JPH0881439A

JPH0881439A - アゼチジノン化合物及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0881439A
Application number: JP7018417A
Authority: JP
Inventors: Nobuo Matsui; 宣夫松井; Tsutomu Inoue; 勉井上
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1994-07-14
Filing date: 1995-01-10
Publication date: 1996-03-26
Anticipated expiration: 2021-06-21
Also published as: JP3787819B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式〔Ｉ〕で表されるアゼチジノン化合
物、ならびにその製造方法。（式中、Ｒは水素原子または除去できる保護基を、Ｒ¹
は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子置
換されていてもよいアルキル基を、Ｒ²は（置換）アル
キル基を、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ（置換）アルキル基ま
たは（置換）アリール基を示し、Ｘは酸素原子または硫
黄原子を示す。ただしＲ³がイソプロピルでかつＲ⁴が
無置換フェニル基でかつＸが酸素原子の場合を除く。）【効果】抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム化
合物製造の中間体として有用であり、更に１β−メチル
カルバペネム化合物の汎用中間体である（Ｒ）−２−
〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−
イル〕プロピオン酸へ容易に変換できる。また、本発明
化合物の製造は安価な原料でかつ取扱い、操作が容易で
あることから、工業的製法として有利。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系化合物の
有用な合成中間体であるアゼチジノン化合物およびその
製法、利用に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム系化合物の合成中間体とし
て一般式〔Ｖ′〕

【０００３】

【化８】

【０００４】（式中、ｒは水素原子または容易に除去で
きる保護基を、ｒ¹は保護されていてもよい水酸基もし
くはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基
を、ｒ²は置換されていてもよいアルキル基を示す。）
で表されるカルボン酸誘導体が重要で、その製造法がい
くつか提案されている。その中で特開昭６２−２５２７
８６号に一般式〔VI〕

【０００５】

【化９】

【０００６】（式中、ｒ¹及びｒ²は前記と同じ意味
を、ｒは水素原子または容易に除去できるＮの保護基を
示し、ｒ⁵は置換基を有していてもよい隣接する２個の
炭素原子と一緒になって形成する芳香族基を、Ｘ′は酸
素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ₂又はＮｒ⁶（ｒ⁶は水
素原子、アルキル基またはフェニル基を示す。）を、
Ｙ′は酸素原子、硫黄原子、又はＮｒ⁷（ｒ⁷は水素原
子、アルキル基またはフェニル基を示す。）を示す。〕
で表される４−置換アゼチジノンが容易に加水分解され
て一般式〔Ｖ′〕で表されるカルボン酸誘導体になるこ
とが記載されている。

【０００７】また、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔ．Ｖｏｌ．２７５６８７〜５６９０（１９８６）に
一般式〔VII 〕

【０００８】

【化１０】（式中、Ｘ′は前記と同じ意味を示し、ｒ⁸およびｒ⁹
はそれぞれ水素原子又はメチル基を示す。）で表される
化合物が示されている。

【０００９】しかし、これらの一般式〔VI〕及び〔VII
〕で表される４−置換アゼチジノン誘導体は高価なボ
ロントリフレートあるいはスズトリフレートを使用して
製造しており工業的に適していない。

【００１０】また、ＷＯ９３／１３０６４（ＰＣＴ／
ＪＰ９２／０１６９８）にこれらの欠点を改良する方法
として、一般式〔II′〕

【００１１】

【化１１】（式中、ｒ′は水素原子または容易に除去できる保護基
を、ｒ′¹は保護されていてもよい水酸基もしくはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、ｚ′は
脱離基を示す）で表されるアゼチジノン誘導体と一般式
〔III ′〕

【化１２】（式中、ｒ′²は水素原子、アルキル基を、ｒ′³はア
ルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基・アルコ
キシ基・ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されてい
てもよいフェニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、
アントラセニル基、フルオレニル基、ベンズチアゾリル
基、ナフタリミジル基を、ｒ′⁴は電子吸引基を表すか
あるいはｒ′³とｒ′⁴が一緒になって環を形成す
る。）で表される化合物とを一般式〔IV′〕Ｔｉ（Ｃｌ）ｎ（Ｏｒ′⁵）ｍ〔IV′〕（式中、ｒ′⁵は低級アルキル基を示し、０≦ｎ≦４、
０≦ｍ≦４かつｎ＋ｍ＝４である。）で表される化合物
及び塩基の存在下で反応させ、一般式〔Ｉ′〕

