JPH0881494A

JPH0881494A - 新規な化合物およびその製造法

Info

Publication number: JPH0881494A
Application number: JP7214288A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Neya; 正博閨; Naoki Fukami; 直喜深見; Tatsuya Yoshimitsu; 龍哉善光; Natsuko Kayakiri; 奈津子茅切; Hitoshi Sawada; 仁澤田; Keiji Henmi; 恵次逸見
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-08-30
Filing date: 1995-08-23
Publication date: 1996-03-26
Also published as: GB9417398D0

Abstract

(57)【要約】【解決手段】この発明は一般式【化１】［式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル基、低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル
オキシカルボニルオキシ（低級）アルキル基、シクロ
（低級）アルキルカルボニルオキシ（低級）アルキル基
またはアロイルオキシ（低級）アルキル基、Ｒ²は水素
またはアル（低級）アルキル基、Ｒ³はＣ₅−Ｃ₇アル
キレンアミノ基または［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカ
ルバモイル（低級）アルキル］アミノ基、Ａはメチレン
基またはオキサ基をそれぞれ意味する。］で表される化
合物または医薬として許容されるその塩に関する。【効果】上記化合物は、エンドセリン拮抗作用を有
し、各種疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は新規な化合物および医
薬として許容されるその塩に関する。より詳しくは、こ
の発明は、エンドセリン拮抗作用などの薬理活性を有す
る新規な化合物および医薬として許容されるその塩、そ
れらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、それら
を高血圧症などのエンドセリン介在疾患などの治療およ
び予防に使用する方法に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】この発明の一つの目的
は、エンドセリン拮抗作用などの薬理活性を有する新規
で有用な化合物および医薬として許容されるその塩を提
供することである。この発明の他の目的は、前記の化合
物およびその塩の製造法を提供することである。この発
明のさらに他の目的は、前記の化合物または医薬として
許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物
を提供することである。この発明のいま一つの目的は、
それらを高血圧症などのエンドセリン介在疾患などの治
療および予防に使用する方法を提供することである。

【０００３】

【課題を解決するための手段】この発明の目的化合物
は、下記の一般式（Ｉ）

【化２】［式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル基、低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル
オキシカルボニルオキシ（低級）アルキル基、シクロ
（低級）アルキルカルボニルオキシ（低級）アルキル基
またはアロイルオキシ（低級）アルキル基、Ｒ²は水素
またはアル（低級）アルキル基、Ｒ³はＣ₅−Ｃ₇ アル
キレンアミノ基または［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカ
ルバモイル（低級）アルキル］アミノ基、Ａはメチレン
基またはオキサ基をそれぞれ意味する。］で表される化
合物または医薬として許容されるその塩。この発明の新
規なペプチド化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の式で
示す諸方法によって製造することができる。

【０００４】製造法１

【化３】

【０００５】製造法２

【化４】

【０００６】製造法３

【化５】

【０００７】製造法４

【化６】

【０００８】製造法５

【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡは、それぞれ前記の
通りであり、Ｒ¹ _aは低級アルキル基、低級アルカノイル
オキシ（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルキルオ
キシカルボニルオキシ（低級）アルキル基、シクロ（低
級）アルキルカルボニルオキシ（低級）アルキル基また
はアロイルオキシ（低級）アルキル基、Ｒ² _aはアル（低
級）アルキル基、Ｘは脱離基をそれぞれ示す。）上記の
製造法に用いられる出発原料化合物のいくつかは新規で
あり、以下の方法にしたがって、および／または下記の
製造例に記載されている手順により、および／または慣
用の方法により製造することができる。この明細書の全
体を通して、アミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤など
は、この技術分野で一般的に使用されているＩＵＰＡＣ
−ＩＵＢ（生物学的命名法委員会）にしたがって略語に
より示される。さらに、特記ない限り、このような略語
により示される場合、アミノ酸とそれらの残基は、Ｌ配
置化合物と残基を意味し、Ｄ配置化合物と残基は、Ｄ−
記号付きで示される。

【０００９】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される
好適な塩は、慣用の無毒性の塩であって、有機酸塩（た
とえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など)や無
機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）などの酸付加塩、ま
たはアミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸など）などの塩基との塩、アルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ
土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど)、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’ージベンジ
ルエチレンジアミン塩など）などを挙げることができ
る。この明細書の記述において、この発明の範囲に包含
される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説
明する。特記ない限り、「低級」とは、炭素原子数１な
いし６、好ましくは１ないし４を意味する。好適な「低
級アルキル基」としては、直鎖または分岐状のもの、た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルな
どを挙げることができ、最も好ましい例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルを挙げることがで
きる。好適な「低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
ル基」は、下記に示す低級アルカノイルオキシにより置
換された前記の低級アルキルを意味し、最も好ましい例
としては、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、１ーアセトキシエチル、１ーブチリルオキシ
エチルを挙げることができる。好適な「低級アルカノイ
ルオキシ基」としては、直鎖または分岐状のもの、たと
えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサ
ノイルオキシなどを挙げることができ、最も好ましい例
としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリル
オキシ、ピバロイルオキシを挙げることができる。

【００１０】好適な「シクロ（低級）アルキルオキシカ
ルボニルオキシ（低級）アルキル基」は、下記に示すシ
クロ（低級）アルキルオキシカルボニルオキシにより置
換された前記の低級アルキルを意味し、最も好ましい例
としては、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチ
ルを挙げることができる。「シクロ（低級）アルキルオ
キシカルボニルオキシ」の好適なシクロ（低級）アルキ
ル部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができ、
最も好ましい例としては、シクロヘキシルを挙げること
ができる。好適な「シクロ（低級）アルキルカルボニル
オキシ（低級）アルキル基」は、下記に示すシクロ（低
級）アルキルカルボニルオキシにより置換された前記の
低級アルキルを意味し、最も好ましい例としては、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシ
ルカルボニルオキシエチルを挙げることができる。「シ
クロ（低級）アルキルカルボニルオキシ」の好適なシク
ロ（低級）アルキル部分としては、前記のものと同じも
のを挙げることができる。好適な「アロイルオキシ（低
級）アルキル基」は、下記に示すアロイルオキシにより
置換された前記の低級アルキルを意味し、最も好ましい
例としては、１−ベンゾイルオキシエチルを挙げること
ができる。好適な「アロイルオキシ」としては、ベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル、ナフトイルなどを挙げ
ることができ、最も好ましい例としては、ベンゾイルを
挙げることができる。好適な「アル（低級）アルキル
基」としては、モノまたはジまたはトリ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）
アル（低級）アルキル、たとえばモノまたはジまたはト
リフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、フェネチルなど）、トリル（低
級）アルキル（たとえばトリルメチルなど）、キシリル
（低級）アルキル（たとえばキシリルメチルなど）、ナ
フチル（低級）アルキル（たとえばナフチルメチルな
ど）などを挙げることができ、より好ましい例として
は、トリフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを、最も好ま
しい例としては、トリチルを挙げることができる。

