JPH0676415B2

JPH0676415B2 - 新規なセフアロスポリン類およびその塩

Info

Publication number: JPH0676415B2
Application number: JP61161725A
Authority: JP
Inventors: 清田仲; 彰四辻; 哲夫山藤; 美和子小松; 裕之江川; 長作吉田; 海秀桃井; 勇才川
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1986-07-09
Filing date: 1986-07-09
Publication date: 1994-09-28
Anticipated expiration: 2009-09-28
Also published as: JPS6317887A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、セファロスポリン類、さらに詳細には次の一
般式［式中、R¹は水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を、R²は３位エキソメチレン基と炭素−炭素結合する置
換されていてもよいチアゾリル基を、R³は保護されてい
てもよいカルボキシル基またはカルボキシラト基を示
す。］で表わされる新規なセファロスポリン類およびその塩に
関するものである。

［従来の技術］従来、セファロスポリン類の３位に種々の基を導入し、
広範囲な抗菌スペクトルを有する優れた化合物を開発す
べく研究が行われているが、３位エキソメチレン基と炭
素−炭素結合する置換されていてもよいチアゾリル基を
有する該化合物については知られていない。

［発明が解決しようとする問題点］本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活
性を示し、特にペニシリンおよびセファロスポリン耐性
菌にも優れた抗菌活性を発揮するとともに低毒性で、人
および動物に対する医薬として有用な一般式［Ｉ］の新
規化合物およびその塩を提供することにある。

［問題点を解決するための手段］本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結
果、３位エキソメチレン基と炭素−炭素結合する置換さ
れていてもよいチアゾリル基を有するところに構造上の
特徴をする一般式［Ｉ］の化合物およびその塩が本発明
の目的に合致することを見出し、本発明を完成するに至
った。

以下、本発明を詳細に説明する。

尚、本明細書において特にことわらない限り、アルキル
とは。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ドデシルなどの直鎖または分枝鎖状C₁〜₁₄アルキルを；
シクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのC₃〜_６シク
ロアルキルを；アリーールとは、例えば、フェニル、ナ
フチル、インダニルなどを；およびハロゲン原子とは、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などをそれぞれ意
味し、低級とは、炭素原子数１〜５を意味する。そし
て、種々の用語中に、例えば、低級アルキルなどの用語
を有する場合も、特にことわらない限り上述した意味を
示す。

以下、一般式［Ｉ］の化合物を詳細に説明する。

R¹におけるアミノ保護基およびR³における保護されてい
てもよいカルボキシル基の保護基としては当該分野で知
られている保護基が挙げられ、具体的には、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス
［Protective Groups in Organic Synthesis］（セオド
ラ・ダブリュー・グリーン［Theodora.W.Green］；ジョ
ン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド
［John Wiley ＆ Sons,Inc.］）および特公昭60−52755
号などに記載された各保護基が挙げられる。

また、R¹におけるアシル基としては、モノラクタム、ペ
ニシリンおよびセファロスポリン分野で通常使用されて
いるアシル基が挙げられ、例えば、α−アミノ−α−フ
ェニルアセチル、α−フェニルアセチル、α−フェノキ
シアセチル、α−（２−チエニル）アセチル、α−カル
ボキシ−α−フェニルアセチル、α−（１−テトラゾリ
ル）アセチル、α−シアノメチルチオアセチル、α−
（２−カルボキシエチル）チオアセチル、α−ヒドロキ
シ−α−フェニルアセチル、α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−α−
（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、α−（４−エチ
ル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミ
ノ）−αフェニルアセチル、α−（４−エチル−2,3−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−α−
（3,4−ジヒドロロキシフェニル）アセチル、α（４−
エチル−2,3−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニルア
ミノ）−α−（3,4−ジアセトキシフェニル）アセチ
ル、α−ジフルオロメチルチオアセチル、α−（cis−
２−クロロビニル）チオアセチル、α−（trans−２−
カルバモイル−２−フルオロビニル）チオアセチル、
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４
−カルボキシ−２−ブテノイル、（Ｚ）−２−（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−ブテ
ノイルおよび式［式中、R⁴は水素原子または置換されていてもよい脂肪
族炭化水素基を、〜はシンもしくはアンチ異性体または
それらの混合物を示す。尚、R⁴の置換基としては特開昭
53−137988号、特開昭54−1325933号などに記載された
該置換基が挙げられる。］で表わされる基などが挙げられる。

