JPH08813B2 - キノリン系誘導体とその製造方法 - Google Patents

キノリン系誘導体とその製造方法

Info

Publication number
JPH08813B2
JPH08813B2 JP5137079A JP13707993A JPH08813B2 JP H08813 B2 JPH08813 B2 JP H08813B2 JP 5137079 A JP5137079 A JP 5137079A JP 13707993 A JP13707993 A JP 13707993A JP H08813 B2 JPH08813 B2 JP H08813B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dihydro
cyclopropyl
fluoro
chloro
oxoquinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP5137079A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0733742A (ja
Inventor
ウォン ジョオ キム
タエ スク リー
ミュン フウォン パーク
ジャエ ドゥ ハ
ボン ジン キム
ケウン スー ナム
ジャエ ヤン コン
Original Assignee
ゼダンボブイン ハンクックファハクヨングソ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ゼダンボブイン ハンクックファハクヨングソ filed Critical ゼダンボブイン ハンクックファハクヨングソ
Publication of JPH0733742A publication Critical patent/JPH0733742A/ja
Publication of JPH08813B2 publication Critical patent/JPH08813B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は抗菌活性が優れた新規なキノリン
系誘導体と薬剤学的に許容可能なその酸付加塩及びその
製造方法に関するものである。本発明はまた、前記キノ
リン系誘導体と薬剤学的に許容可能なその酸付加塩を有
効成分として含有する抗菌剤に関するものである。
【０００２】ピリドンカルボン酸を基本骨格として有す
る新たなキノロンは最近までかなり数多いものが開発さ
れたか開発中であり、これらは主に強力でかつ幅広い抗
菌力をもつ方向に開発されてきた。これらのキノロン
中、ノーフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）〔特
開昭５３−１４１２８６号〕、エノキサシン（ｅｎｏｘ
ａｃｉｎ）〔特開昭５５−３１０４２１号〕、オフロキ
サシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）〔特開昭５７−４６９８
６１号〕、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａ
ｃｉｎ）〔特開昭５８−７６６６７号〕等が広く用いら
れており、最近トスフロキサシン（ｔｏｓｕｆｌｏｘａ
ｃｉｎ）等が市場に登場している状態である。
【０００３】これらは全てＣ−３位置にカルボキシル基
をもっている。かかる構造をもつ新たなキノロン抗菌剤
の開発は現在殆ど飽和状態であり、よって新たな骨格を
もつキノロン抗菌剤の開発が要求されている。
【０００４】本発明は抗菌活性が新規なキノリン系誘導
体と薬剤学的に許容可能なその酸付加塩及びその製造方
法を提供するのが目的である。また、本発明の目的は前
記のキノリン系誘導体と薬剤学的に許容可能なその酸付
加塩を有効成分として含有する抗菌剤を提供することで
ある。以下に本発明を詳細に説明する。
【０００５】本発明は、下記構造式（Ｉ）：
【化１０】 〔式中、Ｒ1 は炭素原子数が１〜３の直鎖又は環状低級
アルキル基、ハロゲン置換された炭素原子数１〜３直鎖
又は環状低級アルキル基、フェニル基又は１〜２個のハ
ロゲン置換されたフェニル基であり、Ｒ2 は水素原子、
低級アルキル基又はアミノ基であり、Ｒ3 はハロゲン原
子または置換されるか、置換されないヘテロ原子で環内
に少なくとも一つの窒素原子を含有する置換もしくは非
置換のヘテロ環化合物であって、次の構造式（Ａ）：
【化１１】 （式中、Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 は各々水素原子、もし
くは低級アルキル基であり、これらのうち、二つは互い
に結合形成されてもよく、ｍ，ｎは０〜１であり、Ｃａ
−Ｃｂは結合を形成しないか単一結合または二重結合で
ある。）で示され、Ｘは窒素原子またはＣ−Ｒ4 （式
中、Ｒ4 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基）であり、Ｙ，Ｚは各々水素原
子、エステル基、シアノ基、ニトロ基、アシル基または
置換されたアシル基、置換もしくは非置換のアミド基、
低級アルキルスルホキシ基または低級アルキルスルホン
基等の電子吸引基である〕で示される新規なキノリン系
誘導体及び医薬的に許容できるその酸付加塩を特徴とす
る。
【０００６】また、本発明は上記構造式（Ｉ）で示され
る化合物を有効成分として含有する抗菌剤を特徴とす
る。以下に本発明をより詳細に説明する。本発明の新規
なキノリン系誘導体は上記構造式（Ｉ）で示され、これ
らの化合物はバクテリアやバクテロイド微生物に対して
特に抗菌活性を示すために、かかる病原菌による局所的
及び全身的感染の予防及び治療を増大させる効果をもっ
ている。
【０００７】上記構造式（Ｉ）で示される化合物の薬剤
学的に許容可能な塩もまた、本発明の範囲に含まれる。
このような塩として例えば、塩酸塩、硫酸塩、窒酸塩等
の無機酸塩と、乳酸塩、アスコルビン酸塩、マレイン酸
塩、マロン酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩、パラトルエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン
酸塩等の有機酸塩がある。
【０００８】本発明の上記構造式（Ｉ）で示される化合
物において、Ｒは、エチル基、シクロプロピル基、２−
フルオロエチル基または２，４−ジフルオロフェニル基
であり、Ｒ3 は置換または非置換のピペラジン基、３−
アミノピロリジン基、３−アミノメチルピロリジン基、
３−アミノメチル−２，５−ジヒドロピロリル基、下記
基：
【化１２】 又は下記基：
【化１３】 である基が望ましい。
【０００９】本発明による上記構造式（Ｉ）で示される
化合物の代表的な例は次の通りである：１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−
３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フル
オロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３−（２−ニト
ロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
酢酸塩；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７
−（ピペラジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
塩；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオ
ロ−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−
（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン塩酸塩；１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（３−アミノピ
ロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−
（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−ニト
ロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロ
ロ−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−
（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ
−８−クロロ−７−（３−３Ｒ−アミノピロリジン−１
−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル
−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−３Ｓ−アミノ
ピロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−
シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−７
−（３，５−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−
３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−７−（３−メチルアミノメチル−２，５−
ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−ニトロアセ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−
７−（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロ
ール−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イ
ル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−
シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン−１
−イル）−３−（２−エトキシカルボニルアセチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノ
ピロリジン−１−イル）−３−（２，２−ジエトキシカ
ルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−
（２−エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−３Ｓ−メチルア
ミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３
−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−８−クロロ−７−（３−メチルアミノピロリジン−
１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−３Ｓ−メ
チルアミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロ
アセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩
酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキ
シ−７−（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−イ
ル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６
−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピ
ロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−
アミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２−ジエト
キシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロリジン−１−イ
ル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−
シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３
−３Ｓ−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２
−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６
−フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロリジン
−１−イル）−３−（２−エトキシカルボニルアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２
−エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−
フルオロ−８−クロロ−７−（３−３Ｓ−アミノピロリ
ジン−１−イル）−３−（２−エトキシカルボニルアセ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−
７−（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロ
ール−１−イル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニ
ルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロ
ロ−７−（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロ
ピロール−１−イル）−３−（２−エトキシカルボニル
アセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩
酸塩；１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ア
ミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｓ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３
−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−３Ｒ−
メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２−
ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−
フルオロ−８−クロロ−７−（３−メチルアミノピロリ
ジン−１−イル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニ
ルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メト
キシ−７−（３−３Ｓ−メチルアミノピロリジン−１−
イル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−
３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メ
チルアミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２−ジ
エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン塩酸塩；１−（２−フルオロエチル）
−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノピロリジン−
１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロ
リジン−１−イル）−３−（２−メタンスルホニルアセ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−
７−（３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクト−
１，５−エン−３−イル）−３−（２−ニトロアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘプト−５−
イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−クロロ−７−（３，７−ジアザビシ
