JPS6251617A

JPS6251617A - ビダラビンゲル軟膏

Info

Publication number: JPS6251617A
Application number: JP19116085A
Authority: JP
Inventors: Keiko Yamamura; 山村　恵子; Tomohisa Yotsuyanagi; 四ツ柳　智久
Original assignee: Wako Pure Chemical Industries Ltd
Current assignee: Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date: 1985-08-30
Filing date: 1985-08-30
Publication date: 1987-03-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、例えば帯状庖疹、口唇ヘルペス等の治療に有
効なビダラビン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎ　）の外用水性ゲ
ル軟膏に関する。

〔発明の背景〕

ビダラビンは、単純ヘルペスウィルス、水痘・帯状庖疹
ウィルス、サイトメガロウィルス、ワクチェアウィルス
、アデノウィルス等のＤＮＡウィルスに対して強い増殖
抑制作用を有する抗ウィルス剤で、下記化学構造を有す
る。

Ｈビダラビンは細胞内に於てリン酸化を受け、Ａｒａ−Ａ
ＭＰ、Ａｒａ−ＡＤＰを経て、Ａｒａ−ＡＴＰとなる。

このＡｒａ−ＡＴＰがウィルス遺伝子の複製酵素である
ＤＮＡ依存ＤＮＡポリメラーゼを強力に阻害することに
より抗ウィルス作用を発現するものと推察されている。

ビダラビンは、前記ＤＮＡウィルスによる各種疾患１例
えば水痘症、帯状庖疹（帯状ヘルペス）口唇ヘルペス、
性器ヘルペス、口内炎、扁桃炎、角膜ヘルペス等の治療
に有効に使用し得ることが知られている。

ビダラビンは通常１点滴静注等注射用製剤として体内投
与されており、外用製剤としては、本発明者らが先に発
表した油性軟膏（薬事新報Ｎｏ。

１３０５、１１．１９８４）が知られているのみである
。

〔発明の目的〕

本発明は、取扱いが至便で、使用感、薬効共に優れたビ
ダラビンの外用水性ゲル軟膏を提供することを目的とす
る。

〔発明の概要〕

本発明はビダラビン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎ　）又はその
医薬的に許容し得る塩０．０５〜１重量％（ビダラビン
として）、局所麻酔剤０〜１０重量％、カルボキシビニ
ルポリマー０，１〜５重量％、湿潤剤５〜３０重量％、
炭素数３以下の低級アルコール５〜５０重量％、及びｐ
ｉ（調整の為の中和剤、並びに適量の水すから成るビダ
ラビンゲル軟膏の発明である。

本発明に於て用いられるビダラビンは、通常その遊離体
を各種酸類に溶解して用いるか、或は医薬的に許容し得
るその水溶性の塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類
の塩又は酢酸、クエン酸。

メタンスルホン酸、フマル酸等の有機酸類の塩等として
用いられる。その使用量は、通常、遊離のビダラビンと
して０．０５〜１重量％、好ましくは０．１〜０．５重
量％であり、１％以上は溶解性の面で問題があるし、ま
た、０．０５％以下では充分に薬効が発揮されない。

本発明に於て、必要に応じて疼痛の軽減及び抗ヒスタミ
ン作用による止痛効果を目的として用いられる局所麻酔
剤としては、例えば、リドカインプロ力イン、クロロプ
ロ力イン、テトラカイン、メビパカイン、プロピトカイ
ン、プビバカイン、ジブカイン等の塩酸その他の水溶性
塩類が代表的なものとして挙げられるが、特に、リドカ
イン、テトラカイン、メビバカイン、ジブカインが好ま
しく用いられる。配合量は通常０〜１０重量％である。

尚、要すれば、更に、ジフェンヒドラミン、クロルフェ
ニラミンその他の抗ヒスタミン剤や、クロタミトン等の
鎮痒剤、又は防腐防４′Ｂ、剤としてのアルキルパラベ
ン類、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム
、クロルヘキシジン等）有効量を配合しても一向に差し
支えない。