R²の３位エキソメチレン基と炭素−炭素結合する置換さ
れていてもよいチアゾリル基の置換基としては、アルキ
ル基、アリール基、保護されていてもよいヒドロキシル
およびアミノ基ならびに４級化されていてもよい複素環
式基が挙げられ、チアゾリル基は、上記の１つまたは２
つの置換基で置換されていてもよい。

ここで、保護されていてもよいヒドロキシルおよびアミ
ノ基の保護基としては当該分野で知られている保護基が
挙げられ、具体的にはプロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in
Organic Synthesis］（セオドラ・ダブリュー・グリー
ン［Theodora.W.Green］；ジョン・ウィリー・アンド・
サンズ・インコーポレイテッド［John Wiley ＆ Sons,I
nc.］）および特公昭60−52755号などに記載された各保
護基が挙げられる。

また、複素環式基としては、例えば、ピリジル、チエニ
ル、フリルなどの窒素、硫黄および酸素原子から選ばれ
る少なくとも１つの異項原子を含有する複素環式基が挙
げられる。

また、４級化されている複素環式基としては、例えば、
低級アルキル基で４級化されたピリジルなどの４級化さ
れている含窒素複素環式基が挙げられる。

さらに上記置換基は、ハロゲン原子、アリール基、シク
ロアルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミ
ノ基、ヒドロキシル基、スルホ基などの基で置換されて
いてもよい。

また、一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、塩基性基ま
たは酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基
における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸などの有機カルボン酸との塩、メタンスルホン
酸、ベンゼスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、メ
シチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナ
フタレン−1,5−ジスルホン酸などのスルホン酸類との
塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との塩
を挙げることができる。

さらに、分子内にピリジニオ基などのオニウム基を有す
る場合、該オニウム基は、通常、前述したR³におけカル
ボキシラト基と分子内塩を形成していてもよく、ハロゲ
ンアニオン、低級アルカンスルホニルオキシアニオンま
たは低級アルキル基もしくはハロゲン原子などで置換さ
れていてもよいアレーンスルホニルオキシアニオンなど
と塩を形成していてもよい。

本発明は、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の異性体
（光学異性体、幾何異性体、互変異性体等）、水和物並
びに種々の結晶形をも包含するものである。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、例えば、次の製造ルートに従って製造
することができる。

［式中、R³は前記と同じ意味を;R^3aはR³の保護されてい
てもよいカルボキシル基を;R^2aはアルキル、アリール、
保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノまた
は複素環式基で置換されていてもよいチアゾリル基を;R
^2bは４級化されている複素環式基で置換されているチア
ゾリル基を;R⁵はR¹のアミノ保護基またはアシル基を;R⁶
はR¹のアシル基を;R⁷は置換れていてもよい低級アルキ
ル基を;R^8a、Ｒ^8b、Ｒ^8cは同一または異なって置換され
ていてもよいアルキルまたはアリール基を;Yは脱離基
を；………は△^２体、△^３体または△^２体と△^３体の混
合物をす。］一般式［Ia］、［Ib］、［Ic］、［Id］、［II］、［II
I］、［IV］、［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VIII］、
［IX］および［XII］の化合物の塩としては、一般式
［Ｉ］の化合物の塩として説明したと同様の塩が挙げら
れる。

（１）チアゾリル基の導入一般式［II］の化合物またはその塩に、一般式［Ｘ］ま
たは［XI］の化合物を、溶媒の存在下、反応させること
によって、一般式［III］の化合物またはその塩を得る
ことができる。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、例えば、
水；テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキ
シエタン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミドなどのアミド類；メタノール、エタノールな
どのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド；および
スルホランなどが挙げられ、これらの溶媒は２種類以上
混合して使用してもよい。

この反応において、一般式［Ｘ］の化合物を用いる場
合、塩基の存在下に反応させるのが好ましく、使用され
る塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミンン、ジメチルアニリン、ジエチルアニ
リン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エ
ン、酢酸ナトリウムなどの有機塩基；炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウムなどの無機塩基;n−ブチルリチウムなどの有機金属
塩基などが挙げられる。