クロ〔３．３．０〕オクト−１，５−エン−３−イル）
−３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−
アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−アセトアセ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−
トリフルオロアセトアセチル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロリジン−１
−イル）−３−（２−シアノ−２−エトキシカルボニル
アセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩
酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ
−７−（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピ
ロール−１−イル）−３−（２−シアノ−２−エトキシ
カルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−
８−クロロ−７−（３，７−ジアザビシクロ〔３．３．
０〕オクト−１，５−エン−３−イル）−３−（２−シ
アノ−２−エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロ
リジン−１−イル）−３−（２−シアノアセチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−
メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−
イル）−３−（２−シアノアセチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−クロロ−７−（３，７−ジアザビシ
クロ〔３．３．０〕オクト−１，５−エン−３−イル）
−３−（２−シアノアセチル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロリジン−１
−イル）−３−（２，２−ジシアノアセチル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−メチル
アミノメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）
−３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３，７−ジアザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクト−１，５−エン−３−イ
ル）−３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノ
ピロリジン−１−イル）−３−（２，２−ジアセトアセ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ
−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２
−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８
−メチル−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−
３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−５−メチ
ル−６−フルオロ−７−（３−メチルピペラジン−１−
イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロリジ
ン−１−イル）−３−（２−アミド−２−エトキシカル
ボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
クロロ−７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イ
ル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン塩酸塩。
【００１０】以上のような本発明によるキノリン誘導体
は次の方法によって製造することができる。下記に示す
反応式において、Ａｃｔ，Ａｃｔ1 ，Ｍn+，Ｅｔ，Ｍ
ｅ，Ａｃはそれぞれカルボン酸活性試薬、カルボキシル
の活性化基、アルカリまたはアルカリ土類金属イオン、
エチル、メチル、アセチルを示し、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｘ，
Ｙ，Ｚは上記構造式（Ｉ）にて定義された通りであり、
Ｒ5 はアミノ保護されたＲ3 基であり、ＲはＣＦ3 ，Ｃ
Ｈ3 の低級アルキル基またはハロ低級アルキル基を示
す。
【００１１】即ち、本発明によれば、下記構造式
（Ｉ）：
【化１４】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，Ｙ及びＺは上記の通り
である〕で表わされるキノリン誘導体又はその酸付加塩
の調製方法が提供され、ここで前記方法は、下記構造式
（II）：
【化１５】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＸは上記の通りであり、そして
Ｒ5 は保護されたアミノ基を有するＲ3 であり〕で表わ
されるキノリン化合物のカルボキシル基をカルボン酸活
性試薬を用いて活性化させ、下記構造式（III ）：
【化１６】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ5 及びＸは上記の通りであり、
そしてＡｃｔ1 は−ＣＮ、置換された又は置換されてい
ないフェノキシ基、イミダゾール又はカルボン酸エステ
ル基、又は活性化されたエステル有機酸との混合された
無水物である〕で表わされる化合物を得、Ｙ−ＣＨ2 −
Ｚ（Ｙ及びＺは上記の通りである）で示される活性化さ
れたメチレン基を有する化合物又はアルカリ土類金属の
塩と前記構造式（III ）で表わされる化合物とを反応さ
せ、下記構造式（IV）：
【化１７】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ5 ，Ｘ，Ｙ及びＺは上記の通り
である〕で示される化合物を得、そして最後に上記化合
物（IV）を脱保護することを特徴とする。
【００１２】これを反応式に示すと次の通りである：
【化１８】
【００１３】上記の式において、Ａｃｔはカルボキシル
基を活性化させて結合（Ｃｏｕｐｌｉｎｇ）反応を容易
にせしめるためのカルボン酸活性試薬であり、例えばカ
ルボニルジイミダゾール、アルコキシクロロホロメー
ト、有機酸無水物、カルボネート及びホスホネートによ
り成る群から選択されたものが用いられる。
【００１４】また、Ａｃｔ1 はカルボキシル基の活性化
基であり、例えば−ＣＮ、置換もしくは非置換のフェノ
キシ基、イミダゾール基、活性化されたカルボネート、
有機酸の活性化されたエステル基、又は混合酸無水物等
がある。Ｍn+はアルカリまたはアルカリ土類金属イオン
であり、例えばＮａ+ ，Ｋ+ またはＭｇ2+等がある。
【００１５】脱保護反応は１〜１０％のＨＣｌ−メタノ
ール溶液、ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈまたは１〜１０％のＨＣｌ−
エチルアセテート溶液下で０℃〜８０℃の反応温度にて
行うのが好ましい。一方、反応物質（Ｙ−ＣＨ2 −Ｚ）
の電子吸引性が弱いので置換反応の反応等が劣る場合に
は出発物質と反応物質との電子吸引体としての役割を替
えて反応させて合成することができる。
【００１６】即ち、反応性が弱い活性化されたメチレン
基を有するＹ−ＣＨ2 −Ｚ化合物の場合には、下記構造
式（Ｖ）が示される化合物を用いてアシルハライドまた
は有機酸無水物と反応させて、下記構造式（VI）の化合
物を生成した後、脱保護反応させて上記構造式（VII ）
または（VIII）の化合物を製造する。
【００１７】これを反応式で示すと次の通りである：
【化１９】 上記反応式において構造式（Ｖ）の化合物は上記構造式
（II）の化合物から合成された化合物である。
【００１８】また、上記構造式（Ｉ）の有機・無機酸塩
は上記の製造方法により合成された塩、例えば塩酸塩ま
たはトリフルオロ酢酸塩を水に溶解させてpHを約７に調
整して生成された固体（遊離化合物）を濾過及び乾燥
し、これを低級アルコールまたはハロアルカン（例え
ば、エタノール、メタノール、クロロホルム、ジクロロ
メタンまたは１，２−ジクロロエタン）またはこれらの
混合溶媒中に溶解した後、該当する酸を当量添加して形
成させる。この時に使用される酸としては乳酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、マロン酸、グルタミン酸、クエ
ン酸、フマル酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、酒石酸、コハク酸または
メタンスルホン酸等の有機酸もしくは塩酸、硫酸または
硝酸等の無機酸が挙げられ、薬剤学的に使用可能な塩も
全て本発明の範囲に含まれる。
【００１９】このような酸付加塩の製造方法を反応式に
示すと次の通りである：
【化２０】
【００２０】本発明の目的化合物は最終的にクロマトグ
ラフィーのような適切な分離及び精製方法により回収す
ることができる。この時に用いられる望ましい溶出液と
してはエチルアセテートがある。本発明による化合物は
特にバクテリア及びバクテロイド微生物に対して有効で
ある。従って、この化合物はヒト及び家畜医学において
前記の病原菌による局所的かつ全身的感染の予防及び化
学療法による治療に適当である。有効化合物又は薬剤を
局所投与、経口投与、非経口投与又は直腸投与により投
与できるが、静脈投与又は筋肉投与のような非経口投与
や経口投与が好ましい。
【００２１】一般的にヒト及び家畜医薬においては、目
的の治療効果を得るために有効化合物を１日の総量が約
０．１〜５００mg／体重１kg（好ましくは０．５〜１０
０mg）になるよう任意に数回に亘って投与するのが好ま
しい。本発明による有効化合物の１回の投与量は約０．
１〜２００mg／体重１kg、特に０．３〜５０mg／体重１
kg投与するのが好ましい。しかし、特に治療対象の体
重、疾病の状態と性質、製剤と投与形態及び投与回数ま
たは間隔等は必要に応じて前述した投与量の範囲を外れ
ることもあるが、この場合の最適容量と有効化合物の投
与形態は通常の知識を有する者の経験に基づき決定する
ことができる。
【００２２】本発明は、本発明による化合物の１種類ま
たは１種類以上をそのまま、もしくは非毒性で不活性の
薬理学的に適切な賦形剤を加えて成る薬剤及びその薬剤
を製造する方法を含む。非毒性でかつ不活性の薬理学的
に許容可能な賦形剤としては固形、半固形または液状の
希釈剤、充填剤及び剤型補助剤等がある。
【００２３】錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、坐剤、溶
液、懸濁及びエマルジョン、ペースト、軟膏、クリー
ム、ローション、粉末及びスプレー等が好ましい製剤で
ある。錠剤、糖衣錠、カプセル及び顆粒等は有効化合物
又は次のような通常的な賦形剤を含有してもよい。
【００２４】澱粉、ラクトース、シュクロース、グリコ
ース、マンニトル等の充填剤及び増量剤；カルボキシメ
チルセルロース、アルキネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン等の結合剤；炭酸カルシウム及び重炭酸ナ
トリウム等の崩壊剤；パラフィン等の溶液制止剤；４級
アンモニウム化合物等の吸収促進剤；セチルアルコール
またはグリセリンモノステアレート等の湿潤剤；カオリ
ン及びベントナイト等の吸着剤；滑石、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固形ポリエチ
レングリコール等の潤滑剤；または前記物質の混合物で
ある。
【００２５】錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒剤
等は任意の乳白化剤を含む通常的な被覆剤により被覆す
ることもできる。坐剤には、有効化合物以外に通常的な
水溶性または不溶性の賦形剤、例えばポリエチレングリ
コール、脂肪、高分子エステルまたはこれらの混合物を
含有してもよい。
【００２６】軟膏、ペースト、クリーム及びゲル等は有
効化合物以外に通常的な賦形剤で、例えば植物性脂肪、
動物性脂肪、ワックス、パラフィン、澱粉、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、滑石
及び酸化亜鉛もしくはこれら物質の混合物を含有するこ
とができる。
【００２７】溶液及びエマルジョンは有効化合物以外に
溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような通常的な賦形剤で、
例えば水、エチルアルコール、ベンジルベンゾエート、
プロピレングリコール、綿の種油、落花生油、コーン
油、オリーブ油等のオイル類、グリセリン、ポリエチレ
ングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルもしくは
これらの混合物を含有してもよい。
【００２８】非経口投与に用いる溶液及びエマルジョン
は血液と等張性の殺菌溶液及びエマルジョンであっても
よい。懸濁液には有効化合物以外に通常的な賦形剤、例
えば水、エチルアルコールまたはプロピレングリコール
のような液性希釈剤、懸濁液を含有することもできる。
【００２９】前述した形態の剤型には染料、防腐剤、香
り及び味を増進させる添加剤及び甘味剤を含有すること
ができる。治療上有効化合物は前述した薬剤に約０．１
〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９５重量％の濃
度で存在させるのが望ましい。以下に本発明を実施例に
より更に詳しく説明すると次の通りであり、本発明は次
の実施例に限定されることではない。
【００３０】
【実施例】実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の製造 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸３．３１ｇをメタノール３０mlとクロ
ロホルム２０mlとの混合溶液に溶解し、ジ−ｔ−ブチル
カルボネート２．２９ｇを加えた後、５０℃で５時間攪
拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して目的化合物４．２
ｇ（９７％）を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3 Ｏ5 計算値：Ｃ；６１．２４，Ｈ；６．０７，Ｎ；９．７４ 実測値：Ｃ；６２．１７，Ｈ；６．１３，Ｎ；９．５１
【００３１】実施例２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボイミダゾリド
の製造 前記の実施例１から製造した化合物４．３１ｇをクロロ
ホルム５０mlに溶解してカルボニルジイミダゾル１．９
ｇを加えた後、４時間加熱還流させ、次いで溶媒を減圧
蒸留して目的化合物を得た。これを精製なしで次の反応
に用いた。
【００３２】実施例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−（２−
ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リンの製造 前記の実施例２から製造した化合物にテトラヒドロフラ
ン１００mlを注ぎ、次いでポタシウムｔ−ブトキシド
１．４ｇ及びニトロメタン３．０５ｇを加えた後、一晩
加熱還流させる。反応混合物を室温で冷却させた後、２
Ｎ−ＨＣｌを用いてpH≒３に調整してからエチルアセテ
ート３００mlを用いて３回抽出した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて分離し、前記の目的化合
物４．０３ｇ（８５％）を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ27ＦＮ4 Ｏ6 計算値：Ｃ；５８．２２，Ｈ；５．７４，Ｎ；１１．８
１ 実測値：Ｃ；５８．１０，Ｈ；５．７９，Ｎ；１１．７
１
【００３３】実施例４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン
−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 （方法１）： 前記の実施例３から製造した１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−７−（４−ｔ−ブトキシカル
ボニルピペラジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン４．７
ｇを５％ＨＣｌ−メタノール５０mlに溶解して室温で５
時間攪拌した後、溶媒を減圧蒸留して除去し、次いでア
セトン５０mlを注いで生ずる固体を濾過して前記の目的
化合物２．９６ｇ（７２％）を得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＣｌＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５２．６２，Ｈ；４．９１，Ｎ；１３．６
４ 実測値：Ｃ；５２．５５，Ｈ；４．９９，Ｎ；１３．５
３
【００３４】（方法２）： 前記の実施例（３）から製
造した１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−
ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−
（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン４．７ｇを１０％ＨＣｌ−エチルアセテート
５０mlに溶解した後、生成される固体を濾過、乾燥して
前記の目的化合物３．７８ｇ（９２％）を得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ20ＣｌＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５２．６２，Ｈ；４．９１，Ｎ；１３．６
４ 実測値：Ｃ；５２．５５，Ｈ；４．９９，Ｎ；１３．５
３
【００３５】実施例５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン
−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリントリフルオロ酢酸塩の製
造。 前記の実施例３から製造した１−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジ
ン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン４．７ｇをトリフルオ
ロ酢酸２０mlに溶解させて次いで１０分間攪拌して溶媒
を除去した後、アセトン５０mlを加えて生成される固体
を濾過、乾燥して目的化合物４．２５ｇ（８７％）を得
た。 元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｆ4 Ｎ4 Ｏ6 計算値：Ｃ；４９．１９，Ｈ；４．１３，Ｎ；１１．４
７ 実測値：Ｃ；４９．０３，Ｈ；４．１９，Ｎ；１１．３
５
【００３６】実施例６ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（ピペ
ラジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（ピペ
ラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸３．５ｇを出発物質とし、前記
の実施例１ないし４と同様の方法により目的化合物２．
６ｇ（６２％）を得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＣｌＦ2 Ｎ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５０．４２，Ｈ；４．４７，Ｎ；１３．０
７ 実測値：Ｃ；５０．３３，Ｈ；４．５１，Ｎ；１２．９
９
【００３７】実施例７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセ
チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩
の製造 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸３．６ｇを出発物質
とし、前記の実施例１ないし４と同様の方法により目的
化合物１．８２ｇ（４１％）を得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＣｌＦ2 Ｎ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５１．５３，Ｈ；４．７８，Ｎ；１２．６
５ 実測値：Ｃ；５１．６７，Ｈ；４．８１，Ｎ；１２．８
０
【００３８】実施例８ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−
ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン塩酸塩の製造 １−（１，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−
１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸４．０ｇを出発物質と
し、前記の実施例２ないし４と同様の方法により目的化
合物２．４７ｇ（５１％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ17ＣｌＦ3 Ｎ5 Ｏ4 計算値：Ｃ；４９．６５，Ｈ；３．５４，Ｎ；１４．４
７ 実測値：Ｃ；４９．５８，Ｈ；３．５９，Ｎ；１４．３
９
【００３９】実施例９ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−
ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン塩酸塩の製造。 １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（３−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸５．０ｇを出発物質とし、前記の実施例２な
いし４と同様の方法により目的化合物２．１２ｇ（４４
％）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ3 Ｎ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５２．２４，Ｈ；３．７６，Ｎ；１１．６
０ 実測値：Ｃ；５２．２１，Ｈ；３．８０，Ｎ；１１．６
５
【００４０】実施例１０ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−
ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン塩酸塩の製造。 １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸４．２ｇ
を出発物質とし、前記の実施例１ないし４と同様の方法
により目的化合物１．５４ｇ（３１％）を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ20ＣｌＦ3 Ｎ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５３．１８，Ｈ；４．０６，Ｎ；１１．２
８ 実測値：Ｃ；５３．３０，Ｈ；４．１１，Ｎ；１１．２
１
【００４１】実施例１１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニト
ロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸４．６ｇを出発物質とし、前記の実施例２な
いし４と同様の方法により目的化合物２．１８ｇ（４９
％）を得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；４８．５５，Ｈ；４．３０，Ｎ；１２．５
８ 実測値：Ｃ；４８．４９，Ｈ；４．４０，Ｎ；１２．５
１
【００４２】実施例１２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２
−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸４．６ｇを出発物質とし、前記の実施
例２ないし４と同様の方法により目的化合物２．０ｇ
（４５％）を得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；４８．５５，Ｈ；４．３０，Ｎ；１２．５
８ 実測値：Ｃ；４８．４１，Ｈ；４．３８，Ｎ；１２．５
５
【００４３】実施例１３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｓ−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２
−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸４．６ｇを出発物質とし、前記の実施
例２ないし４と同様の方法により目的化合物２．４５ｇ
（５５％）を得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ19Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；４８．５５，Ｈ；４．３０，Ｎ；１２．５
８ 実測値：Ｃ；４８．４６，Ｈ；４．３５，Ｎ；１２．４
９
【００４４】実施例１４ １−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ
−７−（３，５−シス−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ
−７−（３，５−シス−ジメチルピペラジン−１−イ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸３．９ｇを出発物質として前記の実施例１ない
し４と同様の方法により目的化合物１．１８ｇ（２５
％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ24ＣｌＦ2 Ｎ5 Ｏ4 計算値：Ｃ；５０．９１，Ｈ；５．１３，Ｎ；１４．８
４ 実測値：Ｃ；５１．０１，Ｈ；５．１５，Ｎ；１４．９
０
【００４５】実施例１５ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−
イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール−１−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸３．８ｇを出発物質として前記の実施例１な
いし４と同様の方法により目的化合物１．６８ｇ（３７
％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ21ＣｌＦ2 Ｎ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５２．８１，Ｈ；４．６５，Ｎ；１２．３
２ 実測値：Ｃ；５２．７７，Ｈ；４．６８，Ｎ；１２．３
０
【００４６】実施例１６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール
−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸３．９ｇを出発物質とし、前記の実施
例１ないし４と同様の方法により目的化合物１．３６ｇ
（２９％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５０．９７，Ｈ；４．４９，Ｎ；１１．８
９ 実測値：Ｃ；５１．０５，Ｈ；４．５１，Ｎ；１１．８
３
【００４７】実施例１７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペラジン−１−イル）−３−（２，
２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリンの製造。 前記の実施例１から製造した１−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジ
ン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸４．３ｇをジクロロメタン１００ml
に溶解させてエチルクロロホルメート１．０３mlを加え
る。反応混合物の温度を０℃にした後、トリエチルアミ
ン１．４６mlを徐々に加える。これに、Ｍｇ（ＯＥｔ）
2 １．１７ｇとジエチルマロン酸１．６ｇから生成した
ジエチルマロン酸のマグネシウム塩をジエチルエーテル
３０mlに溶解し、前記の反応溶液に徐々に滴下した後、
反応混合物の温度を常温にして５時間攪拌する。１Ｎ−
ＨＣｌを用いてpH≒３にし、次いでエチルアセテート５
００mlを用いて３回抽出、無水ＭｇＳＯ4 を用いて脱水
した後、溶媒を真空蒸留する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーを使用して分離、精製して前記の目的化合
物３．６７ｇ（６４％）を得た。 元素分析：Ｃ29Ｈ36ＦＮ3 Ｏ8 計算値：Ｃ；６０．７２，Ｈ；６．３３，Ｎ；７．３３ 実測値：Ｃ；６０．６６，Ｈ；６．４１，Ｎ；７．２５
【００４８】実施例１８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン
−１−イル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニルア
セチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
塩の製造。 前記の実施例１７から製造した化合物５．７４ｇを１０
％ＨＣｌ−エチルアセテート１００mlに溶解した後、２
時間攪拌して生成された固体を濾過、乾燥して目的化合
物４．９５ｇ（９７％）を得た。 元素分析：Ｃ24Ｈ29ＣｌＦＭ3 Ｏ6 計算値：Ｃ；５６．５３，Ｈ；５．７３，Ｎ；８．２４ 実測値：Ｃ；５６．５５，Ｈ；５．７４，Ｎ；８．２１
【００４９】実施例１９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン
−１−イル）−３−（２−エトキシカルボニルアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の
製造。 前記の実施例１７から製造した化合物５．７４ｇを５％
ＨＣｌ−メタノール２００mlに溶解して蒸留水０．５ml
を加えてから常温で２４ｈｒ攪拌した後、溶媒を減圧蒸
留して濃縮し、次いでアセトン２０mlとジエチルエーテ
ル１００mlを加えて生成される固体を濾過、乾燥して目
的化合物２．７１ｇ（６２％）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ25ＣｌＦＮ3 Ｏ4 計算値：Ｃ；５７．６０，Ｈ；５．７５，Ｎ；９．６０ 実測値：Ｃ；５７．５７，Ｈ；５．８４，Ｎ；９．５０
【００５０】実施例２０ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２−ジエト
キシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸４．５ｇを出発物質として用いて前記の実施例１
７，１８と同様の方法で目的化合物２．６９ｇ（５１
％）を得た。 元素分析：Ｃ24Ｈ28ＣｌＦ2 Ｎ3 Ｏ6 計算値：Ｃ；５４．６０，Ｈ；５．３５，Ｎ；７．９６ 実測値：Ｃ；５４．５９，Ｈ；５．３６，Ｎ；７．９５
【００５１】実施例２１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−エトキシカ
ルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸４．５ｇを出発物質として用いて前記の実施例１
７，１９と同様の方法で目的化合物１．４６ｇ（３２
％）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ＣｌＦ2 Ｎ3 Ｏ4 計算値：Ｃ；５５．３３，Ｈ；５．３１，Ｎ；９．２２ 実測値：Ｃ；５５．２１，Ｈ；５．３９，Ｎ；９．１８
【００５２】実施例２２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２−
ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸４．７ｇを出発物質として用いて前記の実施
例２０と同様の方法で目的化合物３．１ｇ（５７％）を
得た。 元素分析：Ｃ24Ｈ28Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ6 計算値：Ｃ；５２．９５，Ｈ；５．１８，Ｎ；７．７２ 実測値：Ｃ；５２．９９，Ｈ；５．２０，Ｎ；７．７１
【００５３】実施例２３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−アミノピロリジン−１−イル）−３−
