JPS61122296A - 新規５‐アミノ‐４‐ヒドロキシバレリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規５−アミノ−４−ヒドロキシバレリル誘
導体、その製法および該誘導体を含をする医薬製剤に関
する。

〔発明の構成および効果〕

本発明は、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ１は水素又は天然アミノ酸の場合によりＮ−置
換されたアシル基を除くアシル基を表し、ＡはＮ−末端
がＲ１と結合し、Ｃ−末端が基−ＮＲ２−と結合してい
る、場合によりＮ−アルキル化されたα−アミノ酸基を
表し、Ｒ２が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ３が水
素、低級アルキル基、場合によりエーテル化若しくはエ
ステル化されたヒドロキシ低級アルキル基、シクロアル
キル基、シクロアルキル低級アルキル基、ビシクロアル
キル低級アルキル基、トリシクロアルキル低級アルキル
基、アリール基又はアリール＜ｇ級アルキル基を表し、
Ｒ４がヒドロキシ基又はエーテル化若しくはエステル化
されたヒドロキシ基を表し、Ｒ５は炭素原子数２以上の
低級アルキル基、場合によりエーテル化若しくはエステ
ル化されたヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキル低級アルキル基、ビシクロアルキル
基、ビシクロアルキル低級アルキル基、トリシクロアル
キル基、トリシクロアルキル低級アルキル基、アリール
基、アリール低級アルキル基、場合により置換されたカ
ルバモイル基、場合により置換されたアミノ基、場合に
より置換されたヒドロキシ基又は場合により置換された
メルカプト基を表し、Ｒ＠はα−アミノ酸から誘導され
たアミノ基を除く置換アミノ基を表す〕の化合物及び塩
形成基を有する該化合物の塩、その製造方法、これらの
化合物を含む医薬製剤及び医薬として又は医薬製剤の製
造のためのこれらの化合物の使用、並びに一般式（Ｉ）
の化合物の製造用中間体に関する。

本明細書において、基、例えば低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルカノイル基等の定義に使用する用
語「低級」は、これらの基が、特に断らない限り、７個
以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含むことを意味
する。

Ｒ，、Ｒ，及びＲＳによって置換された炭素原子は、Ｒ
−５Ｓ−又はＲ，Ｓ−配置を有していてよい、Ｒ３及び
Ｒ４で置換された炭素原子がＳ−配置を有する一般式（
Ｉ）の化合物が好ましい。

本明細書に使用する一般的用語及び表現は好ましくは下
記の意味を有する。

アシル基Ｒ１は、例えば１９個以下の炭素原子を有し、
特にカルボン酸、炭酸半エステル、場合によりＮ−置換
されたカルバミン酸若しくはチオカルバミン酸、場合に
よりＮ−置換されたオキサルアミド、スルホン酸又は場
合によりＮ−置換されたアミドスルホン酸のアシル基で
あり、例えば部分式Ｒｂ−Ｃ０−１Ｒａ　−０−ＧＯ−
１（Ｒり）　　（Ｒｂ）Ｎ−ＣＯ−１（Ｒ”　）（Ｒ”
　）Ｎ−Ｃ５−１（Ｒｂ”）（Ｒｂ）Ｎ−ＧＯ−ＧＯ−
１Ｒｂ−３Ｏ２−又は（Ｒ”　”）　　（Ｒｂ）Ｎ−３
０２−（式中Ｒａは炭素原子数１８以下、好ましくはｌ
Ｏ以下の非置換若しくは置換、飽和若しくは不飽和脂肪
族、脂環式若しくは脂環式−脂肪族炭化水素基、又は炭
素原子数１８以下、好ましくは１０以下の非置換若しく
は置換芳香族、ヘテロ環式芳香族、芳香脂肪族若しくは
ヘテロ環式芳香族−脂肪族炭化水素基、又は非置換若し
くは置換された５員若しくは６員の飽和へテロ環を表し
、Ｒｂは水素を表すか、又はＲａの定義を宵する。