本発明の水性ゲル軟膏に於て最も重要な役割を果してい
るのはゲル化増粘剤として用いられているカルボキシビ
ニルポリマーであり、他のゲル化増粘剤を用いた場合に
は必らずしも本発明と同様の効果は得られない。即ち、
カルボキシビニルポリマーの代りに他の増粘剤、例えば
、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、非架
橋形ポリアクリル酸ナトリウム、メチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム等を用いた場合には、これらが木質
的に粘着性が強い為に、使用時に不快なベタつき感を起
こさせ、又、増粘効果が低い為に相対的にその添加量を
多くする必要があり、使用後に固形基材が皮膚面上に固
形のカス状に残留する等の不都合をきたす。

本発明の水性ゲル軟膏に於て、ゲル化増粘剤としてカル
ボキシビニルポリマーが特に効果的である理由は、過度
な粘着性がなく、チクソトロピックな性質が大きい為、
皮膚面での塗布展開が容易でありながらサラッとしてベ
タつき感がなく、そのうえ薬剤の皮膚面での貯留性も良
いことなどが挙げられる。また、薬物の経皮吸収性が良
い理由は未だ充分に解明されていないが、カルボキシビ
ニルポリマーの皮膜形成性能が何らかの作用をなしてい
るのではないかと考えられる。

本発明で用いられるカルボキシビニルポリマーの具体例
としては、例えば、和光純薬工業株製の商品名ハイビス
フコ−１０３，同１０４．同１０５゜同１０６．同２０
４．グツドリツチ社の商品名カーポボール８０７．同ａ
ｔＯ，同３３４．同９４０．同９４１゜日木純薬■製の
商品名シュンロンＰＷ　１１０．同ＰＷ　１１１．同Ｆ
Ｗ　１５０等の架橋型ポリアクリル酸が代表的なものと
して挙げられるが、これ等に限定されるもので社ないこ
とはいうまでもない、その配合量は通常０．１〜５％、
好ましくは１〜５％であり、濃度が低すぎると効果がな
く、また、高濃度ではゲルが固くなりすぎて好ましくな
い。

本発明に於て用いられる湿潤剤としては、皮膚の角質に
保湿性を与え、生薬の透過吸収を容易ならしめるもので
あればいずれにてもよく、例えば、プロピレングリコー
ル、ジエチレングリコール、グリセリン、１．３−ブチ
レングリコール、ンルビトール等の無害なポリオール類
などがその代表的なものとして挙げられるが、なかでも
プロピレングリコールが特に好ましく用いられる。その
配合量は通常、５〜３０％、好ましくは１０〜２０％で
あり、少なすぎると目的を達し難く、多すぎるのは無意
味であると共にベタつき感の原因となるので好ましくな
い。

本発明に於て、皮膚に清涼感と軽度の麻酔性を与え、患
者の苦痛を軽減させる目的と、生薬の経皮吸収を促進す
る目的で用いられる炭素数３以下の低級アルコールとし
ては、エタノール、ｎ−プロパツール、１ｓｏ−プロパ
ツール等無害な低級アルコールが挙げられるが、なかで
もエタノールが特に好ましく用いられる。その配合量は
、通常５〜５０％、好ましくは１０〜４０％であり、５
％未満では目的を達し難く、５０％を超えると脱脂、脱
水作用が強くなり、皮膚が荒れる等の不都合を生じるの
で好ましくない。

ｐＨ調整の為の中和剤としては、通常、アンモニア水が
好ましく用いられるが、これに限定されるものではなく
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基類やトリエタノール
アミン、ジイソプロパツールアミン、トリエチルアミン
等の無害な有機アミン類、更には塩基性アミノ酸類等の
塩基類なども同様に使用し得る。使用量は、カルボキシ
ビニルポリマーやビダラビン塩類又はビダラビンを溶解
させるのに用いた酸類の濃度等ド応じ、また目的とする
ＰＨに応じて適宜増減され使用される。