（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸４．７ｇを出発物質として用いて前記
の実施例２０と同様の方法で目的化合物３．３２ｇ（６
１％）を得た。 元素分析：Ｃ24Ｈ28Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ6 計算値：Ｃ；５２．９５，Ｈ；５．１８，Ｎ；７．７２ 実測値：Ｃ；５２．８３，Ｈ；５．２２，Ｎ；７．７０
【００５４】実施例２４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｓ−アミノピロリジン−１−イル）−３−
（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸４．７ｇを出発物質として用いて前記
の実施例２０と同様の方法で目的化合物２．９９ｇ（５
５％）を得た。 元素分析：Ｃ24Ｈ28Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ6 計算値：Ｃ；５２．９５，Ｈ；５．１８，Ｎ；７．７２ 実測値：Ｃ；５３．００，Ｈ；５．２０，Ｎ；７．７１
【００５５】実施例２５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−エト
キシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸４．７ｇを出発物質として用いて前記の実施
例２１と同様の方法で目的化合物１．０８ｇ（２３％）
を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ4 計算値：Ｃ；５３．４０，Ｈ；５．１２，Ｎ；８．９０ 実測値：Ｃ；５３．３４，Ｈ；５．１７，Ｎ；８．８８
【００５６】実施例２６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２
−エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸４．７ｇを出発物質として用いて前記
の実施例２１と同様の方法で目的化合物１．４２ｇ（３
０％）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ4 計算値：Ｃ；５３．４０，Ｈ；５．１２，Ｎ；８．９０ 実測値：Ｃ；５３．４８，Ｈ；５．１５，Ｎ；８．８９
【００５７】実施例２７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｓ−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２
−エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸４．７ｇを出発物質として用いて前記
の実施例２１と同様の方法で目的化合物１．３２ｇ（２
８％）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ4 計算値：Ｃ；５３．４０，Ｈ；５．１２，Ｎ；８．９０ 実測値：Ｃ；５３．３１，Ｈ；５．１７，Ｎ；８．８８
【００５８】実施例２８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール
−１−イル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニルア
セチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−（Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
メチル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
４．９ｇを用いて前記の実施例２０と同様の方法で目的
化合物３．５９ｇ（６３％）を得た。 元素分析：Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ6 計算値：Ｃ；５４．７４，Ｈ；５．３０，Ｎ；７．３７ 実測値：Ｃ；５４．７７，Ｈ；５．３１，Ｎ；７．３８
【００５９】実施例２９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−メチルアミノ）メチル−２，５−ジヒドロピロー
ル−１−イル）−３−（２−エトキシカルボニルアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の
製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸４．９
ｇを出発物質として前記の実施例２１と同様の方法で目
的化合物１．３４ｇ（２７％）を得た 元素分析：Ｃ23Ｈ26Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ4 計算値：Ｃ；５３．４３，Ｈ；５．２６，Ｎ；８．４３ 実測値：Ｃ；５５．３５，Ｈ；５．３０，Ｎ；８．４０
【００６０】実施例３０ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノピ
ロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸４．
４ｇを出発物質として用いて前記の実施例９と同様の方
法で目的化合物２．２５ｇ（５４％）を得た。 元素分析：Ｃ17Ｈ19ＣｌＦ2 Ｎ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；４８．９９，Ｈ；４．５９，Ｎ；１３．４
４ 実測値：Ｃ；４９．０２，Ｈ；４．６１，Ｎ；１３．３
８
【００６１】実施例３１ １−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−７
−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニ
トロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン塩酸塩の製造。 １−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−７
−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸４．６ｇを出発物質として用いて前記の実
施例９と同様の方法で目的化合物１．９６ｇ（４５％）
を得た。 元素分析：Ｃ17Ｈ18ＣｌＦ3 Ｎ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；４６．９６，Ｈ；４．１７，Ｎ；１２．８
９ 実測値：Ｃ；４７．０１，Ｈ；４．１８，Ｎ；１２．８
７
【００６２】実施例３２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−
イル）−３−（２−メタンスルホニルアセチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸４．７ｇをエチレングリコールジメチルエー
テル２０mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール１．９
４ｇを加えた後、４時間加熱還流させる。ジメチルスル
ホン１．９７ｇと６０％ナトリウムヒドリード０．８４
ｇとをジメチルスルホキシド及びエチレングリコールジ
メチルエーテルの混合溶媒（１：２）２０ml中にて６０
℃で１時間攪拌して生成されたジメチルスルホンのナト
リウム塩に、前記の反応混合物を加えた後、６０℃で２
時間反応させてから無水酢酸２mlを用いて酸性とした
後、エチルアセテート３００mlで３回抽出し、次いで無
水ＭｇＳＯ4 で脱水して溶媒を減圧蒸留により除去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い
て分離、精製して前記の目的化合物３．５８ｇ（６６
％）を得た。 元素分析：Ｃ24Ｈ29ＣｌＦＮ3 Ｏ6 Ｓ 計算値：Ｃ；５３．１８，Ｈ；５．３９，Ｎ；７．７５ 実測値：Ｃ；５３．０９，Ｈ；５．４４，Ｎ；７．７１
【００６３】実施例３３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−メタ
ンスルホニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン塩酸塩の製造 前記の実施例３２から製造した化合物５．４ｇを１０％
ＨＣｌエチルアセテート溶液に溶解して３０分間攪拌し
た後、生成される固体を濾過、乾燥して目的化合物４．
４９ｇ（９４％）を得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ4 Ｓ 計算値：Ｃ；４７．７１，Ｈ；４．６４，Ｎ；８．７８ 実測値：Ｃ；４７．７３，Ｈ；４．６４，Ｎ；８．７７
【００６４】実施例３４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３，７−ジアザビシクロ−（３．３．０）−オクト−
１，５−エン−３−イル）−３−（２−ニトロアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の
製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３，７−ジアザビシクロ−（３．３．０）−オクト−
１，５−エン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸３．９ｇを出発物質とし
て用いて前記の実施例１ないし４と同様の方法により目
的化合物２．２ｇ（４７％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５１．１９，Ｈ；４．０８，Ｎ；１１．９
４ 実測値：Ｃ；５１．２７，Ｈ；４．１１，Ｎ；１１．９
１
【００６５】実施例３５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ペプト−５−
イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−スピロシク
ロプロピルピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸４．９ｇを出発
物質として用いて前記の実施例２ないし４と同様の方法
により目的化合物１．９３ｇ（４１％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５０．９７，Ｈ；４．４９，Ｎ；１１．８
９ 実測値：Ｃ；５０．９５，Ｈ；４．５２，Ｎ；１１．８
５
【００６６】実施例３６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３，７−ジアザビシクロ−（３．３．０）オクト−
１，５−エン−３−イル）−３−（２，２−ジエトキシ
カルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３，７−ジアザビシクロ−（３．３．０）オクト−
１，５−エン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸３．９ｇを出発物質とし
て用いて前記の実施例１，１７，１８と同様の方法によ
り目的化合物１．４２ｇ（２５％）を得た。 元素分析：Ｃ26Ｈ28Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ6 計算値：Ｃ；５４．９４，Ｈ；４．９７，Ｎ；７．３９ 実測値：Ｃ；５４．９８，Ｈ；４．９９，Ｎ；７．３８
【００６７】実施例３７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−アセ
トアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
塩酸塩の製造。 前記の実施例２５から製造された１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロリジ
ン−１−イル）−３−（２−エトキシカルボニルアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩
４．７ｇをＭｅＯＨ １００mlに溶解させてＥｔ3 Ｎ
３mlを加える。これに、ジ−ｔ−ブチル−ジカルボネー
ト２．１８ｇを加え、５０℃で２時間攪拌する。溶媒を
減圧蒸留して除去し、残渣に水とエチルアセテートを加
えた後、１Ｎ−ＨＣｌを用いてpH≒５にし、次いで有機
層を分離する。分離される有機層を無水ＭｇＳＯ4 を用
いて脱水した後、溶媒を除去して１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピロリジン−１−イル）−３−（２−エトキシ
カルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン５．０９ｇを（９５％）得た。
【００６８】この化合物をトルエン５０mlに溶解させて
Ｍｇ（ＯＥｔ）2 １．２ｇを加えた後、更にアセチルク
ロライド０．７４mlを加えてアセチル化する。反応混合
物を常温で３時間攪拌して水１００mlを加えて１Ｎ−Ｈ
Ｃｌを用いてpH≒３に調整し、次いでエチルアセテート
３００mlを３回抽出して有機層を分離した後、無水Ｍｇ
ＳＯ4 を用いて脱水して溶解を減圧下で除去した。残渣
をシリカゲル上で分離した後、溶媒を除去して５％−Ｈ
Ｃｌ ＭｅＯＨ １００mlを加えて２４時間２５℃で攪
拌後、溶媒を低温で減圧蒸留して濃縮し、エチルエーテ
ルとアセトン（３：１）混合溶媒を少量加えて生成され
る固体を濾過、乾燥して目的化合物１．１７ｇ（２８
％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ3 計算値：Ｃ；５４．３１，Ｈ；５．０１，Ｎ；９．５０ 実測値：Ｃ；５４．２６，Ｈ；５．１０，Ｎ；９．４７
【００６９】実施例３８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−トリ
フルオロアセトアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン塩酸塩の製造。 前記の実施例２５から製造された１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロリジ
ン−１−イル）−３−（２−エトキシカルボニルアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩
４．７ｇとトリフルオロアセテート酸無水物２．１ｇを
出発物質として用いて前記の実施例３７と同様の方法に
より前記の目的化合物０．８９ｇ（１８％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2 Ｆ4 Ｎ3 Ｏ3 計算値：Ｃ；４８．４０，Ｈ；３．８６，Ｎ；８．４７ 実測値：Ｃ；４８．４６，Ｈ；３．８８，Ｎ；８．４５
【００７０】実施例３９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−シア
ノ−２−エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸イミダゾリド５．２ｇ及び炭酸カルシウム
６．９ｇをアセトニトリル２００mlに入れ、エチルシア
ノアセテート５．６６ｇを加えて５時間加熱還流させ
る。アセトニトリルを減圧蒸留して除去した後、水とエ
チルアセテートを加えて１Ｎ−ＨＣｌを用いてpH≒３に
調整し、有機層を分離する。無水ＭｇＳＯ4 を用いて有
機層を脱水し、溶媒を減圧蒸留して除去して残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離、精製し
た後、分離された化合物に１０％ＨＣｌ−エチルアセテ
ート５０mlを加えて３０分間攪拌し、次いで生成した固
体を濾過、乾燥して目的化合物３．４３ｇ（６９％）を
得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５３．１３，Ｈ；４．６６，Ｎ；１１．２
６ 実測値：Ｃ；５２．９８，Ｈ；４．７１，Ｎ；１１．４
０
【００７１】実施例４０ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール
−１−イル）−３−（２−シアノ−２−エトキシカルボ
ニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メ
チル−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸イミ
ダゾリド５．８ｇ及びエチルシアノアセテート５．６６
ｇを出発物質として用いて前記の実施例３９と同様の方
