JPH0873467A

JPH0873467A - エンドセリン拮抗剤、チエノピリミジン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH0873467A
Application number: JP20073794A
Authority: JP
Inventors: Shuichi Furuya; 修一古矢; Nobuo Cho; 展生長; Tetsuya Otaki; 徹也大瀧; Toshifumi Watanabe; 敏文渡邊
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-08-26
Filing date: 1994-08-25
Publication date: 1996-03-19
Anticipated expiration: 2021-08-16
Also published as: JP3811196B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を含
有してなるエンドセリン拮抗剤、新規チエノピリミジン
誘導体およびその製造法。（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素または置換基を有
していてもよい炭化水素残基を、Ｒ³水素、または炭素
原子もしくは窒素原子を介する基を、Ｒ⁴は置換基を有
していてもよい炭化水素残基を、Ｗは化学結合あるいは
介在基を、ｎは１〜３の整数を示す。）【効果】一般式（Ｉ）の新規チエノピリミジン誘導体
は、急性腎不全，心筋梗塞，肝障害，狭心症，脳梗塞，
脳血管攣縮，高血圧症，腎臓疾患，喘息，異形狭心症，
レイノー症候群，肺高血圧，外科手術ショック，慢性心
不全，動脈硬化症，心臓肥大，偏頭痛などの予防または
治療剤として、あるいは臓器の手術または移植に起因す
る臓器の機能低下の予防または治療剤として、さらに経
皮経管冠動脈形成術(PTCA)後の血管再狭窄の予防剤とし
て有利に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、チエノ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン誘導体を含有するエンドセリン拮抗剤、チエ
ノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体、およびその製造法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年増加の見られる成人病の中でも虚血
が原因で引き起こされる、例えば脳梗塞、狭心症、心筋
梗塞、腎不全及び肝障害にはエンドセリンが関与してい
る可能性が示唆されている。エンドセリンは内皮細胞よ
り生成される２１個のアミノ酸よりなるペプチドであ
り、エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセ
リン−３が得られている。以下、本明細書においては、
これらのエンドセリン群をあわせて「エンドセリン」と
総称する。エンドセリンは、これまでに見いだされた生
体内物質あるいは合成物質の中でも最も強力かつ持続的
な血管収縮作用、血圧上昇活性、心筋に対する収縮力増
強作用を有することが報告されている。これらペプチド
の作用は、血管平滑筋膜その他に存在すると考えられて
いるエンドセリン受容体を介して行われると考えられて
いる。エンドセリン受容体はエンドセリン−Ａ受容体及
びエンドセリン−Ｂ受容体（以下両者をあわせて「エン
ドセリン受容体」と総称する）が知られている。したが
って、エンドセリン受容体に親和性を示しエンドセリン
拮抗作用を示す化合物は、虚血が原因で引き起こされる
疾患（例、脳梗塞、狭心症、心筋梗塞、腎不全及び肝障
害）などに対して予防・治療の可能性を有し、その開発
が大いに期待されている。これまでに、合成により得ら
れるエンドセリン拮抗作用を有する化合物としては、例
えばＥＰ−５１０５２６号公報、ＥＰ−５２６７０８号
公報、ＷＯ−９３０８７９９号公報、ジャーナル・オブ
・メデイシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal
Chemistry)，37巻，第1553-1557頁(１９９４年)に記載
の化合物が知られている。しかしながら、これら化合物
だけでは、いまだ充分とは言い難い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたエン
ドセリン拮抗作用を有するチエノピリミジン誘導体を含
有するエンドセリン拮抗剤、新規チエノピリミジン誘導
体およびその製造法を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
事情に鑑み、エンドセリン拮抗剤として用いることので
きる新規化合物を見いだすべく鋭意研究の結果、チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体が優れたエンドセリン
拮抗作用を有することを見いだした。本発明者らは、こ
の知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成し
た。本発明は、チエノピリミジン誘導体を含有するエン
ドセリン拮抗剤、および新規チエノピリミジン誘導体ま
たはその塩およびその製造法である。

【０００５】さらに、具体的には、（１）一般式（Ｉ）

【化６】（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素または置換基を有
していてもよい炭化水素残基を、Ｒ³は水素、または炭
素原子もしくは窒素原子を介する基を、Ｒ⁴は置換基を
有していてもよい炭化水素残基を、Ｗは化学結合もしく
は介在基を、ｎは１〜３の整数を示す。）で表される化
合物またはその塩を含有するエンドセリン拮抗剤、
（２）急性腎不全、心筋梗塞および／または肝障害治療
剤である請求項１記載のエンドセリン拮抗剤、（３）臓
器の手術または移植に起因する臓器の機能低下の予防ま
たは治療剤である上記（１）記載のエンドセリン拮抗
剤、（４）臓器が肝臓である上記（３）記載のエンドセ
リン拮抗剤、（５）Ｒ¹が水素または置換基を有してい
てもよいアルキル基である上記（１）記載のエンドセリ
ン拮抗剤、（６）Ｒ¹が水素または式-(ＣＨ₂)mＱ（式
中、ｍは０〜３の整数を、Ｑは置換基を有していてもよ
いアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す。）で表される基である上記（１）記載のエンドセリ
ン拮抗剤、（７）Ｑがハロゲン，ニトロ，シアノ，アミ
ノ，置換されていてもよいカルボキシル基，低級アルキ
レンジオキシ基または式−Ａ−Ｒ⁵（式中、Ａは化学結
合または介在基を、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）で
表される基で置換されていてもよいアリール基である上
記（６）記載のエンドセリン拮抗剤、（８）アリール基
がフェニル基である上記（７）記載のエンドセリン拮抗
剤、（９）Ｒ²が水素またはアルキル基である上記
（１）記載のエンドセリン拮抗剤、（１０）Ｒ²が水素
である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、（１１）
Ｒ³が水素、アルキル基、またはアルキル基もしくはア
リール基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ
基である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、（１
２）Ｒ³が低級アルキル基である上記（１）記載のエン
ドセリン拮抗剤、（１３）Ｒ⁴がそれぞれ置換基を有し
ていてもよい、アリール基，シクロアルキル基，複素環
基またはアルキル基でエステル化されていてもよいカル
ボキシル基である上記（１）記載のエンドセリン拮抗
剤、（１４）Ｒ⁴がアルコキシ基またはアルキルチオ基
で置換されていてもよいアリール基である上記（１）記
載のエンドセリン拮抗剤、（１５）介在基が式−Ｓ(Ｏ)
f−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。）で表される
基、式−ＣＯ−で表される基または式−ＣＯＮＲ⁶−
（式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を示す。）で表される基
である上記（１）記載のエンドセリン拮抗剤、（１６）
化合物が、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−
６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メト
キシベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−
(４−メトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジ
ル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４
(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキ
シメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１
Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチ
オメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１
Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチ
オメトキシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル）チ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベ
ンジル)−６−(４−プロポキシフェニル)チエノ〔２,３
−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸および２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベンジル)
−６−〔４−(２−オキソプロポキシ)フェニル〕チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸より選ばれる上記
（１）記載のエンドセリン拮抗剤、（１７）一般式
（I'）

【化７】｛式中、Ｒ^1'は水素、低級アルキル基または式−（ＣＨ
₂）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ'はハロゲ
ン，ニトロ，シアノ，アミノ，置換基を有していてもよ
いカルボキシル基，低級アルキレンジオキシまたは式−
Ａ−Ｒ⁵（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ⁵は
低級アルキル基を示す。）で表される基で置換されてい
てもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を
示す。〕で表される基を、Ｒ²は水素または置換基を有
していてもよい炭化水素残基を、Ｒ³は水素、または炭
素原子もしくは窒素原子を介する基を、Ｒ^4'はそれぞれ
置換基を有していてもよいアリール基、シクロアルキル
基、複素環基または式−ＣＯＯＲ^5'（式中、Ｒ^5'は水素
または低級アルキル基を示す。）で表される基を、Ｗは
化学結合もしくは介在基を、ｎは１〜３の整数を示
す。｝で表される化合物またはその塩、（１８）Ｑ'が
式−Ａ−Ｒ⁵（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、
Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）で表される基で置換さ
れていてもよいアリール基である上記（１７）記載の化
合物、（１９）Ｒ^1'が式−Ａ−Ｒ⁵（式中、Ａは化学結
合もしくは介在基を、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
で表される基で置換されていてもよいベンジル基である
上記（１７）記載の化合物、（２０）Ｒ²が水素または
アルキル基である上記（１７）記載の化合物、（２１）
Ｒ²が水素である上記（１７）記載の化合物、（２２）
Ｒ³が水素、アルキル基またはアルキル基あるいはアリ
ール基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基
である上記（１７）記載の化合物、（２３）Ｒ³が低級
アルキル基である上記（１７）記載の化合物、（２４）
Ｒ^4'が置換基を有していてもよいアリール基である上記
１７記載の化合物、（２５）Ｒ^4'がアルコキシ基または
アルキルチオ基で置換されていてもよいアリール基であ
る上記（１７）記載の化合物、（２６）介在基が式−Ｓ
(Ｏ)f−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。）で表され
る基、式−ＣＯ−で表される基または式−ＣＯＮＲ⁶−
（式中、Ｒ⁶は低級アルキル基を示す。）で表される基
である上記（１７）記載の化合物、（２７）化合物が、
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−
メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メトキシベンジ
ル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４
(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキ
シフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシメトキ
シフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチオメト
キシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチオメト
キシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベン
ジル)−６−(４−プロポキシフェニル)チエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−３−酢酸および２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジ
オキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベンジル)−
６−〔４−(２−オキソプロポキシ)フェニル〕チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸より選ばれる上記
（１７）記載の化合物、（２８）一般式（II）

【化８】〔式中、Ｒ^2'は置換基を有していてもよい炭化水素残基
を、Ｒ³は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介
する基を、Ｒ^4'はそれぞれ置換基を有していてもよいア
リール基、シクロアルキル基、複素環基または式−ＣＯ
ＯＲ^5'（式中、Ｒ^5'は水素または低級アルキル基を示
す。）で表される基を、Ｒ⁷は水素または置換基を有し
ていてもよい炭化水素残基を、Ｗは化学結合もしくは介
在基を、ｎは１〜３の整数を示す。〕で表される化合物
またはその塩を塩基で処理することを特徴とする上記
（１７）記載の化合物でＲ^1'が水素、Ｒ²が置換基を有
していてもよい炭化水素残基である化合物またはその塩
の製造法、（２９）一般式（III）

【化９】〔式中、Ｒ^2'は置換基を有していてもよい炭化水素残基
を、Ｒ³は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介
する基を、Ｒ⁷は水素または置換基を有していてもよい
炭化水素残基を、ｎは１〜３の整数を示す。〕で表され
る化合物またはその塩を塩基で処理し、ついで親電子置
換反応に付すことを特徴とする上記（１７）記載の化合
物でＲ^1'が水素、Ｒ²が置換基を有していてもよい炭化
水素残基である化合物またはその塩の製造法および（３
０）一般式（IV）

【化１０】〔式中、Ｒ^2'は置換基を有していてもよい炭化水素残基
を、Ｒ³は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介
する基を、Ｒ^4'はそれぞれ置換基を有していてもよいア
リール基、シクロアルキル基、複素環基または式−ＣＯ
ＯＲ^5'（式中、Ｒ^5'は水素または低級アルキル基を示
す。）で表される基を、Ｗは化学結合もしくは介在基
を、ｎは１〜３の整数を示す。〕で表される化合物また
はその塩と一般式（Ｖ）Ｒ^1''−Ｘ（Ｖ）〔式中、Ｒ^1''は低級アルキル基または式−（ＣＨ₂）ｍ
Ｑ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ'はハロゲン，ニ
トロ，シアノ，アミノ，置換基を有していてもよいカル
ボキシル基，低級アルキレンジオキシまたは式−Ａ−Ｒ
⁵（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ⁵は低級ア
ルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよ
いアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す。〕で表される基を、Ｘはハロゲンを示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る上記（１７）記載の化合物でＲ^1'が低級アルキル基ま
たは式−（ＣＨ₂）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数
を、Ｑ'はハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，置換基
を有していてもよいカルボキシル基，低級アルキレンジ
オキシまたは式−Ａ−Ｒ⁵（式中、Ａは化学結合もしく
は介在基を、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）で表され
る基で置換されていてもよいアリール基、置換基を有し
ていてもよいシクロアルキル基または置換基を有してい
てもよい複素環基を示す。〕で表される基、Ｒ²が置換
基を有していてもよい炭化水素残基である化合物または
その塩の製造法に関する。

【０００６】本発明の化合物およびそれを製造する際の
原料化合物（これらを総称して、本願の化合物と称する
こともある。）について更に詳しく説明する。

【０００７】上記ｎは好ましくは１または２であり、特
に好ましくは１である。上記Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ^2'，Ｒ⁴およ
びＲ⁷で表される置換基を有していてもよい炭化水素残
基おける炭化水素残基としては、例えばアルキル（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，t-
ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ_1-6アルキル）、シ
クロアルキル（例、シクロプロピル，シクロペンチル，
シクロヘキシル等のＣ_3-6シルロアルキル）、アルコキ
シアルキル（例、メトキシメチル，エトキシメチル，エ
トキシブチル，プロポキシメチル，プロポキシヘキシル
等のＣ_1-3アルコキシＣ_1-6アルキル）、ヒドロキシアル
キル（例、ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチル，ヒド
ロキシブチル，ヒドロキシプロピル等のＣ_1-6アルキ
ル）、アルケニル（例、ビニル，ブタジエニル，ヘキサ
トリエニル等のＣ_2-6アルケニル等）、ホルミル、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボニル等の
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル）、アリール（例、フェニ
ル，ナフチル，アントリル等のＣ_6-14アリール）、アラ
ルキル（例、ベンジル，ベンツヒドリール，トリチル等
のＣ_7-20アラルキル）などが挙げられる。該炭化水素残
基が有していてもよい置換基としては、例えばニトロ、
ヒドロキシル、オキソ、チオキソ、シアノ、カルバモイ
ル、カルボキシル、Ｃ_1-4アルコキシ-カルボニル（例、
メトキシカルボニル，エトキシカルボニル等）、スル
ホ、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，よう素）、Ｃ_1-6
アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，s−ブトキ
シ，t−ブトキシ等）、Ｃ_6-12アリールオキシ（例、フ
ェノキシ等）、ハロゲノＣ_6-16アリール（例、ｏ−，ｍ
−またはｐ−クロロフェノキシ，ｏ−，ｍ−またはｐ−
ブロモフェノキシ等）、Ｃ_1-6アルキルチオ（例、メチ
ルチオ，エチルチオ，ｎ−プロピルチオ，イソプロピル
チオ，ｎ−ブチルチオ，ｔ−ブチルチオ等）、Ｃ_6-12ア
リールチオ（例、フェニルチオ等）、Ｃ_1-6アルキルス
ルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスルフィ
ニル等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスル
ホニル，エチルスルホニル等）、アミノ、Ｃ_1-6アシル
アミノ（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ，プロピ
オニルアミノ等）、モノ-またはジ-Ｃ_1-4アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ，エチルアミノ，ｎ−プロピルア
ミノ，イソプロピルアミノ，ｎ−ブチルアミノ，ジメチ
ルアミノ，ジエチルアミノ等）、Ｃ_1-6アシル（例、ホ
ルミル，アセチル，ヘキサノイル等）、Ｃ_6-12アリール
-カルボニル（例、ベンゾイル等）、(a)ハロゲン（例、
フッ素，臭素，塩素，よう素），(b)Ｃ_1-4アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル等）及
び(c)ハロゲノフェノキシ（例、ｏ−，ｍ−またはｐ−
クロロフェノキシ，ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノ
キシ等）などから選ばれた１ないし４個の置換基を有し
ていてもよい例えば２−または３−チエニル、２−また
は３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル，２
−，４−または５−チアゾリル，３−，４−または５−
イソチアゾリル，２−，４−または５−オキサゾリル，
３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，４−ま
たは５−イミダゾリル，１,２,３−または１,２,４−ト
リアゾリル，１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル，２−、３
−または４−ピリジル，２−、４−または５−ピリミジ
ル，３−または４−ピリダニジル，キノリル，イソキノ
リル，インドリル等の炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素
等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５または
６員複素環基、及びＣ_1-10ハロアルキル（例、ジフルオ
ロメチル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル，
トリクロロエチル等）などから選ばれた１ないし５個の
置換基を有していてもよいほか、炭化水素基がシクロア
ルキル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキル
基である場合はＣ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，
プロピル，イソプロピル，ブチル等）などが挙げられ
る。置換の数は１ないし６、好ましくは１ないし３であ
る。