一般式［Ｘ］または［XI］の化合物の使用量は、一般式
［II］の化合物まはその塩に対して、通常、等モル以上
である。

この反応は、通常、10〜180℃、好ましくは50〜100℃
で、５分〜30時間実施すればよい。

（２）酸化および還元一般式［III］、［VI］または［VIII］の化合物もしく
はそれらの塩をセファロスポリン分野で通常用いられる
酸化反応に付すことにより各々一般式［IV］、［VII］
または［IX］の化合物もしくはそれらの塩を得、次いで
セファロスポリン分野で通常用いられる還元反応に付す
ことによりそれぞれ一般式［Ia］、［Ic］または［Id］
もしくはそれらの塩を得ることができる。これらの反応
は、ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.）第34巻、第2430頁（1970年）、ジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ（J.Chem.So
c.）第1142頁（1966年）、特開昭52−48683号などに記
載の方法またはそれに準じた方法によって行うことがで
きる。

（３）脱アシル化、アミノ保護基の脱離 R⁵がアシル基である一般式［III］または［Ia］の化合
物もしくはそれらの塩を脱アシル化することにより、一
般式［Ｖ］または［Ib］の化合物もしくはそれらの塩を
得ることができる。具体的には、R⁵がアシル基である一
般式［III］または［Ia］の化合物もししくはそれらの
塩を五塩化リンなどのハロゲン化剤と反応させてイミノ
ハライド化し、ついで、アルコールと反応させてイミノ
エーテルとし、つぎにこれを加水分解することにより、
一般式［Ｖ］または［Ib］の化合物もしくはそれらの塩
へ誘導することができる。さらに、具体的には、ジャー
ナル・オブ・ザ・ケミカル×ソサエティ（J.Chem.So
c.）第83巻、第320頁（1903年）、カナダ特許第770125
号、英国特許第1041985号、特公昭45−40899号および特
公昭49−40479号などに記載の方法またはそれに準じた
方法によって一般式［Ｖ］または［Ib］の化合物もしく
はそれらの塩を得ることができる。

また、R⁵がアミノ保護基である一般式［III］または［I
a］の化合物もししくはそれらの塩を、通常用いられる
アミノ保護基の脱離反応に付すことによって、一般式
［Ｖ］または［Ib］の化合物もしくはそれらの塩を得る
ことができる。

（４）アシル化一般式［Ｖ］または［Ib］の化合物、それらの塩または
それらの反応性誘導体に、溶媒の存在下、一般式［XI
I］の化合物、その塩またはそれらの反応性誘導体を反
応させることにより、一般式［VI］または［Ic］の化合
物もしくはそれらの塩を得ることができる。

一般式［XII］の化合物の反応性誘導体としては、特開
昭59−93085号などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水
物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステル、活性
チオロエステル、酸アジドおよび一般式［XII］の化合
物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げら
れる。

また、一般式［Ｖ］または［Ib］の化合物もしくはそれ
らの塩の反応性誘導体とては、例えば、トリメチルシラ
ニル、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシ
ラニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラ
ニル、ジメチルメトキシシラニル、ジメトキシシランジ
イルなどの有機シリル基、または、ジメトキシホスフィ
ニル、1,3,2−ジオキソホスホラン−２−イル、４−メ
チル−1,3,2−ジオキソホスホラン−２−イル、1,3,2−
ジオキソホスホリラン−２−イルなどの有機リン基が反
応部位であるアミノ基に結合した化合物などが挙げられ
る。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、例えば、
水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素類；アセテトニトリルなどのニト
リル類；メタノ−ル、エタノール、イソプロパノールな
どのアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル
などのエステル類；アセトンなどのケトン類；ジメチル
スルホキシド；ピリジンなどが挙げられる。上記した溶
媒は２種以上を混合して用いることもできる。

また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。使
用される塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチル
アニリン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７
−エン、酢酸ナトリウムなどの有機塩基；炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機
塩基などが挙げられる。

一般式［XII］の化合物を遊離酸またたは含窒素有機塩
基との塩の状態で使用する場合は、適当な縮合剤を用い
る。このような縮合剤としては、例えば、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどのN,N′−ジ置換カル
ボジイミドが用いられる。

一般式［XII］の化合物、その塩またはそれらの反応性
誘導体の使用量は、一般式［Ｖ］または［Ib］の化合
物、それらの塩またはそれらの反応性誘導体に対してそ
れぞれ0.9倍モル以上、好まししくは0.9〜1.5倍モルで
ある。