法により目的化合物２．８０ｇ（５５％）を得た。 元素分析：Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５５．０８，Ｈ；４．８１，Ｎ；１０．７
０ 実測値：Ｃ；５５．２１，Ｈ；４．８５，Ｎ；１０．６
６
【００７２】実施例４１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３，７−ジアザビシクロ−（３．３．０）オクト−
１，５−エン−３−イル）−３−（２−シアノ−２−エ
トキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（７−ｔ−ブトキシカルボニル−３，７−ジアザビシク
ロ−（３．３．０）オクト−１，５−エン−３−イル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸イミダゾリド５．４ｇ及びエチルシアノアセテート
５．６６mlを出発物質として用いて前記の実施例３９と
同様の方法により目的化合物１．６２ｇ（３１％）を得
た。 元素分析：Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５５．２９，Ｈ；４．４５，Ｎ；１０．７
５ 実測値：Ｃ；５５．３１，Ｈ；４．４３，Ｎ；１０．７
９
【００７３】実施例４２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−シア
ノアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
塩酸塩の製造。 実施例３９における脱保護段階で５％−ＨＣｌ ＭｅＯ
Ｈ溶液２０mlを用いて２５℃で２４時間攪拌し、ジエチ
ルエーテルを加えて生成される固体を濾過、乾燥して目
的化合物０．４７ｇ（１１％）を得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ19Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ2 計算値：Ｃ；５３．６６，Ｈ；４．５０，Ｎ；１３．１
７ 実測値：Ｃ；５３．７２，Ｈ；４．５２，Ｎ；１３．２
１
【００７４】実施例４３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール
−１−イル）−３−（２−シアノアセチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。前記の実
施例４０においての中間化合物を用いて前記の実施例４
２と同様の方法により目的化合物０．９ｇ（２０％）を
得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ2 計算値：Ｃ；５５．８９，Ｈ；４．６９，Ｎ；１２．４
１ 実測値：Ｃ；５５．９９，Ｈ；４．７３，Ｎ；１２．４
２
【００７５】実施例４４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３，７−ジアザビシクロ−（３．３．０）オクト−
１，５−エン−３−イル）−３−（２−シアノアセチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の
製造。 前記の実施例４１においての脱保護処理以前に化合物を
前記の実施例４２と同様の方法により目的化合物０．６
７ｇ（１５％）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ2 計算値：Ｃ；５６．１４，Ｈ；４．２６，Ｎ；１２．４
７ 実測値：Ｃ；５６．３０，Ｈ；４．３０，Ｎ；１２．４
９
【００７６】実施例４５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２−
ジシアノアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピロリジン−
１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸イミダゾリド５．２ｇ及びマロノニトリ
ル３．３０ｇを出発物質として用いて前記の実施例３９
と同様の方法により目的化合物２．５６ｇ（５７％）を
得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ18Ｃｌ2 ＦＮ5 Ｏ2 計算値：Ｃ；５３．３５，Ｈ；４．０３，Ｎ；１５．５
５ 実測値：Ｃ；５３．５０，Ｈ；４．１１，Ｎ；１５．６
１
【００７７】実施例４６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール
−１−イル）−３−（２−メタンスルホニルアセチル）
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸３．９ｇをメタノール２０mlとクロロ
ホルム１０mlに溶解させた後、ジ−ｔ−ブチル−ジカル
ボネート２．２９ｇを加えて５０℃で３時間攪拌する。
溶媒を減圧下で除去し、前記の実施例３２及び３３と同
様の方法により目的化合物３．１２ｇ（６２％）を得
た。 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ4 Ｓ 計算値：Ｃ；５０．０１，Ｈ；４．８０，Ｎ；８．３３ 実測値：Ｃ；５０．１２，Ｈ；４．８５，Ｎ；８．３１
【００７８】実施例４７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３，７−ジアザビシクロ−（３．３．０）−オクト−
１，５−エン−３−イル）−３−（２−メタンスルホニ
ルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３，７−ジアザビシクロ−（３．３．０）−オクト−
１，５−エン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸３．９ｇを出発物質とし
て用いて前記の実施例４６と同様の方法により目的化合
物２．６１ｇ（５２％）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ4 Ｓ 計算値：Ｃ；５０．２１，Ｈ；４．４１，Ｎ；８．３６ 実測値：Ｃ；５０．３５，Ｈ；４．４８，Ｎ；８．３２
【００７９】実施例４８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２−
ジアセトアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸４．６ｇ及び２，４−ペンタンジオン１．０
８ｇを出発物質として用いて前記の実施例２０と同様の
方法により目的化合物２．２７ｇ（４７％）を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ4 計算値：Ｃ；５４．５６，Ｈ；４．９９，Ｎ；８．６８ 実測値：Ｃ；５４．６６，Ｈ；５．０４，Ｎ；８．６１
【００８０】実施例４９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニ
トロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１
−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸４．６ｇを出発物質として用いて前記の実
施例９と同様の方法により目的化合物１．９４ｇ（４４
％）を得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ22ＣｌＦＮ4 Ｏ5 計算値：Ｃ；５１．７６，Ｈ；５．０３，Ｎ；１２．７
１ 実測値：Ｃ；５１．８８，Ｈ；５．１１，Ｎ；１２．８
０
【００８１】実施例５０ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニト
ロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メチル−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸４．４ｇを出発物質として用いて前記の実施
例２ないし４と同様の方法により目的化合物１．７４ｇ
（４１％）を得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ22ＣｌＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５３．７１，Ｈ；５．２２，Ｎ；１３．１
９ 実測値：Ｃ；５３．８８，Ｈ；５．３０，Ｎ；１３．１
５
【００８２】実施例５１ １−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−７−
（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−ニト
ロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−５−メチル−６−フルオロ−７−
（３−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３．６ｇを出
発物質として用いて前記の実施例１ないし４と同様の方
法により目的化合物１．４５ｇ（３３％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ24ＣｌＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；５４．７３，Ｈ；５．５１，Ｎ；１２．７
７ 実測値：Ｃ；５４．６０，Ｈ；５．６１，Ｎ；１２．６
８
【００８３】実施例５２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−アミ
ド−２−エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−
イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸イミダゾリド５．２ｇ及びマロンアミドモノ
エチルエステル６．５５ｇを出発物質として用いて前記
の実施例３９と同様の方法により目的化合物１．２４ｇ
（２４％）を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ5 計算値：Ｃ；５１．２７，Ｈ；４．８９，Ｎ；１０．８
７ 実測値：Ｃ；５１．２４，Ｈ；４．９８，Ｎ；１０．７
９
【００８４】実施例５３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−３−（２
−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルピロリジン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸４．８ｇを出発物質として用いて前記
の実施例２ないし４と同様の方法により目的化合物２．
３９ｇ（５２％）を得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；４９．６９，Ｈ；４．６１，Ｎ；１２．２
０ 実測値：Ｃ；４９．５３，Ｈ；４．６９，Ｎ；１２．１
３
【００８５】実施例５４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−Ｎ−メチル−３Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸１４．６７ｇをメタノール３００mlに懸濁させた後、
ジ−ｔ−ブチルカルボネート８．０７ｇを加える。常温
で６時間反応させ、次いで溶媒を減圧蒸留して除去した
後、若干のメタノールとジエチルエーテルとの混合溶媒
を加えて生成した固体を濾過し、減圧下で乾燥させて目
的化合物１４．３１ｇ（７７％）を得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ27ＣｌＦＮ3 Ｏ5 計算値：Ｃ；５７．５６，Ｈ；５．６７，Ｏ；１６．６
７，Ｎ；８．７６ 実測値：Ｃ；５７．４４，Ｈ；５．７０，Ｏ；１６．７
７，Ｎ；８．６９
【００８６】実施例５５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３
−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−Ｎ−メチル−３Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸９．６ｇを出発物質と
し、前記の実施例２０と同様の方法により目的化合物
６．３７ｇ（５７％）を得た。 元素分析：Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ6 計算値：Ｃ；５３．７７，Ｈ；５．４１，Ｏ；１７．１
９，Ｎ；７．５２ 実測値：Ｃ；５３．９０，Ｈ；５．５０，Ｏ；１７．３
３，Ｎ；７．４４
【００８７】実施例５６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｓ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３
−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−Ｎ−メチル−３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸９．６ｇを出発物質と
し、前記の実施例２０と同様の方法により目的化合物
６．７０ｇ（６０％）を得た。 元素分析：Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ6 計算値：Ｃ；５３．７７，Ｈ；５．４１，Ｏ；１７．１
９，Ｎ；７．５２ 実測値：Ｃ；５３．９１，Ｈ；５．４８，Ｏ；１７．３
０，Ｎ；７．４０
【００８８】実施例５７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−
（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロ
リジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸９．６ｇを出発物質とし、前記
の実施例２０と同様の方法により目的化合物６．１４ｇ
（５５％）を得た。 元素分析：Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2 ＦＮ3 Ｏ6 計算値：Ｃ；５３．７７，Ｈ；５．４１，Ｏ；１７．１
９，Ｎ；７．５２ 実測値：Ｃ；５３．８０，Ｈ；５．５１，Ｏ；１７．３
７，Ｎ；７．４８
【００８９】実施例５８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−
３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−Ｎ−メチル−３Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸９．５１ｇを出発物質
とし、前記の実施例２０と同様の方法により目的化合物
６．８７ｇ（６２％）を得た。 元素分析：Ｃ26Ｈ33ＣｌＦＮ3 Ｏ7 計算値：Ｃ；５６．３７，Ｈ；６．００，Ｏ；２０．２
２，Ｎ；７．５８ 実測値：Ｃ；５６．５０，Ｈ；６．１１，Ｏ；２０．３
５，Ｎ；７．４９
【００９０】実施例５９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−３Ｓ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−
３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−Ｎ−メチル−３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸９．５１ｇを出発物質
とし、前記の実施例２０と同様の方法により目的化合物
６．４３ｇ（５８％）を得た。 元素分析：Ｃ26Ｈ33ＣｌＦＮ3 Ｏ7 計算値：Ｃ；５６．３７，Ｈ；６．００，Ｏ；２０．２
２，Ｎ；７．５８ 実測値：Ｃ；５６．４３，Ｈ；６．０９，Ｏ；２０．３
１，Ｎ；７．４４
【００９１】実施例６０ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−
（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピ
ロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸９．５１ｇを出発物質とし、
前記の実施例２０と同様の方法により目的化合物７．３
１ｇ（６６％）を得た。 元素分析：Ｃ26Ｈ33ＣｌＦＮ3 Ｏ7 計算値：Ｃ；５６．３７，Ｈ；６．００，Ｏ；２０．２
２，Ｎ；７．５８ 実測値：Ｃ；５６．５５，Ｈ；６．０７，Ｏ；２０．３
