ｒｆ０．５（アセトン−ヘキサン１：１）；
〔α〕Ｄ ２５−２０．６°（ｃ０．１２，ＣＨＣ
ｌ３）；ＩＲ（薄膜）：３３８４，３３１２，３３０
０，２９５９，２９３４，２８７８，１７１７，１６４
５，１６３６，１５７６，１５５９，１５３９，１５２
０，１５０８，１４５６，１４３９，１４１７，１３７
９，１３３９，１２５４，１０９８，１０２８，７３９
及び６９８ｃｍ−１。
【００７１】実施例ＶＩ−ｃ Ｎγ，Ｎγ，Ｎα−トリ−Ｚ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｄｉｌ
−Ｄａｐ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ（１１ｃ） ジペプタイドｔｆａ塩（７ｃ）をトリペプタイドｔｆａ
塩（８ｂ）と一般法Ｅに従って結合させ、アセトン−ヘ
キサン（３：２）を溶離液としシリカゲル上のカラムク
ロマト処理で精製して所望のペンタペプタイドを無色固
体として得る（１１ｃ，７７％）；Ｒｆ０．６２（３：
２アセトン−ヘキサン）；〔α〕Ｄ ２５−２０°（ｃ
０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８
９，３３７９，３３０６，３２９５，２９６５，２９３
４，２８７８，１７２１，１６４０，１６１３，１５１
２，１４５２，１４１６，１３７９，１３４３，１２５
４，１０９８，１０２８，９８０，８０８，７７７，７
４１及び６９８ｃｍ−１。
【００７２】上記から本発明の有用な実施態様は顕著に
予期不能の態様の前述の目的のすべてを満足させるよう
に記載され説明されていることが明瞭である。この開示
で当業者が容易に遭遇するような修飾、変更及び変化は
特許請求の範囲によってのみ限定される記載の精神の範
囲中にあることは当然了解されるべきである。
【化３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミハエル ディー ウイリアムズ アメリカ合衆国アリゾナ州85202 メサ 247サウスロングモア 850番地

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般構造をもつ物質 【化１】 ただしＲは上に示す置換基から成る群から選ばれ、Ｒ１
    は上に示す置換基から成る群から選ばれ、そしてＲ２は
    上に示す置換基から成る群から選ばれる。
  2. 【請求項２】 化合物１０ａと表示される、請求項１の
    物質。
  3. 【請求項３】 化合物１０ｂと表示される、請求項１の
    物質。
  4. 【請求項４】 化合物１１ａと表示される、請求項１の
    物質。
  5. 【請求項５】 化合物１１ｂと表示される、請求項１の
    物質。
  6. 【請求項６】 化合物１１ｃと表示される、請求項１の
    物質。
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