この反応は、通常−50〜80℃で、５分〜30時間実施すれ
ばよい。

（５）４級化一般式［Ic］、［VI］または［VII］の化合物もしくは
それらの塩を、溶媒の存在下、一般式［XIII］の化合物
を用い、４級化反応に付すことにより、それぞれ一般式
［Id］、［VIII］または［IX］の化合物もしくはそれら
の塩を得ることができる。Ｙで表わされる脱離基として
は、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基ま
たは低級アルキルもしくはハロゲン原子などで置換され
ていてもよいアレーンスルホニルオキシ基が挙げられ
る。

この反応に用いられる溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、例えば、
水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イ
ソプロパノールなどのアルコール類;N,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸
メチル、酢酸エチルなどのエステル類；ジメチルスルホ
キシドなどが挙げられる。上記した溶媒は２種以上を混
合して用ることもできる。

一般式［XIII］の化合物の使用量は、一般式［Ic］、
［VI］または［VII］の化合物もしはそれらの塩に対し
てそれぞれ等モル以上、好ましくは１〜10培モルであ
る。

この反応は、通常０〜100℃で、30分〜120時間実施すれ
ばよい。

以上説明した各工程において、一般式［Ia］、［Ib］、
［Ic］、［Id］、［II］、［III］、［IV］、［Ｖ］、
［VI］、［VII］、［VIII］および［IX］の化合物に異
性体などが存在する場合、通常の方法で、分離および精
製することができ、さらに、通常の方法で保護基の導
入、脱離さらに塩への変換などを行うことができる。

また、酸および還元反応を行わずに△^２体から△^３体へ
異性化を行う場合、平衡反応を利用して行うことがで
き、具体的には△^２体に有機溶媒の存在下、アシル化反
応で説明したと同様の塩基を作用させることにより△^３
体へ変換することができる。

次に、本発明化合物を製造するための原料である。一般
式［Ｘ］または［XI］の化合物は、公知の方法によって
製造することができる。具体的には、例えば、オーガニ
ック・リアクションズ（Organic Reactions）第６巻、
第367〜409頁（1951年）、ケミカル・アブストラクツ
（Chemical Abstracts）第48巻、8923f（1955年）、ヘ
テロサイクリック・コンパウンド（Heterocyclic Compo
und）第５巻（1957年）などに記載の方法などにより、一般式Ｙ−CH₂R^2a ［式中、Ｒ^2aおよびＹは前記したと同じ意味を有す
る。］で表わされるチアゾール化合物を得、次いでこの化合物
に、一般式［式中、Ｒ^8a、Ｒ^8bおよびＲ^8cは前記したと同じ意味を
有する。］で表わされるリン化合物を、オーガニック・リアクショ
ンズ（Organic Reactions）第14巻、第270〜490頁（196
5年）などに記載の方法で反応させことにより一般式
［Ｘ］または［XI］の化合物を得ることができる。

尚、本発明化合物［Ｉ］の別途製造法としては、例え
ば、特開昭48−76888号、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）第20巻、第1082〜1
085頁（1977年）などに記載の方法を挙げることができ
る。

本発明の一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、人およ
び動物に経口的または非経口的に供しうる。

人および動物に投与する場合、通常ペニシリンおよびセ
ファロスポリン系薬剤に適用されている剤形、例えば、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などの形
に調製され、経口的または非経口的投与方法が適用され
る。

その投与量は患者の症状に応じて適宜選択されるか、一
般に成人において1mg〜400mg/Kg/日（好ましくは約2mg
〜100mg/Kg/日）の量を１回〜数回に分けて投与すすれ
ばよい。

［発明の効果］次に本発明における代表的化合物の薬理効果を説明す
る。

1.抗菌力グラム陽性菌およびグラム陰性菌の代表的細菌に対する
最少発育阻止濃度（MIC:μg/ml）について、日本化学療
法学会標準法［ケモセラピー（CHEMOTHERAPY）第29巻、
第１号、第76〜79頁（1981年）］に基づいて実験を行っ
た。ペプトンブロス（Peptone broth）（栄研化学社
製）で37℃、20時間培養した菌液を薬剤を含むハート
インフュージョンアガ−（Heart Infusion agar）
培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した
後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最
少濃度をもってMIC（μg/ml）とした。但し、接種菌量
は10⁴個／プレート（10⁶個/ml）とした。