０，Ｎ；７．４３
【００９２】実施例６１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３
−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−Ｎ−メチル−３Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸９．６ｇを出発物質と
し、前記の実施例２ないし４と同様の方法により目的化
合物５．７９ｇ（６３％）を得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；４９．６９，Ｈ；４．６１，Ｏ；１３．９
３，Ｎ；１２．２０ 実測値：Ｃ；４９．８１，Ｈ；４．６６，Ｏ；１４．０
９，Ｎ；１２．１１
【００９３】実施例６２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−３Ｓ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３
−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−Ｎ−メチル−３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸９．６ｇを出発物質と
し、前記の実施例２ないし４と同様の方法により目的化
合物５．３３ｇ（５８％）を得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；４９．６９，Ｈ；４．６１，Ｏ；１３．９
３，Ｎ；１２．２０ 実測値：Ｃ；４９．７７，Ｈ；４．６６，Ｏ；１４．１
４，Ｎ；１２．０８
【００９４】実施例６３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−（２
−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
（３−Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロ
リジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸９．６ｇを出発物質とし、前記
の実施例２ないし４と同様の方法により目的化合物５．
５ｇ（６０％）を得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2 ＦＮ4 Ｏ4 計算値：Ｃ；４９．６９，Ｈ；４．６１，Ｏ；１３．９
３，Ｎ；１２．２０ 実測値：Ｃ；４９．８０，Ｈ；４．７０，Ｏ；１４．１
１，Ｎ；１２．００
【００９５】実施例６４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−
３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−Ｎ−メチル−３Ｒ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸９．５１ｇを出発物質
とし、前記の実施例２ないし４と同様の方法により目的
化合物５．００ｇ（５５％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ24ＣｌＦＮ4 Ｏ5 計算値：Ｃ；５２．８１，Ｈ；５．３２，Ｏ；１７．５
９，Ｎ；１２．３２ 実測値：Ｃ；５２．９９，Ｈ；５．４０，Ｏ；１７．６
８，Ｎ；１２．２０
【００９６】実施例６５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−３Ｓ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−
３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−Ｎ−メチル−３Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノピロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸９．５１ｇを出発物質
とし、前記の実施例２ないし４と同様の方法により目的
化合物４．６４ｇ（５１％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ24ＣｌＦＮ4 Ｏ5 計算値：Ｃ；５２．８１，Ｈ；５．３２，Ｏ；１７．５
９，Ｎ；１２．３２ 実測値：Ｃ；５３．０３，Ｈ；５．３９，Ｏ；１７．７
７，Ｎ；１２．１９
【００９７】実施例６６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−
（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン塩酸塩の製造。 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
−（３−Ｎ−メチル−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピ
ロリジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸９．５１ｇを出発物質とし、
前記の実施例２ないし４と同様の方法により目的化合物
５．２８ｇ（５８％）を得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ24ＣｌＦＮ4 Ｏ5 計算値：Ｃ；５２．８１，Ｈ；５．３２，Ｏ；１７．５
９，Ｎ；１２．３２ 実測値：Ｃ；５２．９３，Ｈ；５．４４，Ｏ；１７．７
２，Ｎ；１２．１１
【００９８】実施例６７ 有機又は無機酸付加塩の製造 前記の実施例から合成された化合物を水に溶解させてpH
７にすると、遊離固体化合物が沈殿する。この固体を濾
過、乾燥した後クロロホルム−メタノール混合溶媒に溶
解させて各種有機酸例えば、乳酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、マロン酸、グルタミン酸、クエン酸、フマル
酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、コハク酸、又はメタンスル
ホン酸中から選ばれた有機酸、若しくは、硫酸、硝酸等
の無機酸を当量比で加え、溶媒を除去して各種の酸付加
塩を製造する。
【００９９】本発明の化合物の抗菌活性を次の表１〜表
７に表わす：
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【表５】
【０１０５】
【表６】
【０１０６】
【表７】
【０１０７】前記試験管内の抗菌活性試験は、ミュラー
ヒントン寒天（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ ａｇａ
ｒ）を用いて２倍数アガ希釈による寒天倍地希釈法（Ｈ
ｏｅｃｈｓｔ３４５）に基づいて最小成長阻害濃度（Ｍ
ＩＣ）を測定したものであって、菌の接種は約１０7 菌
体形成単位（Ｃ．Ｆ．Ｕ．）／mlを含み、菌の成長はシ
プロフロキサシンを対照物質として用いて３７℃で約１
８時間経過した後観察した。試験菌株として２０個の標
準菌株を用いた。
【０１０８】前記化合物の全身感炎に対する治療効果試
験は体重１８〜２０ｇの雄性及び雌性ＮＭＲＩマウスに
１００％致死量病原菌の１０倍を腹腔注射した直後及び
４時間後に２倍連続希釈法による試験薬物投与量を皮下
又は経口投与し、投与１０日後に生き残ったマウスの数
からプロビット分析法によりＥＤ50を算出した。その結
果を次の表１０に示す：
【０１０９】
【表８】
【０１１０】前記の化合物に対する急性毒性試験は体重
２０〜２５ｇのＩＣＲマウスに試験薬物を投与し１４日
まで生き残ったマウスの数からプロビット分析法により
ＬＤ 50を算出した。この結果を次の表１１に示す：
【０１１１】
【表９】
【０１１２】前記の結果から分かるように本発明の化合
物においては、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して
強い抗菌力を示しており、かつ、本発明の化合物は細菌
全身感炎症に対する５０％有効率（ＥＤ50）においても
優れた活性を示した。更に、本発明の化合物は急性毒性
試験の結果、毒性が低いので薬としての有効性が判明さ
れ、犬の心血管係に及ぼす影響中、特に血圧降下作用が
ないことが示されている。従って、本発明の化合物は、
医学における化学療法剤の有効化合物及び無機物質と有
機物質の保存剤としても有用である。かかる抗菌剤とし
ての有用性によりこれら新規のキノリン系抗菌剤の注射
と経口用製剤として各々製剤化することができ、それに
対する使用例は次の通りである。
【０１１３】使用例１ 次の組成により抗菌剤のカプセルを製造する。 成 分 含 量 実施例５６による化合物 １００．０mg コンスターチ ２５．０mg カルシウムカルボキシメチル ２３．０mg セルロース マグネシウムステアレート ２．０mg 計１５０．０mg
【０１１４】使用例２ 次の組成により溶液状の抗菌剤を製造する。 成 分 含 量 実施例５６による化合物 １ないし１０ｇ 乳酸又は水酸化ナトリウム ０．１ないし２ｇ マンニトール ０．１ｇ 精製水 ８７．９ないし９８．８ｇ 計１００ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２１５ 471/04 １１４ Ａ 487/04 １３７ 7019−4Ｃ (72)発明者 パーク ミュン フウォン 大韓民国，ソウル，135−110，カンナム− ク，アプクジェオン−ドン，482，ヒュン ダエ アパート 91−107 (72)発明者 ハ ジャエ ドゥ 大韓民国，ダエジェオン 305−333，ユセ オン−ク，アイェウン−ドン，99，ハンビ ト アパート 138−708 (72)発明者 キム ボン ジン 大韓民国，ダエジェオン 305−345，ユセ オン−ク，シンセオン−ドン（番地な し），ハンウール アパート 101−903 (72)発明者 ナム ケウン スー 大韓民国，ダエジェオン 305−333，ユセ オン−ク，アイェウン−ドン，99，ハンビ ト アパート 120−306 (72)発明者 コン ジャエ ヤン 大韓民国，ダエジェオン 305−606，ユセ オン−ク，ドリョン−ドン，431，コンド ン アパート ６−503

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は炭素原子数が１〜３の直鎖又は環状低級
    アルキル基、ハロゲン置換された炭素原子数１〜３直鎖
    又は環状低級アルキル基、フェニル基又は１〜２個のハ
    ロゲン置換されたフェニル基であり、Ｒ2 は水素原子、
    低級アルキル基又はアミノ基であり、Ｒ3 はハロゲン原
    子または置換されるか、置換されないヘテロ原子で環内
    に少なくとも一つの窒素原子を含有する置換もしくは非
    置換のヘテロ環化合物であって、次の構造式（Ａ）： 【化２】 （式中、Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 は各々水素原子、もし
    くは低級アルキル基であり、これらのうち、二つは互い
    に結合形成されてもよく、ｍ，ｎは０〜１であり、Ｃａ
    −Ｃｂは結合を形成しないか単一結合または二重結合で
    ある。）で示され、 Ｘは窒素原子またはＣ−Ｒ4 （式中、Ｒ4 は水素原子、
    ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ
    基）であり、 Ｙ，Ｚは各々水素原子、エステル基、シアノ基、ニトロ
    基、アシル基または置換されたアシル基、置換もしくは
    非置換のアミド基、低級アルキルスルホキシ基または低
    級アルキルスルホン基等の電子吸引基である〕で示され
    る新規なキノリン系誘導体及び医薬的に許容できるその
    酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がエチル基、シクロプロピル基、２
    −フルオロエチル基または２，４−ジフルオロフェニル
    基であり、Ｒ3 は置換または非置換のピペラジン基、３
    −アミノピロリジン基、３−アミノメチルピロリジン
    基、３−アミノメチル−２，５−ジヒドロピロリル基、
    下記基： 【化３】 又は下記基： 【化４】 である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記式（Ｉ）化合物が次の化合物：１−
    シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン−１
    −イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル
    −６−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３−
    （２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソキノリン酢酸塩；１−シクロプロピル−６，８−ジフ
    ルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３−（２−ニ
    トロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
    ン塩酸塩；１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
    ７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−
    ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
    リン塩酸塩；１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６
    −フルオロ−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）
    −３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４
    −オキソ−１，８−ナフチリジン塩酸塩；１−（２，４
    −ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−７−（３−ア
    ミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチ
    ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
    １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−
    ７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−
    ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
    リン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
    クロロ−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３
    −（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
    キソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオ
    ロ−８−クロロ−７−（３−３Ｒ−アミノピロリジン−
    １−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジ
    ヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピ
    ル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−３Ｓ−アミ
    ノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチ
    ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
    １−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ
    −７−（３，５−シス−ジメチルピペラジン−１−イ
    ル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ
    −４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−