【０００８】上記Ｒ³で表される炭素原子を介する基に
おける炭素原子を介する基としては、例えばアルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，t-ブチル，ペンチル，ヘキシル等のＣ_1-6アルキ
ル）、シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシル等のＣ_3-6シクロアルキル）、
アルコキシアルキル（例、メトキシメチル，エトキシメ
チル，エトキシブチル，プロポキシメチル，プロポキシ
ヘキシル等のＣ_1-3アルコキシＣ_1-6アルキル）、ヒドロ
キシアルキル（例、ヒドロキシメチル，ヒドロキシエチ
ル，ヒドロキシブチル，ヒドロキシプロピル等のＣ_1-6
アルキル）、アルケニル（例、ビニル，ブタジエニル，
ヘキサトリエニル等のＣ_2-6アルケニル等）、ホルミ
ル、カルボキシル、アルコキシカルボニル（例、メトキ
シカルボニル，エトキシカルボニル，t-ブトキシカルボ
ニル等のＣ_1-6アルコキシカルボニル）、シアノ、アミ
ド、モノ，ジアルキルカルバモイル（例、メチルカルバ
モイル，エチルカルバモイル，ヘキシルカルバモイル，
ジメチルカルバモイル，メチルエチルカルバモイル等の
モノ，ジＣ_1-6アルキルカルバモイル）、アミジノ、ア
リール（例、フェニル，ナフチル，アントリル等のＣ
_6-14アリール）、アラルキル（例、ベンジル，ベンツヒ
ドリール，トリチル等のＣ_7-20アラルキル）、炭素原子
に結合手を有する複素環基｛例、２−または３−チエニ
ル，２−または３−フリル，２−または３−ピロリル，
２−、４−または５−オキサゾリル，２−，４−または
５−チアゾリル，３−，４−または５−ピラゾリル，ピ
ロリジニル，２−，４−または５−イミダゾリル，３
−，４−または５−イソオキサゾリル，３−，４−また
は５−イソチアゾリル，３−または５−(１,２,４−オ
キサジアゾリル)，１,３,４−オキサジアゾリル，３−
または５−(１,２,４−チアジアゾリル)，１,３,４−チ
アジアゾリル，４−または５−(１,２,３−チアジアゾ
リル)，１,２,５−チアジアゾリル，１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル，１Ｈ−または２Ｈ−
テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
５員環基；２−，３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシ
ド，２−，３−または４−ピリジル，２−，４−または
５−ピリミジニル，Ｎ−オキシド−２−，４−または５
−ピリミジニル，２−または３−チオモルホリニル，２
−または３−モルホリニル，ピペリジル，ピラニル，チ
オピラニル，１,４−オキサジニル，１,４−チアジニ
ル，１,３−チアジニル，２−または３−ピペラジニ
ル，トリアジニル，オキソトリアジニル，３−または４
−ピリダジニル，ピラジニル，Ｎ−オキシド−３−また
は４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４
個含む６員環基；ベンゾフリル，ベンゾチアゾリル，ベ
ンゾオキサゾリル，ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニ
ル，ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル，イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジル，トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジ
ニル，イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル，１，２，
４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル，ベンゾイミダ
ゾリル，キノリル，イソキノリル，シンノリニル，フタ
ラジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，インドリジ
ニル，キノリジニル，１,８−ナフチリジニル，プリニ
ル，プテリジニル，ジベンゾフラニル，カルバゾリル，
アクリジニル，フェナントリジニル，クロマニル，ベン
ゾオキサジニル，フェナジニル，フェノチアジニル，フ
ェノキサジニル，フタラジニル，ナフチリジリル，フエ
ノキサチイニル，フェナントロリニル，チアントレニル
等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等か
ら選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または
３環性縮合環基等の炭素原子以外に例えば酸素原子、硫
黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む
５ないし８員環またはその縮合環等）などが挙げられ
る。上記炭素原子を介する基は置換基を有していてもよ
く、該置換基としては、例えば(a)ヒドロキシル、(b)ア
ミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキ
シ等）および(e)ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，よう
素）等から選ばれる１ないし４個で置換されていてもよ
いＣ_6-14アリール（例、フェニル，ナフチル等）；モノ
−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ等）；Ｃ_1-4アシルアミノ（例、ホルミ
ルアミノ，アセチルアミノ等）；ヒドロキシル；カルボ
キシル；ニトロ；Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）；
Ｃ_1-6アルキル-カルボニルオキシ（例、アセトキシ、エ
チルカルボニルオキシ等）及びハロゲン（例、フッ素，
塩素，臭素，よう素）、後述の置換されていてもよい窒
素原子を介する基などが挙げられる。置換の数は１ない
し６、好ましくは１ないし３である。

【０００９】上記Ｒ³で表される窒素原子を介する基に
おける窒素原子を介する基としては、例えばアミノ、−
ＮＲ⁸Ｒ⁹〔式中、Ｒ⁸は水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、複素環基を、Ｒ⁹は水素、アルキルを示
す〕で表される基、窒素原子に結合手を有する複素環基
（例、１Ｈ−１−ピロリル，１−イミダゾリル，ピラゾ
リル，インドリル，１Ｈ−１−インダゾリル，７−プリ
ニル，１−ピロリジニル，１−ピロリニル，１−イミダ
ゾリジニル，ピラゾリジニル，ピペラジニル，ピラゾリ
ニル，１−ピペリジニル，４−モルホリニル，４−チオ
モルホリニル等）などが挙げられる。該アルキル、シク
ロアルキル、アリール、複素環基は上記と同意義を有す
る。該窒素原子を介する基は置換基を有していてもよ
く、該置換基としては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソ
ブチル，sec-ブチル，tert-ブチル等）、Ｃ_2-6アルケニ
ル（例、ビニル，1-メチルビニル，1-プロペニル，アリ
ル等）、Ｃ_2-6アルキニル（例、エチニル，1-プロピニ
ル，プロパルギル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例、シ
クロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシル等）、Ｃ_5-7シクロアルケニル（例、シクロペ
ンテニル，シクロヘキセニル等）、Ｃ_7-11アラルキル
（例、ベンジル，α-メチルベンジル，フェネチル
等）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル，ナフチル等）、
Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，iso-プロポキシ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-
ブトキシ，tert-ブトキシ等）、Ｃ_6-14アリールオキシ
（例、フェノキシ等）、Ｃ_1-6アルカノイル（例、ホル
ミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリル，iso-ブチ
リル等）、Ｃ_6-14アリール-カルボニル（例、ベンゾイ
ル等）、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキ
シ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブチリル
オキシ，iso-ブチリルオキシ等）、Ｃ_6-14アリール-カ
ルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、カルボキ
シル、Ｃ_1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，n-プロポキシカルボニ
ル，iso-プロポキシカルボニル，n-ブトキシカルボニ
ル，イソブトキシカルボニル，tert-ブトキシカルボニ
ル等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ_1-4アルキルカ
ルバモイル（例、N-メチルカルバモイル，N-エチルカル
バモイル，N-プロピルカルバモイル，N-イソプロピルカ
ルバモイル，N-ブチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジ−
Ｃ_1-4アルキルカルバモイル（例、N,N-ジメチルカルバ
モイル，N,N-ジエチルカルバモイル，N,N-ジプロピルカ
ルバモイル，N,N-ジブチルカルバモイル等）、環状アミ
ノカルボニル（例、1-アジリジニルカルボニル，1-アゼ
チジニルカルボニル，1-ピロリジニルカルボニル，1-ピ
ペリジニルカルボニル，N-メチルピペラジニルカルボニ
ル，モルホリノカルボニル等）、ハロゲン（フッ素、塩
素、臭素、よう素）、モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲ
ノ−Ｃ_1-4アルキル（例、クロロメチル，ジクロロメチ
ル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル等）、オ
キソ基、アミジノ、イミノ基、アミノ、モノ−またはジ
Ｃ_1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ，エチルアミ
ノ，プロピルアミノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミ
ノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミ
ノ，ジイソプロピルアミノ，ジブチルアミノ等）、炭素
原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素
原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでい
てもよい３ないし６員の環状アミノ基（例、アジリジニ
ル，アゼチジニル，ピロリジニル，ピロリニル，ピロリ
ル，イミダゾリル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，ピ
ペリジノ，モルホリノ，ジヒドロピリジル，ピリジル，
N-メチルピペラジニル，N-エチルピペラジニル等）、Ｃ
_1-6アルカノイルアミノ（例、ホルムアミド，アセタミ
ド，トリフルオロアセタミド，プロピオニルアミド，ブ
チリルアミド，イソブチリルアミド等）、ベンツアミ
ド，カルバモイルアミノ、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモ
イルアミノ（例、N-メチルカルバモイルアミノ，N-エチ
ルカルバモイルアミノ，N-プロピルカルバモイルアミ
ノ，N-イソプロピルカルバモイルアミノ，N-ブチルカル
バモイルアミノ等）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ_1-4アルキルカル
バモイルアミノ（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミ
ノ，N,N-ジエチルカルバモイルアミノ，N,N-ジプロピル
カルバモイルアミノ，N,N-ジブチルカルバモイルアミノ
等）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキ
シ，エチレンジオキシ等）、-Ｂ(ＯＨ)₂、ヒドロキシ
ル、エポキシ（−Ｏ−）、ニトロ、シアノ、メルカプ
ト、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、ジヒドロキシボリ
ール、スルファモイル、Ｃ_1-6アルキルスルファモイル
（例、N-メチルスルファモイル，N-エチルスルファモイ
ル，N-プロピルスルファモイル，N-イソプロピルスルフ
ァモイル，N-ブチルスルファモイル等）、ジＣ_1-6アル
キルスルファモイル（例、N,N-ジメチルスルファモイ
ル，N,N-ジエチルスルファモイル，N,N-ジプロピルスル
ファモイル，N,N-ジブチルスルファモイル等）、Ｃ_1-6
アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピル
チオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチ
オ，tert-ブチルチオ等）、フェニルチオ、Ｃ_1-6アルキ
ルスルフィニル（例、メチルスルフィニル，エチルスル
フィニル，プロピルスルフィニル，ブチルスルフィニル
等）、フェニルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニ
ル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピ
ルスルホニル，ブチルスルホニル等）、フェニルスルホ
ニルなどが挙げられる。置換の数は１ないし６、好まし
くは１ないし３である。

【００１０】上記Ｒ^4'で表される置換基を有していても
よいアリール基におけるアリール基としては、例えば単
環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられる。
好ましい具体例としては、例えばフェニル、ナフチル、
アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどの
Ｃ_6-14アリール基などが挙げられ、なかでもフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。また、該
アリール基は、それぞれ適当な置換基を１個以上、好ま
しくは１〜３個有していてもよく、該置換基としては、
例えば炭素数１〜３のアルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピルなど）、炭素数２〜４のアルケニル基
（例、ビニル基、アリル、２-ブテニルなど）、炭素数
３〜４の低級アルキニル基（例、プロパルギル、２-ブ
チニルなど）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルなど）、アリール基（例、フェニル、ナフチ
ルなど）、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の
芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルな
ど）、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１
ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし９員の非芳
香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキ
セタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフ
リル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルな
ど）、炭素数７〜１０個のアラルキル基（例、ベンジ
ル、フェニルエチルなど）、アミノ基、Ｎ-モノ置換ア
ミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノなど炭素数１〜６個のモノアルキルアミノ基な
ど）、Ｎ,Ｎ-ジ置換アミノ基（例、ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基などの炭素数１〜６個のアルキル基で
置換されたＮ,Ｎ-ジ置換アミノ基など）、アミジノ基、
アシル基（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルな
どの炭素数１〜８個のアルキルカルボニル基、例えばベ
ンゾイルなどの炭素数６〜１４個のアリールカルボニル
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
どの炭素数７〜８個のアラルキルカルボニル基など）、
カルバモイル基、Ｎ-モノ置換カルバモイル基（例えば
メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカ
ルバモイルなどの炭素数１〜６個のアルキルカルバモイ
ル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基（例えばジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどの炭素数
１〜６個のアルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置換カルバ
モイル基など）、スルファモイル基、Ｎ-モノ置換スル
ファモイル基（例えばメチルスルファモイル、エチルス
ルファモイル、プロピルスルファモイル基などの炭素数
１〜６個のアルキル基を有するＮ-アルキルスルファモ
イル基など）、Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基（例えば
ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなど
の炭素数１〜６個のアルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置
換スルファモイル基など）、カルボキシル基、炭素数１
〜３のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなど）、ヒドロキシル基、置換
基（例、炭素数１〜３の低級アルキル基、ハロゲン、炭
素数１〜３のアルキルチオ、水酸基など）を有していて
もよい炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシなど）、炭素数２〜４のアルケニル
オキシ基（例、ビニルオキシ、アリルオキシなど）、シ
クロアルキルオキシ基（例えばシクロプロピルオキシ、
シクロエチルオキシなどの炭素数３〜７個のアラルキル
オキシ基など）、アラルキルオキシ基（例えばベンジル
オキシなど炭素数７〜１０個のアラルキルオキシ基な
ど）、アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチ
ルオキシなど）、メルカプト基、炭素数１〜３のアルキ
ルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
など）、アラルキルチオ基（例えばベンジルチオなどの
炭素数７〜１０個のアラルキルチオ基など）、アリール
チオ基（例えばフェニルチオ、ナフチルチオなど）、炭
素数１〜３の低級アルキレンジオキシ（例、メチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシな
ど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニト
ロソ基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、よう素）
などが挙げられる。

【００１１】上記Ｒ^4'およびＱ'で表される置換基を有
していてもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキ
ル基としては、例えば炭素数３〜１０個のシクロアルキ
ル基や炭素数３〜１０個のビシクロアルキル基が挙げら
れる。それらの具体例としては、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２,２,
１〕ヘプチル、ビシクロ〔２,２,２〕オクチル、ビシク
ロ〔３,２,１〕オクチル、ビシクロ〔３,２,１〕ノニ
ル、ビシクロ〔４,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,３,
１〕デシルなどが挙げらる。なかでも、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルが好適である。該シクロアルキル基
の置換基は、前記のアリール基の置換基と同意義であ
る。