【００１１】好適な「Ｃ₅−Ｃ₇アルキレンアミノ基」
としては、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−
イル基、およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イ
ル基等が挙げられ、最も好ましくはピペリジン−１−イ
ル基が挙げられる。好適な「［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アル
キルカルバモイル（低級）アルキル］アミノ基」とは、
下記Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイルで置換さ
れた（低級）アルキルアミノ基を意味し、該低級アルキ
ル部分としては上記低級アルキル基が挙げられ、好適な
例としては［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバ
モイル（Ｃ₄−Ｃ₅ ）アルキル］アミノ基が挙げられ、
最も好ましい例としては［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２−メチルプロピル］アミノ基および［１
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２，２−ジメチ
ルプロピル］アミノ基が挙げられる。好適な「Ｎ，Ｎ−
ジ（低級）アルキルカルバモイル基」とは上記低級アル
キル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、好適な
例としてはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモ
イル基が挙げられ、最も好ましい例としてはＮ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル基が挙げられる。好適な「脱離基」
としては、酸残査、たとえばハロゲン化物（たとえば塩
化物、ヨウ化物、臭化物など）、低級アルキルスルホン
酸塩（たとえばメチルスルホン酸塩、エチルスルホン酸
塩など）、アレーンスルホン酸塩（たとえばベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）などを挙げる
ことができ、より好ましい例としては、ハロゲン化物
を、最も好ましい例としては、塩化物を挙げることがで
きる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡの好ましい態様として
は、下記のものを挙げることができる。Ｒ¹は、水素、
低級アルキル基（たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピルなど）、低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキル基（たとえばプロピオニルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、１ーアセトキシエチル、１ーブチ
リルオキシエチルなど）、シクロ（低級）アルキルオキ
シカルボニルオキシ（低級）アルキル基（たとえばシク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルなど）、シク
ロ（低級）アルキルカルボニルオキシ（低級）アルキル
基（たとえばシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、
１ーシクロヘキシルカルボニルオキシエチルなど）また
はアロイルオキシ（低級）アルキル基（たとえば１ーベ
ンゾイルオキシエチルなど）であり、Ｒ²は水素であ
り、Ｒ³はＣ₅−Ｃ₇アルキレンアミノ基（たとえばピ
ペリジン−１−イルなど）、［Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アル
キルカルバモイル（低級）アルキル］アミノ基（例えば
［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−メチル
プロピル］アミノ、［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−２，２−ジメチルプロピル］アミノなど）であ
り、Ａはメチレン基またはオキサ基である。目的化合物
（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。

【００１２】製造法１目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩
を、化合物（ＩＩＩ）またはアミノ基におけるその反応
性誘導体またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好
適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）をアルデ
ヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成
されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミン
型異性体；化合物（ＩＩＩ）をビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトア
ミド、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化
合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（Ｉ
ＩＩ）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成され
る誘導体などを挙げることができる。化合物（ＩＩＩ）
およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
（Ｉ）について示した酸付加塩を挙げることができる。
化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステルなどを挙げることができる。反応性誘
導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換
された燐酸［たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、
ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸な
ど］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、ス
ルホン酸［たとえばメタンスルホン酸など］、脂肪族カ
ルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪
酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチ
ル酪酸、トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸
［たとえば安息香酸など］などの酸との混合酸無水物；
対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール
との活性アミド；または活性エステル［たとえばシアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイ
ミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニ
ルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチ
オエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルな
ど］、またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−
ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１ーヒドロキシ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙げるこ
とができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物
（ＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。化合物（Ｉ
Ｉ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アル
カリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩な
ど］、アルカリ土類金属塩［たとばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩など］、アンモニウム塩、有機塩基塩［たと
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など］などを挙げ
ることができる。

【００１３】この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメ
タノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジン、または他の有機溶媒中
で行われる。これらの慣用の溶媒は水と混合して使用し
てもよい。この反応において、化合物（ＩＩ）が遊離酸
またはその塩の形で使用される場合、この反応は慣用の
縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例
としては、Ｎ，Ｎ’ージシクロヘキシルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカル
ボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−
ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカ
ルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アル
コキシ−１−クロロエチレン；トリアルキル亜燐酸塩、
ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐
（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルホスホリル
アジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；低級アルキル
ハロホルメート［たとえばエチルクロロホルメート、イ
ソプロピルクロロホルメートなど］；トリフェニルホス
フィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾ
リウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソオキサゾリウム分子内塩；Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲ
ン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと
反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬；な
どを挙げることができる。この反応は、アルカリ金属重
炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−
（低級）アルキルモルホリン（たとえばＮ−メチルモル
ホリンなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルア
ミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能
である。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で行われる。

【００１４】製造法２目的化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ａ）またはその塩を加水分解することによって製造する
ことができる。化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好
適な塩としては、化合物（Ｉ）について示したものを挙
げることができる。加水分解は、塩基または酸の存在下
で行われることが好ましい。好適な塩基としては、アル
カリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、アル
カリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムな
ど］、それらの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ヒド
ラジン、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの無機
および有機の塩基を挙げることができる。好適な酸とし
ては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、および無機酸
［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水
素、フッ化水素など］を挙げることができる。この反応
は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば
水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールな
ど］、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テト
ラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それ
らの混合物または他の溶媒中で行われる。液体の塩基ま
たは酸も溶媒として使用できる。反応温度は特に限定さ
れず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。この還元の
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
行われる。

【００１５】製造法３目的化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ｂ）またはその塩を化合物（ＩＶ）と反応させることに
よって製造することができる。この反応は、通常、アル
カリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカ
リ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水
素化カルシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（た
とえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属炭酸塩
（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アル
カリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸
カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）などの無機の塩
基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ−エ
チル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンなどの有機の塩基
の存在下で実施される。この反応は、反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、４−メチル−２−
ペンタノン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの
混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通
常、加温ないし加熱下で行われる。

【００１６】製造法４目的化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ｃ）またはその塩を化合物（Ｖ）と反応させることによ
って製造することができる。化合物（Ｉ−ｃ）および
（Ｉ−ｄ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）について
示したのと同じものを挙げることができる。この反応
は、製造法３と実質的に同じ方法で実施できるので、こ
の反応の反応形式と条件［たとえば反応誘導体、溶媒、
反応温度など］は、製造法３の記載を参照すればよい。

【００１７】製造法５目的化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−
ｄ）またはその塩をＲ² _aのアル（低級）アルキル基の脱
離反応に付すことによって製造することができる。この
反応は、製造法２と実質的に同じ方法で実施できるの
で、この反応の反応形式と条件［たとえば反応誘導体、
溶媒、反応温度など］は、製造法２の記載を参照すれば
よい。上記の製造法により得られる化合物は、粉末化、
再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用
の方法で分離し精製することができる。目的化合物
（Ｉ）は、慣用の方法でその塩に変換できる。化合物
（Ｉ）とその医薬として許容される塩は、エンドセリン
拮抗作用などの薬理活性、たとえば血管弛緩作用などを
有し、エンドセリン介在疾患、たとえば高血圧症や、狭
心症、心筋症、心筋梗塞などの心臓疾患、大脳動脈痙
攣、脳虚血、脳血管単収縮などの脳卒中、クモ膜下出血
後の遅発相脳痙攣、気管支収縮などの喘息、急性腎不
全、薬剤（シスプラチン、サイクロスポリンなど）から
起因する腎機能不全などの腎不全、レイノー病、バージ
ャー病などの末梢循環障害、動脈硬化症、糖尿病性腎障
害、糖尿病性網膜障害、出血性ショック、内毒素性ショ
ックなどのショック、血管内皮腫、再灌流後の［たとえ
ば臓器または組織移植、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣ
Ａ）、または経皮経管冠動脈再疎通（ＰＴＣＲ）などの
後の］臓器障害、手術後の血流障害、潰瘍、過敏性腸症
候群（ＩＢＳ）、排尿障害、網膜疾患、月経困難症、早
期分娩や切迫流産などの早産、緑内障、ＰＴＣＡ手術後
の再閉塞などの治療および予防に有用である。治療のた
めに投与する場合、この発明の化合物（Ｉ）およびその
医薬として許容される塩を、前記化合物の一つを有効成
分として、経口投与、非経口投与または外用（局所）投
与に適した有機または無機の固体または液体賦形剤など
の医薬として許容される担体との混合物として含有する
医薬製剤の形で用いる。式（Ｉ−ａ）の化合物は、対応
する遊離酸化合物よりもさらに大きい経口吸収性を示
し、このような目的には、Ｒ¹の好ましい例として、低
級アルキルがあり、特に、メチルおよびエチルが好まし
い。さらに、これらの化合物は、ヒトまたは動物の体内
で、遊離カルボン酸化合物に変換されることがある。上
記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒、液
剤、懸濁剤、乳剤、舌下錠、座剤、軟膏剤、エロゾール
剤、浸剤、点眼剤、膣座剤などであってもよい。必要な
らば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤または乳化
剤、緩衝剤および他の常用添加剤を配合してもよい。化
合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および症状によって変
動するが、一般的には、静脈内投与の場合、１日当たり
０．０１ないし１００ｍｇの範囲の有効成分量をヒトの
体重１ｋｇ当たりとし、筋内投与の場合、１日当たり
０．０５ないし１００ｍｇの範囲の有効成分量をヒトの
体重１ｋｇ当たりとし、経口投与の場合、１日当たり
０．１ないし１００ｍｇの範囲の有効成分量をヒトの体
重１ｋｇ当たりとして、エンドセリン介在疾患の治療の
ために投与すればよい。目的化合物（Ｉ）の有効性を示
すために、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験デー
タを以下に示す。