その結果を表−１に示す。

試験化合物７−［２−２−アミノチアゾール−４−イル］−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［２−
（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イ
ル］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の分子内塩［実施例］次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ 1,3−ジクロロアセトン25.3gおよびエタノール300mlの
溶液にイソチオニコチンアミド25gを加え、還流下で８
時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物に酢酸エチル100mlおよび水100mlを加える。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、不溶物を
濾去する。有機層を分取し、水50mlおよび飽和食塩水50
mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー［アルミナ中性、アート1077、メルク社
製、溶離液;1％メタノール−塩化メチレン］で精製すれ
ば、融点117〜119℃を示す４−クロロメチル−２−（ピ
リジン−４−イル）チアゾール12.4g（収率32.3％）を
得る。

NMR（CDCl₃）δ値； 4.72（2H,s）,7.38（1H,s）,7.75（2H,d,J＝6Hz）,8.65
（2H,d,J＝6Hz）参考例２４−クロロメチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾ
ール9.77g、トリフェニルホスフィン12.18gおよびトル
エン100mlの混合溶液を還流下で20時間反応させる。次
いで、析出晶を濾取し、トルエン30mlで洗浄した後、乾
燥すれば、融点220〜222℃（分解）を示す［２−（ピリ
ジン−４−イル）チアゾール−４−イル］メチルトリフ
ェニルホスホニウムクロリド17.71g（使率80.7％）を得
る。

実施例１３−ヒドロキシ−７−フェニルアセトアミド−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル5g、ジ
オキサン50mlおよび水0.2mlの混合溶液に［２−（ピリ
ジン−４−イル）チアゾール−４−イル］メチルトリフ
ェニルホスホニウムクロリド5gおよび炭酸水素ナトリウ
ム890mgを加え、80〜90℃で10時間反応させる。さらに
［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イ］メ
チルトリフェニルホスホニウムクロリド3gおよび炭酸水
素ナトリウム530mgを加え、90℃で８時間反応させる。
次いで、反応液を水150mlおよび酢酸エチル100mlの混合
液中へ加え、不溶物を濾去する。有機層を分取し、水50
mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー［キーゼルゲル6
0、アート7734、メルク社製、溶離液；トルエン：酢酸
エチル＝3:1（容量化）］で精製すれば、７−フェニル
アセトアミド−３−［２−（ピリジン−４−イル）チア
ゾール−４−イル］メチル−２−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（化合物Ａ）および７−
フェニルアセトアミド−３−［２−（ピリジン−４−イ
ル）チアゾール−４−イル］メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（化合物Ｂ）の
混合物2.27g（収率34.2％）を得る。このものの混合比
はNMRより7:2であった。

〇７−フェニルアセトアミド−３−［２−（ピリジン−
４−イル）チアゾール−４−イル］メチル−２−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（化合物
Ａ） IR（KBr）cm^-1;νco 1770,1745,1660 NMR（CDCl₃）δ値； 3.59（4H,s）,5.15（1H,d,J＝5Hz）,5.50（1H,dd,J＝5H
z,J＝8Hz）,6.02（1H,s）,6.65（1H,d,J＝8Hz）,6.83
（1H,s）,6.90（1H,s）,7.05〜7.68（18H,m）,8.55（2
H,d,J＝4Hz）〇７−フェニルアセトアミド−３−［２−（ピリジン−
４−イル）チアゾール−４−イル］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（化合物
Ｂ） IR（KBr）cm^-1;νco 1765,1720,1655 NMR（CDCl₃）δ値； 3.50（2H,s）,3.55（2H,s）3.88（2H,s）,4.90（1H,d,J
＝5Hz）,5.75（1H,dd,J＝5Hz,J＝9Hz）,6.20（1H,d,J＝
9Hz）,6.87（1H,s）,6.95（1H,s）,7.18（15H,s）,7.62
（2H,m）,8.57（2H,m）実施例２実施例１で得られた化合物（化合物Ａと化合物Ｂの混合
物）900mgを塩化メチレン8mlに溶解させ、氷冷下でｍ−
クロロ過安息香酸（純度80％）240mgを加え、同温度で1
5分間反応させる。次いで、反応液を塩化メチレン15ml
および水15mlの混合液中へ加え、炭酸水素ナトリウム40
mgを加える。有機層を分取し、水15mlおよび飽和食塩水
15mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィ−［キーゼルゲル60、アート7734、メル
ク社製、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1:1（容量
比）］で精製すれば、融点151〜160℃を示す７−フェニ
ルアセトアミド−３−［２−（ピリジン−４−イル）チ
アゾ−ル−４−イル］メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシド600mg
（収率65.0％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;νco 1775,1720,1670 実施例３７−フェニルアセトアミド−３−［２−（ビリジン−４
−イル）チアゾール−４−イル］メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキ
シド1.2gをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、
−30℃で三塩化リン0.79mlおよび塩化メチレン2mlの溶
液を２分間を要て滴下し、同温度で10分間反応させる。
次いで、反応液を酢酸エチル30mlおよび水30mlの混合液
中へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液pH6〜７に保ちな
がら加える。有機層を分取し、水10mlずつで２回および
飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥すする。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［キーゼルゲル60、アー
ト7734、メルク社製、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
5:1（容量比）］で精製すれば、融点175〜177℃を示す
７−フェニルアセトアミド−３−［２−（ピリジン−４
−イル）チアゾール−４−イル］メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル730mg（収
率62.4％）を得る。このもののIRおよびNMRは実施例１
の化合物Ｂと一致した。