    ６，８−ジフルオロ−７−（３−メチルアミノメチル−
    ２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−３−（２−ニ
    トロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
    ン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ク
    ロロ−７−（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒド
    ロピロール−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）
    −１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−
    シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン−１
    −イル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチ
    ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
    １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ピペラジン
    −１−イル）−３−（２−エトキシカルボニルアセチ
    ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
    １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
    アミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２−ジエト
    キシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
    キソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６，８−ジ
    フルオロ−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−
    ３−（２−エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジ
    ヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピ
    ル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−３Ｓ−メチ
    ルアミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロア
    セチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
    塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−
    ７−（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−イル）
    −３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４
    −オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フ
    ルオロ−８−クロロ−７−（３−メチルアミノピロリジ
    ン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプ
    ロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−３Ｓ
    −メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニ
    トロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
    ン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メ
    トキシ−７−（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１
    −イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル
    −６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミ
    ノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチ
    ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
    １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
    （３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２−
    ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−
    ４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−
    フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロリジン−
    １−イル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセ
    チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
    塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−
    ７−（３−３Ｓ−アミノピロリジン−１−イル）−３−
    （２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロ
    ピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピ
    ロリジン−１−イル）−３−（２−エトキシカルボニル
    アセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩
    酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ
    −７−（３−３Ｒ−アミノピロリジン−１−イル）−３
    −（２−エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル
    −６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−３Ｓ−アミノ
    ピロリジン−１−イル）−３−（２−エトキシカルボニ
    ルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
    塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロ
    ロ−７−（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロ
    ピロール−１−イル）−３−（２，２−ジエトキシカル
    ボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
    リン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
    クロロ−７−（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒ
    ドロピロール−１−イル）−３−（２−エトキシカルボ
    ニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
    ン塩酸塩；１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３
    −アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロア
    セチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
    塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−
    ７−（３−３Ｓ−メチルアミノピロリジン−１−イル）
    −３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−
    １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−
    ３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−
    （２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロ
    ピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−メチルア
    ミノピロリジン−１−イル）−３−（２，２−ジエトキ
    シカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ
    −８−メトキシ−７−（３−３Ｓ−メチルアミノピロリ
    ジン−１−イル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニ
    ルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
    塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メト
    キシ−７−（３−３Ｒ−メチルアミノピロリジン−１−
    イル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセチ
    ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
    １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７
    −（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−３−
    （２，２−ジエトキシカルボニルアセチル）−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−（２−フル
    オロエチル）−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノ
    ピロリジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）
    −１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−
    シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３
    −アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−メタンス
    ルホニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
    ノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８
    −クロロ−７−（３，７−ジアザビシクロ〔３．３．
    ０〕オクト−１，５−エン−３−イル）−３−（２−ニ
    トロアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
    ン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ク
    ロロ−７−（７−アミノ−５−アザスピロ〔２，４〕ヘ
    プト−５−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，
    ４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロ
    プロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３，７−
    ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクト−１，５−エン−
    ３−イル）−３−（２，２−ジエトキシカルボニルアセ
    チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
    塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−
    ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−
    アセトアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
    リン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
    クロロ−７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３
    −（２−トリフルオロアセトアセチル）−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル
    −６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロリ
    ジン−１−イル）−３−（２−シアノ−２−エトキシカ
    ルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
    ノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８
    −クロロ−７−（３−メチルアミノメチル−２，５−ジ
    ヒドロピロール−１−イル）−３−（２−シアノ−２−
    エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−４
    −オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フ
    ルオロ−８−クロロ−７−（３，７−ジアザビシクロ
    〔３．３．０〕オクト−１，５−エン−３−イル）−３
    −（２−シアノ−２−エトキシカルボニルアセチル）−
    １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−
    アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−シアノアセ
    チル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
    塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−
    ７−（３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロ
    ール−１−イル）−３−（２−シアノアセチル）−１，
    ４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロ
    プロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３，７−
    ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクト−１，５−エン−
    ３−イル）−３−（２−シアノアセチル）−１，４−ジ
    ヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピ
    ル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノピロ
    リジン−１−イル）−３−（２，２−ジシアノアセチ
    ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；