【００１８】試験１放射リガンド結合検定（１）試験化合物ａ．化合物Ａ［実施例３の化合物］（２）試験方法（ａ）粗受容体膜調製ブタの大動脈をペルフリーズバイオロジカルズ（アメリ
カ）から購入し、使用するまで、−８０℃で貯蔵した。
ブタの大動脈（５０ｇ）を解凍し、脂肪組織を切除し、
ハサミで細かく切り、次に、１００ｍｌ緩衝液（０．２
５Ｍ蔗糖、１０ｍＭトリス塩酸、０．１ｍＭＥＤＴＡ）
内のポリトロン（ブリンクマンＰＴ−２０、３×１０秒
間の最大速度）でホモジナイズした。ホモジネートを４
℃で２０分間、１０，０００ｇで遠心分離した。細胞質
膜画分を含む上清を、４℃で６０分間、１００，０００
ｇで遠心分離し、次に、生じたペレットを粗膜画分とし
た。これらのペレットを、２５ｍｌの結合検定緩衝液
（５０ｍＭトリス塩酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、１．
５μｇ／ｍｌフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳ
Ｆ）、１２０μｇ／ｍｌバシトラシン、１２μｇ／ｍｌ
ロイペプシン、６μｇ／ｍｌキモスタチン、０．１％ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．５）内で再度懸
濁した。大動脈膜画分を、使用するまで、−８０℃で貯
蔵した。（ｂ）¹²⁵Ｉ−エンドセリン−１結合検定¹²⁵ Ｉ−エンドセリン−１（１．６７×１０^-11Ｍ）（ア
メルシャムジャパン、比活性：２０００Ｃｉ／ｍモル）
を、室温（２０ないし２２℃）で６０分間、結合検定緩
衝液内の５０μｌの大動脈膜製剤でインキューベート
し、２５０μｌの最終容積とした。インキューベート
後、インキューベーション混合物を、セルハーベスター
（ブランデルＭ−２４Ｓ）を用いて、グラスファイバー
ＧＦ／Ｃフィルター（使用前に３時間、０．１％ポリエ
チレンイミンで前処理された）を通して濾過した。次
に、フィルターを、合計３ｍｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ
トリス塩酸、ｐＨ７．５）で０℃において１０回洗浄し
た。さらに、フィルターをガンマカウンター（パッカー
ドオートガンマ５６５０型）で計測した。（３）試験結果結果を表１に示す。

【表１】上記の試験結果から、化合物（Ｉ）は、エンドセリン拮
抗作用を有し、したがって、エンドセリン介在疾患、た
とえば高血圧症や、狭心症、心筋症、心筋梗塞などの心
臓疾患、大脳動脈痙攣、脳虚血、脳血管単収縮などの脳
卒中、クモ膜下出血後の遅発相脳痙攣、気管支収縮など
の喘息、急性腎不全、薬剤（シスプラチン、サイクロス
ポリンなど）から起因する腎機能不全などの腎不全など
の治療および予防に有用である。

【００１９】

【実施例】以下の例は、この発明を詳しく説明するため
に示したものである。これらの例において、下記の略語
を使用している。Ａｃ：アセチルＢｚｌ：ベンジルＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＥｔ：エチルＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｅ：メチルＴＦＡ：トリフルオロ酢酸ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ：塩酸ＳｉＯ₂ ：シリカゲルＣＨＣｌ₃ ：クロロホルムＴｒｔ：トリチルＩＰＥ：イソプロピルエーテルｉＰｒ：イソプロピルｎＰｒ：プロピル

【００２０】製造例１−１）（Ｒ）−２−（ジ−第三級ブトキシカルボニル）メチル
−４−メチル吉草酸（１１．０ｇ）とＨＣＬ・Ｈ−Ｄ−
Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢｚｌ（１０．４ｇ）とＨＯＢＴ
（４．８９ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中の溶液に、室
温でＷＳＣＤ（５．６３ｇ）を加える。同温度で８時間
攪拌後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル
（４００ｍｌ）に溶解する。溶液を５％塩酸（４００ｍ
ｌ×２）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ×
２）および食塩水（４００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた
油状物をＳｉＯ₂ カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、［（Ｒ）−２
−（ジ−第三級ブトキシカルボニル）メチル−４−メチ
ルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢｚｌ（１７．
３ｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.59 (シリカゲル, n―ヘキサン:酢酸エチル = 2:
1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.70 (3H,d,J=6Hz), 0.74 (3H,d,J=6
Hz), 1.02 (1H,m),1.38 (9H,s), 1.42 (9H,s), 1.65 (2
H,m), 2.80 (1H,dd,J=3, 8Hz),3.26 (2H,d,J=6Hz), 3.4
4 (1H,d,J=8Hz), 3.68 (3H,s), 4.94 (1H,q,J=6Hz), 5.
08 (2H,s), 6.50 (1H,d,J=6Hz), 6.72 (1H,s), 7.08 (1
H,m),7.20-7.35 (7H,m), 7.54 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 620 [M+H]⁺

【００２１】製造例１−２）［（Ｒ）−２−（ジ−第三級ブトキシカルボニル）メチ
ル−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢ
ｚｌ（６．５ｇ）のＴＦＡ（１００ｍｌ）中の溶液を０
℃で１時間攪拌する。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エ
チル（１５０ｍｌ）に溶解し、溶液を水（１５０ｍｌ×
２）と食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、［（Ｒ）−２−
（ジカルボキシ）メチル−４−メチルバレリル］−Ｄ−
Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢｚｌ（５．３２ｇ）を非晶質粉末
として得る。 Rf : 0.41 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH:AcOH = 8:1:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.62-0.68 (6H,m), 1.05 (1H,m), 1.
38 (2H,m), 3.20-3.45(4H,m), 3.18 (3H,s), 4.92 (1H,
q,J=6Hz), 5.18 (2H,dd,J=9, 15Hz),6.65 (1H,s), 7.04
(1H,d,J=6Hz), 7.12 (1H,m), 7.20-7.42 (7H,m) FAB MASS m/z : 509 [M+H]⁺

【００２２】製造例１−３）［（Ｒ）−２−（ジカルボキシ）メチル−４−メチルバ
レリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢｚｌ（５．３２
ｇ）とＮ−メチルモルホリン（２．１２ｇ）をトルエン
（８０ｍｌ）に溶解し、溶液を１５分間環流する。室温
まで冷却後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エ
チル（２００ｍｌ）に溶解する。溶液を５％塩酸（２０
０ｍｌ×２）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍ
ｌ×２）および食塩水（２００ｍｌ）で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で留去する。残
留物をエーテル（６０ｍｌ）とｎ−ヘキサン（２００ｍ
ｌ）で結晶化して、［（Ｒ）−２−カルボキシメチル−
４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢｚｌ
（３．２３ｇ）を得る。 Rf : 0.45 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) mp : 102-103℃ NMR (CDCl₃,δ) : 0.75 (6H,m), 1.28 (1H,m), 1.35-1.
50 (2H,m), 2.40-2.65(3H,m), 3.30 (2H,d,J=6Hz), 3.6
5 (3H,s), 4.98 (1H,m), 5.14 (2H,dd,J=9, 15Hz), 6.2
5 (1H,d,J=6Hz), 6.55 (1H,s), 7.10 (1H,m), 7.20-7.4
0 (7H,m), 7.50 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 465 [M+H]⁺

【００２３】製造例１−４）［（Ｒ）−２−カルボニルメチル−４−メチルバレリ
ル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢｚｌ（６．０ｇ）とピ
ペリジン（１．４３ｇ）とＨＯＢＴ（２．０９ｇ）のＤ
ＭＦ（８０ｍｌ）中の溶液に、室温でＷＳＣＤ・ＨＣｌ
（２．９７ｇ）を加える。同温度で一晩攪拌後、混合物
を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）
に溶解する。溶液を５％塩酸（１００ｍｌ×２）、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×２）および食
塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を真空中で留去する。残留物を酢酸エチル
（５０ｍｌ）とｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で結晶化し
て、［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−
４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢｚｌ
（６．３４ｇ）を得る。 Rf : 0.63 (シリカゲル, n―ヘキサン:酢酸エチル = 1:
2) mp : 110-111℃ NMR (CDCl₃,δ) : 0.79 (6H,d,J=6Hz), 1.14 (1H,m),
1.30-1.65 (8H,m),2.25 (1H,dd,J=4, 6Hz), 2.62 (1H,d
d,J=6, 8Hz), 2.82 (1H,m), 3.26(2H,d,J=6Hz), 3.24-
3.35 (2H,m), 3.35-3.57 (2H,m), 3.76 (3H,s),4.92 (1
H,m), 5.08 (2H,dd,J=9, 10Hz), 6.60 (1H,d,J=6Hz),
6.70 (1H,s), 7.08 (1H,m), 7.06-7.38 (7H,m), 7.52
(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 532 [M+H]⁺

【００２４】製造例１−５）［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢｚｌ
（６．００ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）中の溶液を、
１０％パラジウム炭（０．６０ｇ）を用いて３気圧の水
素雰囲気下で３０分間触媒還元する。触媒を濾去し、濾
液から溶媒を留去して乾燥する。残留物を酢酸エチル
（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液を５％塩酸と食塩水
で洗浄し、次に乾燥する。溶媒の留去により、［（Ｒ）
−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバ
レリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＨ（４．４４ｇ）を
非晶質粉末として得る。 Rf : 0.36 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.72 (3H,d,J=6Hz), 0.78 (3H,d,J=6
Hz), 1.10 (1H,m),1.25-1.65 (8H,m), 2.30 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.54 (1H,m), 2.73 (1H,dd,J=6, 8Hz), 3.25-
3.55 (6H,m), 3.75 (3H,s), 5.00 (1H,m), 6.32 (1H,d,
J=6Hz), 6.98 (1H,s), 7.10 (1H,t,J=6Hz), 7.16-7.30
(2H,m), 7.60(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 442 [M+H]⁺

【００２５】製造例２−１）第三級ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＨ
（５．１３ｇ）、ＷＳＣＤ（３．３９ｇ）およびＨＯＢ
Ｔ（２．３９ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液を室温
で３０分間撹拌し、２−ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＭ
ｅ（３．９０ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（３．２
６ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を０℃で加える。室
温で２時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し残渣を酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）に溶解する。溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（４００ｍｌ×２）および食塩水（４００
ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）およびエーテル
（２００ｍｌ）で結晶化して、第三級ブトキシカルボニ
ル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（６．２
４ｇ）を得る。 mp : 147-149℃ Rf : 0.60 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH : 酢酸 = 8:1:
1) NMR (CDCl₃,δ) : 1.62 (9H,s), 3.0-3.3 (4H,m), 3.66
(3H,s), 3.73 (3H,s), 4.3 (1H,m), 4.7 (1H,m), 5.1-
5.2 (1H,m), 6.64 (1H,s), 6.7 (1H,br), 6.93 (1H,s),
7.11 (1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3 (3H,m), 7.40 (1H,s),7.
62 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 470 [M+H]⁺

【００２６】製造例２−２）第三級ブトキシカルボニル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−
Ｈｉｓ−ＯＭｅ（６．１４ｇ）の酢酸エチル中４Ｎ塩化
水素溶液を室温で１時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し
て残渣をエーテルで粉砕して、２ＨＣｌ・Ｄ−Ｔｒｐ
（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（５．７３ｇ）を得る。 Rf : 0.35 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH = 8:2) NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.0-3.3 (4H,m), 3.63 (3H,s), 3.
73 (3H,s), 4.0-4.1(1H,br), 4.72 (1H,q,J=7Hz), 7.03
(1H,t,J=8Hz), 7.1-7.2 (2H,m),7.40 (1H,d,J=8Hz),
7.49 (1H,s), 7.76 (1H,d,J=8Hz), 8.2-8.4 (3H,br),
9.02 (1H,s), 9.34 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 370 [M+H]⁺

【００２７】製造例３−１）実施例１−１）と同様にして、ＨＣｌ・Ｈ−Ｌ−Ｖａｌ
−Ｎ（Ｍｅ）₂およびＮ−［（２Ｒ）−２−カルボキシ
メチル−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−
ＯＢｚｌからＮ−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−（１Ｓ）−１
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−メチルプロ
ピル］カルバモイルメチル］−４−メチルバレリル］−
Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢｚｌ（７６０ｍｇ）を得る。 Rf : 0.75 (シリカゲル、10％ MeOH in CHCl₃) FAB MS m/z : 591 [M+H]⁺

【００２８】製造例３−２）製造例１−５）と実質的に同様にしてＮ−［（２Ｒ）−
２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−２−メチルプロピル］カルバモイルメチル］
−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＢｚ
ｌ（７００ｍｇ）からＮ−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−
［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−
２−メチルプロピル］カルバモイルメチル］−４−メチ
ルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＨ（５８４ｍ
ｇ）を得る。 Rf : 0.26 (シリカゲル、10% MeOH in CHCl₃) FAB MS m/z : 501 [M+H]⁺

【００２９】実施例１−１）［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−ＯＨ（１３．
０ｇ）と２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（９．９６
ｇ）とＨＯＢＴ（４．７７ｇ）とＮーメチルモルホリン
（４．７６ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中の溶液に、Ｗ
ＳＣＤ（５．４８ｇ）を氷浴冷却下で加える。５℃で一
晩攪拌後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル（３００ｍｌ）に溶解する。溶液を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（３００ｍｌ×２）と食塩水（３００ｍｌ）
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶
媒を留去する。残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨＣｌ₃中の４％ＭｅＯＨ）により精製し、酢
酸エチル（１５０ｍｌ）とｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）
で結晶化して、［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニル
メチル）−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）
−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１４．４ｇ）を得る。 Rf : 0.50 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) mp : 131-133℃ NMR (CDCl₃,δ) : 0.65 (3H,d,J=6Hz), 0.75 (3H,d,J=6
Hz), 1.10 (2H,m),1.16-1.65 (7H,m), 2.25 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.42 (1H,m), 2.65-2.85(2H,m), 3.15-3.45
(7H,m), 3.72 (3H,s), 3.75 (3H,s), 4.12 (1H,m),4.80
(1H,m), 6.20 (1H,d,J=6Hz), 6.72 (1H,s), 6.92 (1H,
s), 7.10(1H,t,J=6Hz), 7.16-7.35 (4H,m), 7.60 (1H,
d,J=6Hz), 8.08 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 593 [M+H]⁺

【００３０】実施例１−２）［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−
ＯＥｔ（１３．９ｇ）を実施例１−１）と実質的に同様
にして得る。 Rf : 0.53 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH:AcOH = 8:1:1) mp : 168-169℃ NMR (CDCl₃,δ) : 0.62 (3H,d,J=6Hz), 0.72 (3H,d,J=6
Hz), 1.00-1.65 (9H,m), 1.28 (3H,t,J=6Hz), 2.26 (1
H,dd,J=3, 6Hz), 2.45 (1H,m), 2.65-2.90 (2H,m), 3.1
0-3.50 (7H,m), 3.72 (3H,s), 4.15 (1H,m), 4.20 (2H,
q,J=6Hz), 4.80 (1H,m), 6.20 (1H,d,J=6Hz), 6.72 (1
H,s), 6.92 (1H,s), 7.10 (1H,t,J=6Hz), 7.15-7.32 (4
H,m), 7.58 (1H,d,J=6Hz), 8.00(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 607 [M+H]⁺

【００３１】実施例２−１）［（Ｒ）−２−ピペリジノカルボニルメチル）−４−メ
チルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｏ
Ｍｅ（１１．０ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中
の溶液に、酢酸エチル（４．９ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素
を室温で加える。同温度で１５分間攪拌後、溶液を真空
中で濃縮する。残留物をアセトニトリル（８０ｍｌ）と
酢酸エチル（３５０ｍｌ）で結晶化して、［（Ｒ）−２
−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバレリ
ル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＭｅモノヒ
ドロクロリド（１１．２ｇ）を得る。 mp : 136-140℃ NMR (CDCl₃,δ) : 0.65 (3H,d,J=6Hz), 0.73 (3H,d,J=6
Hz), 0.95-1.10 (2H,m), 1.25-1.70 (7H,m), 2.32 (1H,
d,J=10Hz), 2.70-2.85 (2H,m), 3.05-3.50 (8H,m), 3.7
2 (3H,s), 3.60 (1H,s), 4.60 (1H,m), 4.85 (1H,m),7.
05-7.30 (6H,m), 7.60 (1H,d,J=6Hz), 7.95 (1H,d,J=6H
z), 8.18 (1H,d,J=6Hz), 8.53 (1H,s) FAB MASS m/z : 593 [M+H]⁺

【００３２】実施例２−２）［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−
ＯＥｔモノヒドロクロリド（１１．０ｇ）を実施例２−
１）と実質的に同様にして得る。 mp : 128-131℃ NMR (CDCl₃,δ) : 0.64 (3H,d,J=6Hz), 0.70 (3H,d,J=6
Hz), 0.95 (2H,m),1.28 (3H,t,J=6Hz), 1.33-1.70 (7H,
m), 2.30 (1H,d,J=10Hz), 2.68-2.85(2H,m), 3.05-3.48
(8H,m), 3.72 (3H,s), 4.20 (2H,q,J=6Hz), 4.55(1H,
m), 4.84 (1H,m), 7.05-7.30 (6H,m), 7.60 (1H,d,J=6H
z), 7.92(1H,d,J=6Hz), 8.15 (1H,d,J=6Hz), 8.52 (1H,
s) FAB MASS m/z : 607 [M+H]⁺

【００３３】実施例３［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−
ＯＭｅ（１．６０ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液
に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍｌ）を室温
で加える。３０分後に、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、
真空中で溶液から溶媒を留去する。残留物を水（２００
ｍｌ）に溶解し、「ダイアイオンＨＰ−２０」（商標、
三菱化成製）のカラムクロマトグラフィーに付し、Ｍｅ
ＯＨ（２００ｍｌ）で溶出する。溶出液を真空中で濃縮
し、残留物をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解する。
この溶液に酢酸エチル（０．７０ｍｌ）中の４Ｎ塩化水
素を室温で加え、溶液を真空中で濃縮する。残留物をエ
ーテルで粉砕して、［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボ
ニルメチル）−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍ
ｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＨモノヒドロクロリド（１．３０
ｇ）を白色固形物として得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.60 (3H,d,J=6Hz), 0.70 (3H,d,J=6
Hz), 0.90 (2H,m),1.20-1.60 (7H,m), 2.07 (1H,m), 2.
32 (1H,m), 2.60-2.90 (2H,m),3.15-3.45 (7H,m), 3.68
(3H,s), 4.15 (1H,m), 4.80 (1H,m), 7.00 (1H,t,J=6H
z), 7.05-7.32 (5H,m), 7.58 (1H,d,J=6Hz), 8.20 (1H,
m), 8.45-8.65 (2H,m) FAB MASS m/z : 579 [M+H]⁺

【００３４】実施例４−１）［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−
ＯＭｅ（２．５０ｇ）とトリエチルアミン（４７０ｍ
ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に、塩化ト
リチル（１．２９ｇ）を室温で加える。同温度で２時間
攪拌後、混合物を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を５％塩酸（１００ｍ
ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）およ
び食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。真空中で溶液から溶媒を留去して、
［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（３．６８ｇ）を非晶質粉末として
得る。 Rf : 0.59 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.52 (3H,d,J=6Hz), 0.62 (3H,d,J=6
Hz), 0.95 (2H,m),1.30-1.70 (7H,m), 2.20 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.58 (1H,m), 2.77 (1H,dd,J=6, 8Hz), 2.95-
3.16 (3H,m), 3.20-3.40 (4H,m), 3.50 (1H,m), 3.60(3
H,s), 3.65 (3H,s), 4.78 (1H,m), 4.92 (1H,m), 6.62
(1H,s), 6.88-7.45 (21H,m), 7.49 (1H,d,J=6Hz), 7.92
(1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 886 [M+H]⁺

【００３５】実施例４−２）［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（３．６８ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍ
ｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．
４ｍｌ）を室温で加える。３時間後に、真空中で溶液か
ら溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）
と５％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を
食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空中で溶媒を留去する。残留物をＩＰＥで粉砕
して、［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）
−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈ
ｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（３．４０ｇ）を白色固形物とし
て得る。 Rf : 0.24 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.60 (3H,d,J=6Hz), 0.70 (3H,d,J=6
Hz), 0.92 (2H,m),1.20-1.65 (7H,m), 2.25 (1H,dd,J=
3, 6Hz), 2.72 (1H,m), 2.85 (1H,m),3.15-3.45 (7H,
m), 3.65 (1H,m), 3.70 (3H,s), 4.80 (2H,m), 6.88 (1
H,s), 7.00-7.48 (20H,m), 7.67 (1H,d,J=6Hz), 8.00
(1H,s), 8.50 (1H,s) FAB MASS m/z : 872 [M+H]⁺

【００３６】実施例４−３）［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．２０ｇ）と炭酸カリウム（１９
０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に、１−酢酸ク
ロロエチル（４２３ｍｇ）を室温で加える。同温度で
一晩攪拌後、混合物を真空中で濃縮する。残留物を酢酸
エチル（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を５％クエン酸水溶
液（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００
ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。真空中で溶液から溶媒を留去し
て、［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−
４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉ
ｓ（Ｔｒｔ）１−アセトキシエチルエステル（１．００
ｇ）を非晶質粉末として得る。この生成物を８０％Ａｃ
ＯＨに溶解し、溶液を６０℃で１時間攪拌する。真空中
で溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶
解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。
残留物をＳｉＯ₂カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ
₃中の２％ＭｅＯＨ）により精製して、［（Ｒ）−２−
（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバレリ
ル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ１ーアセトキ
シエチルエステルを得る。この生成物をアセトニトリル
（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸エチル（０．３
５ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素を室温で加える。真空中で濃
縮後、残留物をエーテルで粉砕して、［（Ｒ）−２−
（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバレリ
ル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ１−アセトキ
シエチルエステルモノヒドロクロリド（４６２ｍｇ）を
得る。 Rf : 0.47 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.70 (6H,m), 1.00 (2H,m), 1.20-1.
70 (10H,m), 2.10(3H,s), 2.32 (1H,m), 2.75 (2H,m),
3.00-3.50 (8H,m), 3.75 (3H,s),4.55 (1H,m), 4.82 (1
H,m), 6.81, 6.88 (1H,q,J=4Hz), 7.02-7.30 (6H,m),
7.60 (1H,m), 7.80, 7.95 (1H,br d,J=6Hz), 8.22 (1H,
br d,J=6Hz),8.50 (1H,br d,J=4Hz) FAB MASS m/z : 665 [M+H]⁺ 下記の化合物を実施例４−３）と実質的に同様にして得
る。

【００３７】実施例５［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
ピバロイルオキシメチルエステルモノヒドロクロリド
（１２８ｍｇ） Rf : 0.61 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.65 (6H,t,J=6Hz), 1.02 (2H,m),
1.22 (9H,s), 1.26-1.68 (7H,m), 2.32 (1H,d,J=8Hz),
2.70 (2H,m), 3.00 (1H,m), 3.15-3.50 (6H,m), 3.75
(3H,s), 4.45 (1H,m), 4.80 (1H,m), 5.75 (1H,d,J=4H
z), 6.86 (1H,d,J=4Hz), 7.05-7.35 (6H,m), 7.60 (1H,
d,J=6Hz),8.32 (1H,br d,J=6Hz), 8.51 (1H,s) FAB MASS m/z : 693 [M+H]⁺

【００３８】実施例６［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル
モノヒドロクロリド（９７ｍｇ） Rf 0.48 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.50 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.85 (2H,m),1.00-1.70 (17H,m), 1.80 (2H,m),
2.45 (1H,m), 2.75-2.95 (2H,m),3.10-3.45 (8H,m),
3.70 (3H,s), 4.32, 4.45 (2H,m), 4.55 (1H,m),5.65
(1H,d,J=6Hz), 5.72 (1H,d,J=6Hz), 6.95-7.16 (3H,m),
7.35 (2H,t,J=6Hz), 7.52 (1H,d,J=6Hz), 8.52 (1H,d,
J=6Hz), 8.75 (1H,d,J=6Hz),9.00 (1H,s) FAB MASS m/z : 735 [M+H]⁺

【００３９】実施例７［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステルモノヒ
ドロクロリド（８９ｍｇ） Rf : 0.50 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.66 (6H,m), 1.02 (2H,m), 1.05-2.
00 (17H,m), 2.25-2.45 (2H,m), 2.65-2.80 (2H,m), 3.
00 (1H,m), 3.15-3.50 (6H,m), 3.75(3H,s), 4.45 (1H,
m), 4.80 (1H,m), 5.75 (1H,d,J=6Hz), 5.86 (1H,d,J=6
Hz), 7.00-7.30 (6H,m), 7.55-7.70 (2H,m), 8.40 (1H,
d,J=6Hz),8.52 (1H,s) FAB MASS m/z : 719 [M+H]⁺

【００４０】実施例８［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
プロピオニルオキシメチルエステルモノヒドロクロリド
（９８ｍｇ） Rf : 0.41 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.53 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.75-0.95(2H,m), 1.00 (3H,t,J=6Hz), 1.05-1.
60 (7H,m), 2.30-2.65 (3H,m),2.75-3.00 (2H,m), 3.10
-3.50 (8H,m), 3.68 (3H,s), 4.40 (2H,m), 5.70(2H,t,
J=6Hz), 6.95-7.15 (4H,m), 7.35 (2H,m), 7.52 (1H,d,
J=6Hz),8.50 (1H,d,J=6Hz), 8.74 (1H,d,J=6Hz), 9.00
(1H,s) FAB MASS m/z : 665 [M+H]⁺

【００４１】実施例９［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
１ー（ベンゾイルオキシ）エチルエステルモノヒドロク
ロリド（１１０ｍｇ） Rf : 0.47 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.52 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.75-0.95(2H,m), 1.05-1.60 (10H,m), 2.35-2.
45 (1H,m), 2.75-3.00 (2H,m),3.05-3.45 (8H,m), 3.4
8, 3.49 (3H,s), 4.35-5.60 (2H,m), 6.95-7.15(5H,m),
7.35 (2H,m), 7.45-7.60 (3H,m), 7.68 (1H,m), 7.98
(2H,t,J=6Hz), 8.46 (1H,d,J=6Hz), 8.72 (1H,m), 9.00
(1H,s) FAB MASS m/z : 727 [M+H]⁺

【００４２】実施例１０［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチルエステ
ルモノヒドロクロリド（１２２ｍｇ） Rf : 0.42 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.54 (3H,d,J=6Hz), 0.68 (3H,d,J
=6Hz), 0.75-0.95(2H,m), 1.05-1.70 (17H,m), 1.80 (2
H,m), 2.20-2.50 (2H,m), 2.84(1H,dd,J=6, 9Hz), 3.02
(1H,m), 3.10-3.50 (8H,m), 3.70 (3H,s), 4.36-4.55
(2H,m), 6.70, 6.78 (1H,q,J=4Hz), 6.95-7.18 (4H,m),
7.36 (2H,d,J=6Hz), 7.52 (2H,d,J=6Hz), 8.45 (1H,d,
J=6Hz), 8.66 (1H,m), 9.00(1H,s) FAB MASS m/z : 733 [M+H]⁺

【００４３】実施例１１［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
１−（ブチリルオキシ）エチルエステルモノヒドロクロ
リド（９８ｍｇ） Rf : 0.43 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.60-0.75 (6H,m), 0.92-1.10 (5H,
m), 1.20-1.72 (11H,m), 2.25-2.30 (2H,m), 2.70-2.85
(2H,m), 3.00-3.50 (8H,m), 3.75(3H,s), 4.38, 4.60
(1H,m), 4.82 (1H,m), 6.82, 6.92 (1H,q,J=4Hz),7.02-
7.35 (6H,m), 7.60 (1H,m), 7.70, 7.92 (1H,m), 8.25
(1H,m),8.52 (1H,s) FAB MASS m/z : 693 [M+H]⁺

【００４４】実施例１２［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−
ＯｉＰｒモノヒドロクロリド（１７０ｍｇ） Rf : 0.37 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.60-0.75 (6H,m), 0.90-1.10 (2H,
m), 1.20-1.70 (13H,m), 2.30 (1H,m), 2.78 (2H,m),
3.05-3.50 (8H,m), 3.75 (3H,s), 4.52(1H,m), 4.82 (1
H,m), 5.05 (1H,m), 7.02-7.30 (6H,m), 7.62 (1H,d,J=
6Hz), 7.95 (1H,m), 8.16 (1H,d,J=6Hz), 8.56 (1H,s) FAB MASS m/z : 621 [M+H]⁺

【００４５】実施例１３［（Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−
メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−
ＯｎＰｒ（１６３ｍｇ） Rf : 0.35 (シリカゲル, CHCl₃:MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.64 (3H,d,J=6Hz), 0.74 (3H,d,J=6
Hz), 0.96 (3H,t,J=6Hz), 1.05-1.65 (9H,m), 1.68 (2
H,m), 2.26 (1H,dd,J=3, 6Hz), 2.44(1H,m), 2.68-2.90
(2H,m), 3.15-3.45 (7H,m), 3.72 (3H,s), 4.06-4.20
(3H,m), 4.80 (1H,m), 6.18 (1H,d,J=6Hz), 6.75 (1H,
s), 6.92 (1H,s),7.10 (1H,t,J=6Hz), 7.20-7.35 (4H,
m), 7.60 (1H,d,J=6Hz), 7.98 (1H,d,J=6Hz) FAB MASS m/z : 621 [M+H]⁺

【００４６】実施例１４−１）２ＨＣｌ・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＭ
ｅ（５．５３ｇ）、（２Ｓ）−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−メチルプ
ロピル］カルバモイルオキシ］−４−メチル吉草酸
（３．４３ｇ）、ＨＯＢＴ（１．６９ｇ）およびＮ−メ
チルモルホリン（１．２６ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中
溶液を０℃で撹拌し、ＷＳＣＤ（１．９４ｇ）を加え
る。室温で一夜撹拌後、混合物を減圧濃縮し残渣を酢酸
エチル（１００ｍｌ）に溶解する。溶液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（４００ｍｌ×２）および食塩水（４
００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して、Ｎ−［（２Ｓ）−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−メチルプ
ロピル］カルバモイルオキシ］−４−メチルバレリル］
−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（６．８３
ｇ）を得る。 Rf : 0.39 (シリカゲル, CHCl₃ : MeOH : 酢酸 = 8:1:
1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-1.1 (12H,m), 1.4-1.7 (3H,m),
1.9-2.0 (1H,m),2.97 (3H,s), 3.07 (3H,s), 3.0-3.3
(6H,m), 3.67 (3H,s), 3.71 (3H,s), 4.4-4.5 (1H,m),
4.58 (1H,q,J=7Hz), 4.7 (1H,m), 4.9-5.0 (1H,m),5.71
(1H,d,J=8Hz), 6.63 (1H,s), 6.80 (1H,d,J=7Hz), 6.9
-7.0 (2H,m),7.11 (1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3 (1H,m), 7.4
9 (1H,s), 7.61 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 654 [M+H]⁺

【００４７】実施例１４−２）実施例１４−１）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２
Ｓ）−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバモ
イルオキシ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍ
ｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（１．７５ｇ）を得る。 Rf : 0.40 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.87 (6H,d,J=7Hz), 0.92 (9H,s),
1.5-1.8 (3H,m), 2.97(3H,s), 3.09 (3H,s), 3.0-3.1
(3H,m), 3.2-3.3 (3H,m), 3.64 (3H,s),3.71 (3H,s),
4.51 (2H,d,J=8Hz), 4.6-4.7 (1H,m), 4.9 (1H,m), 5.7
1(1H,d,J=8Hz), 6.62 (1H,s), 6.7-6.8 (2H,br), 6.92
(1H,s), 7.10(1H,t,J=7Hz), 7.2-7.3 (1H,m), 7.38 (1
H,s), 7.60 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 668 [M+H]⁺

【００４８】実施例１５−１）実施例３と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）−２−
［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−２−メチルプロピル］カルバモイルオキシ］−４
−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
−ＯＨモノヒドロクロリド（２７３ｍｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.7-0.9 (12H,m), 1.2-1.5 (3H,
m), 1.9 (1H,m), 2.81(3H,s), 3.02 (3H,s), 2.8-3.2
(6H,m), 3.69 (3H,s), 4.20 (1H,t,J=7Hz), 4.5-4.6 (2
H,m), 4.70 (1H,q,J=7Hz), 7.0 (2H,m), 7.11 (1H,t,J=
7Hz), 7.4 (3H,m), 7.61 (1H,d,J=8Hz), 8.28 (1H,d,J=
8Hz), 7.45(1H,d,J=7Hz), 8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 640 [M+H]⁺

【００４９】実施例１５−２）実施例３と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）−２−
［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバモイルオキ
シ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ
−Ｈｉｓ−ＯＨ（１９０ｍｇ）を得る。 Rf : 0.14 (シリカゲル, CHCl₃ : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.90 (9H,s), 1.
2-1.5 (3H,m), 2.82(3H,s), 3.03 (3H,s), 2.9-3.3 (6
H,m), 3.68 (3H,s), 4.38 (1H,d,J=8Hz), 4.5-4.7 (2H,
m), 4.7-4.8 (1H,q,J=7Hz), 7.0-7.1 (2H,m), 7.11(1H,
t,J=8Hz), 7.27 (1H,d,J=9Hz), 7.34 (1H,d,J=8Hz), 7.
40 (1H,s),7.62 (1H,d,J=8Hz), 8.28 (1H,d,J=8Hz), 8.
48 (1H,d,J=8Hz), 8.98(1H,s) FAB MS m/z : 911 [M+H]⁺

【００５０】実施例１６−１）実施例２−１）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２−メチルプロピル］カルバモイルオキ
シ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ
−Ｈｉｓ−ＯＭｅモノヒドロクロリド（１５５ｍｇ）を
得る。 Rf : 0.39 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH : 酢酸 = 8:1:
1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-0.9 (12H,m), 1.4-1.7 (3H,m),
1.9-2.0 (1H,m), 2.98(3H,s), 3.08 (3H,s), 3.1-3.4
(6H,m), 3.68 (3H,s), 3.74 (3H,s),4.4 (1H,m), 4.8-
4.9 (2H,m), 5.0-5.1 (1H,m), 6.28 (1H,d,J=8Hz),7.0-
7.1 (2H,m), 7.1-7.3 (2H,m), 7.6 (1H,m), 7.81 (1H,
d,J=7Hz),8.28 (1H,d,J=7Hz), 8.80 (1H,s) FAB MS m/z : 555 [M+H]⁺

【００５１】実施例１６−２）実施例２−１）と実施的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバモイル
オキシ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）
−Ｄ−Ｈｉｓ−ＯＭｅモノヒドロクロリド（１８７ｍ
ｇ）を得る。 Rf : 0.40 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.9-1.0 (9H,m),
1.3-1.5 (3H,m),2.82 (3H,s), 3.03 (3H,s), 2.9-3.2
(6H,m), 3.63 (3H,s), 3.68 (3H,s), 4.38 (1H,d,J=9H
z), 4.5-4.6 (1H,m), 4.6-4.8 (2H,m), 7.0-7.1(2H,m),
7.11 (1H,t,J=7Hz), 7.28 (1H,d,J=8Hz), 7.4 (2H,m),
8.29(1H,d,J=8Hz), 8.60 (1H,d,J=7Hz), 8.97 (1H,s) FAB MS m/z : 668 [M+H]⁺

【００５２】実施例１６−３）実施例２−１）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｒ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２−メチルプロピル］カルバモイルメチ
ル］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ
−Ｈｉｓ−ＯＭｅモノヒドロクロリド（１７９ｍｇ）を
得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 0.60 (6H,t,J=8Hz), 0.80-1.10 (9H,
m), 1.26-1.40 (1H,m), 1.92-2.15 (2H,m), 2.53-2.66
(1H,m), 2.70-2.82 (1H,m), 2.95(3H,s), 3.08 (3H,s),
3.10-3.40 (4H,m), 3.70 (6H,s), 4.58-4.82(3H,m),
7.00-7.38 (7H,m), 7.61 (1H,d,J=8Hz), 8.24 (1H,d,J=
7Hz),8.66 (1H,s) FAB MS m/z : 652 [M+H]⁺

【００５３】実施例１７−１）実施例４−１）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２−メチルプロピル］カルバモイルオキ
シ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ
−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（３．９０ｇ）を得る。 Rf : 0.60 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-0.9 (12H,m), 1.5-1.7 (3H,m),
1.9-2.0 (1H,m), 2.90(2H,t,J=6Hz), 2.93 (3H,s), 3.0
6 (3H,s), 3.1-3.3 (2H,m), 3.56(3H,s), 3.62 (3H,s),
4.48 (1H,q,J=7Hz), 4.7-4.8 (2H,m), 5.0 (1H,m), 5.
66 (1H,d,J=8Hz), 6.41 (1H,s), 6.98 (1H,s), 7.0-7.1
(10H,m),7.13 (1H,s), 7.3-7.4 (10H,m), 7.71 (1H,d,
J=8Hz) FAB MS m/z : 897 [M+H]⁺

【００５４】実施例１７−２）実施例４−１）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバモイル
オキシ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）
−Ｄ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（１．７４ｇ）を得
る。 Rf : 0.63 (シリカゲル、CHCl₃, : MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.8-0.9 (6H,m), 0.93 (9H,s), 1.5-
1.7 (3H,m), 2.96(3H,s), 2.9 (2H,m), 3.1 (3H,s), 3.
1-3.3 (2H,m), 3.55 (3H,s), 3.60(3H,s), 4.54 (1H,d,
J=9Hz), 4.7-4.8 (2H,m), 4.9-5.0 (1H,m), 5.69(1H,d,
J=8Hz), 6.41 (1H,s), 6.98 (1H,s), 7.0-7.1 (10H,m),
7.12(1H,s), 7.2-7.4 (10H,m), 7.70 (1H,d,J=8Hz) FAB MS m/z : 911 [M+H]⁺