本発明に於て用いられる水は、医薬品という観点からし
て蒸留水が望ましい、その使用量は他の成分の配合量に
応じて適宜定められるものであり、極めて流動的である
。

本発明の水性ゲル製剤の液性はｐＨ３〜１２の範囲のい
ずれにても、薬効的に、また、水性ゲル軟膏として特に
支障はないが、通常は、皮膚を損傷刺激する恐れが少な
く更にビダラビン又はその塩類の溶解性もよいｐＨ４〜
７の範囲が好ましく用いられる。

本発明の水性ゲル軟膏の調製法は、概略以下の通りであ
る。

即ち、例えば、ビダラビンの水溶性塩類を用いる場合に
は、これをそのまま適当量の蒸留水に溶解する（ビダラ
ビンの遊離体を用いる場合には、これを先ず希塩酸、希
硫酸等適当な酸に溶解した後、蒸留水を加えて液量を調
整する。）０次いで、これに撹拌下一定量（所定量の一
部）のカルボキシビニルポリマーを少量ずつ加え、要す
れば一昼夜放置後更に撹拌するなどして充分分散溶解さ
せる。別に、所定量の湿潤剤に残りのカルボキシビニル
ポリマーを撹拌下少量ずつ参加え、同様に、要すれば一
昼夜放置後更に撹拌するなどしてこれを充分分散溶解さ
せた溶液を調製する。後者に、所定量の局所麻酔剤を一
定量（所定量の一部）の低級アルコールに溶解した液を
加え撹拌”混和後、これに前者を均一混和し、更に残り
の低級アルコールを加えて充分撹拌する０次いでこれに
中和剤を徐々に加え中和すると、急速に粘度が上昇し、
ゲルの外観は無色透明になる。最後に蒸留水を加えて液
量を調整する。

かくして得られた本発明の水性ゲル軟膏は、極めて安定
であり、室温保存１年経過後も調製時と全く変化がなく
、相分離等も起さず、また生薬の分解等による薬効の低
下もない。

本発明の水性ゲル軟膏は、先に述べた如きＤＮＡウィル
スによる各種疾患、例えば、水痘症、帯状庖疹（帯状ヘ
ルペス）、口唇ヘルペス、性器ヘルペス、口内炎、扁桃
炎、角膜ヘルペス等の治療に有効に使用し得ることが期
待できる。

本発明の水性ゲル軟膏は外用剤であるので、その治療に
於ける効果は注射剤と比べより直接的であり、また、注
射剤の場合のように発熱性物質などの混入に多大の注意
を払うこともなく取扱いが甚だ簡便である。

本発明の水性ゲル軟膏は、例えば同じ外用剤である液剤
などと比べ、流出、飛散等の恐れが少ないので取扱いが
至便であり、患部塗布に当っては皮膚面での貯留性が良
く、また、溶媒蒸発によって皮膜を形成し、生薬を幹部
創傷面に固定化する。また油性軟膏と比べ使用感に優れ
ており（サラパリしている）、より合目的である。

本発明の水性ゲル軟膏は、本発明者が先に開示した油性
軟膏と比べ、ビダラビン濃度０．１５〜０．３％としく
う低濃度でも良好な成果が認められ、経皮吸収率に於て
も油性軟膏と比べ明らかに優れていることが臨床効果の
点から証明されている。これは、ビダラビンを塩酸、硫
酸等の水溶性の塩の形でゲル中に完全に溶解させたこと
により、従来の、軟膏基剤に結晶形のまま分散混合した
処方に比べ、皮膚への吸収が促進されたことがその一因
と考えられるが、またアルコール類による薬物の皮膚透
過促進、溶媒蒸発による生薬の局部における濃縮等もそ
の原因となっていると考えられる。