【化１３】（式中、ｒ′は水素原子または容易に除去できる保護基
を、ｒ′¹は保護されていてもよい水酸基もしくはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、ｒ′²
は水素原子、アルキル基を、ｒ′³はアルキル基、トリ
アルキルシリル基、アルキル基・アルコキシ基・ニトロ
基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニ
ル基、シクロアルキル基、ナフチル基、アントラセニル
基、フルオレニル基、ベンズチアゾリル基、ナフタリミ
ジル基を、ｒ′⁴は電子吸引基を表すかあるいはｒ′³
とｒ′⁴が一緒になって環を形成する。）で表される化
合物の製造方法が示されている。

【００１２】その中で式１

【化１４】において、プロピオニル部２位の炭素の絶対配置がＳで
ある化合物（Ｃ）が主生成物として得られたことが記載
されている。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は抗菌剤として
有用な１β−メチルカルバペネム系化合物の中間体を提
供するものである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、式１中の
化合物（Ｂ）に着目し、ベンゼン環部は無置換体だけし
か実施されていないことから、置換基の導入、アルキル
基への変換を鋭意検討した結果、置換ベンゼン化合物、
アルキル化合物よりプロピオニル部２位の炭素の絶対配
置がＲである化合物を主生成物として得られることを見
いだし、本発明を完成するに至った。

【００１５】即ち、本発明は一般式〔Ｉ〕

【化１５】（式中、Ｒは水素原子または容易に除去できる保護基
を、Ｒ¹は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ²は置
換されていてもよいアルキル基を、Ｒ³、Ｒ⁴は同一も
しくは相異なって、置換されていてもよいアルキル基ま
たは置換アリール基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原
子を示す。ただしＲ³がイソプロピルでかつＲ⁴が無置
換フェニル基でかつＸが酸素原子の場合を除く）で表さ
れるアゼチジノン化合物、その製造方法およびその利用
方法に関する。

【００１６】Ｎの保護基Ｒは一般にＮを保護するために
用いられている保護基が使用できる。その具体例として
は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘ
キシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチル
クミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていても
よいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコ
キシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル
基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されて
いてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基として
はニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、ア
セチル基、ベンゾイル基等のアシル基等が例示される。

【００１７】Ｒ¹における水酸基の保護基としては一般
に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用で
きる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロ
ピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル、ジメチルクミルシリル等のトリ置換シリ
ル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基として
はニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低
級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカ
ルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカル
ボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基
等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のア
シル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル
基等が例示される。

【００１８】Ｒ²のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１から
５までの低級アルキル基を、またその置換基としては、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。

【００１９】Ｒ³、Ｒ⁴のアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の炭素数１から１２の低級アルキル基
を、中でもＲ³のアルキル基として好ましくは、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ネオペ
ンチル、シクロヘキシル等の分岐もしくは環状のアルキ
ル基が、またその置換基としては、フェニル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。

【００２０】Ｒ³、Ｒ⁴のアリール基としては、フェニ
ル基、ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。
またその置換基としては、例えばフッ素、塩素、臭素等
のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等
の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等
の低級アルコキシ基、フェニル基、アルキルチオ基、置
換アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が例示される。

【００２１】Ｚの脱離基としては、直鎖、分岐または環
状のアルカノイルオキシ、単環または双環のヘテロ原子
を有してもよいアロイルオキシ、アリールアルカノイル
オキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニ
ルオキシ、カルバモイルオキシ、アルコキシカルボキ
シ、アラルコキシカルボキシ、アルコキシアルカノイル
オキシ等のアシルオキシ基、アルカノイルチオ、アロイ
ルチオ等のアシルチオ基、アルキルスルフィニル、アリ
ールスルフィニル等のスルフィニル基、アルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル等のスルホニル基、フッ素、
塩素、臭素等のハロゲン原子等が例示できる。

【００２２】塩基としては第２、第３級アミン類及びピ
リジン類が挙げられ、例えばジメチルアミン、ジエチル
アミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン等のアルキルアミン類、Ｎ−メチルアニリン等のアル
キルアニリン類、ピペリジン、ピロリジン、２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラ
ジン等の複素環状アミン類等の２級アミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリ
エチルアミン等のアルキルアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン等のジアルキルアニリン類、１−エチルピペリ
ジン、１−メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン等
の複素環状のアミン類もしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等の第３級
アミン、α、βまたはγ−ピコリン、１，２−、２，４
−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ルチジ
ン、２，４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメ
チルアミノピリジンのようなジアルキルピリジン、キノ
リンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン
類等が例示できる。