    １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
    （３−メチルアミノメチル−２，５−ジヒドロピロール
    −１−イル）−３−（２−メタンスルホニルアセチル）
    −１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−
    シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−
    （３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクト−１，
    ５−エン−３−イル）−３−（２−メタンスルホニルア
    セチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸
    塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−
    ７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（２，
    ２−ジアセトアセチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−フルオロ
    −８−メトキシ−７−（３−アミノピロリジン−１−イ
    ル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−ジヒドロ
    −４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６
    −フルオロ−８−メチル−７−（３−アミノピロリジン
    −１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロ
    ピル−５−メチル−６−フルオロ−７−（３−メチルピ
    ペラジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−
    １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩；１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−８−クロロ−７−（３−
    アミノピロリジン−１−イル）−３−（２−アミド−２
    −エトキシカルボニルアセチル）−１，４−ジヒドロ−
    ４−オキソキノリン塩酸塩；１−シクロプロピル−６−
    フルオロ−８−クロロ−７−（３−アミノメチルピロリ
    ジン−１−イル）−３−（２−ニトロアセチル）−１，
    ４−ジヒドロ−４−オキソキノリン塩酸塩であるキノリ
    ン系誘導体とその酸付加塩の１つである請求項１記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 活性成分としての、下記構造式（Ｉ）： 【化５】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，Ｙ及びＺは請求項１に
    定義される通りである〕で表わされるキノリン誘導体又
    はその酸付加塩、及び医薬的に許容できる賦形剤を含ん
    で成る抗菌組成物。
  5. 【請求項５】 下記構造式（Ｉ）： 【化６】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，Ｙ及びＺは上記の通り
    である〕で表わされるキノリン誘導体又はその酸付加塩
    の調製方法であって、下記構造式（II）： 【化７】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＸは上記の通りであり、そして
    Ｒ5 は保護されたアミノ基を有するＲ3 であり〕で表わ
    されるキノリン化合物のカルボキシル基をカルボン酸活
    性試薬を用いて活性化させ、下記構造式（III ）： 【化８】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ5 及びＸは上記の通りであり、
    そしてＡｃｔ1 は−ＣＮ、置換された又は置換されてい
    ないフェノキシ基、イミダゾール又はカルボン酸エステ
    ル基、又は活性化されたエステル有機酸との混合された
    無水物である〕で表わされる化合物を得、Ｙ−ＣＨ2 −
    Ｚ（Ｙ及びＺは上記の通りである）で示される活性化さ
    れたメチレン基を有する化合物又はアルカリ土類金属の
    塩と前記構造式（III ）で表わされる化合物とを反応さ
    せ、下記構造式（IV）： 【化９】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ5 ，Ｘ，Ｙ及びＺは上記の通り
    である〕で示される化合物を得、そして最後に上記化合
    物（IV）を脱保護することを含んで成る方法。
  6. 【請求項６】 前記カルボン酸活性化試薬がアルコキシ
    クロロホルメート、カルボニルジイミダゾール、有機酸
    無水物、カルボネート及びホスホネートにより成る群か
    ら選択される請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記アルカリ又はアルカリ土類金属がＮ
    ａ+ ，Ｋ+ 又はＭｇ 2+である請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記脱保護反応が１〜１０％のＨＣｌ−
    メタノール溶液、ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈまたは１〜１０％のＨ
    Ｃｌ−エチルアセテート溶液下で０℃〜８０℃の反応温
    度にて実施する請求項５記載の方法。
  9. 【請求項９】 上記構造式（Ｉ）で示される化合物の酸
    付加塩が塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩等を水に溶解さ
    せてpHを約７に調整して生成される固体を濾過、乾燥
    し、これを低級アルコール、ハロアルカン又はこれらの
    混合溶媒中に溶解し、薬剤学的に許容可能な有機酸又は
    無機酸を加えることによって調製される請求項５記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 前記低級アルコールが、メタノール又
    はエタノールであり、そして前記ハロアルカンがクロロ
    ホルム、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンで
    ある請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記有機酸が乳酸、アスコルビン酸、
    マレイン酸、マロン酸、グルタミン酸、クエン酸、フマ
    ル酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
    酸、プロピオン酸、酒石酸、コハク酸及びメタンスルホ
    ン酸により成る群から選択された酸であり、そして前記
    無機酸が塩酸、硫酸または硝酸から成る群から選択され
    た酸である請求項９記載の方法。
JP5137079A 1992-06-09 1993-06-08 キノリン系誘導体とその製造方法 Expired - Lifetime JPH08813B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR9929/1992 1992-06-09
KR920009929 1992-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0733742A JPH0733742A (ja) 1995-02-03
JPH08813B2 true JPH08813B2 (ja) 1996-01-10

Family

ID=19334365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5137079A Expired - Lifetime JPH08813B2 (ja) 1992-06-09 1993-06-08 キノリン系誘導体とその製造方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5409933A (ja)
EP (1) EP0574231A1 (ja)
JP (1) JPH08813B2 (ja)
KR (1) KR970005298B1 (ja)
CN (1) CN1080920A (ja)
MX (1) MX9303437A (ja)
TW (1) TW243447B (ja)
WO (1) WO1993025545A1 (ja)
ZA (1) ZA933561B (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA946853B (en) * 1993-09-10 1995-04-24 Daiichi Seiyaku Co Crystals of antimicrobial compound.
KR960000223A (ko) * 1994-06-08 1996-01-25 김정순 신규한 피리돈 카르복실산 화합물을 함유한 수용액 및 이의 제조방법
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US5932765A (en) * 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
SI1666477T1 (sl) 2003-09-10 2013-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derivati 7-(4-substituiran 3-ciklopropilaminometil-1-pirolidinil) kinolonkarboksilne kisline
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5645473A (en) * 1979-09-21 1981-04-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Preparation of 6-fluoro-1,8-naphthyridine derivative
JPS56128764A (en) * 1980-03-14 1981-10-08 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative and its preparation
US4659734A (en) * 1983-08-15 1987-04-21 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Olinecarboxylic acid derivatives
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
CA1306750C (en) * 1985-12-09 1992-08-25 Istvan Hermecz Process for the preparation of quinoline carboxylic acide
US5281596A (en) * 1986-02-19 1994-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial drugs for fish
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63284171A (ja) * 1987-05-15 1988-11-21 Hokuriku Seiyaku Co Ltd キノリン−３−カルボン酸誘導体
JPS6419069A (en) * 1987-07-14 1989-01-23 Dainippon Pharmaceutical Co Production of polyhalogenoquinoline derivative
US5164392A (en) * 1987-10-16 1992-11-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
US5225413A (en) * 1988-09-16 1993-07-06 Bayer-Aktiengesellschaft pH-neutral aqueous solutions of quinolone-carboxylic acids
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
CA2012681A1 (en) * 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
US5256662A (en) * 1990-04-12 1993-10-26 Warner-Lambert Company Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993025545A1 (en) 1993-12-23
MX9303437A (es) 1994-07-29
JPH0733742A (ja) 1995-02-03
KR940000460A (ko) 1994-01-03
CN1080920A (zh) 1994-01-19
ZA933561B (en) 1994-01-18
EP0574231A1 (en) 1993-12-15
US5409933A (en) 1995-04-25
TW243447B (ja) 1995-03-21
KR970005298B1 (ko) 1997-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2742248B2 (ja) ７−（４−アミノメチル−３−オキシム）ピロリジン置換体を持つ新規なキノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JP2546769B2 (ja) キノリン、ナフチリジンおよびピリドベンゾキサジン誘導体
JP2844079B2 (ja) ピリドンカルボン酸系抗菌剤
KR880002353B1 (ko) 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법
EP0132845A2 (en) Novel 1,8-Naphthyridine derivatives, and process for preparation thereof
EP0009425A1 (en) Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN1143080A (zh) 7-二环取代的-3-喹喏酮羧酸衍生物的制备方法
HU220072B (hu) Naftiridon-karbonsav-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra, valamint intermedierjeik
EP0208210A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
KR910002645B1 (ko) 6,7-이치환 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조방법
JPH0145468B2 (ja)
JP2948660B2 (ja) 新規なピリドンカルボン酸誘導体
JPH08813B2 (ja) キノリン系誘導体とその製造方法
EP0387802A2 (en) 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
JP2758722B2 (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体
EP0090424B1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
CS262417B2 (en) Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
EP0549857A1 (en) Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
JPWO1995021163A1 (ja) ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン
EP0812838A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation