JPH0881437A

JPH0881437A - Ｄｌ−シスチンの製造方法

Info

Publication number: JPH0881437A
Application number: JP24236594A
Authority: JP
Inventors: Yoshiharu Tamura; 喜治田村; Aki Shiyouji; 亜希庄司
Original assignee: NIPPON RIKAGAKU YAKUHIN KK
Current assignee: NIPPON RIKAGAKU YAKUHIN KK
Priority date: 1994-09-12
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 1996-03-26

Abstract

(57)【要約】【目的】ラセミ化が短時間で効率よくなされ、かつ高
純度のＤＬ−シスチンの製造方法を提供する。【構成】光学活性シスチンを鉱酸水溶液中でサリチル
アルデヒドと共に加熱してラセミ化反応を行い、その後
中和晶析によってＤＬ−シスチンを得ることを特徴とす
るＤＬ−シスチンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は光学活性なシスチンをラ
セミ化させ、ＤＬ−シスチンを製造する方法に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】光学活性な天然型Ｌ−シスチンは、医薬
および食品添加物として広範囲に利用されているアミノ
酸の１つである。一方、ラセミ型のＤＬ−シスチンは、
抗生物質の合成中間体である非天然型Ｄ−システイン製
造の原料としての用途や、ＤＬ−シスチンを還元して得
られるＤＬ−システインは、パーマネントウェーブ剤と
して用いられる等の用途に近年その需要が増加している
ものである。

【０００３】従来、ＤＬ−シスチンの製造方法としては
化学合成法および光学活性シスチンのラセミ化による方
法が採られている。しかし、前者では反応工程が比較的
長く、有毒な青酸化合物を用いたり操作が煩雑になる等
の種々の欠点を有している。従って後者において、簡便
な操作でＤＬ−シスチンを得るラセミ化法が見出されれ
ば有用な製造方法となり得る。

【０００４】光学活性シスチンのラセミ化法としては酢
酸と塩化アセチルを用いる方法［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．，１４０，７７９（１９４１）］、無水酢酸と苛性
ソーダを用いる方法［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，９
６，５１１（１９３２）］等の文献例が挙げられるが、
工業的製造方法としてはより簡便な、光学活性シスチン
を高濃度の鉱酸水溶液中で煮沸する方法が用いられてい
る［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１０２，２８７（１９
３３）］。

【０００５】しかしながら、鉱酸水溶液中でのラセミ化
反応は緩慢であり長時間を要するため生産効率が悪く、
また中和晶析後に得られるＤＬ−シスチンには、水に不
溶の不純物が混入して濾過操作時の目詰まり等の操作性
の低下、ひいては得られるＤＬ−シスチンの品質の低下
をもたらす等の種々の問題点を有している。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、これら従来
技術の課題を解消し、ラセミ化が短時間で効率よくなさ
れ、かつ高純度のＤＬ−シスチンの製造方法を提供する
ことを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは光学活性シ
スチンのラセミ化によるＤＬ−シスチンの製造方法に関
し、鋭意検討を行ったところ、次のことを知見した。

【０００８】（１）鉱酸水溶液中での加熱によるラセミ
化に際し、サリチルアルデヒドを触媒量添加することに
よりラセミ化反応は大きく加速され、短時間で効率良く
ラセミ化が進行することを見出した。なお、アルデヒド
類による一般アミノ酸のラセミ化法の例は数例（特公昭
３６−２１５１７号公報、特公昭５８−１６７５６２号
公報等）知られているが、これらの反応条件は中性付近
および、重金属の銅イオンやクロムイオンの添加を必要
とすること等、シスチンが持つ中性水溶液には難溶であ
り重金属との親和性のある物性には適用し難く、実験例
の記載も見出されない。

【０００９】（２）ＤＬ−シスチンに混入する水に不溶
の不純物は中和晶析時に生成して析出するものであり、
用いる塩基の種類には無関係である。また、中和点を変
化させても防ぐことはできず、中和時の処理温度を下げ
ることにより若干の析出低下が見られるが有効な手段と
はなり得ないことが判った。

【００１０】そこで本発明者らは、ラセミ化反応を終了
した酸性水溶液中に存在する還元性物質に着目し、酸化
剤存在下で中和晶析を行うと不純物の析出を完全に妨げ
ることを見出し本発明を完成するに至った。