【００１２】上記Ｒ^4'およびＱ'で表される置換基を有
していてもよい複素環基における複素環基としては、例
えば環系を構成する原子（環原子）として、酸素
（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、及び窒素（Ｎ）から選ばれる１な
いし４個のヘテロ原子を有する５ないし１３員環の芳香
族複素環基、または飽和あるいは不飽和の非芳香族複素
環基（脂肪族複素環基）などが挙げられる。芳香族複素
環基の好適なものとして、例えばフリル、チエニル、ピ
ロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,
２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリ
ル、１,３,４-オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,
３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,
４-チアジアゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４
-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳
香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベン
ゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソ
インドリル、１Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、１,２-ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、１,２-ベンゾイソチアゾリル、
１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、
シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラ
ジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カ
ルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-
カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェ
ノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チ
アントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、
インドリジニル、ピロロ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、ピ
ラゾロ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピ
リジル、イミダゾ〔１,５-ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリ
ミジニル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ａ〕ピリジ
ル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-ｂ〕ピリダジニルな
どの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。非芳香族複
素環基として好適には、例えばオキシラニル、アゼチジ
ニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テト
ラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒド
ロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニルなどが挙げられる。また、該複素環基は適当な置
換基を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよ
く、該置換基は前記のアリール基の置換基と同意義であ
る。

【００１３】上記Ｑ'における置換基を有していてもよ
いカルボキシル基における置換基としては、例えばアル
キル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環
基等が挙げられ、これらは前記と同意義を有する。上記
Ｑ'における低級アルキレンジオキシとしては、例えば
Ｃ_1-6アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エ
チレンジオキシ，プロピレンジオキシ，２，２−ジメチ
ルメチレンジオキシ等）が挙げられる。上記Ｑ'におけ
るアリール基は、前記と同意義を有する。上記Ｒ^1'，Ｒ
^1''，Ｒ⁵，Ｒ^5'およびＲ⁶で表される低級アルキルとし
ては、例えばＣ_1-6アルキル（例、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，t-ブチル，ペンチル，
ヘキシル等）が挙げられる。

【００１４】上記ＷおよびＡで表される介在基として
は、例えばＣ_1-4アルキレン（例、メチレン，エチレン
等）、Ｃ_1-6アルケニレン（例、ビニレン，ブタジエニ
レン等）、−(ＣＨ₂)ｃＮＲ¹⁰−〔式中、ｃは０〜３の
整数を、Ｒ¹⁰は水素またはＣ_1-6アルキル（例、メチ
ル，エチル，ブチル等）を示す〕で表される基、−ＣＯ
−、−ＣＯＮＲ¹⁰−（式中、Ｒ¹⁰は前記と同意義を有す
る）で表される基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ¹⁰Ｓ(Ｏ)ｅ
−（式中、ｅは０〜２の整数を示し、Ｒ¹⁰は前記と同意
義を有する）で表される基などが挙げられる。

【００１５】Ｒ¹は、水素または置換基を有していても
よいアルキル基が好ましい。特に水素または式−(Ｃ
Ｈ₂)ｍＱ（式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑは置換基を有
していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい
シクロアルキル基または置換基を有していてもよい複素
環基を示す。）で表される基が特に好ましい。置換基を
有していてもよいアルキル基におけるアルキル基として
はＣ_1-6アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，
ブチル，ｔ−ブチル，ヘキシル等）、特にＣ_1-3アルキ
ル基が好ましい。置換基としては、前記置換基を有して
いてもよい炭化水素残基が有していてもよい置換基と同
意義を有する。置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいシクロアルキル基および置換
基を有していてもよい複素環基は前記と同意義を有す
る。Ｑは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、置換基
を有していてもよいカルボキシル基、低級アルキレンジ
オキシまたは式−Ａ−Ｒ⁶（式中、ＡおよびＲ⁶は前記と
同意義を有する。）で表される基で置換されていてもよ
いアリール基が好ましい。該置換基を有していてもよい
カルボキシル基および低級アルキレンジオキシは前記と
同意義を有する。該アリール基は、Ｃ_6-12アリール基
（例フェニル，ナフチル等）、特にフェニル基が好まし
い。

【００１６】Ｒ²は、水素またはアルキル基が好まし
い。より好ましくは、水素またはＣ_1-6アルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ｔ−ブチ
ル，ヘキシル等）であり、水素が特に好ましい。Ｒ
³は、水素、アルキル基またはアルキル基またはアリー
ル基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基が
好ましい。より好ましくは、Ｃ_1-6アルキル基（例、メ
チル，エチル，プロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ヘキシ
ル等）であり、Ｃ_1-3の低級アルキル基（例、メチル，
エチル，プロピル等）が特に好ましい。アルキル基また
はアリール基でモノあるいはジ置換されていてもよいア
ミノ基におけるアルキル基は、炭素数１〜４のアルキル
基（例、メチル，エチル，ブチル等）好ましい。またア
リール基は、炭素数６〜１２のアリール基（例、フェニ
ル，ナフチル等）が好ましい。

【００１７】Ｒ⁴は、それぞれ前述の置換基を有してい
てもよい、アリール基、シクロアルキル基、複素環基ま
たはアルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ル，ヘキシル等のＣ_1-6アルキル基）でエステル化され
ていてもよいカルボキシル基が好ましい。さらに、アル
コキシ基（例、メトキシ，エトキシ，ブトキシ，ヘキシ
ルオキシ等のＣ_1-6アルコキシ基）またはアルキルチオ
基（例、メチルチオ，エチルチオ，ブチルチオ，ヘキシ
ルチオ等のＣ_1-6アルキルチオ基）で置換されていても
よいアリール基（例、フェニル，ナフチル等のＣ_6-12ア
リール基）が特に好ましい。該アリール基としては、フ
ェニルが特に好ましい。

【００１８】Ｗは、化学結合、または式−Ｓ(Ｏ)f−
（式中、ｆは０〜２の整数を示す。），式−ＣＯ−もし
くは式−ＣＯＮＲ¹¹−〔式中、Ｒ¹¹は低級アルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル等のＣ_1-4ア
ルキル基）を示す。〕で表される介在基が好ましい。特
に好ましくは、化学結合である。Ｒ^1'は、式−（Ｃ
Ｈ₂）ｍＱ''〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ''は式−
Ａ−Ｒ⁵（式中、ＡおよびＲ⁵は前記と同意義を有す
る。）で表される基で置換されていてもよいアリール基
を示す。〕で表される基が好ましい。該アリール基はＣ
_6-12（例、フェニル，ナフチル等）が好ましく、フェニ
ルが特に好ましい。

【００１９】Ｒ^4'は、前述の置換基を有していてもよい
アリール基が好ましい。さらにアルコキシ基（例、メト
キシ，エトキシ，ブトキシ，ヘキシルオキシ等のＣ_1-6
アルコキシ基）またはアルキルチオ基（例、メチルチ
オ，エチルチオ，ブチルチオ，ヘキシルチオ等のＣ_1-6
アルキルチオ基）で置換されていてもよいアリール基が
より好ましい。該アリール基は、前記と同意義を有する
が、Ｃ_6-12アリール基（例、フェニル，ナフチル，アン
トリル等）、特にフェニルが好ましい。

【００２０】上記一般式（Ｉ），（Ｉ'）で表される化
合物またはそれらの塩の好ましい具体例として、例え
ば、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−
(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メトキシ
ベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−
メトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）チ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メトキシメト
キシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチオメト
キシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−メチルチオメト
キシフェニル)−１−(２−メトキシベンジル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベン
ジル)−６−(４−プロポキシフェニル)チエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−３−酢酸および２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジ
オキソ−５−メチル−１−(２−メチルチオベンジル)−
６−〔４−(２−オキソプロポキシ)フェニル〕チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはそれらの塩
が挙げられる。

【００２１】上記化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ’）または
その塩は、例えば次のようにして製造することができ
る。（ａ）一般式（II'）

【化１１】（式中、Ｒ^2'，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁷，Ｗおよびｎは前記と同
意義を有する。）で表されるまたはその塩を、塩基で処
理することにより閉環反応を行い、化合物（Ｉ）でＲ¹
が水素、Ｒ²が置換基を有していてもよい炭化水素残基
である化合物（IV'）またはその塩を製造することがで
きる。反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。該溶媒としては、例えばメタノール，エタノール，
イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン，テト
ラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。塩基とし
ては、例えばナトリウムメチラート，ナトリウムエチラ
ート，ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシド、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属
が用いられる。使用する塩基の量は、化合物（II'）１
当量に対し約１．１〜５当量、好ましくは約１．５〜３
当量を用いる。反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰
点温度、好ましくは約２５℃〜使用溶媒の沸騰点温度で
ある。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１０分
〜２日である。

【００２２】（ｂ）化合物（III）またはその塩を、塩
基で処理することにより閉環反応を行い、次いで親電子
置換反応に付し式−ＷＲ⁴（式中、ＷおよびＲ⁴は前記と
同意義を有する。）で表される基を導入することによ
り、化合物（IV'）またはその塩を製造することができ
る。閉環反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。該溶媒としては、例えばメタノール，エタノー
ル，イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン，
テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。塩基
としては、例えばナトリウムメチラート，ナトリウムエ
チラート，ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金
属アルコキシド、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ
金属が用いられる。使用する塩基の量は、化合物（Ｉ
Ｉ）１当量に対し約１．１〜５当量、好ましくは約１．
５〜３当量を用いる。反応温度は、約１０℃〜使用溶媒
の沸騰点温度、好ましくは約２５℃〜使用溶媒の沸騰点
温度である。反応時間は、数分から数日、好ましくは約
１０分〜２日である。親電子置換反応としては、自体公
知の親電子置換反応が挙げられる。具体的には、例えば
ニトロ化反応（例、発煙硝酸−濃硫酸、硝酸ナトリウム
−濃硫酸を用いる反応）、アシル化反応（例、酸クロリ
ド−塩化アルミニウムを用いる反応）、ホルミル化反応
（例、オキシ塩化リン−ジメチルホルムアミドあるいは
Ｎ−メチルホルムアニリドを用いる反応）、ハロゲン化
反応（例、Ｎ−ブロモサクシニミド、臭素−ピリジン、
スルフリルクロリドを用いる反応）などが挙げられる。
親電子置換反応は、自体公知の方法によって行なうこと
ができる。具体的には、例えば以下の条件で行なう。ニ
トロ化反応：発煙硝酸−濃硫酸、硝酸ナトリウム−濃硫
酸、硝酸カリウム−濃硫酸中、約０〜８０℃で行われ
る。アシル化反応：アルカノイルクロリド（例、アセチ
ルクロリド，プロピオニルクロリド等）と反応に悪影響
を及ぼさない溶媒（例、ニトロベンゼン、ニトロメタ
ン、二硫化炭素等）中、ルイス酸触媒（例、塩化アルミ
ニウム、四塩化チタン等）を用い、約０〜１００℃で行
われる。ホルミル化反応：オキシ塩化リン−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、オキ
ザリルクロリド−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルホルムアニリド、塩化チオニル−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリドを用い、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,
２−ジクロルエタン等）中あるいは無溶媒で、約１５〜
１３０℃で行われる。ハロゲン化反応：スルフリルクロ
リド、Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロモサクシニミ
ド、臭素、塩素、よう素を用い、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒（例、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、１,２−ジクロルエタン、ピリジン、ベンゼン、
トルエン、キシレン等）中、約１５〜１３０℃で行われ
る。上記のようにして親電子置換反応により導入した置
換基を、所望によりさらに官能基変換反応に付すことも
できる。該官能基変換反応としては、自体公知の官能基
変換反応が用いられる。具体的には、例えば還元反応、
アシル化反応、スルホニル化反応、アルキル化反応、ジ
アゾカップリング化反応、ウィティッヒ反応、ハロゲン
化反応、ハロゲン体とグリニャール試薬との反応，有機
亜鉛試薬，有機ホウ素試薬あるいは有機スズ試薬とのカ
ップリング反応などが挙げられる。

【００２３】（ｃ）上記（ａ）および（ｂ）で製造した
化合物（IV'）またはその塩と一般式（Ｖ'）Ｒ^1'''−Ｘ（Ｖ'）（式中、Ｒ^1'''は置換基を有していてもよい炭化水素残
基を、Ｘはハロゲンを示す。）で表される化合物または
その塩とを反応させることにより、化合物（Ｉ）でＲ²
が置換基を有していてもよい炭化水素残基である化合物
（VI）またはその塩を製造することができる。Ｒ^1'''で
表される置換基を有していてもよい炭化水素残基は、前
記と同意義を有する。Ｘで表されるハロゲンは、フッ
素，塩素，臭素およびよう素である。反応は、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、
例えばテトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル
類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水
素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド等
が挙げられる。反応は塩基性条件下（例えば炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−
ブトキシドなどの存在下）で行なうことが好ましい。化
合物（Ｖ'）の使用量は、化合物（IV'）１当量に対し、
約１〜５当量、好ましくは約１．１〜２．５当量であ
る。塩基を用いる場合、その使用量は、化合物（IV'）
１当量に対し、約１〜５当量、好ましくは約１．１〜３
当量である。反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点
温度、好ましくは約２０〜１３０℃である。反応時間
は、数分〜数日、好ましくは約１５分〜２日である。

【００２４】（ｄ）上記（ｃ）で製造される化合物（V
I）またはその塩を、Ｒ^2'を水素に変換する反応に付
し、化合物（Ｉ）でＲ²が水素である化合物（VII）また
はその塩を製造することができる。該Ｒ^2'を水素に変換
する反応としては、例えば加水分解反応が挙げられる。
該加水分解反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で
化合物（VI）またはその塩を塩基と反応することにより
行われる。該溶媒としては、メタノール，エタノール，
イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロフ
ラン，ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。塩基
としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化カルシウム，
水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸カリ
ウム，炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩などが
用いられる。塩基の使用量は、化合物（VI）１当量に対
し、約１〜１０当量、好ましくは約１．５〜５当量であ
る。反応温度は、約１０℃〜使用溶媒の沸騰点温度、好
ましくは約１５〜１００℃である。反応時間は、数分〜
数日、好ましくは約１５分〜２日である。

【００２５】上記製造法に用いられる原料化合物（I
I），（III）およびそれらの塩は、例えば次のＡまたは
Ｂ法により製造することができる。１．Ａ法：一般式（VIII）

【化１２】（式中、Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁷，Ｗおよびｎは前記と同意義を
有する。）で表される化合物またはその塩、または一般
式（VIII'）

【化１３】（式中、Ｒ³およびＲ⁷は前記と同意義を有する。）で表
される化合物またはその塩とイソシアナートエステル誘
導体とを反応させる方法。該イソシアナートエステル誘
導体は、例えば式Ｒ⁷ＯＯＣ−（ＣＨ₂）ｎ−ＮＣＯ（式
中、Ｒ⁷およびｎは前記と同意義を有する。）で表され
るイソシアナートエステル誘導体が挙げられる。化合物
（VIII），（VIII'）およびそれらの塩とイソシアナー
ト誘導体との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジオキサン、ベ
ンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、ト
ルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃、好ましくは
約２５〜１３０℃で行われる。イソシアナート誘導体
は、化合物（VIII）または（VIII'）１当量に対し、約
１〜５当量、好ましくは約１．１〜２．５当量を用い
る。反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜
約２日である。

