JPH0873429A - １−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記一般式（Ｉ） 〔式中Ａはたとえば−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、あるいは−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｏ−等の、それが結合している炭素原子と共
に５乃至８員の環を形成する二価の有機基であり；
Ｒ^１，Ｒ^２は水素原子、アルキル基等を表し；Ｒ^３は−
ＣＮ，−ＮＯ_２，−ＣＯＲ^３１（Ｒ^３１は水素原子、ア
ルキル基、アルコキシ等）を表し；Ｒ^４はアルキル基
等、Ｒ^５は水素原子、アルキル基、アリール基等を表
す〕で示される１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導
体、ならびにそれらの製造方法。 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、各種医薬、農薬の中間
体として有用な種々の縮合環化合物に誘導可能な新規な
中間体である。また、容易に入手可能な出発原料を用い
て、高価な反応剤を用いることなく、短工程かつ好収率
で式（Ｉ）の化合物を製造する方法が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１−アミノ−２−シクロ
ヘキセン誘導体およびその製造方法に関する。本発明に
より提供される１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体
は各種医薬、農薬などの中間体として有用である。

【０００２】

【従来の技術】近年ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、
硫黄原子など）を含む縮合環類がさまざまな生物活性を
持つことが見いだされ、医薬、農薬として開発が盛んに
行われている。例えば、ジヒドロベンゾチオフェン誘導
体またはテトラヒドロベンゾチオフェン誘導体がトロン
ボキサンシンセターゼ阻害作用を有することが報告され
ており［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、1989年、32
巻、1265〜1272頁参照］、またカルバゾール−３，４−
ジカルボキシイミド誘導体が抗ガン活性を有することが
報告されている（特開平４−１７８３８７号公報参
照）。さらにベンゾフランカルボキシアミドまたはベン
ゾチオフェンカルボキシアミドに精神安定剤、抗狭心症
剤および免疫調節剤としての作用があることも報告され
ている（特開昭６３−３９８７４号公報参照）。

【０００３】従ってこれら縮合環類の製造方法について
もさまざまな検討がなされている。一般に、縮合環形成
反応にはロビンソン環化（Robinson Annelation ）に代
表されるような２つの側鎖をもつ環状化合物の側鎖同志
を結合させる方法が多く用いられている。例えば、ベン
ゾチオフェン骨格を有する化合物の製造方法としては、
３−ブロモチオフェンを出発原料として７−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
を得［ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミス
トリー（Journal of Heterocyclic Chemistry ）、1965
年、 2巻、44〜48頁参照］、これをメトキシカルボニル
化した後、ケトンを還元し、次いで酸により脱水して
４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボ
ン酸メチルを得る方法［ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistr
y）、1989年、32巻、1265〜1272頁参照］、３−ベンゾ
イルプロピオン酸と２−チオフェンカルボキサルデヒド
とを、無水酢酸と酢酸カリウムの存在下に縮合して５−
フェニル−３−（２−チエニルメチレン）−２−フラノ
ンを得、これを酢酸中、メタンスルホン酸存在下に加熱
することにより４−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−
６−カルボン酸を得る方法（特開昭６３−３９８７４号
公報参照）などが知られている。カルバゾール骨格を構
築する方法としては、出発原料としてＮ−ベンジル−４
−オキソシクロヘキサン−１，２−カルボキシイミドを
用い、これをフェニルヒドラジンと反応させるＦｉｓｃ
ｈｅｒのインドール合成の方法が知られている（特開平
４−１７８３８７号公報参照）。また、２−メチル−３
−ビニルブテノリドと２−ホルミル−６−メチル−５−
ヘプテン酸メチルとの縮合反応により２，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロベンゾフラン−２−オン骨格を
構築し、これをうみうちわ（Gorgonia ventalina）から
単離されたベンゾフラン骨格を有するフロベンタレンへ
と誘導する方法が知られている［ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemi
stry）、1981年、46巻、4264〜4266頁参照］。

【０００４】一方、ディールス−アルダー（Ｄｉｅｌｓ
−Ａｌｄｅｒ）反応に代表される環状付加反応は一度に
二つの結合が生成できるため、単段階で縮合環が生成で
きるという特徴がある。これを応用した例としては、イ
ンドールキノジメタン型ジエンを経由するインドールア
ルカロイド合成［テトラヘドロン（Tetrahedron ）、19
81年、37巻、3889〜3897頁；ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ（Journal of American Ch
emical Society）、1982年、 104巻、1140〜1141頁；ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
（Journal of American Chemical Soeity ）、1983年、
105巻、4739〜4749頁；ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ（Journal of American Chemic
al Soeity）、1983年、 105巻、4750〜4757頁；ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Jour
nal of American Chemical Soeity ）、1984年、 106
巻、2105〜2114頁；およびアカウンツ・オブ・ケミカル
・リサーチ（Accounts of Chemical Research ）、1984
年、17巻、35〜41頁参照］、ピラノ［３，４−ｂ］イン
ドール−３−オンまたはピラノ［４，３−ｂ］インドー
ル−３−オンを用いるカルバゾール合成［テトラヘドロ
ン（Tetrahedron ）、1989年、45巻、6761〜6770頁；ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ，パーキン・ト
ランザクションＩ（Journal of Chemical Society, Per
kin Transaction I ）、1988年、1407〜1415頁、ジャー
ナル・オブ・ケミカル・ソサエティ，パーキン・トラン
ザクションＩ（Journal of Chemical Society, Perkin
Transaction I ）、1989年、376 〜377 頁；およびジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ，パーキン・トラ
ンザクションＩ（Journal of Chemical Society, Perki
n Transaction I ）、1990年、 673〜 679頁参照］、ビ
ニルインドールを用いるカルバゾール合成［ヘルベチカ
・キミカ・アクタ（Helvetica Chimica Acta）、1988
年、71巻、1060〜1064頁；ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistr
y）、1990年、55巻、5368〜5374頁参照］などの方法が
知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上述のとおり縮合環化
合物は種々の医薬・農薬の合成中間体として有用であ
り、また今後新規な医薬、農薬の開発にも重要であると
考えられ、種々の誘導体に応用可能な製法が求められて
いるにもかかわらず、一般的な製法が少ないことが一つ
の課題となっており、この一般的な製法の開発が求めら
れているのが現状である。しかしながら、上記したよう
な二つの側鎖をもつ環状化合物の側鎖同志を結合させる
方法は、一般的に環化反応に多段階の工程を必要とする
ことが多く、従って反応条件によっては導入できる官能
基が制限されることがある。また、原料の入手の面から
も必ずしも種々の縮合環の一般的製法となり得ないとい
う問題点がある。

【０００６】一方、環状付加反応を用いる方法は、単段
階で縮合環が生成できるという点においては縮合環形成
反応として優れているものの、上記のインドールキノジ
メタン型ジエンを経由するインドールアルカロイド合成
法では分子内ディールス・アルダー反応のみに利用され
ており、またピラノインドール−３−オンやビニルイン
ドールを用いるカルバゾール合成法は原料の調製に多段
階および／または特殊な工程を必要とし、さらに高価な
原料、反応剤が必要であり、工業的な観点からは必ずし
も単段階環化反応という特長を生かしきっていない方法
といえる。またこれらはいずれもカルバゾール誘導体に
のみ応用されたものであり、一般的な縮合環合成法とは
言い難い。

【０００７】しかして本発明の一つの目的は、種々の縮
合環化合物に誘導可能な新規な中間体を提供することに
ある。さらにもうひとつの目的は、容易に入手可能な原
料を用いて、高価な反応剤を用いることなく環状付加反
応の特長を生かし、短工程かつ好収率で該中間体の製造
方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、 下記一般式（Ｉ）