実施例４７−フェニルアセトアミド−３−［２−（ピリジン−４
−イル）チアゾール−４−イル］メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル700mg、ピ
リジン0.18mlおよび塩化メチレン10mlの混合液に−30℃
で五塩化リン320mgを添加し、同温度で15分間、さら
に、−10〜−５℃で１時間反応させる。次いで、この反
応液に−30℃でメタノール0.87mlを加え、15分間を要し
て０℃まで昇温し、同温度で１時間反応させる。次い
で、ジエチルエーテル10mlを加え、15分間撹拌した後、
析出晶を濾取し、塩化メチレン15mlおよび水15mlの混合
液に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.0
に調整する。有機層を分取し、水10mlおよび飽和食塩水
10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィ−［キーゼルゲル60、アート7734、メル
ク社製、溶離液；トルエン；酢酸エチル＝2:1（容量
比）］で精製すれば、融点130〜132℃を示す７−アミノ
−３−［２−（ピリジン−４−イル）チア−ル−４−イ
ル］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル330mg（収率57.9％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;νco 1750,1715 実施例５７−アミノ−３−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾ
ール−４−イル］メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル250mgを無水テトラヒドロ
フラン5mlに溶解させ、２−（Ｚ）−メトキシイミノ−
２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸230mg、１−ヒドロキシベンズトリアゾール
・１水和物80mgおよびN,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド110mgを加え、室温で12時間反応させる。次い
で、析出晶を濾取し、酢酸エチル20mlおよび水20mlの混
合液に加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.
0に調整する。有機層を分取し、水10mlおよび飽和食塩
水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［キーゼルゲル60、アート7734、メ
ルク社製、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5:1（容量
化）］で精製すれば、融点150〜160℃を示す７−［２−
（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル340mg（収率75.6％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;νco 1770,1720,1670 同様にして次の化合物を得る。

〇７−（cis−２−クロルビニル）チオアセトアミド−
３−［２−ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イ
ル］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル IR（KBr）cm^-1;νco 1765,1720,1650 実施例６７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフ
ェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾ−ル−
４−イル］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル340mg、メチルヨージド0.11mlお
よびN,N−ジメチルホルムアミド5mlの溶液を、室温で12
時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にジエチルエーテル5mlを加え、析出物を濾
取する。ジエチルエーテル1mlで２回洗浄し、乾燥すれ
ば、融点173〜176℃（分解）を示す７−［２−（Ｚ）−
メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−［２−
（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール−４−イ
ル］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルイオダイド380mg（収率97.4％）を得
る。

IR（KBr）cm^-1;νco 1770,1720,1655 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.66（2H,s）,3.81（3H,s）,4.00（2H,s）,4.36（3H,
s）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.69（1H,dd,J＝5Hz,J＝8H
z）,6.70（1H,s）,6.90（1H,s）,7.28（25H,s）,7.68
（1H,s）,8.42（2H,d,J＝6Hz）,8.64（1H,s）,8.93（2
H,d,J＝6Hz）,9.43（1H,d,J＝8Hz）同様にして次の化合物を得る。