【００２６】２．Ｂ法：化合物（VIII），（VIII'）お
よびそれらの塩とホスゲンあるいはその等価体〔例、ビ
ス（トリクロロメチル）カーボネート等のトリホスゲ
ン、トリクロロメチルクロロフォルメート等のジホスゲ
ンなど〕と反応させて製造されるイソシアナート誘導体
にアミン〔例、式Ｒ⁷ＯＯＣ−（ＣＨ₂）ｎ−ＮＨ₂（式
中、Ｒ⁷およびｎは前記と同意義を有する。）で表され
る化合物など〕を付加する方法。化合物（VIII），（VI
II'）およびそれらの塩とホスゲンあるいはその等価体
との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、１,２−ジクロルエタン、クロロホルム）中、
約１５〜１３０℃、好ましくは約２５〜１３０℃で行わ
れる。ホスゲンあるいはその等価体は、化合物（VIII）
または（VIII'）１当量に対し、約０．５〜２当量、好
ましくは約０．９〜１．１当量を用いる。反応時間は、
数分から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。ア
ミンの付加反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、ト
ルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃、好ましくは
約２５〜１３０℃で行われる。アミンは、化合物（VII
I）または（VIII'）１当量に対し、約１〜５当量、好ま
しくは約１．１〜３当量を用いる。反応時間は、数分か
ら数日、好ましくは約１５分〜約２日である。

【００２７】なお、上記反応で用いられる化合物（VII
I）またはその塩は次のようにして製造できる。活性な
メチレン基を持つケトンあるいはアルデヒド〔例、式Ｒ
³−ＣＯ−ＣＨ₂−ＷＲ⁴（式中、Ｒ³，Ｒ⁴およびＷは前
記と同意義を有する。）で表される化合物（IX）〕に、
カール・ゲバルトらの方法ケミッシェ・ベリヒテ（Che
m. Ber.）99, 94-100 (1966)(K.Gewald, E.Schinke and
H.Bettcher)に記載の方法に従い、シアノ酢酸エステル
誘導体および硫黄を反応させ化合物（VIII）またはその
塩へと変換することができる。即ち、ケトン（例、化
合物（IX）でＲ³が炭素原子もしくは窒素原子を介する
基である化合物）を用いる場合、酢酸と酢酸アンモニウ
ムの存在下、シアノ酢酸エステル誘導体と反応に悪影響
を及ぼさない溶媒（例、ベンゼン，トルエン等）中、加
熱還流して、一旦アルキリデンシアノ酢酸エステル誘導
体とした後、硫黄および塩基（例、トリエチルアミン，
エチルジイソプロピルアミン，ジメチルアミノピリジン
等の有機塩基など）の存在下、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒（例、メタノール，エタノール等）中、加熱
（例、約５０〜８０℃）して２−アミノチオフェン誘導
体〔化合物（VIII）でＲ³が炭素原子もしくは窒素原子
を介する基である化合物〕を得ることができる。また、
アルデヒド〔例、化合物（IX）でＲ³が水素原子である
化合物〕の場合、シアノ酢酸エステル誘導体、硫黄およ
び塩基（例、トリエチルアミン，エチルジイソプロピル
アミン等の有機塩基など）の存在下、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒（例、ジメチルホルムアミド，ジメチルス
ルホキシドなど）中、加熱（例、約５０〜８０℃）して
２−アミノチオフェン誘導体〔化合物（VIII）でＲ³が
水素である化合物〕を製造することができる。また、化
合物（VIII'）は、カール・ゲバルトらの方法ケミッシェ
・ベリヒテ（Chem. Ber.）,98, 3571-3577 (1965)（K.G
ewald），ケミッシェ・ベリヒテ（Chem. Ber.），99, 2
712-2715 (1966)（K.Gewald and E.Schinke）により合
成できる。上記製造法において、Ｒ¹はＲ^1'で表される
基、Ｒ^1'''はＲ^1''で表される基、Ｒ⁴はＲ^4'で表される
基であることが好ましい。

【００２８】このようにして得られる本発明の化合物の
塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好まし
い。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるい
は有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマー
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸など）との塩などが用いられる。さらに本発明の化合
物（Ｉ）が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、
化合物（Ｉ）は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩、アンモニアなど）又は有機塩基
（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と塩を形成
してもよい。

【００２９】かくして得られる本発明の化合物又はその
塩は、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの
通常の分離手段により単離、精製することができる。か
くして化合物（Ｉ）または（I'）が遊離体で得られた場
合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によ
って塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合に
は、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、
遊離体又は、他の塩に変換することができる。前記化合
物（ＩＩ）〜（IX）の塩も化合物（Ｉ）の塩と同様な塩
が用いられる。本発明の化合物又はその塩が光学活性体
である場合は、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に
分離することができる。

【００３０】本発明の化合物は、低毒性であるので安全
に用いることができる。本発明のエンドセリン拮抗剤
は、例えば温血哺乳動物（例、ラット、マウス、ウサ
ギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒトなど）のエンドセリ
ン拮抗剤として用いることができる。具体的には、例え
ば急性腎不全，心筋梗塞，肝障害，狭心症，脳梗塞，脳
血管攣縮，高血圧症，腎臓疾患，喘息，異形狭心症，レ
イノー症候群，肺高血圧，外科手術ショック，慢性心不
全，動脈硬化症，心臓肥大，偏頭痛等の疾患の治療剤と
して、臓器（例、肝臓）の手術または移植に起因する臓
器の機能低下の予防または治療剤としてさらに、経皮経
管冠動脈形成術（PTCA）後の血管再狭窄の予防剤として
安全に用いることができる。特に急性腎不全，心筋梗
塞，肝障害，高血圧症，肺高血圧の治療剤として、臓器
（例、肝臓）の手術または移植に起因する臓器の機能低
下の予防または治療剤として，PTCA後の血管再狭窄の予
防剤として有効である。

【００３１】化合物（Ｉ）またはその塩を例えばヒトに
投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物と
して経口的または非経口的に安全に投与することができ
る。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤
（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸
坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤は、製
剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に
より製造することができる。本発明の化合物（Ｉ）また
はその塩は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アト
ラスパウダー社製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ
製）ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールな
ど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、
ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤
に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油な
どの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あ
るいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすること
ができる。

【００３２】経口投与製剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明に化合物（Ｉ）またはその塩をたとえば
賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００な
ど）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味
のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体
公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤
とすることができる。そのコーティング剤としては、例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイ
ーン８０、ブルロニックＦ６８、セルロースアセ
テートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテート
サクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，
メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、
ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性
製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分
離を目的として、自体公知の方法により中間相を設ける
ことが好ましい。

【００３３】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を固状、半固状
または液状の外用投与剤とすることができる。たとえ
ば、上記固状のものとしては、化合物（Ｉ）またはその
塩をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マン
ニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤
（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合
体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上
記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様
で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、
水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよ
い。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、
リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防
腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよ
い。たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を油性または水性の
固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。
上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪
酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイ
ナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸
〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ド
イツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、
綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤として
は、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリ
コール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セ
ルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体な
どが挙げられる。一日投与量は、症状の程度；患者の年
齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間隔、医薬製
剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異
なり、特に限定されないが、通常、温血哺乳動物１ｋｇ
体重あたり約０.０１〜１５０ｍｇ、好ましくは約０.１
〜１００ｍｇであり、更に好ましくは０.５〜５０ｍｇ
であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。

【００３４】

【実施例】以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるべきものでは
ない。¹Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメ
チルシランを用いて、バリアン GEMINI 200（２００Ｍ
Ｈｚ）型スペクトルメーターまたはブルッカ AM-500
（５００ＭＨｚ）型スペクトロメーターで測定し、全δ
値をppmで示した。また、以下に用いる記号は次のよう
な意味を有する。 s：シングレット，d：ダブレット，t：トリプレット，
q：カルテット，dt：ダブルトリプレット，m：マルチレ
ット，br：幅広い，J：結合定数参考例１２−アミノ−５−フェニルチオフェン−３−カルボン酸
エチルエステルの製造：シアノ酢酸エチル(６.１g，５
０mmol)、硫黄(１.６１g，５０mmol)、トリエチルアミ
ン(３.５ml，２５mmol)、ジメチルホルムアミド(１０m
l)の混合物に、４５℃でかくはんしながら、フェニルア
セトアルデヒド(５０％ジエチルフタレート溶液; １２.
０５ｇ，５０mmol)を２０分間で滴下した。４５℃で９
時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られた残さを
酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥
(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エーテル-
へキサンから結晶化させて微黄色板状晶(５.５５ｇ，４
５％)を得た。ｍｐ 124.5-125.5℃ (文献値; 123-124℃). ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
4.30 (2H, d, J=7.1Hz),5.97 (2H, br), 7.17-7.46 (6
H, m). IR (KBr): 3448, 3320, 1667, 1590, 1549 cm^-1.

【００３５】参考例２２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造:４-
メトキシフェニルアセトン(１６.５ｇ，０.１０mol)、
シアノ酢酸エチル(１２.２ｇ，０.１０mol)、酢酸アン
モニウム(１.５５ｇ，２０mmol)、酢酸(４.６ｍｌ，８
０mmol)およびベンゼン(２０ml)の混合物を、ディーン
スターク装置で生成する水を除きながら、２４時間加熱
還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さをジクロ
ルメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し
乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残さのエタノール(３０ml)溶液に、硫黄(３.２１ｇ，
０.１０mol)とジエチルアミン(１０.４ml，０.１０mol)
を加え、５０〜６０℃で２時間かくはんした後、反応液
を濃縮して得られる残さを酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下
に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、エーテル-へキサンから結晶化させて、淡
黄色板状晶(１１.５ｇ，４０％)を得た。ｍｐ 79-80℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.28(3H, s), 3.83 (3H,s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz),
6.05 (2H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d,
J=8.8Hz). IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485
cm^-1. FAB-MS m/z: 291 (M⁺).

【００３６】参考例３２−アミノ−４−メチル−５−フェニルチオフェン−３
−カルボン酸エチルエステルの製造：参考例２に記載し
た方法と同様にして、４-フェニルアセトンの代わりに
フェニルアセトン(１１.６ｇ，８６.５mmol)を用い、シ
アノ酢酸エチル(１０.５ｇ，８６.５mmol)、酢酸アンモ
ニウム(１.３４ｇ，１７.４mmol)、酢酸(３.９６ml，６
９.２mmol)、硫黄(２.７８ｇ，８６.５mmol)およびジエ
チルアミン(８.９５ml，８６.５mmol)から、無色針状晶
(９.０５ｇ，４０％)を得た。ｍｐ 64-65℃ (エーテル-ヘキサンより再結晶, 文献値;
95℃). ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.33 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 6.09 (2H, b
r), 7.24-7.42 (5H, m). IR (KBr): 3388, 3278, 1665, 1584, 1549, 1481 cm^-1.

【００３７】参考例４２−アミノ−４−メチル−５−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエス
テルの製造：参考例２に記載した方法と同様にして、４
-フェニルアセトンの代わりに３，４−メチレンジオキ
シフェニルアセトン(５．３４ｇ，３０mmol)を用い、シ
アノ酢酸エチル(３．６５ｇ，３０mmol)、酢酸アンモニ
ウム(０．４６ｇ，６mmol)、酢酸(１．３７ml，２４mmo
l)、硫黄(０．９０ｇ，２８．２５mmol)およびジエチル
アミン(２．９２ml，２８．２５mmol)から、淡黄色粉末
状晶(２．９０ｇ，３４％)を得た。¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.29 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 5.99 (2H, s),
6.82 (3H, s).

【００３８】参考例５２−アミノ−４−メチル−５−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの
製造：参考例２に記載した方法と同様にして、４-フェ
ニルアセトンの代わりに３，４−ジメトキシフェニルア
セトン(５．０ml，２８．７mmol)を用い、シアノ酢酸エ
チル(０．４４ｇ，５．７４mmol)、酢酸アンモニウム
(３．４９ｇ，２８．７mmol)、酢酸(１．３２ml，２
３．０mmol)、硫黄(０．９０ｇ，２８．０mmol)および
ジエチルアミン(２．９ml，２８．０mmol)から、淡黄色
粉末状晶(３．０９ｇ，３４％)を得た。¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.38 (3H, t, J=7.1Hz),
2.30 (3H, s), 3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 4.32 (2H,
q, J=7.1Hz), 6.07 (2H, s), 6.74-6.89 (3H,m).

【００３９】参考例６２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチルチエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造:
２−アミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸
エチルエステル(１０.０ｇ，５４．０mmol)のピリジン
溶液(２５ml)にエチルイソシアナートアセテート(９．
１ml，８１．１mmol)を４５〜５０℃で滴下し、さらに
２時間かくはんした。反応液を濃縮乾固して得られた残
さを酢酸エチル-稀塩酸で分配した。水層を酢酸エチル
で抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(Ｍｇ
ＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを
酢酸エチルから再結晶して無色針状結晶（１６．１ｇ）
を得た。この結晶（１２．０ｇ，３８．２mmol)をエ
タノール(１５０ml)に懸濁させ、これにナトリウムエト
キシド〔金属ナトリウム(１．９５ｇ，８４．８mmol)と
エタノール(７０ml)から調製〕を加えた後、室温で１時
間かくはんした。反応液に氷冷下２Ｎ塩酸(４５ml)を加
え、エタノールを減圧下留去した。析出した結晶をろ取
し、水−エタノールで洗い、五酸化リン上で減圧下に乾
燥し、エタノールから再結晶して無色針状結晶（９．５
０ｇ，９３％）を得た。ｍｐ 229-230℃.

【００４０】参考例７２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−ニトロ−５−メチル
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエス
テルの製造：参考例６で得られた化合物(４．０ｇ，１
４．９mmol)に濃硫酸（１５ml)を加え、氷冷下硝酸ナト
リウム（１．３３g，１５．７mmol）の濃硫酸（２５ml)
溶液を１５分間かけて滴下した。滴下終了後も氷冷下１
時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチル−テト
ラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。抽出液を食塩水で
洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して白色固体(４．０８ｇ，８６％)を得た。得られ
た固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して黄色針状
結晶を得た。ｍｐ 214-215℃. ¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆) δ: 1.35 (3H, t, J=7.1H
z), 2.95 (3H,s), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.75 (2H,
s), 10.66(1H, brs). IR (KBr): 3530, 1760, 1719, 1676, 1549, 1444, 1321
cm^-1.

【００４１】参考例８２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベン
ジル)−５−メチル−６−ニトロチエノ〔２,３−ｄ〕ピ
リミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：水素化ナト
リウム(６０％油状物；０．１２５g，３．１３mmol)の
ジメチルホルムアミド(２ml)懸濁液に氷冷窒素気流下、
参考例７で得られた化合物(０.９１２ｇ，５．８７mmo
l)のジメチルホルムアミド(６ml)溶液を滴下した。同温
で２０分間かくはん後、2-メトキシベンジルクロリド
(０．９２ｇ，５．８７mmol)のジメチルホルムアミド
(１ml)溶液を滴下した。反応液を室温で１２時間、６０
℃で２４時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られ
る残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分配し
た。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩
水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して淡黄色固体(０.７０ｇ，５６％)を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色粉末結晶を得
た。ｍｐ 175-177℃ . ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.2Hz),
2.97 (3H, s), 3.90(3H,s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz),
4.79 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.90-6.97 (2H, m),
7.17-7.37 (2H, m). IR (KBr): 2970, 1740, 1721, 1678, 1547, 1489 cm^-1.