【０００９】

【化１８】

【００１０】（式中、Ａは酸素原子、窒素原子および／
または硫黄原子を１から３個含んでいてもよい二価の有
機基を表し、かつＡは結合する二つの炭素原子と一緒に
なって５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、
さらにこの環は他の一つまたは複数の環と縮合環を形成
していてもよく；Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、アルケ
ニル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ² は
水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ア
ラルキル基、シアノ基または式−ＣＯＲ²¹で示される基
を表し、Ｒ²¹は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニ
ルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシ
ル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
Ｒ³ はシアノ基、ニトロ基または式−ＣＯＲ³¹で示され
る基を表し、Ｒ³¹は水素原子、アルキル基、アルケニル
基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アル
ケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオ
キシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表
し、Ｒ⁴ はアルキル基、アルケニル基、アリール基また
はアラルキル基を表し、Ｒ⁵ は水素原子、アルキル基、
アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ
ル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、ア
ラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいア
ミノ基を表し、ここでＲ² とＲ³¹は一緒になって酸素原
子または窒素原子を１個含んでいてもよい二価の有機基
を形成していてもよい。）で示される１−アミノ−２−
シクロヘキセン誘導体［以下、これを１−アミノ−２−
シクロヘキセン誘導体（Ｉ）と称することがある］、

【００１１】下記一般式（II）

【００１２】

【化１９】

【００１３】（式中、ＡおよびＲ¹ は前記定義のとおり
である。）で示されるアルデヒド［以下、これをアルデ
ヒド（II）と称することがある］と下記一般式（III)

【００１４】

【化２０】

【００１５】（式中、Ｒ⁴ は前記定義のとおりであ
る。）で示される第一級アミン［以下、これをアミン
（III)と称することがある］とを脱水縮合することによ
り一般式（IV）

【００１６】

【化２１】

【００１７】（式中、Ａ、Ｒ¹ およびＲ⁴ は前記定義の
とおりである。）で示されるイミン［以下、これをイミ
ン（IV）と称することがある］を得、該イミン（IV）を
塩基性物質の存在下、下記一般式（Ｖ）

【００１８】

【化２２】

【００１９】（式中、Ｒ⁵ は前記定義のとおりであり、
Ｘは脱離基を表す。）で示されるカルボニル化剤［以
下、これをカルボニル化剤（Ｖ）と称することがある］
および下記一般式（VI）

【００２０】

【化２３】

【００２１】（式中、Ｒ² およびＲ³ は前記定義のとお
りである。）で示されるエチレン誘導体［以下、これを
親ジエン剤（VI）と称することがある］と反応させるこ
とを特徴とする１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体
（Ｉ）の製造方法、および

【００２２】１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体
（Ｉ）を塩基性物質による脱離反応に付すことを特徴と
する下記一般式（IX）

【００２３】

【化２４】

【００２４】（式中、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ はそれ
ぞれ前記定義のとおりである。）で示される１，３−シ
クロヘキサジエン誘導体［以下、これを１，３−シクロ
ヘキサジエン誘導体（IX）と称することがある］の製造
方法を提供することにより達成される。

【００２５】上記一般式（Ｉ）、一般式（II）、一般式
（IV）および一般式（IX）において、Ａが結合する二つ
の炭素原子と一緒になって形成する環の具体例として
は、シクロペンテン環、シクロペンタジエン環、ジヒド
ロフラン環、フラン環、ピロール環、ピロリン環、デヒ
ドロジオキソラン環、ヒラゾール環、ピラゾリン環、イ
ミダゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、
チアゾール環、オキサジアゾール環、トリアゾール環な
どの５員環；ベンゼン環、シクロヘキサジエン環、シク
ロヘキセン環、ピラン環、ジヒドロピラン環、ピリジン
環、ジヒドロピリジン環、テトラヒドロピリジン環、デ
ヒドロジオキサン環、デヒドロモルホリン環、ピリダジ
ン環、ジヒドロピリダジン環、テトラヒドロピリダジン
環、ピリミジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒド
ロピリミジン環、ピラジン環、ジヒドロピラジン環など
の６員環；シクロヘプタトリエン環、シクロヘプタジエ
ン環、シクロヘプテン環、およびこれらのアザ置換体、
オキサ置換体またはチア置換体、チアゼピン環などの７
員環；シクロオクタテトラエン環、シクロオクタトリエ
ン環、シクロオクタジエン環、シクロオクテン環、およ
びこれらのアザ置換体、オキサ置換体またはチア置換体
などの８員環などが挙げられる。また、Ａが結合する二
つの炭素原子と一緒になって形成する環が他の一つまた
は複数の環と縮合環を形成する場合の縮合環の具体例と
しては、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメ
ン環、インドリジン環、イソインドール環、インドール
環、キノリジン環、インダゾール環、イソキノリン環、
キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサ
リン環、キナゾリン環、ベンゾチオフェン環、およびこ
れらのヒドロ体などが挙げられる。これらの環はいずれ
も置換基を有していてもよい。

【００２６】一般式（Ｉ）、一般式（II）、一般式（II
I)、一般式（IV）、一般式（Ｖ）、一般式（VI）および
一般式（IX）においてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴ お
よびＲ⁵ がそれぞれ表すことのあるアルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの
炭素数１から８の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基；
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基などが挙
げられ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴ およびＲ⁵ がそ
れぞれ表すことのあるアルケニル基としては、ビニル
基、アリル基、メタリル基、ブテニル基、プレニル基、
オクテニル基などが挙げられる。一般式（Ｉ）、一般式
（II）、一般式（III)、一般式（IV）、一般式（Ｖ）、
一般式（VI）および一般式（IX）においてＲ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴ およびＲ⁵ がそれぞれ表すことのある
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フルオ
ロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、
メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリル基、キ
シリル基、イソプロピルフェニル基などの置換基を有し
ていてもよいフェニル基またはナフチル基などが挙げら
れ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴ およびＲ⁵ がそれぞ
れ表すことのあるアラルキル基としては、ベンジル基、
メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、ニトロベ
ンジル基、クロロベンジル基、ブロモベンジル基などの
置換基を有していてもよいベンジル基などが挙げられ
る。

【００２７】一般式（Ｉ）、一般式（Ｖ）、一般式（I
V）および一般式（IX）においてＲ²¹、Ｒ³¹およびＲ⁵
がそれぞれ表すことのあるアルコキシル基としては、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基
などの炭素数１から８の直鎖状または分岐鎖状のアルコ
キシル基；シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオ
キシ基などのシクロアルキルオキシ基などが挙げられ、
アルケニルオキシル基としては、アリルオキシ基、メタ
リルオキシ基、プレニルオキシ基、オクテニルオキシ基
などの炭素数１から８のアルケニルオキシル基などが挙
げられる。また、一般式（Ｉ）、一般式（Ｖ）、一般式
（VI）および一般式（IX）においてＲ²¹、Ｒ³¹およびＲ
⁵ が表すことのあるアリールオキシル基としては、フェ
ノキシ基、メチルフェノキシ基、メトキシフェノキシ
基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロ
フェノキシ基などの置換基を有していてもよいフェノキ
シ基などが挙げられ、Ｒ²¹、Ｒ³¹およびＲ⁵ が表すこと
のあるアラルキルオキシル基としてはベンジルオキシ
基、クロロベンジルオキシ基、ブロモベンジルオキシ
基、メトキシベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ
基、ニトロベンジルオキシ基などの置換基を有していて
もよいベンジルオキシ基などが挙げられ、Ｒ²¹、Ｒ³¹お
よびＲ⁵ が表すことのある置換基を有しているアミノ基
としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−
フェニルメチルアミノ基、Ｎ−ベンジルメチルアミノ
基、１−ピロリジル基などアルキル基、アルキレン基、
アリール基および／またはアラルキル基により置換され
た第二級アミノ基などが挙げられる。

【００２８】一般式（Ｖ）においてＸが表す脱離基とし
ては、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；アセト
キシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バ
レリルオキシ基などのアシルオキシ基などが挙げられ
る。

【００２９】１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体
（Ｉ）の具体例としては、一般式（Ｉ−１）

【００３０】

【化２５】

【００３１】（式中、Ｒ^３２、Ｒ⁴¹およびＲ⁵¹はそれぞ
れアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、
Ｙは硫黄原子または酸素原子を表す。）で示されるテト
ラヒドロベンゾチオフェン誘導体またはテトラヒドロベ
ンゾフラン誘導体、一般式（I-2)

【００３２】

【化２６】

【００３３】（式中、Ｒ³²、Ｒ⁴¹およびＲ⁵¹はそれぞれ
前記定義のとおりであり、Ｒ⁶ はアルキル基、アラルキ
ル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルカンス
ルホニル基またはアレーンスルホニル基を表す）で示さ
れるテトラヒドロカルバゾール誘導体などが挙げられ
る。

【００３４】アルデヒド（II）の具体例としては、式
（ＶＩＩ）

【００３５】

【化２７】

【００３６】（式中、Ｙは前記定義のとおりである。）
で示される３−メチルチオフェン−２−アルデヒドまた
は３−メチルフラン−２−アルデヒド、式（ＶＩＩＩ）

【００３７】

【化２８】

【００３８】で示される２−メチルインドール−３−ア
ルデヒドなどが挙げられる。

【００３９】１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）
の具体例としては、一般式（IX-11)

【００４０】

【化２９】

【００４１】（式中、Ｒ³²およびＹは前記定義のとおり
である。）で示されるジヒドロベンゾチオフェンカルボ
ン酸誘導体またはジヒドロベンゾフランカルボン酸誘導
体［以下、これを化合物（IX-11)と称することがあ
る］、一般式（IX-21)

【００４２】

【化３０】

【００４３】（式中、Ｒ³²およびＲ⁶ は前記定義のとお
りである）で示されるジヒドロカルバゾールカルボン酸
誘導体［以下、これを化合物（IX-21)と称することがあ
る］などが挙げられる。

【００４４】なお、化合物（IX-11)および化合物（IX-2
1)は、必要に応じて加水分解反応に付すことによりそれ
ぞれ一般式（IX-1）

【００４５】

【化３１】

【００４６】（式中、Ｙは前記定義のとおりであり、Ｒ
³³は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキ
ル基を表す。）で示されるジヒドロベンゾチオフェンカ
ルボン酸誘導体またはジヒドロベンゾフランカルボン酸
誘導体、一般式（IX-2）

【００４７】

【化３２】

【００４８】（式中、Ｒ³³およびＲ⁶ はそれぞれ前記定
義のとおりである。）で示されるジヒドロカルバゾール
カルボン酸誘導体に変換することができる。

【００４９】一般式（I-1)、一般式（I-2)、一般式（IX
-1）、一般式（IX-11)、一般式（IX-2）および一般式
（IX-21)においてＲ³²、Ｒ³³、Ｒ⁴¹およびＲ⁵¹がそれぞ
れ表すことのあるアルキル基、アリール基およびアラル
キル基としては、前記のＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴
およびＲ⁵ が表すことのあるアルキル基、アリール基お
よびアラルキル基と同様の基が挙げられる。

【００５０】一般式（I-2)、一般式（IX-2）および一般
式（IX-21)においてＲ⁶ が表すことのある基としては、
インドールの窒素の保護基として一般的に用いられる基
などが挙げられる。より具体的には、アルキル基として
は、前記のＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴ およびＲ⁵ が
表すことのあるアルキル基などが挙げられる。アラルキ
ル基としてはＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴ およびＲ⁵
が表すことのあるアラルキル基などが挙げられ、アシル
基としてはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリ
ル基、ピバロイル基、クロロアセチル基、トリフルオロ
アセチル基などの置換基を有していてもよいアルカノイ
ル基；ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、クロロベ
ンゾイル基、ナフトイル基などの置換基を有していても
よいベンゾイル基またはナフトイル基、などが挙げら
れ、アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの低級アルコ
キシカルボニル基；フェノキシカルボニル基、ニトロフ
ェノキシカルボニル基などの置換基を有していてもよい
アリールオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニ
ル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基などの置換
基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、
などが挙げられ、アルカンスルホニル基としては、メタ
ンスルホニル基、エタンスルホニル基などが挙げられ、
アレーンスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル
基、トルエンスルホニル基、ブロモベンゼンスルホニル
基などが挙げられる。

【００５１】アルデヒド（II）からイミン（IV）への変
換は、アルデヒド（II）とアミン（III)とを脱水縮合す
ることにより行なわれる。この変換は、アルデヒドと第
一級アミンからイミンを得る際に一般的に用いられる方
法と同様にして行うことができる。例えば、アルデヒド
（II）とアミン（III)とをペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、リグロインなどの脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族
炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；メタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒；酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；またはこれら
の混合溶媒など反応に悪影響を与えない溶媒の存在下ま
たは不存在下に混合し、シリカゲル、モレキュラシーブ
ス、アルミナ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫
酸銅などの脱水剤の存在下または非存在下に反応させる
ことによって行われる。またこの反応は、水と共沸する
溶媒中共沸脱水により水を除去しながら行なうことも可
能である。

【００５２】このようにして得られたイミン（IV）の反
応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製
において通常用いられる方法と同様にして行われる。例
えば、反応混合物に含まれる不溶物を濾別し、濾液を濃
縮したのち残渣を再結晶、クロマトグラフィなどにより
精製することによってイミン（IV）を得ることができ
る。また精製することなく粗生成物をそのまま次の反応
に用いることも可能である。生成したイミン（IV）が反
応混合物から析出する場合には、これを濾取し、必要に
応じて再結晶により精製したのち、次の反応用いること
もできる。

【００５３】イミン（IV）から１−アミノ−２−シクロ
ヘキセン誘導体（Ｉ）への変換は、塩基性物質の存在
下、イミン（IV）をカルボニル化剤（Ｖ）および親ジエ
ン剤（VI）と反応させることにより行われる。ここで用
いられるカルボニル化剤としては、例えば、無水酢酸、
無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水トリフ
ルオロ酢酸などのカルボン酸無水物；塩化アセチル、塩
化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩
化バレリル、塩化イソバレリル、塩化ピバロイル、塩化
ベンゾイルなどのカルボン酸ハロゲン化物；クロロ炭酸
メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロ
ロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸ア
リル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ニトロフェニ
ル、クロロ炭酸ベンジルなどのクロロ炭酸エステル；塩
化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸などのカルバミン酸ハ
ロゲン化物などが挙げられ、中でもクロロ炭酸エステル
が好適に用いられる。カルボニル化剤（Ｖ）の使用量
は、その性質によっても異なるが、イミン（IV）１モル
に対して、通常０．５から２０モル、好ましくは１．１
から１０モルの範囲内である。

【００５４】かかる反応に用いられる親ジエン剤（VI）
としては、置換基を有していてもよいアクリル酸エステ
ル、置換基を有していてもよいアクリルアミド、置換基
を有していてもよいアクリロニトリル、置換基を有して
いてもよいプロペナール、置換基を有していてもよいビ
ニルケトン、マレイン酸エステル、無水マレイン酸、マ
レイミド類、フマール酸エステル、フマロニトリル、置
換基を有していてもよいニトロエチレンなどが挙げられ
る。より具体的にはアクリル酸メチル、アクリル酸エチ
ル、アクリル酸プロピル、アクリル酸イソプロピル、ア
クリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｓ
ｅｃ−ブチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、アクリル
酸ペンチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸シクロペ
ンチル、アクリル酸シクロヘキシルなどのアクリル酸ア
ルキルエステル；アクリル酸フェニル、アクリル酸ナフ
チル、アクリル酸クロロフェニル、アクリル酸ブロモフ
ェニル、アクリル酸メトキシフェニル、アクリル酸ニト
ロフェニル、アクリル酸トリル、アクリル酸キシリル、
アクリル酸イソプロピルフェニルなどのアクリル酸アリ
ールエステル；アクリル酸ベンジル、アクリル酸メトキ
シベンジル、アクリル酸ジメトキシベンジル、アクリル
酸ニトロベンジル、アクリル酸クロロベンジル、アクリ
ル酸ブロモベンジルなどのアクリル酸アラルキルエステ
ル；メチルクロトン酸、メチル桂皮酸などの置換アクリ
ル酸エステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドなどの
Ｎ−置換アクリルアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルクロトンア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルシンナムアミドなどの置換アク
リルアミド；アクリロ二トリル；クロトノ二トリル、シ
ンナモ二トリルなどの芳香族置換アクリロ二トリル；ア
クロレイン；クロトンアルデヒド、桂皮アルデヒドなど
の置換プロペナール；メチルビニルケトン、エチルビニ
ルケトン、フェニルビニルケトン、スチリルメチルケト
ン、３−ペンテン−２−オン、１−ペンテン−３−オン
などのビニルケトン類；ジメチルマレイン酸などのマレ
イン酸エステル；無水マレイン酸；ジメチルフマール酸
などのフマール酸エステル；Ｎ−フェニルマレイミドな
どのマレイミド類；フマロニトリル；ニトロエチレンな
どのビニルニトロ化合物、などが挙げられる。親ジエン
剤（VI）の使用量は、イミン（IV）１モルに対して、通
常０．５から５０モル、好ましくは１．１から１０モル
の範囲内である。

【００５５】かかる反応に使用される塩基性物質として
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリオクチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、
ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三級
アミン；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのアルカリ金属炭酸塩；水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化
物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのよう
なアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化
ナトリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。中で
もジイソプロピルエチルアミンなどの立体的に嵩高く、
比較的高い塩基性を示し、反応系に可溶な第三級アミン
が好ましい。塩基性物質の使用量は、イミン（IV）１モ
ルに対して、通常０．５から５０モル、好ましくは１．
１から１０モル範囲内であり、使用するカルボニル化剤
（Ｖ）１モルに対して、１モル以上添加することが好ま
しい。

【００５６】イミン（IV）から１−アミノ−２−シクロ
ヘキセン誘導体（Ｉ）への変換反応は、無溶媒で、また
は溶媒中で行うことが可能である。この反応を溶媒中で
行う場合に使用される溶媒としては、反応に悪影響を与
えないかぎり特に制限されないが、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリメチルベンゼ
ン、クメンなどの芳香族炭化水素系の溶媒などが挙げら
れる。溶媒の使用量は、イミン（Ｖ）に対して、通常３
から２００倍重量の範囲内である。

【００５７】反応温度は、使用する溶媒、カルボニル化
剤（Ｖ）、親ジエン剤（VI）の種類によっても異なる
が、通常４０℃から反応系の還流温度の範囲内であるこ
とが好ましい。また反応時間は、反応温度によっても異
なるが、通常３０分から２４時間の範囲内である。ここ
で反応温度を適当に調節することにより、反応時間を調
節することも可能である。

【００５８】上記の変換反応は、例えば以下の様にして
実施される。イミン（IV）の溶液に、親ジエン剤（VI）
および塩基性物質を加え、得られる混合物に氷冷下から
還流温度の範囲内でカルボニル化剤（Ｖ）を滴下する。
滴下終了後、混合物をイミン（IV）が消失するまで所望
の温度で加熱することにより行なわれる。

【００５９】このようにして得られた１−アミノ−２−
シクロヘキセン誘導体（Ｉ）の反応混合物からの単離・
精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられ
る方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を室
温まで冷却したのち炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち溶媒を留去
することにより粗生成物を得る。

【００６０】１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体
（Ｉ）から１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）へ
の変換は、塩基性物質の存在下、１−アミノ−２−シク
ロヘキセン誘導体（Ｉ）を脱離反応に付すことにより行
なわれる。

【００６１】この脱離反応に使用される塩基性物質とし
ては、副反応を起こすことなく脱離反応により１，３−
シクロヘキサジエン誘導体（IX）を生成し得るに十分な
塩基性を有していればとくに制限されないが、例えば、
リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒ
ｔ−アミロキシドなどの金属アルコキシド；リチウムア
ミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロ
ピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリ
ウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジ
シラジド、リチウムテトラメチルピペリジドなどの金属
アミド；ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７
−エン（ＤＢＵ）などのアミン；水酸化トリメチルベン
ジルアンモニウム、水酸化トリブチルアンモニウムなど
の水酸化第四級アンモニウムなどが挙げられる。なお、
水酸化第四級アンモニウムの場合には、対応するハロゲ
ン化物とアルカリ金属水酸化物とから系内で生成して用
いることも可能である。塩基性物質の使用量は、１−ア
ミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）１モルに対し
て、通常０．８から２０モル、好ましくは０．９５から
１０モルの範囲内である。

【００６２】上記の脱離反応は、通常溶媒中で行われ、
使用される溶媒としては、用いる塩基性物質の性質によ
っても異なるが、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ
ールなどのアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ンなどのエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶
媒；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテ
ル、リグロインなどの炭化水素系溶媒；ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；水；また
はこれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒の使用量
は、１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体（Ｉ）に対
して、通常３から２００倍重量の範囲である。

【００６３】かかる脱離反応の反応温度は、使用する塩
基性物質、溶媒によっても異なるが、通常０℃から１５
０℃の範囲内である。また、反応時間は反応温度によっ
ても異なるが、通常３０分から２４時間の範囲内であ
る。

【００６４】このようにして得られた１，３−シクロヘ
キサジエン誘導体（IX）の反応混合物からの単離・精製
は、有機化合物の単離・精製において通常用いられる方
法と同様にして行われる。例えば、反応混合物を氷水に
加え、有機層を分離したのち、水層を酢酸エチル、ジエ
チルエーテル、ジクロロメタン、トルエンなどの有機溶
媒で抽出し、有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム、硫酸マグネシウムなどで乾燥したのち濃縮する
ことにより粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラ
フィなどにより精製することにより１，３−シクロヘキ
サジエン誘導体（IX）を得ることができる。また精製す
ることなく粗生成物をそのまま次の反応に用いること
も、単離・精製することなく反応混合物をそのまま次の
反応に用いることも可能である。

【００６５】１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）
のうちＲ³ が式−ＣＯＲ³¹で示される基を表し、かつＲ
³¹がアルコキシル基、アルケニルオキシル基、アリール
オキシル基、アラルキルオキシル基である場合には、加
水分解反応に付すことにより下記一般式（IX-3）

【００６６】

【化３３】

【００６７】（式中、ＡおよびＲ¹ は前記定義のとおり
であり、Ｒ²²はＲ² またはカルボキシル基を表し、ここ
でＲ² は前記定義のとおりである。）で示される１，３
−シクロヘキサジエンカルボン酸誘導体［以下、これを
カルボン酸（IX-3）と称することがある］へ変換され
る。ここでカルボン酸（IX-3）は１，３−シクロヘキサ
ジエン誘導体（IX）に包含される化合物である。

【００６８】かかる加水分解反応は、エステルを対応す
るカルボン酸に変換するに際し、一般的に用いられる方
法にしたがって行うことができる。例えば、Ｒ³ が表す
基がアルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボ
ニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキ
シカルボニル基である１，３−シクロヘキサジエン誘導
体（IX）またはその溶液に、加水分解するために十分な
量のアルカリ金属水酸化物を含む水溶液を加え、０℃か
ら１００℃の範囲内の温度でＲ³ が表す基がアルコキシ
カルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基
である１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）が完全
に消失するまで撹拌することにより行なわれる。

【００６９】このようにして得られたカルボン酸（IX-
3）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単
離・精製において一般的に用いられる方法と同様にして
行うことができる。例えば、反応混合物の低沸点成分を
留去したのち、得られる残渣に必要に応じて水を加え、
これを酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタ
ン、トルエンなどの有機溶媒で抽出し、水層を塩酸など
により酸性としたのち、酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を
食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムなどを用いて乾燥し、溶
媒を留去することにより粗生成物を得る。これをクロマ
トグラフィ、再結晶などにより精製することによりカル
ボン酸（IX-3）を得る。

【００７０】このようにして得られたカルボン酸（IX-
3）は、常法にしたがってエステル化することにより
１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）に変換するこ
とができる。

【００７１】１，３−シクロヘキサジエン誘導体（IX）
のうち、式（IX-12)

【００７２】

【化３４】

【００７３】で示される化合物は、例えばジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medic
inal Chemistry）、1989年、32巻、1265〜1272頁に記載
された方法にしたがって、トロンボキサンシンセターゼ
阻害作用を有し、医薬品として有用な２−（１−イミダ
ゾリルメチル）−４，５−ジヒドロチアナフテン−６−
カルボン酸に変換することができる。また一般式（IX-1
3)

【００７４】

【化３５】

【００７５】（式中、Ｙは前記定義のとおりである。）
で示される化合物は、脱水素反応、加水分解、ｓｅｃ−
ブチルアミンによるアミド化、Ｎ−メチル化により精神
安定剤、抗狭心症剤、免疫調節剤としての活性を有する
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチル−５−フェニルベンゾ
［ｂ］フラン−６−カルボキサミドまたはＮ−ｓｅｃ−
ブチル−Ｎ−メチル−５−フェニルベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−６−カルボキサミドに変換することができる。さ
らに式（IX-14)

【００７６】

【化３６】

【００７７】で示される化合物は、シアニドイオンの共
役付加、加水分解、イミド化、脱ベンジル化、脱水素反
応によって抗ガン活性を有するＮ−（Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−９Ｈ−カル
バゾール−３，４−ジカルボキシミドに変換される。

【００７８】アルデヒド（II）は例えば、下記一般式
（Ｘ）

【００７９】

【化３７】

【００８０】（式中、ＡおよびＲ¹ はそれぞれ前記定義
のとおりである。）で示される化合物をホルミル化する
ことにより得られる。例えば、３−メチルチオフェン−
２−アルデヒドは３−メチルチオフェンを、３−メチル
フラン−２−アルデヒドは３−メチルフランを、２−メ
チルインドール−３−アルデヒドは２−メチルインドー
ルをそれぞれビルスマイヤー条件下（Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド−オキシ塩化リン）ホルミル化することに
より得られ、またこれらのアルデヒドは市販品を入手す
ることも可能である。

【００８１】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれら実施例により限定されるものでは
ない。

【００８２】実施例１ ３−メチルチオフェン−２−アルデヒド（１０３ｇ、
０．８１６モル）をヘキサン（１００ｍｌ）と混合し、
アニリン（７４．４ｍｌ、０．８１６モル）を加え室温
で７時間撹拌した。析出する結晶性固形物を濾別後、ヘ
キサンで洗浄することにより１３９．５ｇ（収率８５
％）の３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフェニル
イミンを得た。濾液を濃縮後、さらに１２時間室温で撹
拌した後、同様に後処理することにより７．３０ｇ（収
率４％）の３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフェ
ニルイミンを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；２．４７（３Ｈ，ｓ），６．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１５−７．３０（３
Ｈ），７．３０−７．４５（３Ｈ），８．６１（１Ｈ）

【００８３】３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフ
ェニルイミン（５０ｇ、０．２４８モル）、アクリル酸
メチル（２２４ｍｌ、２．４８モル）およびジイソプロ
ピルエチルアミン（１７３ｍｌ、０．９９３モル）をキ
シレン（１０００ｍｌ）中混合し、氷冷下に撹拌した。
この混合物にクロロ炭酸メチル（７６．８ｍｌ、０．９
９３モル）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を３時
間還流下に加熱し、室温まで放冷した。反応混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を留去することにより８３ｇの
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
−６−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。

【００８４】上記で得られた粗製Ｎ−メトキシカルボニ
ル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチ
ル（８３ｇ）をメタノール（８３０ｍｌ）に溶解し、ナ
トリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、９５．８
ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌したのち、室温まで放
冷した。反応混合物に水（５００ｍｌ）および水酸化カ
リウム（２７．９ｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌し
た。メタノールを留去した後、残渣に水を加え、トルエ
ンで抽出した。得られた水層を希塩酸で酸性とし、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄したのち、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去し、得られた残
渣を再結晶（酢酸メチル／ヘキサン）により精製し、３
０．９ｇ（収率：フェニルイミンより７２．３％）の
４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボ
ン酸を淡黄色結晶性粉末として得た。母液を濃縮後、再
結晶することにより４．３ｇ（収率１０．１％）の第２
晶を得た。

【００８５】融点；１５１．５〜１５３℃¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８８（２
Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），
７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．６６（１
Ｈ，ｓ） 高速液体クロマトグラフィ分析； カラム：ハイバー リクロスフェア（Hibar LiCrosphe
r）１００ ＲＰ−１８（５μｍ） ２５０ｍｍ×４ｍｍφ （Ｃｉｃａ−ＭＥＲＣＫ製） カラム温度：４５℃ 溶出液：メタノール／水（容積比 １：１） ０．９ｍ
ｌ／分 検出器：紫外吸収検出器 測定波長：２５４ｎｍ 保持時間：６．１分 純度（面積百分率）：９９．６％

【００８６】実施例２ ３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフェニルイミン
（１．９２ｋｇ、９．４８モル）およびジイソプロピル
エチルアミン（４．９６ｋｇ、３８．３４モル）とアク
リル酸メチル（４．１３ｋｇ、４７．９４モル）および
クロロ炭酸メチル（３．６３ｋｇ、３８．４モル）をキ
シレン（３０リットル）中室温で混合し、８０〜１００
℃で還流下に３時間撹拌した。室温まで放冷後、反応混
合物に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０リット
ル）および水（７リットル）を加え、有機層を２０％食
塩水で洗浄後、ろ過によりＮ−メトキシカルボニル−Ｎ
−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルを結
晶性固体（６６０ｇ、イミンより収率２０％）として得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；０．９５−１．２３，１．６５−１．８
５（合わせて１Ｈ，ｍ），１．８５−２．２５（１Ｈ，
ｍ），２．２５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７５−
３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５０−４．００（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），
６．８５−７．４０（合わせて１Ｈ，ｍ），６．６０−
６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．６０（４Ｈ，
ｍ）

【００８７】実施例３ Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２９０ミリ
モル）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメ
トキシド（２８％メタノール溶液、１ｍｌ）を加え、室
温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４６．７
ｍｇ（収率４８％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−６−カルボン酸メチルを白色結晶性固体とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８４（２
Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ）

【００８８】実施例４ ４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボ
ン酸メチル（１００ｍｇ、０．５１５ミリモル）をメタ
ノール（５ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化カリウム水溶
液（２ｍｌ）を加えて、加熱還流下に３時間撹拌した。
反応混合物を放冷後、メタノールを留去した。得られた
混合物を水で希釈し、トルエンで抽出した。水層を１規
定の塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣を再結晶（酢酸メチル／ヘキ
サン）することにより実施例１で得られたものと同じ物
性値を示す４，５−ジヒドロ［ｂ］チオフェン−６−カ
ルボン酸７６ｍｇ（収率８２％）を結晶性固体として得
た。

【００８９】実施例５〜９ 表１に種々の塩基性物質を用いて実施例２と同様にして
反応を行ったときの高速液体クロマトグラフィによる分
析結果を表す。なお、表中イミンは、３−メチルチオフ
ェン−２−アルデヒドフェニルイミン、アルデヒドは、
３−メチルチオフェン−２−アルデヒド、カルバマート
はＮ−フェニルカルバミン酸メチル、テトラヒドロベン
ゾチオフェンはＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−フェニル
−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−６−カルボン酸メチルを表す。

【００９０】

【表１】

【００９１】高速液体クロマトグラフィ分析条件； カラム：ハイバー リクロゾルブ（Hibar LiChrosorb）
Ｓｉ−６０（５μｍ） ２５０ｍｍ×４ｍｍφ （Ｃｉｃａ−ＭＥＲＣＫ製） カラム温度：３２℃ 溶出液：ヘキサン／テトラヒドロフラン（容積比 １
０：１）１ｍｌ／分 検出器：紫外吸収検出器 測定波長：２５４ｎｍ

【００９２】実施例１０ ３−メチルチオフェン−２−アルデヒドフェニルイミン
（１００ｍｇ、０．４９７ミリモル）とトリエチルアミ
ン（０．２１ｍｌ、１．４９ミリモル）をキシレン中混
合し、氷冷下に塩化アセチル（０．１４ｍｌ、１．９９
ミリモル）を加えた。得られた混合物にアクリル酸メチ
ル（０．２２ｍｌ、２．４８ミリモル）を加え、加熱還
流下に７時間撹拌した。反応混合物を放冷後、水を加え
て酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留去して、３００
ｍｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィにより精製し、１１４ｍｇ（収率８３％）の
Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カ
ルボン酸メチルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；１．００−１．５０（１Ｈ，ｍ），１，
７３，１．８６（合わせて３Ｈ，２本のｓ），１．８５
−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．８５（２．５
Ｈ），２．９５−３．２０（０．５Ｈ，ｍ），３．７
４，３．８２（合わせて３Ｈ，２本のｓ），６．６３−
６．８５（２Ｈ），７．１５−７．７０（５Ｈ）

【００９３】実施例１１ Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，
６，７−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−６−カルボン酸メ
チル（１３４ｍｇ、０．４０７ミリモル）をメタノール
（５ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メ
タノール溶液、１５７ｍｇ、０．８１３ミリモル）を加
え、室温で撹拌した。その後４時間目、１０時間目、２
８．５時間目にそれぞれナトリウムメトキシド（２８％
メタノール溶液、０．１６ｍｌ）を加え、合わせて３
５．５時間室温で撹拌した。反応混合物を４５分間還流
下に加熱したのち、室温まで放冷した。反応混合物を氷
水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留
去することにより２５０ｍｇの粗生成物を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、実施
例３で得られたものと同じ物性値を示す４，５−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸メチルを６
６ｍｇ（収率８４％）得た。

【００９４】実施例１２ ２−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１
０ｇ、０．０６モル）をヘキサン（４０ｍｌ）と混合
し、アニリン（９．６ｍｌ、０．１１モル）を加え、７
０℃で３．５時間還流しながら撹拌した。これにトルエ
ン（２０ｍｌ）を加え溶解し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィにかけた。ヘキサン／酢酸エチル＝３／１の
展開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去す
ることにより濃縮し、１０．５ｇ（収率７５％）の２−
メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドイミンを
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；２．６３（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．
４２（８Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．４５−
８．４８（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）

【００９５】２−メチルインドール−３−カルボキシア
ルデヒドイミン（１００ｍｇ、４．５ミリモル）、アク
リル酸メチル（０．１９４ｇ、２２．５ミリモル）およ
びジイソプロピルエチルアミン（０．１１６ｇ、９．０
ミリモル）をトルエン（２ｍｌ）中混合し、８０℃で撹
拌した。この混合物にクロロ炭酸エチル（０．０９８
ｇ、９．０ミリモル）を滴下した。滴下終了後、反応混
合物を１時間還流下に加熱し、室温まで放冷した。水を
加えトルエンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去することにより
Ｎ，９−ビス（エトキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−
１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カ
ルバゾール−２−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、ヘキ
サン／酢酸エチル＝５／１の展開溶媒にて溶出し、目的
物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、１５
０ｍｇ（収率：イミンより７１．８％）のＮ，９−ビス
（エトキシカルボニル）−Ｎ−フェニル−１−アミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−
３−カルボン酸メチルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；１．１５−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．
４０−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．１９（２
Ｈ，ｍ），２．６８−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．９５
−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．
１５−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５１（２
Ｈ，ｍ），６．２５−６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ），６．７５−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．１０−
７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３８（２Ｈ，
ｍ），７．５９−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．１０−
８．２０（１Ｈ，ｍ）

【００９６】上記で得られたＮ，９−ビス（エトキシカ
ルボニル）−Ｎ−フェニル−１−アミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン
酸メチルをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウ
ムメトキシド（２８％メタノール溶液、１ｇ）を加え、
室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加えメタノ
ールを留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１の展開
溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去するこ
とにより濃縮し、８０ｍｇ（収率：イミンより５９．７
％）の９−エトキシカルボニル−１，２，−ジヒドロ−
９Ｈ−カルバゾール−３−カルボン酸メチルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；１．１２−１．３５（３Ｈ，ｍ），２．
４３−２．６８（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．９０（１
Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．３１
（２Ｈ，ｍ），６．７７−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．
２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ）

【００９７】実施例１３ ３−メチルチオフェン−２−アルデヒドイミン（１ｇ、
５ミリモル）およびマロン酸ジメチル（３．６ｇ、２５
ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２
８ｇ、１０ミリモル）とをトルエン（４ｍｌ）中混合
し、８０℃で撹拌した。この混合物にクロロ炭酸エチル
（１．０７ｇ、１０ミリモル）を滴下した。滴下終了
後、反応混合物を１時間還流下に加熱し、室温まで放冷
した。水を加えトルエンで抽出し、有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去するこ
とによりＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５，６−ジカルボン酸ジメチルの粗生成物を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにか
け、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１の展開溶媒にて溶出
し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮
し、１．２ｇ（収率：イミンより５７．７％）のＮ−エ
トキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−
５，６−ジカルボン酸ジメチルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；０．９０−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．
５８−２．７３（合わせて２Ｈ，ｍ），２．８０−３．
２５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（６Ｈ，ｍ），
３．９０−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．１０−６．３０
（合わせて１Ｈ，ｍ），６．６０−６．９５（２Ｈ，
ｍ），７．１０−７．６０（５Ｈ，ｍ）

【００９８】上記で得られたＮ−エトキシカルボニル−
Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５，６−ジカルボン酸ジ
メチルをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウム
メトキシド（２８％メタノール溶液、１ｇ）を加え、室
温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加えメタノー
ルを留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１の展開
溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去するこ
とにより濃縮し、０．６ｇ（収率：イミンより４７．５
％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５，
６−ジカルボン酸ジメチルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．
４０−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），
３．８３（３Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（１Ｈ，
ｍ），６．８５−６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），７．２７−７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ）

【００９９】実施例１４ ３−メチルチオフェン−２−アルデヒドイミン（１ｇ、
５ミリモル）およびアクリロニトリル（１．３５ｇ、２
５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．
２８ｇ、１０ミリモル）とをトルエン（４ｍｌ）中混合
し、８０℃で撹拌した。この混合物にクロロ炭酸エチル
（１．０７ｇ、１０ミリモル）を滴下した。滴下終了
後、反応混合物を１時間還流下に加熱し、室温まで放冷
した。水を加えトルエンで抽出し、有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去するこ
とによりＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−６−ニトリルの粗生成物を得た。得られた残
渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、
０．６５ｇ（収率：イミンより４０．０％）のＮ−エト
キシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−ニ
トリルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；１．００−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．
６０（１Ｈ，ｓ），１．７０−１．８９（１Ｈ，ｍ），
２．３１−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２７
（１Ｈ，ｍ），４．００−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．
２５（１Ｈ，ｓ），６．６２−６．７５（１Ｈ，ｍ），
６．９０−７．１１（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．３８
（３Ｈ，ｍ）

【０１００】上記で得られたＮ−エトキシカルボニル−
Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−ニトリル（１００ｍ
ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメ
トキシド（２８％メタノール溶液、１ｇ）を加え、６０
℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水を加えメタノー
ルを留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥
した。溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１の展開
溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去するこ
とにより濃縮し、４０ｍｇ（収率：イミンより３２．０
％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−
ニトリルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；２．４９−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．
７４−３．００（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．９５（１
Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４１
（１Ｈ，ｍ）

【０１０１】実施例１５ ３−メチルチオフェン−２−アルデヒドイミン（１ｇ、
５ミリモル）およびメチルビニルケトン（１．７５ｇ、
２５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン
（１．２８ｇ、１０ミリモル）とをトルエン（４ｍｌ）
中混合し、８０℃で撹拌した。この混合物にクロロ炭酸
エチル（１．０７ｇ、１０ミリモル）を滴下した。滴下
終了後、反応混合物を１時間還流下に加熱し、室温まで
放冷した。水を加えトルエンで抽出し、有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去す
ることによりＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−
７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−アセチルの粗生成物を得た。得
られた残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精
製し、０．７０ｇ（収率：イミンより４０％）のＮ−エ
トキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６
−アセチルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；０．８５−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．
５０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．６０（４
Ｈ，ｍ），２．９０−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．９５
−４．２８（２Ｈ，ｍ），５．９０−６．７７（合わせ
て３Ｈ，ｍ），６．９０−７．３１（合わせて５Ｈ，
ｍ）

【０１０２】上記で得られたＮ−エトキシカルボニル−
Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−アセチル（１００ｍ
ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメ
トキシド（２８％メタノール溶液、１ｇ）を加え、室温
で１時間撹拌した後、反応混合物に水を加えメタノール
を留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。
抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１の展開
溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去するこ
とにより濃縮し、４０ｍｇ（収率：イミンより３１．２
％）の４，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−
アセチルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；２．３１（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．
８５（合わせて４Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｍ），
６．７５−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０１
（１Ｈ，ｍ）

【０１０３】実施例１６ ３−メチルフラン−２−カルボキシアルデヒド（１０
ｇ、０．０９モル）をヘキサン（４０ｍｌ）と混合し、
アニリン（９．６ｍｌ、０．１１モル）を加え、室温で
３０分撹拌した。これを溶媒を留去することにより濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにかけた。ヘキ
サン／酢酸エチル＝２０／１の展開溶媒にて溶出し、目
的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃縮し、
５．２ｇ（収率３１％）の３−メチルフラン−２−カル
ボキシアルデヒドイミンを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；２．３２（３Ｈ，ｓ），６．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０５−７．２５（３
Ｈ），７．２６−７．４０（３Ｈ），８．３２（１Ｈ，
ｓ）

【０１０４】３−メチルフラン−２−カルボキシアルデ
ヒドイミン（１．５ｇ、８．１５ミリモル）、アクリル
酸メチル（３．５ｇ、４０．７ミリモル）およびジイソ
プロピルエチルアミン（２．１ｇ、１６．３ミリモル）
をトルエン（６ｍｌ）中混合し、８０℃で撹拌した。こ
の混合物にクロロ炭酸エチル（１．７７ｇ、１６．３ミ
リモル）を滴下した。滴下終了後、反応混合物を１時間
還流下に加熱し、室温まで放冷した。水を加えトルエン
で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を留去することによりＮ−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボン酸メ
チルの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィにかけ、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１の展
開溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を溶媒を留去する
ことにより濃縮し、１．２ｇ（収率：イミンより４３．
０％）のＮ−エトキシカルボニル−Ｎ−フェニル−７−
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フ
ラン−６−カルボン酸メチルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；１．００−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．
６５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１５−３．０５（合
わせて２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９５−
４．３０（３Ｈ，ｍ），５．７５−６．２０（合わせて
１Ｈ，ｍ），６．５０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０
０−７．５０（５Ｈ，ｍ）

【０１０５】上記で得られたＮ−エトキシカルボニル−
Ｎ−フェニル−７−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボン酸メチルをメタ
ノール（１０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド
（２８％メタノール溶液、１ｇ）を加え、６０℃で２時
間撹拌した後、反応混合物に水を加えメタノールを留去
した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィに
かけ、ヘキサン／酢酸エチル＝９／１の展開溶媒にて溶
出し、目的物を含む画分を溶媒を留去することにより濃
縮し、０．５ｇ（収率：イミンより３４．７％）の４，
５ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボン酸メチル
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（化学シフト、ｐｐｍ；重クロ
ロホルム中）；２．５１−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．
７８（３Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．３１−
７．４２（２Ｈ，ｍ）

【０１０６】

【発明の効果】各種医薬、農薬の中間体として有用な種
々の縮合環化合物に誘導可能な新規な中間体が提供され
る。また、容易に入手可能な出発原料を用いて、高価な
反応剤を用いることなく、短工程かつ好収率で該中間体
を製造する方法が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 塩野 万蔵 岡山県倉敷市酒津2045番地の１ 株式会社 クラレ内

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原
   子を１から３個含んでいてもよい二価の有機基を表し、
   かつＡは結合する二つの炭素原子と一緒になって５員
   環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの
   環は他の一つまたは複数の環と縮合環を形成していても
   よく；Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
   リール基またはアラルキル基を表し、Ｒ² は水素原子、
   アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル
   基、シアノ基または式−ＣＯＲ²¹で示される基を表し、
   Ｒ²¹は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール
   基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシ
   ル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基また
   は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ³ はシ
   アノ基、ニトロ基または式−ＣＯＲ³¹で示される基を表
   し、Ｒ³¹は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリ
   ール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオ
   キシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基
   または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ⁴
   はアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラル
   キル基を表し、Ｒ⁵ は水素原子、アルキル基、アルケニ
   ル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、ア
   ルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキル
   オキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を
   表し、ここでＲ² とＲ³¹は一緒になって酸素原子または
   窒素原子を１個含んでいてもよい二価の有機基を形成し
   ていてもよい。）で示される１−アミノ−２−シクロヘ
   キセン誘導体。
2. 【請求項２】 Ａが結合する二つの炭素原子と一緒にな
   って形成する環がチオフェン環である請求項１記載の１
   −アミノ−２−シクロヘキセン誘導体。
3. 【請求項３】 Ａが結合する二つの炭素原子と一緒にな
   って形成する環がインドール環である請求項１記載の１
   −アミノ−２−シクロヘキセン誘導体。
4. 【請求項４】 Ａが結合する二つの炭素原子と一緒にな
   って形成する環がフラン環である請求項１記載の１−ア
   ミノ−２−シクロヘキセン誘導体。
5. 【請求項５】 Ｒ⁵ がアルコキシル基、アリールオキシ
   ル基またはアラルキルオキシル基である請求項１から４
   のいずれか１項に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセ
   ン誘導体。
6. 【請求項６】 Ｒ³ が式−ＣＯＲ³¹で示される基を表
   し、かつＲ³¹がアルコキシル基、アリールオキシル基ま
   たはアラルキルオキシル基である請求項１から５のいず
   れか１項に記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導
   体。
7. 【請求項７】 下記一般式（I-1) 【化２】 （式中、Ｒ³²、Ｒ⁴¹およびＲ⁵¹はそれぞれアルキル基、
   アリール基またはアラルキル基を表し、Ｙは硫黄原子ま
   たは酸素原子を表す。）で示されるテトラヒドロベンゾ
   チオフェン誘導体またはテトラヒドロベンゾフラン誘導
   体。
8. 【請求項８】 Ｙが硫黄原子である請求項７に記載のテ
   トラヒドロベンゾチオフェン誘導体。
9. 【請求項９】 下記一般式（I-2) 【化３】 （式中、Ｒ³²、Ｒ⁴¹およびＲ⁵¹はそれぞれアルキル基、
   アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ⁶ はアルキル
   基、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル
   基、アルカンスルホニル基またはアレーンスルホニル基
   を表す。）で示されるテトラヒドロカルバゾール誘導
   体。
10. 【請求項１０】 下記一般式（II） 【化４】 （式中、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原
    子を１から３個含んでいてもよい二価の有機基を表し、
    かつＡは結合する二つの炭素原子と一緒になって５員
    環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの
    環は他の一つまたは複数の環と縮合環を形成してもよ
    く；Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリ
    ール基またはアラルキル基を表す。）で示されるアルデ
    ヒドと下記一般式（III) 【化５】 （式中、Ｒ⁴ はアルキル基、アルケニル基、アリール基
    またはアラルキル基を表す。）で示される第一級アミン
    とを脱水縮合することにより一般式（IV） 【化６】 （式中、Ａ、Ｒ¹ およびＲ⁴ は前記定義のとおりであ
    る。）で示されるイミンを得、該イミンを塩基性物質の
    存在下、下記一般式（Ｖ） 【化７】 （式中、Ｒ⁵ は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
    アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニ
    ルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシ
    ル基または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
    Ｘは脱離基を表す。）で示されるカルボニル化剤および
    下記一般式（VI） 【化８】 （式中、Ｒ² は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
    アリール基、アラルキル基、シアノ基または式−ＣＯＲ
    ²¹で示される基を表し、Ｒ²¹は水素原子、アルキル基、
    アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ
    ル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル基、ア
    ラルキルオキシル基または置換基を有していてもよいア
    ミノ基を表し、Ｒ³ はシアノ基、ニトロ基または式−Ｃ
    ＯＲ³¹で示される基を表し、Ｒ³¹は水素原子、アルキル
    基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコ
    キシル基、アルケニルオキシル基、アリールオキシル
    基、アラルキルオキシル基または置換基を有していても
    よいアミノ基を表し、ここでＲ² とＲ³¹は一緒になって
    酸素原子または窒素原子を１個含んでいてもよい二価の
    有機基を形成していてもよい。）で示されるエチレン誘
    導体と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｉ） 【化９】 （式中、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれ
    ぞれ前記定義のとおりである。）で示される１−アミノ
    −２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
11. 【請求項１１】 Ａが結合する二つの炭素原子と一緒に
    なって形成する環がチオフェン環である請求項１０に記
    載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方
    法。
12. 【請求項１２】 Ａが結合する二つの炭素原子と一緒に
    なって形成する環がインドール環である請求項１０に記
    載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方
    法。
13. 【請求項１３】 Ａが結合する二つの炭素原子と一緒に
    なって形成する環がフラン環である請求項１０に記載の
    １−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
14. 【請求項１４】 カルボニル化剤がクロロ炭酸エステル
    である請求項１０から１３のいずれか１項に記載の１−
    アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
15. 【請求項１５】 エチレン誘導体がアクリル酸エステル
    である請求項１０から１４のいずれか１項に記載の１−
    アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
16. 【請求項１６】 アルデヒドが式（VII) 【化１０】 （式中、Ｙは硫黄原子または酸素原子を表す。）で示さ
    れる３−メチルチオフェン−２−アルデヒドまたは３−
    メチルフラン−２−アルデヒドである請求項１０、１
    １、１３、１４または１５のいずれか１項に記載の１−
    アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
17. 【請求項１７】 Ｙが硫黄原子である請求項１６に記載
    の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方法。
18. 【請求項１８】 アルデヒドが式（VIII） 【化１１】 で示される２−メチルインドール−３−アルデヒドであ
    る請求項１０、１２、１４または１５のいずれか１項に
    記載の１−アミノ−２−シクロヘキセン誘導体の製造方
    法。
19. 【請求項１９】 下記一般式（Ｉ） 【化１２】 （式中、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原
    子を１から３個含んでいてもよい二価の有機基を表し、
    かつＡは結合する二つの炭素原子と一緒になって５員
    環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの
    環は他の一つまたは複数の環と縮合環を形成していても
    よい；Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
    リール基またはアラルキル基を表し、Ｒ² は水素原子、
    アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル
    基、シアノ基または式−ＣＯＲ²¹で示される基を表し、
    Ｒ²¹は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール
    基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオキシ
    ル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基また
    は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ³ はシ
    アノ基、ニトロ基または式−ＣＯＲ³¹で示される基を表
    し、Ｒ³¹は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリ
    ール基、アラルキル基、アルコキシル基、アルケニルオ
    キシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基
    または置換基を有していてもよいアミノ基を表し、Ｒ⁴
    はアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラル
    キル基を表し、Ｒ⁵ は水素原子、アルキル基、アルケニ
    ル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシル基、ア
    ルケニルオキシル基、アリールオキシル基、アラルキル
    オキシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を
    表し、ここでＲ² とＲ³¹は一緒になって酸素原子または
    窒素原子を１個含んでいてもよい二価の有機基を形成し
    ていてもよい。）で示される１−アミノ−２−シクロヘ
    キセン誘導体を塩基性物質による脱離反応に付すことを
    特徴とする一般式（IX） 【化１３】 （式中、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ前記定義
    のとおりである。）で示される１，３−シクロヘキサジ
    エン誘導体の製造方法。
20. 【請求項２０】 Ａが結合する二つの炭素原子と一緒に
    なって形成する環がチオフェン環である請求項１９に記
    載の１，３−シクロヘキサジエン誘導体の製造方法。
21. 【請求項２１】 Ａが結合する二つの炭素原子と一緒に
    なって形成する環がインドール環である請求項１９に記
    載の１，３−シクロヘキサジエン誘導体の製造方法。
22. 【請求項２２】 Ａが結合する二つの炭素原子と一緒に
    なって形成する環がフラン環である請求項１９に記載の
    １，３−シクロヘキサジエン誘導体の製造方法。
23. 【請求項２３】 一般式（I-1) 【化１４】 （式中、Ｒ³²、Ｒ⁴¹およびＲ⁵¹はそれぞれアルキル基、
    アリール基またはアラルキル基を表し、Ｙは硫黄原子ま
    たは酸素原子を表す。）で示されるテトラヒドロベンゾ
    チオフェン誘導体またはテトラヒドロベンゾフラン誘導
    体を塩基性物質による脱離反応に付し、必要に応じて加
    水分解反応に付すことを特徴とする一般式（IX-1） 【化１５】 （式中、Ｙは前記定義のとおりであり、Ｒ³³は水素原
    子、アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表
    す。）で示されるジヒドロベンゾチオフェンカルボン酸
    誘導体またはジヒドロベンゾフランカルボン酸誘導体の
    製造方法。
24. 【請求項２４】 Ｙが硫黄原子である請求項２３に記載
    のジヒドロベンゾチオフェンカルボン酸誘導体の製造方
    法。
25. 【請求項２５】 一般式（I-2) 【化１６】 （式中、Ｒ³²、Ｒ⁴¹およびＲ⁵¹はそれぞれアルキル基、
    アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ⁶ はアルキル
    基、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル
    基、アルカンスルホニル基またはアレーンスルホニル基
    を表す。）で示されるテトラヒドロカルバゾール誘導体
    を塩基性物質による脱離反応に付し、必要に応じて加水
    分解に付すことを特徴とする一般式（IX-2） 【化１７】 （式中、Ｒ³³は水素原子、アルキル基、アリール基また
    はアラルキル基を表し、Ｒ⁶ は前記定義のとおりであ
    る。）で示されるジヒドロカルバゾールカルボン酸誘導
    体の製造方法。