【００２３】一般式〔Ｉ〕で表される化合物の製造にお
いて、反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶
媒、クロルベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、アセ
トニトリル等の極性溶媒等の有機溶媒、或いはこれらの
混合溶媒中、一般式〔III 〕で表されるイミド化合物と
一般式〔IV〕で表される金属化合物及びアミン、アニリ
ンまたはピリジン類等でエノレートを生成させ、このエ
ノレートと一般式〔II〕で表されるアゼチジノン誘導体
とを反応させる。本反応はエノレートの生成及びエノレ
ートとアゼチジノン誘導体との反応とも−５０℃〜１０
０℃、とりわけ−２０℃〜５０℃で行うのが好ましい。

【００２４】一般式〔III 〕で表されるイミド化合物、
一般式〔IV〕で表される金属化合物及び塩基の使用量
は、一般式〔II〕で表されるアゼチジノン誘導体１モル
に対し、それぞれ１〜４モルが適当である。

【００２５】また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物は加
水分解することにより、一般式〔Ｖ〕で表されるカルボ
ン酸誘導体へ変換することが出来る。

【００２６】

【化１６】

【００２７】本加水分解反応は、通常の方法により実施
できるが、例えば適当な溶媒中、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化
物を、過酸化水素の存在下または非存在下に用いること
により実施される。溶媒としては例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール類、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒
と水の混合溶媒が使用される。アルカリ金属水酸化物の
使用量は一般式〔Ｉ〕で表される化合物１モルに対し、
１〜８モル、好ましくは２〜４モルであり、過酸化水素
を使用する場合、その使用量は１〜８モル、とりわけ２
〜４モルが好ましい。また、反応温度は−１０〜８０
℃、とりわけ０〜４０℃が好ましい。反応終了後は通常
の後処理をすることにより、目的物を得ることが出来
る。

【００２８】なお、一般式〔III 〕で表される化合物
は、例えば一般式

【化１７】（式中、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又は相異なって、置換されて
いてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリー
ル基を示し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。）で
表される化合物と一般式

【化１８】（式中、Ｒ²は置換されていてもよいアルキル基を示
し、Ｙはクロル、ブロム等のハロゲン原子を示す。）で
表される化合物とを反応させるか或いは一般式

【化１９】（式中、Ｒ²、Ｒ³は前記と同じ意味を示す。）と一般
式

【化２０】（式中、Ｒ⁴、Ｘは前記と同じ意味を示し、Ｚはクロ
ル、ブロム等のハロゲン原子を示す。）で表される化合
物とを適当な溶媒中（例えば、塩化メチレン等のハロゲ
ン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等
の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）、脱
酸剤（例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基
化合物、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下に−５０
℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは−２０℃〜９０℃で反
応させることにより製造できる。

【００２９】

【実施例】次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明
する。実施例１Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−ｏ−クロロ
−Ｎ−イソプロピルベンズアミド

【化２１】ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルベン
ズアミド８．１２ｇの塩化メチレン８０ｍｌの溶液に四
塩化チタン６．４５ｇを０℃にて滴下した。次に同温度
で、ジイソプロピルエチルアミン４．１４ｇを滴下した
のち、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オン５．７５ｇを１０℃にて加えた。反応混合
物を２０〜２５℃で１．５時間攪拌したのち、冷水にあ
け、塩化メチレン層を水洗した。塩化メチレン層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。
残渣にｎ−ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して白色結晶７．４３
ｇを得た。ｍ．ｐ．１４６〜１４８℃

【００３０】実施例２Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−シクロ
ヘキシル−ｐ−メチルベンズアミド

【化２２】Ｎ−シクロヘキシル−ｐ−メチル−Ｎ−プロピオニルベ
ンズアミド６．４０ｇの塩化メチレン６０ｍｌの溶液に
四塩化チタン４．７２ｇを０℃にて滴下した。次に同温
度で、トリエチルアミン２．３７ｇを滴下したのち、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２
−オン４．２０ｇを１０℃にて加えた。反応混合物を２
０〜２５℃で１．５時間攪拌したのち、冷水にあけ、塩
化メチレン層を水洗した。塩化メチレン層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣に
ｎ−ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンより再結晶して白色結晶を３．５０ｇを
得た。母液を集めて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトにより精製してさらに１．６ｇを得た。ｍ．ｐ．
１５８〜１６１℃

【００３１】実施例３〜１０対応するＮ−プロピオニルベンズアミド化合物と（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オ
ンとを実施例１、２と同様に処理して、下記表−１に記
載の化合物が得られた。