【００４２】参考例９２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メチルチオベ
ンジル)−５−メチル−６−ニトロチエノ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：参考例８
に記載した方法と同様にして、２-メトキシベンジルク
ロリドの代わりに２-メチルチオベンジルクロリド
（１．２４ｇ，７．１８mmol)を用い、淡黄色粉末状晶
（１．３３ｇ，６２％）を得た。¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz),
2.57 (3H, s), 2.98(3H,s), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz),
4.82 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.99-7.36 (4H, m).

【００４３】参考例１０２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メチルチオベ
ンジル)−５−メチル−６−アセタミドチエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：参考
例９で得られた化合物（１．１０ｇ，２．４５mmol）を
酢酸（５０ml）に溶解させ鉄粉（０．７２ｇ，１２．３
mmol）を加えて、８０℃で４時間撹拌した。反応液を濃
縮して得られる残さを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽
出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体(１．２ｇ)
を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して黄色板状結
晶（０．７９ｇ，７０％）を得た。¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz),
2.16 (3H, s), 2.37(3H,s), 4.26 (2H, s), 4.82 (2
H, q, J=7.1Hz), 5.30 (2H, s), 6.96-7.36 (4H, m),
7.87(1H, s).

【００４４】参考例１１２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベン
ジル)−５−メチル−６−アセタミドチエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：参考
例８で得られた化合物から参考例１０に記載した方法と
同様にして、無色粉末状晶（０．０９ｇ，２９％）を得
た。ｍｐ 233-234℃ . ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz),
2.16 (3H, s), 2.34(3H,s), 3.91(3H, s), 4.27 (2H,
q, J=7.1Hz), 4.80 (2H, s), 5.18 (2H, s),6.81-6.9
0 (2H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 7.20-7.28(1H, m),
8.11(1H, s). IR (KBr): 3296, 1760, 1700, 1644, 1586, 1553, 1493
cm^-1.

【００４５】参考例１２２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−ブロモ−５−メ
チルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチル
エステル参考例６で得られた化合物(3.50g,13.05mmol)とN-ブロ
モこはく酸イミド(2.55g,14.35mmol)およびクロロホル
ム(360ml)の混合物を3時間加熱還流した。冷却後、反応
液をクロロホルムと食塩水で分配し、水層をクロロホル
ムで抽出し、有機層をあわせて乾燥(MgSO₄)後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンにより再結晶して白色結晶(3.15g,67%)を得た。 mp 189-190℃.¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.34 (3H, t, J=7.2Hz),
2.40 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz), 4.76 (2H, s),
10.20 (1H, s). IR (KBr): 1748, 1717, 1657, 1572, 1437 cm^-1.

【００４６】参考例１３２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−ブロモ−５−メ
チル−１−（２−メチルチオベンジル）チエノ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：参
考例１２で得られた化合物(2.00g,5.76mmol)のジメチル
ホルムアミド(30ml)溶液に、炭酸カリウム（1.19g,8.64
mmol）、ヨウ化カリウム（0.19g,1.15mmol）、２−メチ
ルチオベンジルクロリド（1.99g,11.52mmol）を加え室
温で16時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を
酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽
出し食塩水で洗浄し乾燥（MgSO₄)後、溶媒を減圧下に留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、白色粉末(2.12g,76%)を得た。 mp 150-151℃.¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz),
2.44 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.24 (2H, q, J=7.1Hz),
4.82 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.97-7.34 (4H,m). IR (KBr): 1746, 1707, 1669, 1475 cm^-1.

【００４７】実施例１２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−フェニルチエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル
（化合物１）の製造:参考例１で得られた化合物(２.０
ｇ，８.０９mmol)のピリジン溶液(８ml)にエチルイソシ
アナートアセテート(１.４ml，１２.５mmol)を滴下し、
４５℃で２時間かくはんした。反応液を濃縮乾固して得
られた残さをエタノール(２０ml)に懸濁させ、これにナ
トリウムエトキシド〔金属ナトリウム(０.３８ｇ，１
６.５mmol)とエタノール(１５ml)から調製〕を加えた
後、室温で３時間かくはんした。反応液に氷冷下２Ｎ塩
酸(１０ml)を加え、エタノールを減圧下留去した。析出
した結晶をろ取し、水−エタノールで洗い、五酸化リン
上で減圧下に乾燥し白色粉末(２.５７ｇ，９６％)を得
た。元素分析用のサンプルとして、得られた粉末をエタ
ノールから再結晶して無色結晶を得た。ｍｐ 279-280.5℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃-DMSO-d₆) δ: 1.29 (3H, t, J=
7.2Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 4.75 (2H, s), 7.26-
7.55 (6H, m), 12.08 (1H, s). IR (KBr): 3140, 2986, 1745, 1725, 1659, 1566, 154
7, 1483 cm^-1.

【００４８】実施例２参考例１、２、３で得られた化合物を原料として、実施
例１に記載した方法と同様の方法で、〔表１〕に列挙し
た化合物を製造した。

【化１４】

【表１】表１の化合物５については、以下に示す方法にても製造
した。２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−メトキシ
フェニル）−５−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−３−酢酸エチルエステルの製造：参考例２で得られ
た化合物(0.58g,2.00mol)とトリホゲン(0.42g,1.40mmo
l)のジオキサン(10ml)溶液を100℃で3時間撹拌した。反
応液を濃乾涸して得られる残渣とエチルグリシン(0.51
g,5.00mmol)のピリジン(10ml)溶液を室温で30分間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮し、ジクロルメタンと希薄塩
酸で分配した。水層をジクロルメタンで抽出し抽出液を
乾燥（MgSO₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。得られた残渣をエタノール(5ml)に懸濁させこれに
ナトリウムエトキシド〔金属ナトリウム(0.07g,3.00mmo
l)とエタノール(3ml)から調製〕を加えた後、室温で3時
間撹拌した。反応液に氷冷下2N 塩酸(4ml)を加え、エタ
ノールを減圧下留去した。析出した結晶をろ取し、水-
エタノールで洗浄し五酸化リン上で減圧下に乾燥し白色
粉末(0.53g,71%)を得た。

【００４９】実施例３２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−(４−
ニトロフェニル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−
酢酸エチルエステル（化合物１０）の製造：実施例２で
得られた化合物４(０.５０ｇ，１.４５mmol)の濃硫酸
(３ml)溶液に氷冷下、硝酸ナトリウム(０.１２５ｇ，
１.４７mmol)の濃硫酸(３.５ml)溶液を滴下した。同温
で1時間かくはんした後、反応液を氷水にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳ
Ｏ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢
酸エチルから再結晶して黄色結晶(０.２８５ｇ，５０
％)を得た。ｍｐ 276-278℃. ¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1H
z), 2.52 (3H,s), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.61 (2H,
s), 7.77 (2H, d, J=8.9Hz), 8.31 (2H, d, J=8.9Hz),
12.61 (1H, brs). IR (KBr): 2928, 1748, 1721, 1659, 1597, 1568, 152
0, 1460, 1348 cm^-1.

【００５０】実施例４２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−ヒドロキシフ
ェニル)−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
３−酢酸エチルエステル（化合物１１）の製造：水塩化
アルミニウム(２.９０ｇ，２１.７mmol)とメチルジスル
フィド(２.４５ml，２７.２mmol)とジクロルメタン(６
０ml)の混合物に氷冷下、実施例２で得た化合物５(２.
０ｇ，５.３４mmol)のジクロルメタン(４０ml)溶液を滴
下した。室温で２０時間かくはんした後、反応混合物を
氷水にあけ、減圧下にジクロルメタンを留去した。得ら
れた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗
浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して白色粉末(１.６４ｇ，８５％)を得た。元素分析
用のサンプルとして、得られた粉末を酢酸エチルから再
結晶して無色結晶を得た。ｍｐ 240-242℃. ¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1H
z), 2.37 (3H, s), 4.15 (2H, q,J=7.1Hz), 4.59 (2H,
s), 6.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6Hz),
9.73 (1H,s), 12.39 (1H, s). IR (KBr): 3356, 2992, 1720, 1690, 1667, 1611, 159
3, 1568, 1537, 1502 cm^-1.

【００５１】実施例５２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベン
ジル)−６−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
３−酢酸エチルエステル（化合物１２）の製造：水素化
ナトリウム(６０％油状物;６１mg，１.５３mmol)のジメ
チルホルムアミド(３ml)懸濁液に氷冷窒素気流下、実施
例１で得られた化合物１(０.５０ｇ，１.５１mmol)のジ
メチルホルムアミド(６ml)溶液を滴下した。同温で２０
分間かくはん後、2-メトキシベンジルクロリド(０.７２
ｇ，４.６０mmol)のジメチルホルムアミド(３ml)溶液を
滴下した。反応液を室温で２２時間かくはんした後、反
応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチル-テトラヒド
ロフランと塩化アンモニウム水溶液で分配した。水層を
酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し
乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て淡黄色粉末(０.４６３ｇ，６８％)を得た。元素分析
用のサンプルとして、得られた粉末を酢酸エチルから再
結晶して無色結晶を得た。ｍｐ 182-183.5℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz),
3.90 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz), 4.83 (2H,
s), 5.27 (2H, s), 6.88-6.95 (2H, m), 7.14-7.18
(1H, m),7.25-7.51 (6H, m), 7.53 (1H, s). IR (KBr): 2996, 1750, 1709, 1667, 1557, 1526, 149
9, 1473 cm^-1.

【００５２】実施例６２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２，４−ジメトキ
シベンジル)−６−（４−メトキシフェニル）−５−メ
チルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチル
エステル（化合物１３）の製造：実施例２で得られた化
合物５（０．７３ｇ，１．９５mmol）の無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）溶液（２５ml）に、２，４−ジメト
キシベンジルアルコール（０．４９ｇ，２．９１mmol）
及びトリ−n−ブチルホスフィン（０．９１ml,３．６５
mmol）を加え撹拌した。この溶液に窒素気流下、アジド
カルボニルジピペリジン（０．９２ｇ，３．５５mmol）
を加えた。窒素気流下室温で６時間、さらに６０度Ｃで
１８時間撹拌した。冷後反応液を酢酸エチル-塩化ナト
リウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、
抽出液をあわせて再度食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して無色粉末(０.３
７ｇ，２７％)を得た。得られた粉末をエチルエーテル
−n-ヘキサンから再結晶して無色結晶を得た。ｍｐ 110-111℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz),
2.48(3H, s), 3.77 (3H,s), 3.83(6H, s), 4.25 (2H,
q, J=7.2Hz), 4.82 (2H, s), 5.16 (2H, s),6.40-6.4
5 (2H, m), 6.93(2H, d, J=8.9Hz), 7.07-7.11(1H, m),
7.28 (2H, d,J=8.9Hz). IR (KBr): 2974, 1754, 1711, 1663, 1613, 1589, 152
8, 1510, 1477cm^-1.

【００５３】実施例７実施例１、２、３、１７、１８、１９、２７、２９で
得られた化合物を原料として、実施例５に記載した方法
と同様にして、〔表２〕，〔表３〕，〔表４〕および
〔表５〕に列挙した化合物を調製した。

【化１５】

【表２】

【表３】

【表４】

【化１６】

【表５】

【００５４】実施例８２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メチルスルフ
ィニルベンジル)−６−(４−メトキシフェニル)−５−
メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチ
ルエステル（化合物６１）の製造：実施例７で得られた
化合物３４（０．３５ｇ，０．６８５mmol）のジクロル
メタン溶液（１０ml）にｍ−クロル過安息香酸（０．２
６ｇ，０．７５３mmol）のジクロルメタン溶液（１０m
l)を氷冷下滴下した。滴下終了後、さらに０℃にて３０
分間撹拌した。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液にあけ、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわ
せ食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して無色アモルファス結晶(０．２６
ｇ，７２％)を得た。ｍｐ 90-95℃. ¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1H
z), 2.50 (3H, s), 2.83(3H, s), 3.83(3H, s), 4.25
(2H, q,J=7.1Hz), 4.82(2H, s), 5.19(1H, d, J=16.2H
z), 5.49(1H, d, J=16.2Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz),
7.23-7.57(5H, m), 8.05(1H, d, J=7.8Hz). IR (KBr): 1748, 1709, 1665, 1609, 1564, 1535 cm^-1.

【００５５】実施例９２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メチルスルホ
ニルベンジル)−６−(４−メトキシフェニル)−５−メ
チルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチル
エステル（化合物６２）の製造：実施例６で得られた化
合物３４（０．３５ｇ，０．６８５mmol）のジクロルメ
タン溶液（１０ml）にｍ−クロル過安息香酸（０．５２
g，１．５１mmol）のジクロルメタン溶液（１０ml)を氷
冷下滴下した。滴下終了後、さらに０℃にて１時間、次
いで室温にて４時間撹拌した。反応混合物を５％炭酸水
素ナトリウム水溶液にあけ、水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層をあわせ食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体
(０．３７ｇ，９９％)を得た。酢酸エチル-ヘキサンか
ら再結晶させて無色結晶(０.２５ｇ，６７％)を得た。ｍｐ 141-144℃. ¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆) δ: 1.28 (3H, t, J=7.1H
z), 2.53 (3H, s), 3.26(3H, s), 3.84(3H, s), 4.23
(2H, q,J=7.1Hz), 4.79(2H, s), 5.64(2H, s), 6.94(2
H, d, J=8.9Hz), 7.22-7.32(3H, m), 7.48-7.64(2H,
m), 8.11(1H, d, J=7.6Hz). IR (KBr): 1742, 1705, 1661, 1533, 1477, 1377 cm^-1.

【００５６】実施例１０５−ブロモメチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−
(２−メトキシベンジル)−６−フェニルチエノ〔２,３
−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物６
３）の製造：実施例７で得た化合物２３(０.２０ｇ，
０.４３１mmol)、Ｎ-ブロモサクシニミド(８０mg，０.
４５mmol)、α,α'-アゾビスイソブチロニトリル(７m
g，０.０４３mmol)および四塩化炭素(５ml)の混合物を
２時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、ろ液をクロ
ロホルムで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥(Ｍ
ｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、
エーテル-ヘキサンから結晶化させて無色結晶(０.２０
４ｇ，８７％)を得た。ｍｐ 123-124℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz),
3.87 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.80 (2H,
s), 4.86 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.88-6.96 (2H,
m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.25-7.58 (6H, m). IR (KBr): 2974, 1754, 1713, 1663, 1555, 1531, 149
3, 1479 cm^-1.

【００５７】実施例１１２,４(１Ｈ，３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベン
ジル)−５−{(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル)アミノメチ
ル}−６−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３
−酢酸エチルエステル(化合物６４)の製造：実施例１０
で得た化合物６３(０.７２ｇ，１.３２mmol)のジメチル
ホルムアミド(６ml)溶液に、トリエチルアミン(０.２８
ml，２.０mmol)続いてＮ-メチルアニリン(０.２２ml，
２.０３mmol)を加えた。室温で４時間かくはんした後、
反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと食塩水で
分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせ
て食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、白色アモルファス(０.４５ｇ，６
０％)を得た。¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz),
2.60 (3H, s), 3.86 (3H,s), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz),
4.72 (2H, s), 4.84 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.65-6.
72 (3H,m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.10-7.37 (9H, m). IR (KBr): 2966, 1752, 1711, 1667, 1601, 1560, 153
1, 1493, 1473 cm^-1.