【００５５】実施例１８−１）実施例４−２）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２−メチルプロピル］カルバモイルオキ
シ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ
−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（３．１７ｇ）を得る。 Rf : 0.46 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.7-1.0 (12H,m), 1.4-1.6 (3H,m),
1.8-2.0 (1H,m), 2.93(3H,s), 3.06 (3H,s), 3.1-3.3
(4H,m), 3.68 (3H,s), 4.45 (1H,q,J=7Hz), 4.6-4.8 (2
H,m), 5.0 (1H,m), 5.80 (1H,d,J=8Hz), 6.81 (1H,s),
6.95 (1H,s), 7.0-7.2 (10H,m), 7.2-7.4 (20H,m), 7.7
0 (2H,d,J=6Hz), 7.90 (1H,s) FAB MS m/z : 883 [M+H]⁺

【００５６】実施例１８−２）実施例４−２）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバモイル
オキシ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）
−Ｄ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（１．５８ｇ）を得る。 Rf : 0.23 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH = 9:1) NMR (CDCl₃,δ) : 0.7-0.9 (6H,m), 0.92 (9H,s), 1.3-
1.6 (3H,m), 2.92(3H,s), 3.08 (3H,s), 3.1-3.4 (4H,
m), 3.70 (3H,s), 4.51 (1H,d,J=9Hz), 4.7-4.8 (2H,
m), 4.9-5.1 (1H,m), 5.85 (1H,d,J=8Hz), 6.9-7.3(7H,
m), 7.41 (15H,s), 7.69 (1H,d,J=7Hz), 8.03 (1H,s),
8.18 (1H,s) FAB MS m/z : 897 [M+H]⁺

【００５７】実施例１９−１）実施例４−３）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２−メチルプロピル］カルバモイルオキ
シ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ
−Ｈｉｓ１−アセトキシエチルエステルモノヒドロ
クロリド（４９ｍｇ）を得る。 Rf : 0.36 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.7-1.0 (12H,m), 1.2-1.5 (6H,
m), 1.8-2.0 (1H,m),2.0-2.1 (3H,m), 2.81 (3H,s), 3.
02 (3H,s), 2.9-3.3 (6H,m), 3.71(3H,s), 4.2 (1H,m),
4.5-4.6 (1H,m), 4.6-4.7 (2H,m), 6.7-6.8 (1H,m),
7.0-7.2 (3H,m), 7.37 (3H,t,J=9Hz), 7.64 (1H,t,J=7H
z), 8.2-8.3(1H,m), 8.7 (1H,m), 8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 727 [M+H]⁺

【００５８】実施例１９−２）実施例４−３）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２−メチルプロピル］カルバモイルオキ
シ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ
−Ｈｉｓピバロイルオキシメチルエステルモノヒド
ロクロリド（１５９ｍｇ）を得る。 Rf : 0.43 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.7-0.9 (12H,m), 1.1 (9H,s), 1.
2-1.5 (4H,m), 1.9(1H,m), 2.81 (3H,s), 3.02 (3H,s),
2.9-3.2 (5H,m), 3.70 (3H,s),4.20 (1H,t,J=8Hz), 4.
5 (1H,m), 4.7 (2H,m), 5.72 (2H,q,J=7Hz), 7.0(2H,
m), 7.11 (1H,t,J=8Hz), 7.38 (3H,t,J=8Hz), 7.62 (1
H,d,J=7Hz),8.25 (1H,d,J=8Hz), 8.70 (1H,d,J=8Hz),
8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 755 [M+H]⁺

【００５９】実施例２０−１）実施例４−３）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバモイル
オキシ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）
−Ｄ−Ｈｉｓ１−アセトキシエチルエステルモノヒド
ロクロリド（１３７ｍｇ）を得る。 Rf : 0.33 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.88 (9H,s), 1.
3-1.5 (6H,m), 2.0(3H,m), 2.82 (3H,s), 3.05 (3H,s),
2.9-3.3 (6H,m), 3.68 (3H,s),4.38 (1H,d,J=8Hz), 4.
5-4.8 (3H,m), 6.7-6.8 (1H,m), 7.0-7.1 (2H,m),7.13
(1H,t,J=7Hz), 7.28 (1H,d,J=8Hz), 7.4 (2H,m), 7.63
(1H,t,J=7Hz), 7.28 (1H,t,J=8Hz), 8.7-8.8 (1H,m),
9.00 (1H,s) FAB MS m/z : 740 [M+H]⁺

【００６０】実施例２０−２）実施例４−３）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｓ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２，２−ジメチルプロピル］カルバモイル
オキシ］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）
−Ｄ−Ｈｉｓピバロイルオキシメチルエステルモノヒ
ドロクロリド（１４２ｍｇ）を得る。 Rf : 0.54 (シリカゲル、CHCl₃ : MeOH = 9:1) NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.7-0.8 (6H,m), 0.89 (9H,s), 1.
12 (9H,s), 1.2-1.5(3H,m), 2.82 (3H,s), 3.04 (3H),
2.9-3.2 (6H,m), 3.18 (3H,s), 4.37(1H,d,J=8Hz), 4.5
(1H,m), 4.7 (2H,m), 5.72 (2H,q,J=7Hz), 7.0 (2H,
m), 7.12 (1H,t,J=8Hz), 7.28 (1H,d,J=8Hz), 7.4 (2H,
m), 7.62 (1H,d,J=8Hz), 8.27 (1H,d,J=8Hz), 8.73 (1
H,d,J=7Hz), 8.98 (1H,s) FAB MS m/z : 768 [M+H]⁺

【００６１】実施例２１実施例１−１）と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｒ）
−２−［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−２−メチルプロピル］カルバモイルメチ
ル］−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ
−Ｈｉｓ−ＯＭｅ（５３４ｍｇ）を得る。 Rf : 0.45 (シリカゲル、10％ MeOH in CHCl₃) FAB MS m/z : 652 [M+H]⁺

【００６２】実施例２２実施例３と実質的に同様にして、Ｎ−［（２Ｒ）−２−
［Ｎ−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−２−メチルプロピル］カルバモイルメチル］−４
−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｈｉｓ
−ＯＨモノヒドロクロリド（２０３ｍｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 0.52 (3H,d,J=8Hz), 0.59 (3H,d,J
=8Hz), 0.80 (3H,d,J=8Hz), 1.15-1.30 (1H,m), 1.84-
1.96 (1H,m), 2.12-2.40 (2H,m), 2.80(3H,s), 3.00 (3
H,s), 3.08-3.30 (2H,m), 3.70 (3H,s), 4.43-4.58 (3
H,m), 5.96-7.18 (3H,m), 7.32-7.42 (2H,m), 7.57 (1
H,d,J=8Hz), 8.09(1H,d,J=8Hz), 8.28 (1H,d,J=8Hz),
8.62 (1H,d,J=8Hz), 9.02 (1H,s) FAB MS m/z : 638 [M+H]⁺

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＲＡＢＳＡＢＵＡＢＸＡＣＤＡＣＪＡＣＶＡＥＤＡ６１Ｋ 37/02 ＡＢＲＡＢＳＡＢＵＡＢＸＡＣＤＡＣＪＡＣＶＡＥＤ (72)発明者逸見恵次茨城県つくば市下広岡668−37

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、Ｒ¹ は水素、低級アルキル基、低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル
オキシカルボニルオキシ（低級）アルキル基、シクロ
（低級）アルキルカルボニルオキシ（低級）アルキル基
またはアロイルオキシ（低級）アルキル基、Ｒ²は水素またはアル（低級）アルキル基、Ｒ³はＣ₅−Ｃ₇アルキレンアミノ基または［Ｎ，Ｎ−
ジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）アルキル］ア
ミノ基、Ａはメチレン基またはオキサ基をそれぞれ意味する。］
で表される化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】請求項１に記載の化合物または医薬とし
て許容されるその塩と医薬として許容される担体または
賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項３】請求項１に記載の化合物または医薬とし
て許容されるその塩と医薬として許容される担体または
賦形剤を含有するエンドセリン拮抗剤。