Ｒｂが２個存在する基においては、２個の基Ｒｂが同−
又は異なっていてよい。

場合により置換された天然アミノ酸のアシル基は、アシ
ル基Ｒ１に含まれない。

非置換若しくは置換、飽和若しくは不飽和脂肪族、脂環
式若しくは脂環式−脂肪族炭化水素基Ｒａ又はＲｂは、
例えば非置換若しくは置換アルキル基、例えば低級アル
キル基、低級アルケニル基、低ｍアルキニル基、モノ−
、ビー若しくはトリシクロアルキル基、モノシクロアル
ケニル基、ビシクロアルケニル基、シクロアルキル低級
アルキル基、シクロアルキル低級アルケニル基又はシク
ロアルケニル低級アルキル基である。

アルキル基Ｒａ又はＲＩ：Ｉは、好ましくは１〜１０個
の炭素原子を有し、例えば場合により置換された炭素原
子数１〜７の低級アルキル基又はｎ−オクチル基、ｎ−
ノニル基又はｎ−デシル基である。

低級アルキルＭＲａ又はＲｋｓは、好ましくは１〜７個
の炭素原子を有し、例えばメチル基、エチ）Ｌｔｄ、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ　−ブチル基又はｔ
ｅｒｔ−ブチル基を表し、これらの基は１個以上の官能
基、例えばヒドロキシ基、エーテル化ヒドロキシ基、例
えば低級アルコキシ基、例えばメトキシ基若しくはエト
キシ基、又はフェノキシ基、エステル化ヒドロキシ基、
例えば低級アルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基
、ハロゲン、例えば塩素若しくは臭素、ヒドロキシスル
ホニルオキシ基、カルボキシ基、エステル化カルボキシ
基、例えば低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シ−若しくはエトキシカルボニル基、アミド化カルボキ
シ基、例えばカルバモイル基又はモノ−若しくはジ低級
アルキルカルバモイル基、例えばメチル−若しくはジメ
チルカルバモイル基、シアノ基、ホスホノ基、エステル
化ホスホノ基、例えばジ低級アルコキシホスホリル基、
例えばジメトキシ−若しくはジェトキシホスホリル基、
アミノ基又はオキソ基で置換されていてよく、その基が
部分式Ｒ”−Ｃｏ−中でそのカルボニル基に結合してい
る場合、置換基は低級アルキル基の１位にだけ存在する
。

モノ置換低級アルキル基Ｒａ又はＲｂは、例えばヒドロ
キシ低級アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、例えば低級アルコキシ
メチル基若しくは低級アルコキシエチル基、例えばメト
キシメチル基若しくは２−メトキシエチル基、フェノキ
シ低級アルキル基、例えばフェノキシメチル基、ナフト
キシ低級アルキル基、例えばα−若しくはβ−ナフトキ
シメチル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、
例えば低級アルカノイルオキシメチル基若しくは低級ア
ルカノイルオキシエチル基、例えばアセトキシメチル基
若しくは２−アセトキシエチル基、ハロゲン低級アルキ
ル基、例えばハロゲンメチル基若しくはハロゲンエチル
基、例えば２−クロロ−若しくは２−ブロモエチル基、
ヒドロキシスルホニルオキシ低級アルキル基、例えばヒ
ドロキシスルホニルオキシメチル基若しくは２−ヒドロ
キシスルホニルオキシエチル基、カルボキシ低級アルキ
ル基、例えばカルボキシメチル基若しくは２−カルボキ
シエチル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
、例えば低級アルコキシカルボニルメチル基若しくは低
級アルコキシカルボニルエチル基、例えばメトキシカル
ボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、エ
トキシカルボニルメチル基若しくは２−エトキシカルボ
ニルエチル基、カルバモイル低級アルキル基、例えばカ
ルバモイルメチル基若しくは２−カルバモイルエチル基
、低級アルキルカルバモイル低級アルキル基、例えばメ
チルカルバモイルメチル基、ジ低級アルキルカルバモイ
ル低級アルキル基、例えばジメチルカルバモイルメチル
基、シアノ低級アルキル基、例えばシアノメチル基若し
くは２−シアノエチル基、又はオキソ低級アルキル基、
例えば２−オキソプロピル基若しくは２−オキソブチル
基である。