以下に実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例により
何ら制約を受けるものではない。

〔実施例〕

実施例１゜ビダラビン３００ｍｇを０．ＩＮ塩酸ｔｏ、８ｇ（等モ
ル）に完全に溶解させた後、蒸留本釣７５−を加え（又
はあらかじめ合成したビダラビンの固体の可溶性塩類の
前記相当量を８Ｂ−の蒸留水に溶解し）、撹拌下、これ
にハイビスワコ−１０４（カルボキシビニルポリマー：
和光純薬工業■商品名）３ｇを少量ずつ加え、−昼夜放
置した（溶液■）、別に、プロピレングリコール３０ｇ
に撹拌下ハイビスワコー１０４　１ｇを少量ずつ加え、
同じく一昼夜放置した（溶液■）、溶液■に、エタノー
ル３ｆｌｉｇにリドカイン（局所麻酔剤）　８ｇを溶解
させた液を加え、更に、これに溶液■を均一混和した後
、エタノール２０ｇを加え充分撹拌した０次に、５％ア
ンモニア水１２ｇを徐々に加え、ゲルを中和した。この
とき、急速に粘度が上昇し、ゲルの外観は無色透明にな
った。最後に蒸留水を加えて全量を２００ｇとした。

ここで得られた水性ゲル軟膏は、安定性に優れ、室温保
存が可能であり、室温１年間保存後も相分離を起さず、
また、生薬の分解等の経口変化もなく、外用ゲル軟膏と
しての使用に何ら支障を来すようなことはなかった。ま
た、ここで得られた水性ゲル軟膏を帯状ヘルペス患者の
患部に塗布したところ、使用感、塗布後の外観共に良好
であり、且つ、カルボキシビニルポリマーの有する皮膜
性と、有機溶媒が吸収促進剤として働くなどの利点も考
えられ、その経皮吸収率は油性軟膏のそれと比べ明らか
に良いことが臨床効果の点から証明された。

実施例　２　ビダラビンゲル軟膏を用いた臨床例実施例
１の調製法により得られたビダラビンゲル軟膏を用いた
臨床例３例を以下に示す。

１床ｆＬｌｌ患者：女性４６オ病名又は症状：三叉神経領域の顔面帯状庖疹紅斑を伴っ
た小水庖ビダラビンゲル軟膏使用後：くなる。

（１１日〜１４日　はぼ完治１区舊］患者二男性５８才病名又は症状：口唇ヘルペスビダラビンゲル軟膏使用後患者二女性６０才病名又は症状：肋間神経領域の右胸帯状庖疹ビダラビン
ゲル軟膏使用後：〔発明の効果〕以上述べた如く、本発明は、これまで注射剤としてのみ
用いられていた抗ウィルス剤のビダラビンを外用剤とし
てヘルペス起因の局所疾患に効果的に用いる方法を提供
し適応症を拡大するものであり、本発明のビダラビンゲ
ル軟膏を用いることにより下記の如き効果が得られる。

（１）患部に直接塗布するので、作用はより直接的であ
りより速かである。

（２）例えば帯状庖疹にみられる広範囲な損傷部をもつ
患者にとって、外用剤の使用感は重要な問題であるが１
本発明のゲル軟膏を用いることにより患部への塗り易さ
が改善され、更に、アルコール類による清涼感がもたら
される等優れた使用感が得られる。

（３）疼痛の度合により、局所麻酔剤の量を調節し、ベ
インクリニックの効果を上げることもできる。

（４）油性軟膏に比べ、ビダラビン濃度０．１５〜０．
３％という低濃度でも良好な効果が認められ特許出願人
　和光純薬工業株式会社手続補正書昭和６１年１１月２ｇ日特許庁長官　殿　　　　　　　　　　　′−゛１、事件
の表示昭和６０年　特許願　第１９１１６０号２、発明の名称ビダラビンゲル軟膏３、補正をする者事件との関係　特許出願人〒　５４１住　所　大阪府大阪市東区道峰町３丁目１０番地連絡先
　特許課（東京）置０３−２７０−８５７１自発５、補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄。

６、補正の内容（１）明細書５頁５行目に記載の「必らずしも」を「必
ずしも」と補正する。

（２）明細書１１頁３行めに記載の「より合目的である
。」を「より合目的的である。」と補正する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】

ビダラビン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎ）又はその医薬的に許
容し得る塩０．０５〜１重量％（ビダラビンとして）、
局所麻酔剤０〜１０重量％、カルボキシビニルポリマー
０．１〜５重量％、湿潤剤５〜３０重量％、炭素数３以
下の低級アルコール５〜５０重量％、及びｐＨ調整の為
の中和剤、並びに適量の水から成るビダラビンゲル軟膏
。