【００５８】実施例１２２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−ヒドロキシフ
ェニル)−１−(２−メトキシベンジル)−５−メチルチ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステ
ル（化合物６５）の製造：実施例４で得られた化合物１
１(０.６０ｇ，１.６６mmol)のピリジン(８ml)溶液に、
無水酢酸(３ml，３１.８mmol)を加え、室温で３時間か
くはんした。反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチ
ルと希塩酸で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有
機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶
媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、白色アモルファス(０.５７
ｇ)を得た。得られたアモルファスのジメチルホルムア
ミド(５ml)溶液に、炭酸カリウム(０.３８ｇ，２.７５m
mol)と２-メトキシベンジルクロリド(０.６５ｇ，４.１
５mmol)を加え、室温で２２時間かくはんした。反応液
を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと食塩水で分配し
た。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩
水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、白色アモルファス(０.６０ｇ)を得た。このアモ
ルファスをメタノール(１８ml)およびテトラヒドロフラ
ン(１２ml)の混合溶媒に溶解させ、これに炭酸カリウム
(０.３１３ｇ，２.２６mmol)の水溶液(８ml)を滴下し
た。室温で３０分間かくはんした後、氷冷下反応液に１
Ｎ塩酸(５ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留
去した。残さをエーテルで結晶化させて、無色結晶(０.
４９６ｇ，６２％)を得た。ｍｐ 207-208℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz),
2.43 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz),
4.85 (2H, s), 5.19 (2H, s), 5.78 (1H, s), 6.74-6.
91 (4H,m), 7.05-7.11 (3H, m), 7.21-7.30 (1H, m). IR (KBr): 3350, 2976, 1756, 1698, 1649, 1613, 156
6, 1537, 1483 cm^-1.

【００５９】実施例１３２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−ヒドロキシフ
ェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−メチル
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエス
テル（化合物６６）の製造：実施例４で得られた化合物
１１(０.６０ｇ，１.６６mmol)のピリジン(８ml)溶液
に、無水酢酸(３ml，３１.８mmol)を加え、室温で３時
間かくはんした。反応液を濃縮して得られる残さを酢酸
エチルと希塩酸で分配した。水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )
後、溶媒を減圧下に留去した。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス(０.
５７ｇ)を得た。得られたアモルファスのジメチルホル
ムアミド(５ml)溶液に、炭酸カリウム(０.３８ｇ，２.
７５mmol)と２-メチルチオベンジルクロリド(０.６５
ｇ，４.１５mmol)を加え、室温で２２時間かくはんし
た。反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと食塩
水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあ
わせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧
下に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、白色アモルファス(０.６０ｇ)を得
た。このアモルファスをメタノール(１８ml)およびテト
ラヒドロフラン(１２ml)の混合溶媒に溶解させ、これに
炭酸カリウム(０.３１３ｇ，２.２６mmol)の水溶液(８m
l)を滴下した。室温で３０分間かくはんした後、氷冷下
反応液に１Ｎ塩酸(５ml)を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒
を減圧下に留去した。残さをエーテルで結晶化させて、
無色結晶(４．３３ｇ，７８％)を得た。ｍｐ 177-178℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2Hz),
2.45 (3H, s), 2.52(3H,s), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz),
4.87 (2H, s), 5.28 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.78 (2
H, d, J=8.6Hz), 6.97-7.14(4H, m), 7.21-7.34 (2H,
m). IR (KBr): 3346, 2978, 1752, 1700, 1651, 1613, 159
1, 1564, 1535, 1481cm^-1.

【００６０】実施例１４２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−エトキシフェ
ニル)−１−(２−メトキシベンジル)−５−メチルチエ
ノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル
（化合物６７）の製造：水素化ナトリウム(６０％油状
物;１４mg，０.３５mmol)のジメチルホルムアミド(１m
l)懸濁液に氷冷窒素気流下、実施例１２で得られた化合
物６５(０.１５ｇ，０.３１mmol)のジメチルホルムアミ
ド(３ml)溶液を滴下した。同温で３０分間かくはん後、
ヨードエタン(０.１３ml，１.６３mmol)を滴下した。反
応液を室温で２時間半かくはんした後、反応液を濃縮し
て得られる残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液
で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわ
せて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残さを酢酸エチル-ヘキサンから
再結晶して無色結晶(０.１１９ｇ，７５％)を得た。ｍｐ 133-134℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz),
1.43 (3H, t, J=7.0Hz),2.49 (3H, s), 3.87 (3H, s),
4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.83
(2H, s), 5.24 (2H, s), 6.86-6.94 (4H, m), 7.09-7.
14 (1H, m), 7.22-7.31 (3H, m). IR (KBr): 2984, 1758, 1707, 1665, 1607, 1562, 153
5, 1477 cm^-1.

【００６１】実施例１５実施例１２で得られた化合物を原料として、実施例１４
に記載した方法と同様の方法で、〔表６〕に列挙した化
合物を製造した。

【化１７】

【表６】

【００６２】実施例１６実施例１３で得られた化合物を原料として、実施例１４
に記載した方法と同様の方法で、〔表７〕に列挙した化
合物を製造した。

【化１８】

【表７】

【００６３】実施例１７２，４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(Ｎ’−フェニルピ
ペラジニルスルファモイル）−５−メチルチエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物
８７）の製造：参考例６で得られた化合物(０.５４ｇ，
２．０mmol)とクロルスルホン酸(４ml)とを混合し、７
０℃で１時間撹拌した。冷後、反応液を氷水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄し
乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残さをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ml)に溶
解させ、トリエチルアミン（０．６１ml，４．３８mmo
l)及び１−フェニルピペラジン（０．３４ml, ２．２
３mmol）を氷冷下加え、さらに１時間撹拌した。反応液
を濃縮して得られる残さを酢酸エチル−テトラヒドロフ
ランと稀塩酸で分配した。水層を酢酸エチル−テトラヒ
ドロフランで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し
乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去して固体
(０．３８g）を得た。得られた固体をエタノール(３０m
l)に溶解させ、濃硫酸(０．１ml)を加えて、１４時間加熱
還流した。冷後、反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )
後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、白色固体(０.１３５ｇ、１４
％)を得た。酢酸エチルから再結晶して、無色結晶を得
た。ｍｐ 259-260℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.21 (3H, t, J=7.2Hz),
2.66 (3H, s), 3.23(8H,s), 4.14 (2H, q, J=7.1Hz),
4.57 (2H, s), 6.77-6.94(3H, m), 7.16-7.25(2H, m). IR (KBr): 3138, 1740, 1721, 1680, 1651, 1603, 156
4, 1520, 1497cm^-1.

【００６４】実施例１８２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−ベンゾイル−５−メ
チルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチル
エステル（化合物８８）の製造：参考例６で得られた化
合物(０.５４ｇ，２．０mmol)のニトロメタン懸濁液
（１０ml)に、窒素気流下塩化アルミニウム（１．１３
g，８．４７mmol)及び塩化ベンゾイル（０．４８ml，
４．１４mmol）を加えた。滴下後２時間さらに４０℃で
６時間撹拌した。冷後、反応液を氷水にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥
(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残
さを、エーテル−酢酸エチルから再結晶して、無色結晶
（０．５６g，７４％）を得た。ｍｐ 202-203℃. ¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.22 (3H, t, J=7.2Hz),
2.45 (3H, s), 4.15(2H,q, J=7.2Hz), 4.59(2H, s), 7.
51-7.74(5H, m). IR (KBr): 3190, 1734, 1709, 1678, 1609, 1557, 1553
cm^-1.

【００６５】実施例１９２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−（４−メトキシベン
ゾイル）−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
−３−酢酸エチルエステル（化合物８９）の製造：実施
例１８に記載した方法と同様にして、塩化ベンゾイルの
代わりに４−メトキシベンゾイルクロリド(０．５１５
ｇ，３．０mmol)を用い、無色板状晶(０．３４ｇ，４２
％)を得た。ｍｐ 209-211℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz),
2.51 (3H, s), 3.90(3H,s), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 4.
76(2H, s), 6.97(2H, d, J=8.9Hz), 7.77(2H, d, J=8.9
Hz). IR (KBr): 3124, 2972, 1734, 1669, 1593, 1562, 154
3, 1510cm^-1.

【００６６】実施例２０２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−（２−メチルチオベ
ンジル）−６−（４−メトキシベンズアミド）−５−メ
チルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチル
エステル（化合物９０）の製造：参考例１０で得られた
化合物（０．６０ｇ，１．３０mmol）のジクロルメタン
溶液（３５ml)に４−ジメチルアミノピリジン（０．０
２７ｇ，０．２３mmol）及びトリエチルアミン（０．３
５ml，２．５mmol）を加えた。この溶液に４−メトキシ
ベンゾイルクロリド（０．３ml，２．６mmol)のジクロ
ルメタン溶液（５ml）を滴下した。滴下終了後、室温下
１．５時間撹拌した。反応液をジクロルメタンと飽和食
塩水で分配した。水層をジクロルメタンで抽出し、有機
層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒
を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、白色アモルファス(０.４６ｇ)を得
た。得られた、アモルファス（０．３ｇ，０．５２mmo
l）をメタノール（６ml）およびテトラヒドロフラン
（６ml)の混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウム水溶液
（炭酸カリウム０．１５ｇと水３mlから予製）を加え、
１０分間室温で撹拌した。反応液に０℃にて１規定塩酸
（１．５ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
あわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減
圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、白色粉末状晶(０.２０ｇ，７０％)を得、
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶した。ｍｐ 199-200℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz),
2.53 (3H, s), 2.58(3H,s), 3.88(3H, s), 4.25(2H, q,
J=7.2Hz), 4.84 (2H, s), 5.34(2H, s), 6.94-7.33(7
H, m), 7.80(1H, d). IR (KBr): 3358, 2982, 1746, 1702, 1661, 1607, 1493
cm^-1.

【００６７】実施例２１２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−（２−メトキシベン
ジル）−６−ベンズアミド−５−メチルチエノ〔２,３
−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物９
１）の製造：参考例１１で得られた化合物から、４−メ
トキシベンゾイルクロリドの代わりに塩化ベンゾイルを
用い、実施例２０に記載した方法と同様にして、無色粉
末状晶(０．０６ｇ，５３％)を得た。¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.29 (3H, t, J=7.1Hz),
2.51 (3H, s), 3.91(3H, s), 4.24(2H, q, J=7.1Hz),
4.81(2H, s), 5.25(2H, s), 6.83-6.91(2H, m),7.05-7.
09(1H, m), 7.21-7.30(1H, m), 7.46-7.59(3H, m), 7.8
2-7.87(2H, m),8.05(1H, s).

【００６８】実施例２２２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−(２−メトキシベン
ジル)−６−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
３−酢酸（化合物９２）の製造：実施例５で得た化合物
１２(０.２０ｇ，０.４４mmol)をメタノール(６ml)とテ
トラヒドロフラン(１２ml)の混合溶媒に溶解させ、これ
に１Ｎ水酸化ナトリウム(２ml，２mmol)を滴下した。室
温で３時間かくはんした後、氷冷下反応液に１Ｎ塩酸
(３ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水
で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去し
た。残さをエタノールで再結晶して、淡黄色結晶(０.１
５３ｇ，８２％)を得た。ｍｐ 272-273℃. ¹H-NMR (200MHz, DMSO-d₆) δ: 3.88 (3H, s), 4.62
(2H, s), 5.18 (2H, s),6.86-6.94 (1H, m), 7.06-7.
10 (2H, m), 7.28-7.45 (4H, m), 7.62-7.66 (2H, m),
7.72 (1H, s). IR (KBr): 3128, 1730, 1710, 1659, 1560, 1526, 149
7, 1475 cm^-1.

【００６９】実施例２３実施例２、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、
１５、１６、１９、２０、２１、３０、３１、３３、３
４、３５、３６で得られた化合物を原料として、実施例
２２に記載した方法と同様の方法で、〔表８〕、〔表
９〕、〔表１０〕、〔表１１〕、〔表１２〕に列挙した
化合物を製造した。

【化１９】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【化２０】

【表１２】

【００７０】実施例２４２，４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−（２−メチルチオ
ベンジル）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエス
テル（化合物１７１）の製造：実施例７（化合物３６）
で得られた化合物（３．０ｇ，６．４８mmol）のエタノ
ール溶液（４０ml)に鉄粉（１．２ｇ）及び濃塩酸
（２．０ml）を加えて３０分間加熱還流した。冷後反応
液をセライト（１０g）濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固
した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ml）と飽和炭
酸水素ナトリウム（３０ml）とに分配した。水層を酢酸
エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥
(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。生成した固
体を酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶し、
無色プリズム晶（２．０８g,６９％）を得た。ｍｐ 172-173℃. ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.0Hz),
2.49 (3H, s), 2.52(3H,s), 3.80(2H, br s), 4.25(2H,
q, J=7.1Hz), 4.84 (2H, s), 5.33(2H, s), 6.66(2H,
d, J=8.3Hz), 7.02(1H, d. J=7.7Hz), 7.12(2H, d, J=
8.3Hz), 7.14(1H,t, J=8.1Hz), 7.25(1H, t, J=8.1Hz),
7.33(1H, d, J=7.8Hz).

【００７１】実施例２５２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−（２−メチルチオベ
ンジル）−６−〔４−（１−ピロリル）フェニル〕−５
−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エ
チルエステル（化合物１７２）の製造：実施例２４で得
られた化合物（０．３ｇ，０．６５mmol）の酢酸溶液
（５ml)に２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン
（０．０８６ｇ）及び酢酸ナトリウム（５３mg）を加え
て３０分間加熱還流した。冷後反応液を減圧下濃縮乾固
し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ml）と飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（３０ml）とに分配した。水層を酢酸
エチル（３０ml）で抽出し、有機層をあわせて食塩水で
洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、白色固体を得、酢酸エチルより再結晶して、無色プ
リズム晶（０．２８g，８０％）を得た。ｍｐ 156-158 ℃. ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.0Hz),
2.53 (3H, s), 2.60(3H,s), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 4.
85 (2H, s), 5.35(2H, s), 6.36(2H, s), 7.03(1H, d,
J=7.7z), 7.09(2H, d, J=8.3Hz), 7.15(1H, t, J=7.6H
z), 7.28(1H, t,J=7.4Hz), 7.34(1H, d. J=7.7Hz), 7.3
5-7.50(4H, m).

【００７２】実施例２６２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−１−（２−メチルチオベ
ンジル）−６−〔４−（１−ピロリル）フェニル〕−５
−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸
（化合物１７３）の製造：実施例２５で得られた化合物
（０．１０g，０．１８mmol）をメタノール（１０ml)及
びテトラヒドロフラン（１０ml）の混合溶液に溶解さ
せ、次いで１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml)を加
えて、室温下３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固
し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ml）と１規定希塩
酸水溶液（３ml）とに分配した。水層を酢酸エチル（３
０ml）で抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し乾燥
(ＭｇＳＯ₄ )後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体
を得、エタノール−酢酸エチルより再結晶して、淡黄色
粉末晶（０．０５g，５３％）を得た。ｍｐ 192-197 ℃. ¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ: 2.52 (3H, s), 2.55(3H,
s), 4.59 (2H, s), 5.21(2H, s), 6.28(2H, s), 7.00
(2H, d, J=7.6z), 7.14(1H, t, J=7.0Hz), 7.33(1H, t,
J=7.98Hz), 7.40(2H, s), 7.46(2H, d, J=8.3Hz), 7.6
4(2H, d, J=8.3Hz).