〇７−（cis−２−クロルビニル）チオアセトアミド−
３−［２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール
−４−イル］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステルイオダイド IR（KBr）cm^-1;νco 1760,1720,1670 〇−［２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール
−４−イル］メチル−７−フェニルアセトアミド−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルイ
オダイド融点;178〜180℃（分解） IR（KBr）cm^-1;νco 1760,1720,1650 〇３−［２−（１−シクロプロピルメチル−４−ピリジ
ニオ）チアゾール−４−イル］メチル−７−フェニルア
セトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルルイオダイド融点;149〜150℃（分解） IR（KBr）cm^-1;νｃ＝ｏ 1760,1720,1650 実施例７７−［２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−トリフ
ェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チア
ゾール−４−イル］メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステルイオダイド380mgをアニ
ソール4mlに懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸2mlを
加え、室温で１時間反応させる。次いで、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にテトラヒドロフラン5mlお
よび50％ギ酸5mlを加え、50〜55℃で１時間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にテトラヒ
ドロフラン5mlおよび50％ギ酸5mlを加え、50〜55℃で１
時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にジエチルエーテル5mlを加える。析出物を濾取し、
水10mlおよび酢酸エチル5mlに懸濁させ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でpH7.0に調整溶解させる。水層を分
取し、減圧下に水層を約5mlまで濃縮した後、カラムク
ロマトグラフィー［LC−SORB40〜60:ケムコ社製，溶離
液;10％アセトニトリル水溶液］で精製すれば、融点255
℃以上（分解）を示す７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［２−（１−メチル−４−ピリジニオ）−
チアゾール−４−イル］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の分子内塩130mg（収率65.0％）を得る。

IR（KBr）m^-1;νｏ 17501650,1620 NMR（d₆−DMSO＋d₁−TFA）δ値； 3.67（2H,s）,3.92（3H,s）,4.08（2H,s）,4.37（3H,
s）,5.17（1H,d,J＝5Hz）,5.73（1H,dd,J＝5Hz,J＝8H
z）,6.89（1H,s）,7.85（1H,s）,8.50（2H,d,J＝6Hz）,
8.96（2H,d,J＝6Hz）,9.60（1H,d,J＝8Hz）同様にして次の化合物を得る。

〇７−（cis−２−クロロビニル）チオアセトアミド−
３−［２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾール
−４−イル］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
分子内塩融点;180℃以上（分解） IR（KBr）cm^-1;νco 1750,1650,1600 NMR（d₆−DMSO＋d₁TFA）δ値； 3.53（2H,s）,3.69（2H,s）,4.09（2H,s）,4.39（3H,
s）,5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.65（1H,dd,J＝5Hz,J＝8H
z）,6.30（1H,d,J＝6Hz）,6.75（1H,d,J＝6Hz）,7.85
（1H,s）8.52（2H,d,J＝6Hz）,8.97（2H,d,J＝6Hz）,9.
73（1H,d,J＝8Hz）〇３−［２−（１−メチル−４−ピリジニオ）チアゾー
ル−４−イル］メチル−７−フエニルアセトアミド−３
−セフェム−４−カルボン酸の分子内塩融点;185〜190℃（分解） IR（KBr）cm^-1;νｃ＝ｏ 1750,1650,1590 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.49（4H,s）,3.93（2H,s）,4.30（3H,s）,4.85（1H,d,
J＝5Hz）,5.36（1H,dd,J＝5Hz）,J＝8Hz）,7.18（5H,
s）,7.83（1H,s）,8.39（2H,m）,8.72〜9.05（3H,m）〇３−［２−（１−シクロプロピルメチル−４−ピリジ
ニオ）チアゾール−４−イル］メチル−７−フェニルア
セトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸の分子内塩融点;185〜190℃（分解） IR（KBr）cm^-1;νｃ＝ｏ 1750,1650（sh）,1580 NMR（d₆−DMSO＋d₁−TFA）δ値； 0.65（4H,m）,1.41（1H,m）,3.55（2H,s）,3.68（2H,,
s）,4.07（2H,s）,4.54（2H,d,J＝8Hz）,5.08（1H,d,J
＝5Hz）,5.63（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）,7.23（5H,s）,
7.85（1H,s）,8.55（2H,d,J＝6Hz）,8.95（1H,d,J＝8H
z）,9.07（2H,d,J＝6Hz）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ 7431−4Ｃ (72)発明者才川勇富山県富山市大泉中町７−52 審査官池田正人

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、R¹は水素原子、アミノ保護基またはアシル基
を、R²は３位エキソメチレン基と炭素−炭素結合する置
換されていてもよいチアゾリル基を、R³は保護されてい
てもよいカルボキシル基またはカルボキシラト基を示
す。］で表わされるセファロスポリン類およびその塩。