【００１１】すなわち、本発明は、光学活性シスチンを
鉱酸水溶液中でサリチルアルデヒドと共に加熱してラセ
ミ化反応を行い、その後中和晶析によってＤＬ−シスチ
ンを得ることを特徴とするＤＬ−シスチンの製造方法に
ある。このようにサリチルアルデヒドを用いることによ
って、ラセミ化が短時間で効率よく行うことができる。

【００１２】また、本発明のＤＬ−シスチンの製造方法
は、上記中和晶析を酸化剤存在下に行うものである。こ
のように酸化剤存在下に中和晶析を行うことによって、
高純度のＤＬ−シスチンが得られる。

【００１３】以下、本発明をさらに詳述する。本発明で
ラセミ化反応に使用する鉱酸としては、硫酸、リン酸、
臭化水素酸、または殊に塩酸等の従来のシスチンのラセ
ミ化に用いられているものが挙げられる。鉱酸の濃度は
３〜１０規定、好ましくは４〜８規定である。これより
低い濃度ではシスチンの分解が増大するため好ましくな
く、逆に高い濃度では反応後のシスチンの中和晶析操作
時に必要とする塩基の量が多くなり、従って中和により
生成する塩の量も増大するなど利点はない。

【００１４】本発明で使用する光学活性シスチンは、ラ
セミ化率と収率の点からみて使用する鉱酸水溶液量に対
し５〜２０重量％、好ましくは１０〜１５重量％が有利
である。

【００１５】ラセミ化の速度は添加するサリチルアルデ
ヒドの量に比例して増大するが、工業的製造方法として
みた場合、用いる光学活性シスチンに対しサリチルアル
デヒドを２〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％添
加する。これより少ない場合には充分なラセミ化の加速
効果は得られず、また逆にサリチルアルデヒドが多い場
合にはラセミ化はさらに加速されるが、シスチンの分解
も増大しはじめ、同時にサリチルアルデヒド自身の分解
による副生成物も多くなるため好ましくない。

【００１６】ラセミ化反応は高温で処理することにより
ラセミ化は迅速に進行するが工業的には鉱酸水溶液の沸
点付近の温度、つまり還流下に行うのが有利である。

【００１７】Ｌ−シスチン３．０ｇを６規定塩酸５０ｍ
ｌに溶解させ、サリチルアルデヒド無添加および添加時
（５重量％および１０重量％）のラセミ化反応における
シスチンの比旋光度と収率の経時変化を示すグラフを図
１に示す。

【００１８】ラセミ化反応の後、中和晶析を行いＤＬ−
シスチンを単離するが、まず中和により生成する塩類の
量を少なくするため、鉱酸を極力留去した後に行うこと
が好ましい。例えば塩酸を用いた場合は、減圧にて塩酸
分を留去する方法等が採られる。

【００１９】また、塩基による中和の前に酸化剤を加え
ることが、高純度のＤＬ−シスチンを得るといった観点
から望ましい。ここに用いられる酸化剤としては、塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン類、過酸化水素、過酸化
ナトリウム等の過酸化物類、過ギ酸、過酢酸、過安息香
酸等のペルオキソ酸類、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭
素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等の酸素酸塩類
等を例示することができる。用いる酸化剤の量は、ＤＬ
−シスチンを含有したラセミ化反応終了溶液中の還元性
物質の含量をヨウ素滴定法により算出した値をもとに、
各酸化剤についての適性量を求めることにより決定され
る。例えば、酸化剤としてヨウ素を用いる場合、還元性
物質と等モルで充分な効果があり、過酸化水素では４〜
８倍モルが好ましく、特には５〜７倍モルが好ましい。
また、次亜塩素酸ナトリウムでは６〜１０倍モル、特に
は７〜９倍モルが好ましい。

【００２０】中和晶析温度は低温で行うことが好ましい
が、操作が容易な室温付近（２０〜３０℃）においても
良好な結果が得られる。中和に用いる塩基については特
に制限はなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ア
ンモニア水、炭酸ナトリウム、重曹、炭酸カリウム等が
例示される。中和点については、シスチンの等電点であ
るｐＨ４．５〜５．５の範囲になるように温度上昇を抑
えつつ徐々に塩基を添加することが望ましい。

【００２１】

【実施例】以下、実施例により、本発明を具体的に説明
する。

【００２２】実施例１Ｌ−シスチン（［α］²⁰ _D＝−２２２°；ｃ＝２，Ｎ−
ＨＣ１）２４．０ｇを６規定塩酸２００ｍｌに溶解さ
せ、これにサリチルアルデヒド１．２２ｇを加え加熱
し、１５時間還流させた。室温まで冷却し、活性炭１．
２ｇを加え脱色濾過後、減圧濃縮して塩酸分を留去し、
水を加え３００ｍｌとした。