【００７３】実施例２７２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−ブチリル
フェニル）−５−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７４）の製造：
実施例２で得られた化合物４（０．３９ｇ，１．１０mm
ol）のニトロベンゼン（１０ml）溶液に氷冷窒素雰囲気
下、塩化アルミニウム（０．６３ｇ，４．７５mmol）を
加えた。同温で３０分間撹拌後、ブチリルクロリド
（０．２１ml，２．２０mmol）を滴下した。反応液を５
０℃で３日間撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルと食
塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し抽出液を乾
燥（ＭｇＳＯ ₄ ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て白色アモルファス（０．０５ｇ，１１％）を得た。¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.03 (3H, t, J=7.2Hz),
1.32 (3H, t, J=7.2Hz),1.77 (2H, sext, J=7.2Hz), 2.
54 (3H,s), 2.98 (2H, t, J=7.2Hz), 4.27 (2H,q, J=7.
2Hz), 4.78 (2H,s), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 8.02 (2
H, d, J=8.4Hz),10.20 (1H, s). FAB-MS m/z: 415.1 (MH⁺).

【００７４】実施例２８２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−クロロメ
チルフェニル）−５−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７５）の製
造：実施例２で得られた化合物４（１．６０ｇ，４．６
５mmol）のニトロメタン（４０ml）溶液に氷冷窒素雰囲
気下、塩化アルミニウム（２．６０ｇ，１９．５０mmo
l）を加えた。同温で３０分間撹拌後、メトキシアセチ
ルクロリド（０．６４ml，７．００mmol）を滴下した。
同温で１時間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応液を
氷水に注ぎ、酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を酢
酸エチルで抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して白色粉末（０．７４ｇ，
４１％）を得た。ｍｐ 177-179℃.¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz),
2.50 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.63 (2H, s),
4.78 (2H, s),7.39 (2H, d, J=8.1Hz), 7.47 (2H, d,
J=8.1Hz), 9.92 (1H, s). IR (KBr): 3242, 3004, 1738, 1659, 1560, 1526, 1493
cm^-1.

【００７５】実施例２９２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−エチルチ
オメチルフェニル)−５−メチルチエノ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１７６）
の製造：実施例２８で得られた化合物（０．３０ｇ，
０．７６mmol）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶液
に冷却下、よう化カリウム（０．１３ｇ，０．７６mm
ol）、エタンチオール（１．００ml，１１．９０mmo
l）、エチルジイソプロピルアミン（０．１６ml，０．
９２mmol）を加え、同温で３０分間撹拌した後、室温で
４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルと
塩化アンモニウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチル
で抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して油状物（０．１６ｇ，５０％）を
得た。¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.21-1.29 (6H, m), 2.41
-2.52 (5H, m), 3.73 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.1H
z), 4.78 (2H, s), 7.29 (2H, q, J=8.5Hz), 7.35(2H,
d, J=8.5Hz), 11.18 (1H, s). FAB-MS m/z: 419.1 (MH⁺).

【００７６】実施例３０２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−１−（２ーアミノベ
ンジル）−５−メチル−６−（４−メトキシフェニル)
チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエス
テル（化合物１７７）の製造：実施例７で得られた化合
物３２（０．６０ｇ，１．１８mmol）の酢酸（２５ml）
溶液に、鉄粉（０．３７ｇ，５．８９mmol）を加え、８
０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エ
チルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層
を酢酸エチルで抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンにより結晶化して白色粉末（０．４５ｇ，８０
％）を得た。ｍｐ 138-140℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz),
2.47 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz),
4.77 (2H, br s), 4.82 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.63
-6.73(2H, m), 6.94-7.36 (6H, m). IR (KBr): 1754, 1705, 1636, 1562, 1528, 1502 cm^-1. FAB-MS m/z: 480 (MH⁺).

【００７７】実施例３１２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−１−〔２−(Ｎ−メ
チルアミノ)ベンジル〕−５−メチル−６−（４−メト
キシフェニル)チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−
酢酸エチルエステル（化合物１７８）の製造：氷冷下、
無水酢酸（１．００ml，１．０６mmol）にぎ酸（０．５
０ml，１３．３０mmol）を滴下して加えた後、５５℃で
２時間撹拌し室温まで冷却した。この溶液を−２０℃に
冷却し、実施例３０で得られた化合物（０．３０ｇ，
０．６２mmol）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、白色粉末（０．４５ｇ，８０％）を
得た。得られた白色粉末（０．３０ｇ，０．５９mmol）
のテトラヒドロフラン（１５ml）溶液に、氷冷下ジメチ
ルスルフィドほう酸（０．２５ml，２．５０mmol）を滴
下して加えた。同温で３０分間撹拌した後、加熱還流を
２時間行った。反応液を０℃に冷却しメタノール（１m
l）を加えた後、室温で１時間撹拌した。これに１０Ｎ
エタノール性塩化水素（０．５０ml）を加え加熱還流を
３０分間行った。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸
エチルで抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルとｎ−ヘキサン
により再結晶して白色結晶（０．１６ｇ，５５％）を得
た。ｍｐ 188-189℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.1Hz),
2.46 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.26 (2
H, q, J=7.1Hz), 4.83 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.59-
6.69(2H, m), 6.95 (2H, q, J=8.8Hz), 7.21-7.36 (4H,
m). IR (KBr): 1742, 1696, 1647, 1607, 1570, 1535 cm^-1. FAB-MS m/z: 494 (MH⁺).

【００７８】実施例３２２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−ブロモメチル−
１−（２ーメトキシベンジル）−６−（４−メトキシメ
トキシフェニル)チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３
−酢酸エチルエステル（化合物１７９）の製造：実施例
１５で得られた化合物６８（０．６９ｇ，１．３２mmo
l）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（０．２３４mg，１．
３２mmol）、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル
（２２mg，０．１３mmol）および四塩化炭素（３０ml）
の混合物を１．５時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去
し、ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水で
洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンにより再
結晶して白色結晶（０．９３ｇ，８２％）を得た。ｍｐ 102-105℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz),
3.50 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.2Hz),
4.79 (2H, s), 4.86 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.25 (2
H, s), 6.88-7.50 (8H, m). IR (KBr): 1746, 1707, 1665, 1607, 1528, 1479 cm^-1.

【００７９】実施例３３２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−アセトキシメチ
ル−１−（２ーメトキシベンジル）−６−（４−メトキ
シメトキシフェニル)チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
−３−酢酸エチルエステル（化合物１８０）の製造：実
施例３２で得られた化合物（０．３０ｇ，０．５０mmo
l）のジメチルホルムアミド（１０ml）溶液に、炭酸カ
リウム（０．１０ｇ，０．７４mmol）、酢酸カリウム
（０．１０ｇ，０．９９mmol）を加えた。室温で１７時
間半撹拌した後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸
エチルと飽和食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽
出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス（０．
２４ｇ，８３％）を得た。¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz),
2.07 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.24 (2
H, q, J=7.1Hz), 4.83 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.24
(4H, s), 6.88-7.30 (8H, m). IR (KBr): 1744, 1711, 1667, 1539, 1483 cm^-1.

【００８０】実施例３４２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−トリフル
オロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−メチル−
１−（２−メチルチオベンジル）チエノ〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物１８１）
の製造：氷冷下、実施例１３で得られた化合物６３
（１．００ｇ，２．０１mmol）とエチルジイソプロピル
アミン（０．４２ml，２．４１mmol）のジクロルメタン
（２０ml）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸
（０．３７ml，２．２１mmol）を加え、同温で３０分間
撹拌した後室温で４時間撹拌した。反応液をジクロルメ
タンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層
をジクロルメタンで抽出し抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して白色アモルファ
ス（１．０５ｇ，８３％）を得た。¹ H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2Hz),
2.53 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz),
4.85 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.01-7.44(8H, m).IR
(KBr): 1750, 1711, 1669, 1562, 1528, 1475 cm^-1. FAB-MS m/z: 628.9 (MH⁺).

【００８１】実施例３５２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−（４−ビフェニ
ル）−５−メチル−１−（２−メチルチオベンジル）チ
エノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステ
ル（化合物１８２）の製造：アルゴン雰囲気下、実施例
３４で得られた化合物（０．４０ｇ，０．６４mmol）と
フェニルほう酸（０．０８ｇ，０．６４mmol）と２Ｍ炭
酸ナトリウム水溶液（１．６０ml，３．２０mmol）の
１，２−ジメトキシエタン（２０ml）溶液にテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ，
０．１０mmol）を加え、４時間加熱還流した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾過して除去した。得ら
れた濾液を酢酸エチルと飽和食塩水で分配した。水層を
酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ
₄ ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸エチ
ルとｎ−ヘキサンにより再結晶して白色結晶（０．２４
ｇ，６７％）を得た。ｍｐ 159-160℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2Hz),
2.55 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz),
4.87 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.03-7.64 (13H,m). IR (KBr): 1742, 1709, 1661, 1533, 1475, 1446 cm^-1. FAB-MS m/z: 557.2 (MH⁺).

【００８２】実施例３６２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−１−
（２−メチルチオベンジル）−６−（４−メトキシエチ
ルフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸エチルエステル（化合物１８３）の製造：アルゴン雰
囲気下、参考例１３で得られた化合物（０．４０ｇ，
０．８３mmol）と４−メトキシエチルフェニルほう酸
（０．２２ｇ，１．２４mmol）と２Ｍ炭酸ナトリウム水
溶液（２．１０ml，４．２０mmol）の１，２−ジメトキ
シエタン（２０ml）溶液にテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０．１４ｇ，０．１３mmol）を
加え、５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、不溶物を濾過して除去した。得られた濾液を酢酸エ
チルと飽和食塩水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出
し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して、酢酸エチルとｎ−ヘキサン
により再結晶して白色結晶（０．１９ｇ，４３％）を得
た。ｍｐ 126-128℃. ¹H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz),
2.51 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.89 (2H, t, J=6.9Hz),
3.35 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=6.9Hz), 4.26 (2H, q,
J=7.2Hz), 4.86 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.05-7.40
(8H, m). IR (KBr): 1754, 1709, 1663, 1477 cm^-1. FAB-MS m/z: 539.2 (MH⁺).

【００８３】実施例３７２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−チエニル−５−
メチル−１−（２−メチルチオベンジル）チエノ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル（化合物
１８４）の製造：実施例３６と同様の方法で、参考例１
３で得られた化合物（０．４０ｇ，０．８３mmol）に４
−メトキシエチルフェニルほう酸の代わりに３−チオフ
ェンほう酸（０．３２ｇ，１．２４mmol）を使い、２Ｍ
炭酸ナトリウム（２．１ml，４．２mmol）、１，２−ジ
メトキシエタン（２０ml）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ，０．１７mmol）
を用いて、収率４５％で化合物１８４を製造した。ｍｐ 119-121℃．¹ H-NMR (200MHz,CDCL₃) δ:1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.
54(3H, s), 2.57 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.
85 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.00-7.35 (7H, m). IR (KBr): 1079, 1665, 1541, 1477 cm^-1.

【００８４】実施例３８２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−｛４−（３−チ
エニル）フェニル｝−５−メチル−１−（２−メチルチ
オベンジル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸エチルエステル（化合物１８５）の製造：実施例３５
と同様の方法で、実施例３４で得られた化合物（０．３
３ｇ，０．３５mmol）にフェニルほう酸の代わりに３−
オチフェンほう酸（０．１４ｇ，１．０９mmol）を使
い、２Ｍ炭酸ナトリウム（１．３ml，２．６mmol）、
１，２−ジメトキシエタン（１５ml），テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ，０．
１０mmol）を用いて、収率５０％で化合物１８５を製造
した。ｍｐ 166-168℃． 1H-NMR (200MHz, CDCL₃) δ: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz),
2.54 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz),
4.86 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.01-7.64 (11H,m). IR (KBr): 1736, 1707, 1665, 1475 cm^-1.

【００８５】実施例３９２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−メチル−１−
（２−メチルチオベンジル）６−（４−プロピオニルア
ミノフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−
酢酸エチルエステル（化合物１８６）の製造：実施例２
４で得られた化合物（０．３０ｇ，０．６１mmol）のジ
クロロメタン（１０ml）溶液にトリエチルアミン（０．
１０ml，０．７３mmol）続いてＮ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン（１．５mg，０．１２mmol）、プロピオニルク
ロリド（０．１１ml，１．２２mmol）を加えた。室温で
１時間撹拌した後、反応液をジクロロメタンと塩化アン
モニウム水溶液で分配した。水層をジクロロメタンで抽
出し、有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸
エチルとｎ−ヘキサンにより再結晶して無色結晶（０．
２５ｇ，７４％）を得た。ｍｐ 218-219℃. 1H-NMR (200MHz, CDCL₃) δ: 1.22-1.34 (6H, m), 2.41
(2H, q, J=7.5Hz), 2.51 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.2
6 (2H, q, J=7.1Hz), 4.85 (2H, s), 5.32 (2H,s), 7.0
0-7.56 (8H, m). IR (KBr): 1707, 1661, 1537, 1479 cm^-1.

【００８６】実施例４０２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−６−チエニル−５−
メチル−１−（２−メチルチオベンジル）チエノ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸（化合物１８７）の製
造：実施例３７で得られた化合物（０．１０ｇ，０．２
１mmol）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０３ml，
１．０３mmol）、テトラヒドロフラン（３ml）、エタノ
ール（３ml）を用いて、実施例２２に記載した方法と同
様の方法で加水分解し収率５９％で化合物１８７を製造
した。ｍｐ 255-257℃． 1H-NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 2.53 (3H, s), 2.58 (3H,
s), 4.64 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=7.
5Hz), 7.15 (1H, t, J=7.5Hz), 7.23-7.45(3H, m), 7.6
7-7.71 (2H, m). IR (KBr): 1696, 1659, 1535, 1477 cm^-1.