２個以上の置換基を有する置換低級アルキル基Ｒａ又は
Ｒｂは、例えばヒドロキシ−カルボキシ低級アルキル基
、例えばヒドロキシ−カルボキシメチル基若しくは１−
ヒドロキシ−２−カルボキシエチル基、ヒドロキシ低級
アルコキシカルボニル低級アルキル基、例えばヒドロキ
シエトキシ−若しくは一メトキシカルボニルエチル基、
エステル化ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基、例えばアセトキシ−メトキシカルボニルメチ
ル基、ジヒドロキシ−カルボキシ低級アルキル基、例え
ば１，２−ジヒドロキシ−２−カルボキシエチル基、ジ
ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、
例えば１．２−ジヒドロキシ−２−エトキシ−若しくは
一メトキシカルボニルエチル基、エステル化ジヒドロキ
シ低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、例えば１
゜２−ジアセトキシ−２−エトキシ−若しく、は−メト
キシカルボニルエチル基、α−ナフトキシ−カルボキシ
低級アルキル基、例えば１−α−ナフトキシ−３−カル
ボキシプロピル基、α−ナフトキシ−低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル基、例えばα−ナフトキシ−エト
キシカルボニルメチル基、１−α−ナフトキシ−２−エ
トキシカルボニルエチル基若しくは１−α−ナフトキシ
−３−ｔａｒ　ｔ−ブトキシカルボニルプロビル基、α
−ナフトキシベンジルオキシカルボニル低級アルキル基
、例えば１−α−ナフトキシ−２−ベンジルオキシカル
ボニルエチル基、χ−ナフトキシーカルバモイル低級ア
ルキル基、例えば１−α−ナフトキシ−３−カルバモイ
ルプロピル基、α−ナフトキシ−シアノ低級アルキル基
、例えばα−ナフトキシ−シアノメチル基若しくは１−
α−ナフトキシ−３−シアノプロピル基、α−ナフトキ
シ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、例えば１−
α−ナフトキシ−４−ジメチルアミノブチル基、又はα
−ナフトキシ−オキソ−低級アルキル基、例えば１−α
−ナフトキシ−３−オキソ−ブチル基である。

低級アルケニル基Ｒａ又はＲＩ：Ｉは、例えば２〜７個
、特に２〜４個の炭素原子を含み、部分式Ｒ”−Ｃｏ−
中のその基がカルボニル基に結合している場合には、二
重結合は低級アルケニル基の１位にだけ存在し、例えば
ビニル基、アリル基又は２−若しくは３−ブテニル基で
ある。低級アルケニル５Ｒａ又はＲ１：Ｉは、低級アル
キル基と同一の置換基、例えばヒドロキシ基、エーテル
化ヒドロキシ基、例えばメトキシ基、エステル化ヒドロ
キシ蟇、例えばアセトキシ基、ハロゲン、例えば塩素若
しくは臭素、カルボキシ基、エステル化カルボキシ基、
例えばメトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニ
ル基、又はアミド化カルボキシ基、例えばカルバモイル
基で置換されていてよい。

低級アルキニル基Ｒａ又はＲｂは、例えば２〜７個、特
に２〜４個の炭素原子を含み、例えばエチニル基、１−
プロピニル基又は２−プロピニル基である。

シクロアルキル基Ｒａ又はＲｂは、例えば３〜８個、特
に３〜６個の炭素原子を含み、例えばシクロプロピル基
、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシ
ル基である。

