JPH0873356A

JPH0873356A - 水溶性軟膏剤

Info

Publication number: JPH0873356A
Application number: JP23603394A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Ootsuki; 和男大朏; Chikara Komuro; 主税小室; Yukio Aoda; 幸雄粟生田; Yukio Irie; 幸夫入江
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1994-09-06
Filing date: 1994-09-06
Publication date: 1996-03-19

Abstract

(57)【要約】【目的】抗ウイルス薬として有用な９−［（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブタン−１−イル］−グアニンを、軟膏剤とし、例えば
局所適用剤としての使用を可能にする。【構成】９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グア
ニン及び水溶性基剤を必須成分とし、９−［（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
ブタン−１−イル］−グアニンの結晶及び／又は粉末が
軟膏基剤に均一に分散していることを特徴とする軟膏剤
である。例えば、９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］
−グアニン含量が０．０５％〜４％、水溶性基剤含量が
７６％〜９９．９５％、所望により水溶性高分子を水分
保持剤として含むものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス薬等として有
用な９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グアニン
（以下、Ａ化合物と略す）を含有する水溶性軟膏剤に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】Ａ化合物は合成により得られる既知化合
物であり、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬としての有用性が期
待されているシクロブタン誘導体の内の１化合物であ
る。シクロブタン誘導体が局所投与用として軟膏、クリ
ーム、エアゾール、ゲル剤、粉剤、ローション、懸濁液
又は溶液などの剤形で投与しうることが記載されている
(特開平２−６４７８、同３−９５１６５）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ウイルス感染症の治療
において、皮膚、口、目等の外的組織の感染の場合は全
身的投与よりも患者の患部に対する局所的投与が望まれ
ている。しかしＡ化合物は、水に溶けにくく、他の溶剤
には極めて溶けにくいので局所投与用の製剤とした場合
には懸濁状態となる。懸濁状態の製剤では添加剤により
治療効果発現に差が生じやすいので、治療効果の高い製
剤が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々の研究
の結果、Ａ化合物の結晶及び／又は粉末が水溶性基剤に
均一に分散している軟膏はＡ化合物が低濃度の場合にお
いても優れた治療効果を示すことを見出し本発明を完成
した。即ち、本発明は第１にＡ化合物及び水溶性基剤を
必須成分とし、Ａ化合物の結晶及び／又は粉末が軟膏基
剤に均一に分散していることを特徴とする水溶性軟膏剤
に関するものである。

【０００５】第２に、更に水溶性高分子を含む上記水溶
性軟膏剤に関するものである。

【０００６】以下に本発明につき詳細に説明する。な
お、本明細書において「％」は特にことわりのない限り
重量％を示す。Ａ化合物の水溶性軟膏剤中の含量は一般
的には０．０５％以上、好ましくは０．１％以上、より
好ましくは０．２％以上であり、その上限は一般的には
４％、好ましくは３％、より好ましくは２％である。従
って、Ａ化合物の水溶性軟膏剤中の含量は一般的には
０．０５〜４％、好ましくは０．１〜３％、より好まし
くは０．２〜２％である。

【０００７】水溶性基剤としてはマクロゴール類、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、プ
ロピレングリコール、糖等の多価アルコール類等があげ
られる。マクロゴール類としては液体と固体のマクロゴ
ールを混合して適当な稠度として使用するのが好まし
い。液体のマクロゴールとしては３００及び４００等の
平均分子量が２００〜６００程度のもの、固体のマクロ
ゴールとしては１５００、３３５０、４０００、６００
０、２００００等の平均分子量が１０００〜２００００
程度のものが好ましい。

【０００８】基剤中の水分保有量を増大させるために、
水溶性高分子を添加してもよい。水溶性高分子として
は、カルボキシビニルポリマー類、ポリアクリル酸誘導
体類、ポリビニルアルコール類及びそのアルカリ塩があ
げられる。その量は水溶性軟膏剤中、通常２０％以下、
好ましくは１０％以下となる量であり、例えば通常０．
５〜２０％、好ましくは１〜１０％である。

【０００９】本発明の水溶性軟膏剤はそのまま患部に塗
布してもよく、又、該軟膏剤を塗布したパップ剤等の貼
付剤としてもよい。

【００１０】本発明の水溶性軟膏剤において、Ａ化合
物、水溶性基剤、水溶性高分子の含有量は、水溶性軟膏
剤全体に対して好ましくは次の通りである。Ａ化合物０．０５％以上、好ましくは０．１％以
上、より好ましくは０．２％以上であり、その上限は一
般的には４％、好ましくは３％、より好ましくは２％。
従って一般的には０．０５〜４％、好ましくは０．１〜
３％、より好ましくは０．２〜２％である。水溶性基剤９９．９５〜７６％、好ましくは９９．
９〜８０％。水溶性高分子無添加でもよいが、２０％以下、好まし
くは１０％以下、例えば０〜２０％、好ましくは０〜１
０％。

【００１１】本発明の水溶性軟膏剤は常法に従って調製
される。即ち、Ａ化合物を前記水溶性基剤に必要により
加熱して混和し、均一に分散させる。Ａ化合物は粉砕し
ておいてもよく、混和分散工程にて粉砕してもよい。Ａ
化合物の粒度が大きい場合、液状マクロゴール類等の液
状の水溶性基剤と共に粉砕して配合するのが好ましい。
水溶性軟膏剤中のＡ化合物の粒度は顕微鏡による粒径測
定において円相当径として通常平均粒径６０μｍ以下、
好ましくは３０μｍ以下であり、その度数の８０％が１
〜１００μｍの範囲であることが好ましく、特に好まし
くは２〜５０μｍの範囲である。

【００１２】

【作用】本発明の作用効果を試験例によって具体的に示
す。試験例１．ｉｎｖｉｖｏ抗ヘルペスウイルス効果１．試料本発明品：実施例２のＡ化合物０．３％の軟膏剤対照：無処置

【００１３】２．試験方法マウスの背部を化学的脱毛剤を用いて脱毛し、２６Ｇ皮
内針で５×５ｍｍ² の皮膚を１０回乱切した。単純ヘル
ペスウイルス（ＨＳＶ−２、１８６株）、２．８×１０
⁵個／２０μｌの液を滴下し接種した。ウイルス接種３
時間後より、初日は１回、その後は１日２回を５日間、
本発明品の軟膏を接種部位に1 匹あたり約２０ｍｇ塗布
した。投与群及び無処置群のマウスはそれぞれ１０匹と
し、ウイルス接種後１４日間皮膚病変の進展を毎日観察
して表１のように数値化して評価した。

【００１４】

【表１】表１．皮膚病変スコアスコア状態０病変なし２局所皮疹６軽度帯状皮疹８中度帯状皮疹１０重度帯状皮疹１２死亡

【００１５】３．試験結果本発明品の抗ヘルペスウイルス効果を皮膚病変により図
１に対照と比較して示した。本発明品のＡ化合物の水溶
性軟膏剤は、Ａ化合物の濃度が低くても皮膚病変の進展
を顕著に抑制し、抗ヘルペスウイルス効果が認められ
た。なお、図１において、１は本発明品のＡ化合物０．
３％の水溶性軟膏剤を塗布した群、Ａは無処置群を示
し、感染後日数に対する皮膚病変の平均スコアの変化を
示す。このように、本発明の水溶性軟膏剤は、抗ウイル
ス薬等として使用でき、特に、単純ヘルペスウイルス１
型（ＨＳＶ−１）及び単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳ
Ｖ−２）に起因する単純疱疹、例えば口唇・顔面ヘルペ
ス、性器ヘルペス、臀部ヘルペス、カポジ−水痘様発疹
症、ヘルペス性ひょう疽、その他の皮膚単純ヘルペス並
びに水痘、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に起因する帯状
疱疹等において局所療法に使用できる。

【００１６】

【実施例】

実施例１Ａ化合物０．３ｇ及びマクロゴール４００（日本油脂）
０．３ｇを乳鉢にとり粉砕した。マクロゴール軟膏（吉
田製薬）２９．４ｇを加え混和し、均一に分散させた。
この軟膏をアルミチューブに充填し、Ａ化合物１％軟膏
製剤とした。軟膏製剤中のＡ化合物の粒度は顕微鏡によ
る倍率４０での粒径測定において円相当径として１５μ
ｍ、その度数の８０％が３〜１８μｍの範囲であった。

【００１７】実施例２Ａ化合物０．０９ｇ及びマクロゴール４００、０．３ｇ
を乳鉢にとり粉砕した。マクロゴール軟膏２９．６１ｇ
を加え混和し、均一に分散させた。この軟膏をアルミチ
ューブに充填し、Ａ化合物０．３％軟膏製剤とした。

【００１８】実施例３Ａ化合物０．０３ｇ及びマクロゴール４００、０．３ｇ
を乳鉢にとり粉砕した。マクロゴール軟膏２９．６７ｇ
を加え混和し、均一に分散させた。この軟膏をアルミチ
ューブに充填し、Ａ化合物０．１％軟膏製剤とした。

【００１９】実施例４Ａ化合物０．３ｇ及びマクロゴール４００、１７．７ｇ
を乳鉢にとり粉砕した。ポリオキシエチレン［１６０］
ポリオキシプロピレン［３０］グリコール（プルロニッ
クＦ６８、旭電化工業）１２ｇを加え加熱、混和し、均
一に分散させた。この軟膏をアルミチューブに充填し、
Ａ化合物１％軟膏製剤とした。

【００２０】

【発明の効果】本発明の水溶性軟膏剤は、低濃度で治療
効果が高く、抗ウイルス剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】単純ヘルペスウイルスを背部皮膚に接種したマ
ウスの感染後日数に対する皮膚病変の平均スコアの変化

【符号の説明】

１……本発明品のＡ化合物０．３％の水溶性軟膏剤を塗
布した群Ａ……対照の無処置群

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グ
アニン及び水溶性基剤を必須成分とし、９−［（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロブタン−１−イル］−グアニンの結晶及び／又は粉末
が軟膏基剤に均一に分散していることを特徴とする水溶
性軟膏剤。
【請求項２】水溶性軟膏剤中の９−［（１Ｒ，２Ｒ，３
Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブタン
−１−イル］−グアニン含量が０．０５〜４％である請
求項１の水溶性軟膏剤。
【請求項３】水溶性基剤がマクロゴール類である請求項
１の水溶性軟膏剤。
【請求項４】水溶性高分子を含む請求項１の水溶性軟膏
剤。
【請求項５】９−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−イル］−グ
アニン（Ａ化合物）、水溶性基剤及び必要により水溶性
高分子を含み、これらの含有量が水溶性軟膏剤全体に対
して次のとおりである水溶性軟膏剤。Ａ化合物０．０５〜４％水溶性基剤９９．９５〜７６％水溶性高分子０〜２０％