【００３２】

【化２３】

【００３３】実施例４の化合物の¹ＨＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）：７．（２Ｈ；ｄ），７．５（２Ｈ；
ｄ），６．３（１Ｈ；ｂｒｓ），４．５（１Ｈ；ｍ），
４．１（１Ｈ；ｍ），３．８（１Ｈ；ｍ），２．９（１
Ｈ，ｍ），２．７（１Ｈ；ｍ），１．４（６Ｈ；ｄ），
１．１（３Ｈ；ｄ），１．０（３Ｈ；ｄ），０．９（９
Ｈ；ｓ），０．１（３Ｈ；ｓ），０．０（３Ｈ；ｓ）

【００３４】実施例１１Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−イソプ
ロピル−ｏ−メトキシベンズアミド

【化２４】Ｎ−イソプロピル−ｏ−メトキシ−Ｎ−プロピオニルベ
ンズアミド４．３０ｇの塩化メチレン４０ｍｌの溶液に
四塩化ジルコニウム４．０１ｇを０℃にて滴下した。次
に同温度で、ジイソプロピルエチルアミン２．２２ｇを
滴下したのち、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕
アゼチジン−２−オン３．１０ｇを１０℃にて加えた。
反応混合物を２０〜２５℃で１．５時間攪拌したのち、
冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗した。塩化メチレン
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを留
去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え析出した結晶を濾取
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して白色結晶
２．５０ｇを得た。

【００３５】実施例１２Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル｝−Ｎ−イソプ
ロピル−プロピオンアミド

【化２５】Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルプロピオンアミド
３．４ｇの塩化メチレン５０ｍｌの溶液に四塩化チタン
４．１ｇを５℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソプ
ロピルエチルアミン２．５ｇを滴下したのち、（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
３．８ｇを１０℃にて加えた。反応混合物を２０〜２５
℃で１．５時間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレ
ン層を水洗した。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、塩化メチレンを留去した。残渣にｎ−ヘキ
サンを加え析出した結晶を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンより再結晶して白色結晶２．８ｇを得た。ｍ．ｐ．９１〜９２℃

【００３６】実施例１３（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソアゼ
チジン−４−イル〕プロピオン酸

【化２６】実施例１の化合物、Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキ
シエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピ
オニル｝−ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
０．４８ｇの水メタノール混合溶媒（２：１、１０ｍ
ｌ）の懸濁液に３０％過酸化水素水０．３ｇを室温にて
加えた。ついで同温度で２８％水酸化ナトリウム水溶液
０．２９ｇを滴下し、さらに１時間攪拌した。反応終了
後、水１０ｍｌを添加し、塩化メチレンで洗浄したの
ち、水層を３５％塩酸水溶液を加えて酸析した。析出し
た結晶を濾取し、水洗後良く乾燥して白色結晶０．２５
ｇを得た。ＮＭＲ，１Ｒスペクトル、ＨＰＬＣより目的
の（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−
ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキソア
ゼチジン−４−イル〕プロピオン酸であることを確認し
た。

【００３７】実施例１４Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−２，６−ジ
クロロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド

【化２７】２，６−ジクロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニ
ルベンズアミド９．２２ｇの塩化メチレン１３０ｍｌの
溶液に四塩化チタン６．０７ｇの塩化メチレン５ｍｌの
溶液を０〜５℃にて滴下し、次に同温度でジイソプロピ
ルエチルアミン４．１４ｇの塩化メチレン５ｍｌの溶液
を滴下した。２０℃に昇温し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ア
セトキシ−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル］アゼチジン−２−オン４．６０ｇを加え
た。反応混合物を２５〜３０℃で２時間撹拌したのち、
冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後塩化メチレンを減圧留去した。残渣にｎ−
ヘキサンを加えて、結晶を濾取し、トルエンより再結晶
して白色結晶６．３ｇを得た。ｍ．ｐ．１８８〜１９２℃

【００３８】実施例１５Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−ｏ−クロロ
−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド

【化２８】ｏ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピオニルベ
ンズアミド８．０ｇの塩化メチレン７０ｍｌの溶液に四
塩化チタン５．２４ｇを０〜５℃にて滴下し、次に同温
度でジイソプロピルエチルアミン３．２４ｇを滴下し
た。２５℃に昇温し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ
−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル］アゼチジン−２−オン４．９７ｇを加えた。反応
混合物を２８〜３２℃で０．５時間撹拌したのち、冷水
にあけ、塩化メチレン層を水洗し無水硫酸マグネシウム
で乾燥後塩化メチレンを減圧留去した。残渣にｎ−ヘキ
サンを加えて、結晶を濾取し、トルエン−ｎ−ヘキサン
より再結晶して白色結晶５．３ｇを得た。ｍ．ｐ．１３６〜１３７℃

【００３９】実施例１６Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−ｐ−クロロ
−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド

【化２９】ｐ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−プロピオニルベ
ンズアミド１７．６ｇの塩化メチレン１２０ｍｌの溶液
に四塩化チタン１２．１ｇを０〜５℃にて滴下し、次に
同温度でジイソプロピルエチルアミン７．５ｇを滴下し
た。２５℃に昇温し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ
−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル］アゼチジン−２−オン１１．５ｇを加えた。反応
混合物を２８〜３２℃で０．５時間撹拌したのち、冷水
にあけ、塩化メチレン層を水洗し無水硫酸マグネシウム
で乾燥後塩化メチレンを減圧留去した。残渣にｎ−ヘキ
サンを加えて、結晶を濾取し、トルエン−ｎ−ヘキサン
より再結晶して白色結晶９．８ｇを得た。ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃

【００４０】参考例１ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニルベン
ズアミド

【化３０】ｏ−クロロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド１０．０ｇ
をトルエン１００ｍｌに加え、次いでプロピオニルクロ
リド６．１ｇを加えた。混合物を７０℃に加温し、トリ
エチルアミン６．６６ｇを同温度で滴下した。更に同温
度で２時間撹拌し、反応が終了したことを確かめたのち
室温迄冷却した。反応混合物に水を加え洗浄後、トルエ
ンを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して無色油状物１２．５８ｇを得
た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；δｐｐｍ）：１．０７（３
Ｈ，ｔ），１．４１（６Ｈ，ｄ），２．５２（２Ｈ，
ｑ），４．２３（１Ｈ，ｍ），７．３３〜７．４５（４
Ｈ，ｍ）

【００４１】

【発明の効果】本発明の化合物は、抗菌活性を有する１
β−メチルカルバペネム化合物製造の中間体として有用
であり、更に１β−メチルカルバペネム化合物の汎用中
間体である（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］
−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸へ容
易に変換できる。また、本発明化合物の製造は安価な原
料でしかも取扱い、操作が容易であることから、工業的
製法として有利である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔Ｉ〕【化１】（式中、Ｒは水素原子または容易に除去できる保護基
を、Ｒ¹は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ²は置
換されていてもよいアルキル基を、Ｒ³、Ｒ⁴は同一又
は相異なって、置換されていてもよいアルキル基または
置換されていてもよいアリール基を示し、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を示す。ただしＲ³がイソプロピルでか
つＲ⁴が無置換フェニル基でかつＸが酸素原子の場合を
除く。）で表されるアゼチジノン化合物。
【請求項２】式〔II〕【化２】（式中、Ｒは水素原子または容易に除去できる保護基
を、Ｒ¹は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｚは脱離
基を示す）で表されるアゼチジノン誘導体と一般式〔II
I 〕【化３】（式中、Ｒ²は置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ
³、Ｒ⁴は同一又は相異なって、置換されていてもよい
アルキル基または置換されていてもよいアリール基を示
し、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。ただしＲ³が
イソプロピルでかつＲ⁴が無置換フェニル基でかつＸが
酸素原子の場合を除く。）で表されるイミド化合物とを
一般式Ｍ（Ｈａｌ）ｎ（Ｒ⁵）ｍ〔IV〕（式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
⁵は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、置換フェノキシ基、またはシクロペンタジエニル基
を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４または５で
かつ、ｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表される化合物
及び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式
〔Ｉ〕【化４】（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘは前記と同
じ。）で表されるアゼチジノン化合物の製造方法。
【請求項３】ＭがＴｉ又はＺｒであり、ｍ＋ｎが４で
ある請求項２の製造方法。
【請求項４】ＭがＡｌであり、ｍ＋ｎが３である請求
項２の製造方法。
【請求項５】一般式〔Ｉ〕【化５】（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘは前記と同じ
意味を示す。）で表されるアゼチジノン化合物を加水分
解することを特徴とする一般式〔Ｖ〕【化６】（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同じ意味を示す。）で
表される化合物の製造方法。
【請求項６】Ｒ⁴がハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ニトロ基及びアリール基から選ばれ
る１〜５個の基により置換されたベンゼン環である請求
項１及び２に記載の化合物及びその製造方法。
【請求項７】Ｒ³が、イソプロピル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル、ネオペンチル、イソブチル、ｓ−ブチル
から選ばれる分岐もしくは環状のアルキル基またはベン
ジル基である請求項１及び２に記載の化合物及びその製
造方法。
【請求項８】Ｘが酸素である請求項１及び２に記載の
化合物及びその製造方法。
【請求項９】一般式〔II〕の化合物が、【化７】（式中、Ａは水素原子または水酸基の保護基を、Ｚは前
記と同じ意味を示す）である請求項１及び２に記載の化
合物及びその製造方法。