ビシクロアルキル基Ｒａ又はＲｂは、例えば５〜１０個
、特に６〜９個の炭素原子を含み、例えばビシクロヘキ
シル基、−へブチル基、−オクチル基、−ノニル基又は
−デシル基、例えばビシクロ（３，１，０）ヘキシ−１
−１−２−若しくは−３−イル基、ビシクロ（４，１，
０）ヘプト−１−若しくは−４−イル基、ビシクロ（２
，２，１）ヘプト−２−イル基、例えばエンド−若しく
はエキソ−ノルボルニル基、ビシクロ（３，２，１３オ
クト−２−イル基、ビシクロ（３，，１０）オクト−３
−イル基又はビシクロ（３，３，１）ノン−９−イル基
、更にα−又はβデカヒドロナフチル基である。

トリシクロアルキル５Ｒａ又はＲｂは、例えば８〜１０
個の炭素原子を含み、例えばトリシクロ（５，２，１，
０”）デク−８−イル基又はアダマンチル基、例えばｌ
−アダマンチル基である。

シクロアルケニル基Ｒａ又はＲｋｌは、例えば３〜８個
、特に３〜６個の炭素原子を含み、例えばシクロヘキセ
ニル基、例えば１−シクロへキセニル基、又はシクロへ
キサジェニル基、例えば１゜４−シクロへキサジェニル
基である。

ビシクロアルケニル５Ｒａ又はＲｂは、例えば５〜１０
個、特に７〜１０個の炭素原子を含み、例えばビシクロ
（２，２，１）ヘプト−５−エン−イル基、例えば５−
ノルボルネン−２−イル基、ビシクロ（２，２，２）オ
クテン−２−イル基又はへキサヒドロ−４，７−メタノ
インド−１−エン−６−イル基である。

シクロアルキル低級アルキル基Ｒａ又はＲｂは例えば４
〜１０個、特に４〜７個の炭素原子を含み、例えばシク
ロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペ
ンチルメチル基又はシクロヘキシルメチル基である。

シクロアルキル低級アルケニル基Ｒａ又はＲｂは、例え
ば５〜１０個、特に５〜９個の炭素原子を含み、例えば
シクロヘキシルビニル基又はシクロへキシルアリル基で
ある。

シクロアルケニル低級アルキル基Ｒａ又はＲｂは、例え
ば４〜１０個、特に４〜７個の炭素原子を含み′、例え
ば１−シクロヘキセニルメチル基又は１．４−シクロへ
キサジェニルメチル基である。

前記の脂環式又は脂環式−脂肪族基は、低級アルキル基
ＲＦａと同一の置換基で置換されていてよい。

場合により置換された芳香族又は芳香族−脂肪族炭化水
素基Ｒａ又はＲｂは、例えば非置換又は置換アリール基
、アリール低級アルキル基又はアリール低級アルケニル
基である。

アリール基Ｒａ又はＲｂは、例えば６〜１４個の炭素原
子を含み、例えばフェニル基、インデニル基、例えば２
−若しくは４−インデニル基、１−若しくは２−ナフチ
ル基、アントリル基、例えば１−若しくは２−アントリ
ル基、フェナントリル基、例えば９−フェナントリル基
、又はアセナフチニル基、例えば１−アセナフチニル基
である。

アリール基Ｒａ又はＲｂは、例えば低級アルキル基、例
、ｔ　４ｆメチル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、例えばメトキシ基、アシルオキシ基、例えば低級アル
カノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、メチルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、例えばジメチルアミノ基、アシルアミノ基、
例えばｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、又はハ
ロゲン、例えば塩素、臭素若しくは沃素で置換され、置
換基はアリール基の任意の位置、例えばフェニル基の。