【００２３】液温２５〜３０℃にて濃アンモニア水を徐
々に滴下し、ｐＨを５．０に調整した。一晩静置後、析
出した結晶を濾過して水洗した後、減圧にて乾燥させＤ
Ｌ−シスチン２１．２ｇを得た。

【００２４】この結果、収率８８．３％、［α］²⁰ _D＝
−２８．１２°、透過度：Ｔ％＝４２．５３（白濁）で
あった。ここにおいて透過度は、ＤＬ−シスチン１ｇを
精秤し、これに１規定塩酸を加えて溶解させ２００ｍｌ
とし、２分間超音波処理をした後、１ｃｍセルを用い４
３０ｎｍの透過度を測定し不溶な不純物混入の尺度とし
た。

【００２５】比較例Ｌ−シスチン２４．０ｇを６規定塩酸２００ｍｌに溶解
させ、加熱して１５時間還流させた。室温まで冷却し、
活性炭１．２ｇを加え脱色濾過後、減圧濃縮し塩酸分を
留去し、水を加え３００ｍｌとした。

【００２６】液温２５〜３０℃にて濃アンモニア水を徐
々に滴下し、ｐＨ５．０に調整した。一晩静置後、析出
した結晶を濾過した後、減圧乾燥した。

【００２７】この結果、収量２１．６ｇ、収率９０．０
％、［α］²⁰ _D＝−１４４°、Ｔ％＝４３．２９（白
濁）であった。

【００２８】実施例２Ｌ−シスチン（［α］²⁰ _D＝−２２２°；ｃ＝２，Ｎ−
ＨＣ１）２４．０ｇを６規定塩酸２００ｍｌに溶解さ
せ、これにサリチルアルデヒド１．２２ｇを加え加熱
し、１５時間還流させた。室温まで冷却し、活性炭１．
２ｇを加え脱色濾過後、減圧濃縮して塩酸分を留去し、
水を加え３００ｍｌとした（ヨウ素滴定により還元性物
質１．４７ｍｍｏｌ含有する）。

【００２９】液温２５〜３０℃にて３０％過酸化水素水
１．０ｍｌを加え、撹拌しながら同温度範囲で濃アンモ
ニア水を徐々に滴下し、ｐＨを５．０に調整した。一晩
静置後、析出した結晶を濾過して水洗した後、減圧にて
乾燥させＤＬ−シスチン２０．８ｇを得た。

【００３０】この結果、収率８６．７％、［α］²⁰ _D＝
−２８．４°、透過度：Ｔ％＝９９．２０（無色澄明）
であった。

【００３１】実施例３Ｌ−シスチン２４．０ｇを８規定塩酸２００ｍｌに溶解
させ、これにサリチルアルデヒド１．２２ｇを加え加熱
し、１５時間還流させた。室温まで冷却し活性炭１．２
ｇを加え脱色濾過後、減圧濃縮して塩酸分を留去し、水
を加え３００ｍｌとした。

【００３２】液温２５〜３０℃にて次亜塩素酸溶液（有
効塩素濃度１２％）３．５ｍｌを加え、撹拌しながら同
温度範囲で濃アンモニア水を徐々に滴下し、ｐＨを５．
０に調整した。一晩静置後、析出した結晶を濾過して水
洗した後、減圧にて乾燥させＤＬ−シスチンを得た。

【００３３】この結果、収量２０．５ｇ、収率８５．４
％、［α］²⁰ _D＝−２９．３°、Ｔ％＝９９．５（無色
澄明）であった。

【００３４】

【発明の効果】以上説明したように、本発明では、光学
活性シスチンを鉱酸水溶液中でサリチルアルデヒドと共
に加熱してラセミ化を行うので、簡便、かつ迅速にラセ
ミ化がなされる。また、本発明では、酸化剤存在下に中
和晶析を行うので、高純度のＤＬ−シスチンを得ること
ができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】シスチンの比旋光度と収率の経時変化を示す
グラフ。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】光学活性シスチンを鉱酸水溶液中でサリ
チルアルデヒドと共に加熱してラセミ化反応を行い、そ
の後中和晶析によってＤＬ−シスチンを得ることを特徴
とするＤＬ−シスチンの製造方法。
【請求項２】前記中和晶析を酸化剤存在下に行う請求
項１に記載のＤＬ−シスチンの製造方法。