【００８７】実施例４１実施例２３で製造した化合物１３１（１００mg），ラク
トース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニール
アルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを
用いて、常法により錠剤を製造する。実施例４２実施例２３で製造した化合物１３１（５ｇ）を注射用蒸
留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２
μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザ
ルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイ
アルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、
１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。実施例４３実施例２３で製造した化合物１１５（１００mg），ラク
トース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニール
アルコール４m，ｇおよびステアリン酸マグネシウム１m
gを用いて、常法により錠剤を製造する。

【００８８】実施例４４実施例２３で製造した化合物１１５（５ｇ）を注射用蒸
留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２
μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザ
ルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイ
アルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、
１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。実施例４５実施例２３で製造した化合物１４４（１００mg），ラク
トース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニール
アルコール４m，ｇおよびステアリン酸マグネシウム１m
gを用いて、常法により錠剤を製造する。実施例４６実施例２３で製造した化合物１４４（５ｇ）を１Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液１５mlに溶解し、０．１Ｍ塩酸を加
え溶液のｐＨを７．６に調整し、注射用蒸留水を加えて
全量を１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブラ
ンフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社
製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlず
つ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バ
イアルの凍結乾燥注射剤を製造する。実施例４７実施例２３で製造した化合物１４５（１００mg），ラク
トース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニール
アルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを
用いて、常法により錠剤を製造する。実施例４８実施例２３で製造した化合物１４５（５ｇ）を１Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液１５ｍｌに溶解し、０．１Ｍ塩酸を
加え溶液のｐＨを７．６に調整し、注射用蒸留水を加え
て全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメンブラ
ンフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウス社
製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２mlず
つ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg／バ
イアルの凍結乾燥注射剤を製造する。

【００８９】試験例１エンドセリン・レセプターアッセイ：エンドセリン−Ａ
受容体はブタ心室心筋画分及びＥＡ−３膜画分（ヒ
ト）、エンドセリン−Ｂ受容体はウシ大脳膜画分を、ア
ッセイ・バッファー〔２０ｍＭトリス−ＨＣＩ，２ｍＭ
ＥＧＴＡ（ethyleneglycol bis(2-aminoethylether)te
traacetic acid），５ｍＭマグネシウムアセテイト，
０.１％ＢＳＡ（牛血清アルブミン），０.０３％Ｎａ
Ｎ₃，０.５ｍＭＰＭＳＦ（phenylmethylsulfonyl fluo
ride），２０μg／ml ロイペプチン，４μg／ml Ｅ−６
４（ペプチド研究所製），１μg／ml ペプスタチン、
（ｐＨ７.２）〕で希釈し、ブタ心室心筋画分は１２μg
／ml、ウシ大脳膜画分は１８０μg／mlとする。各１０
０μlを分注し、５ｎＭ〔¹²⁵Ｉ〕エンドセリン−１（２
μl）を添加する。サンプルのジメチルスルホキシド溶
液（３μl）を添加し、２５℃、６０分間インキュベー
ションした。また、最大結合量（Ｂ₀）及び非特異的結
合量（ＮＳＢ）を測定するために、ジメチルスルホキシ
ド（３μl）あるいは、エンドセリン−１（１０^-5Ｍ）
を含むジメチルスルホキシド溶液（３μl）を添加した
ロットもインキュベーションした。０.０５％ＣＨＡＰ
Ｓ（3-〔(3-cholamidopropyl)dimethylammonio〕-1-pro
panesulfonate）−アッセイ・バファー（１.５ml）を添
加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維ろ紙（商品名、ワットマン社
（イギリス）製）でろ過、さらに同バッファー（１.５m
l）で洗浄した。ろ紙の〔¹²⁵Ｉ〕をγ−カウンターで計
測し、サンプル添加時の結合量（Ｂ），最大結合量（Ｂ
₀）及び非特異的結合量（ＮＳＢ）を測定し、下記の
〔数１〕の計算式に従い計算してPercent Maximum Bind
ing（ＰＭＢと略記する。）を求めた。またＰＭＢ＝５
０％を与える濃度をＩＣ₅₀値として求めた。本発明の化
合物についてのＩＣ₅₀値を下記の〔表１３〕に示す。

【数１】

【表１３】

【００９０】試験例２エンドセリン・レセプターアッセイ：エンドセリン(Ｅ
Ｔ）受容体はヒトエンドセリン−Ａ(ＥＴＡ）受容体を
発現させた昆虫細胞(Ｓｆ９)膜画分、及びヒトエンドセ
リン−Ｂ(ＥＴＢ)受容体を発現させた昆虫細胞(Ｓｆ９)
膜画分をアッセイ・バッファー〔２０ｍＭ Tris-HCl,
２ｍＭ EGTA(ethyeneglycol bis(2-aminoethylether)t
etraacetic acid), ５ｍＭマグネシウムアセテイト，
０．１％ＢＳＡ（牛血清アルブミン），０．０３％Ｎ
ａＮ₃ ，０．５ｍＭＰＭＳＦ(phenylmethylsulfonyl f
luoride)，２０μg／ml ロイペプチン，４μg／ml Ｅ
−６４（ペプチド研究所製），１μg／mlペプスタチン
（ｐＨ７．２）〕で希釈し、ヒトＥＴＡ受容体を発現
させた昆虫細胞(Ｓｆ９)膜画分は１．４μg／ml、ヒト
ＥＴＢ受容体を発現させた昆虫細胞(Ｓｆ９)膜画分は
０．７μg／mlとする。各１００μlを分注し、５ｎＭ〔
¹²⁵Ｉ〕エンドセリン−１（２μl）を添加する。サンプ
ルのジメチルスルホキシド溶液（３μl）を添加し２５
℃６０分間インキュベーションした。また、最大結合量
（Ｂ₀）及び非特異的結合量（ＮＳＢ）を測定するため
に、ジメチルスルホキシド（３μl）あるいは、エンド
セリン−１（１０^-5Ｍ)を含むジメチルスルホキシド溶
液（３μl）を添加したロットもインキュベートした。
０．０５％ＣＨＡＰＳ(3-〔3-cholamidopropyl)dimeth
ylammonio〕-1-propanesulfonate)−アッセイ・バッフ
ァー（１．５ml）を添加し、ＧＦ／Ｆガラス繊維濾紙
(商品名、ワットマン社製、イギリス）で濾過、さらに
同バッファー（１．５ml）で洗浄した。濾紙の
〔¹²⁵Ｉ〕をγ−カウンターで計測し、実験例１と同様
にしてPercent Maximum Binding(ＰＭＢと略記する)を
求めた。またＰＭＢ＝５０％を与える濃度をＩＣ₅₀値と
して求めた。本発明の化合物についてのＩＣ₅₀値を下記
の〔表１４〕に示す。

【表１４】

【００９１】

【発明の効果】本発明のチエノピリミジン誘導体を含有
するエンドセリン拮抗剤は、急性腎不全，心筋梗塞，肝
障害，狭心症，脳梗塞，脳血管攣縮，高血圧症，腎臓疾
患，喘息，異形狭心症，レイノー症候群，肺高血圧，外
科手術ショック，慢性心不全，動脈硬化症，心臓肥大，
偏頭痛などの予防または治療剤として、あるいは臓器の
手術または移植に起因する臓器の機能低下の予防または
治療剤として、さらに経皮経管冠動脈形成術(PTCA)後の
血管再狭窄の予防剤として有利に用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＳＡＥＤＣ０７Ｄ 333/38 (72)発明者渡邊敏文大阪府河内長野市南貴望ケ丘17番地３号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素または置換基を有
していてもよい炭化水素残基を、Ｒ³は水素、または炭
素原子もしくは窒素原子を介する基を、Ｒ⁴は置換基を
有していてもよい炭化水素残基を、Ｗは化学結合もしく
は介在基を、ｎは１〜３の整数を示す。）で表される化
合物またはその塩を含有するエンドセリン拮抗剤。
【請求項２】急性腎不全、心筋梗塞および／または肝障
害治療剤である請求項１記載のエンドセリン拮抗剤。
【請求項３】臓器の手術または移植に起因する臓器の機
能低下の予防または治療剤である請求項１記載のエンド
セリン拮抗剤。
【請求項４】臓器が肝臓である請求項３記載のエンドセ
リン拮抗剤。
【請求項５】Ｒ¹が水素または置換基を有していてもよ
いアルキル基である請求項１記載のエンドセリン拮抗
剤。
【請求項６】Ｒ¹が水素または式-(ＣＨ₂)mＱ（式中、ｍ
は０〜３の整数を、Ｑは置換基を有していてもよいアリ
ール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基ま
たは置換基を有していてもよい複素環基を示す。）で表
される基である請求項１記載のエンドセリン拮抗剤。
【請求項７】Ｑがハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，
置換されていてもよいカルボキシル基，低級アルキレン
ジオキシ基または式−Ａ−Ｒ⁵（式中、Ａは化学結合ま
たは介在基を、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）で表さ
れる基で置換されていてもよいアリール基である請求項
６記載のエンドセリン拮抗剤。
【請求項８】アリール基がフェニル基である請求項７記
載のエンドセリン拮抗剤。
【請求項９】Ｒ²が水素またはアルキル基である請求項
１記載のエンドセリン拮抗剤。
【請求項１０】Ｒ²が水素である請求項１記載のエンド
セリン拮抗剤。
【請求項１１】Ｒ³が水素、アルキル基、またはアルキ
ル基もしくはアリール基でモノあるいはジ置換されてい
てもよいアミノ基である請求項１記載のエンドセリン拮
抗剤。
【請求項１２】Ｒ³が低級アルキル基である請求項１記
載のエンドセリン拮抗剤。
【請求項１３】Ｒ⁴がそれぞれ置換基を有していてもよ
い、アリール基，シクロアルキル基，複素環基またはア
ルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基
である請求項１記載のエンドセリン拮抗剤。
【請求項１４】Ｒ⁴がアルコキシ基またはアルキルチオ
基で置換されていてもよいアリール基である請求項１記
載のエンドセリン拮抗剤。
【請求項１５】介在基が式−Ｓ(Ｏ)f−（式中、ｆは０
〜２の整数を示す。）で表される基、式−ＣＯ−で表さ
れる基または式−ＣＯＮＲ⁶−（式中、Ｒ⁶は低級アルキ
ル基を示す。）で表される基である請求項１記載のエン
ドセリン拮抗剤。
【請求項１６】化合物が、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ
−５−メチル−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−
１−(２−メトキシベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−
メチル−６−(４−メトキシフェニル)−１−(２−メチ
ルチオベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３
−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６
−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチル
チオベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−
(４−メチルチオメトキシフェニル)−１−(２−メチル
チオベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−
酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−
(４−メチルチオメトキシフェニル)−１−(２−メトキ
シベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−
(２−メチルチオベンジル)−６−(４−プロポキシフェ
ニル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸および
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−
メチルチオベンジル)−６−〔４−(２−オキソプロポキ
シ)フェニル〕チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸より選ばれる請求項１記載のエンドセリン拮抗剤。
【請求項１７】一般式【化２】｛式中、Ｒ^1'は水素、低級アルキル基または式−（ＣＨ
₂）ｍＱ'〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ'はハロゲ
ン，ニトロ，シアノ，アミノ，置換基を有していてもよ
いカルボキシル基，低級アルキレンジオキシまたは式−
Ａ−Ｒ⁵（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ⁵は
低級アルキル基を示す。）で表される基で置換されてい
てもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基または置換基を有していてもよい複素環基を
示す。〕で表される基を、Ｒ²は水素または置換基を有
していてもよい炭化水素残基を、Ｒ³は水素、または炭
素原子もしくは窒素原子を介する基を、Ｒ^4'はそれぞれ
置換基を有していてもよいアリール基、シクロアルキル
基、複素環基または式−ＣＯＯＲ^5'（式中、Ｒ^5'は水素
または低級アルキル基を示す。）で表される基を、Ｗは
化学結合もしくは介在基を、ｎは１〜３の整数を示
す。｝で表される化合物またはその塩。
【請求項１８】Ｑ'が式−Ａ−Ｒ⁵（式中、Ａは化学結合
もしくは介在基を、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）で
表される基で置換されていてもよいアリール基である請
求項１７記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ^1'が式−Ａ−Ｒ⁵（式中、Ａは化学結
合もしくは介在基を、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
で表される基で置換されていてもよいベンジル基である
請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ²が水素またはアルキル基である請求
項１７記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ²が水素である請求項１７記載の化合
物。
【請求項２２】Ｒ³が水素、アルキル基またはアルキル
基あるいはアリール基でモノあるいはジ置換されていて
もよいアミノ基である請求項１７記載の化合物。
【請求項２３】Ｒ³が低級アルキル基である請求項１７
記載の化合物。
【請求項２４】Ｒ^4'が置換基を有していてもよいアリー
ル基である請求項１７記載の化合物。
【請求項２５】Ｒ^4'がアルコキシ基またはアルキルチオ
基で置換されていてもよいアリール基である請求項１７
記載の化合物。
【請求項２６】介在基が式−Ｓ(Ｏ)f−（式中、ｆは０
〜２の整数を示す。）で表される基、式−ＣＯ−で表さ
れる基または式−ＣＯＮＲ⁶−（式中、Ｒ⁶は低級アルキ
ル基を示す。）で表される基である請求項１７記載の化
合物。
【請求項２７】化合物が、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ
−５−メチル−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−
１−(２−メトキシベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−
メチル−６−(４−メトキシフェニル)−１−(２−メチ
ルチオベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３
−酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６
−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチル
チオベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−
(４−メチルチオメトキシフェニル)−１−(２−メチル
チオベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−
酢酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−
(４−メチルチオメトキシフェニル)−１−(２−メトキ
シベンジル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−
(２−メチルチオベンジル)−６−(４−プロポキシフェ
ニル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸および
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−(２−
メチルチオベンジル)−６−〔４−(２−オキソプロポキ
シ)フェニル〕チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸より選ばれる請求項１７記載の化合物。
【請求項２８】一般式【化３】〔式中、Ｒ^2'は置換基を有していてもよい炭化水素残基
を、Ｒ³は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介
する基を、Ｒ^4'はそれぞれ置換基を有していてもよいア
リール基、シクロアルキル基、複素環基または式−ＣＯ
ＯＲ^5'（式中、Ｒ^5'は水素または低級アルキル基を示
す。）で表される基を、Ｒ⁷は水素または置換基を有し
ていてもよい炭化水素残基を、Ｗは化学結合もしくは介
在基を、ｎは１〜３の整数を示す。〕で表される化合物
またはその塩を塩基で処理することを特徴とする請求項
１７記載の化合物でＲ^1'が水素、Ｒ²が置換基を有して
いてもよい炭化水素残基である化合物またはその塩の製
造法。
【請求項２９】一般式【化４】〔式中、Ｒ^2'は置換基を有していてもよい炭化水素残基
を、Ｒ³は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介
する基を、Ｒ⁷は水素または置換基を有していてもよい
炭化水素残基を、ｎは１〜３の整数を示す。〕で表され
る化合物またはその塩を塩基で処理し、ついで親電子置
換反応に付すことを特徴とする請求項１７記載の化合物
でＲ^1'が水素、Ｒ²が置換基を有していてもよい炭化水
素残基である化合物またはその塩の製造法。
【請求項３０】一般式【化５】〔式中、Ｒ^2'は置換基を有していてもよい炭化水素残基
を、Ｒ³は水素、または炭素原子もしくは窒素原子を介
する基を、Ｒ^4'はそれぞれ置換基を有していてもよいア
リール基、シクロアルキル基、複素環基または式−ＣＯ
ＯＲ^5'（式中、Ｒ^5'は水素または低級アルキル基を示
す。）で表される基を、Ｗは化学結合もしくは介在基
を、ｎは１〜３の整数を示す。〕で表される化合物また
はその塩と一般式Ｒ^1''−Ｘ〔式中、Ｒ^1''は低級アルキル基または式−（ＣＨ₂）ｍ
Ｑ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、Ｑ'はハロゲン，ニ
トロ，シアノ，アミノ，置換基を有していてもよいカル
ボキシル基，低級アルキレンジオキシまたは式−Ａ−Ｒ
⁵（式中、Ａは化学結合もしくは介在基を、Ｒ⁵は低級ア
ルキル基を示す。）で表される基で置換されていてもよ
いアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す。〕で表される基を、Ｘはハロゲンを示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る請求項１７記載の化合物でＲ^1'が低級アルキル基また
は式−（ＣＨ₂）ｍＱ’〔式中、ｍは０〜３の整数を、
Ｑ'はハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，置換基を有
していてもよいカルボキシル基，低級アルキレンジオキ
シまたは式−Ａ−Ｒ⁵（式中、Ａは化学結合もしくは介
在基を、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）で表される基
で置換されていてもよいアリール基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基または置換基を有していても
よい複素環基を示す。〕で表される基、Ｒ²が置換基を
有していてもよい炭化水素残基である化合物またはその
塩の製造法。