−１ｍ−又はｐ−位に存在していてよく、アリール基は
同−又は異なる置換基で数個置換されていもよい。

アリール低級アルキル基Ｒａ又はＲｂは、例えば７〜１
５個の炭素原子を含み、例えば低級アルキル基Ｒａ又は
Ｒｂの下に挙げた非置換又は置換され、場合により分岐
した基及びアリール基Ｒａ又はＲｂの下に挙げた非置換
又は置換された基を含む。このようなアリール低級アル
キル基は、例えばベンジル基、低級アルキルベンジル基
、例えば４−メチルベンジル基、低級アルコキシベンジ
ル基、例えば４−メトキシベンジル基、置換アニリノベ
ンジル基、例えば２−　（ｏ、ｏ−ジクロロアニリノ）
−ベンジル基若しくは２−　（ｏ、　　ｏ　−ジクロロ
−Ｎ−ベンジルアニリノ）−ベンジル基、２−フェニル
エチルｉ、２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−エチル基
、ジフェニルメチル基、ジー（４−メトキシフェニル）
−メチル基、トリチル基、α−若しくはβ−ナフチルメ
チル基、２−（α−若しくはβ−ナフチル）−エチル基
、更に２−フェニルエチル基、３−フェニル−２−プロ
ピル基、４−フェニル−３−７”チル基、２−α−ナフ
チルエチルｉ、３．α−ナフチル−２−プロピル基若し
くは４−α−ナフチル−３−ブチル基（それぞれ１位が
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、例えばネオペンチル
オキシ基、アシルオキシ基、例えばアセトキシ基、ピバ
ロイルオキシ基、ニチルアミノ力ルポニルオキシ基、２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピ
オノキシ基、２−アミノ−２−メチルプロピオノキシ若
しくはアセトアセトキシ基、カルボキシ基、エステル化
カルボキシ基、例えばベンジルオキシカルボニル５、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、置換カルバモイル基、例えば
ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、カルボキシメチルカ
ルバモイル基、ｔａｒｔ　−ブトキシカルボニルメチル
カルバモイル基、２−ジメチルアミノエチルカルバモイ
ル基、３−ヒドロキシ−２−プロピルカルバモイル基、
２．２−ジメトキシエチルカルバモイル基若しくは５−
アミノ−５−カルボキシペンチルカルバモイル基、シア
ノ基、ホスホノ基、エステル化ホスホノ基、例えばジェ
トキシホスホリル基、ジメトキシホスホリル基若しくは
ヒドロキシメトキシホスホリル基又はオキソ基で１換さ
れている）、更に、１−フェニル−若しくはα−ナフチ
ル−４−オキソ−２−ペンチル基、１−フェニル−若し
くはα−ナフチル−５，５−ジメチル−４−オキソ−２
−ヘキシル基、１−フェニル−若しくはα−ナフチル−
４，４−ジメチル−３−オキソ−２−ペンチル基、■−
フェニルー４−（２−ベンゾフラニル）−４−オキソ−
ブチル基、１−フェニル−若しくはα−ナフチル−５−
ジメチルアミノ−４−オキソ−２−ペンチル基、ｌ−フ
ェニル−若しくはα−ナフチル−５−ジメチルアミノ−
２−ペンチル基、１−フェニル−若しくはα−ナフチル
−３−ジメチルアミノ−２−プロピル基、α、ｐ−ジア
ミノベンジル基若しくはα、ｐ−ジアシルアミノベンジ
ル基、例えばα、ｐ−ジベンジルオキシカルボニルアミ
ノベンジル基又はぼ−ピバロイルアミノ−ｐ−ベンジル
オキシカルボニルアミノベンジル基である。

アリール低級アルケニル基Ｒａ又はＲＩ：Ｉは、例えば
８〜１６個の炭素原子を含み、例えば低級アルケニル基
Ｒａ又はＲｂの下に挙げた非置換又は置換された基及び
アリール基Ｒａ又はＲｂの下に挙げた非置換又は置換さ
れた基を含む、このようなアリール低級アルケニル基は
、例えばスチリル基、３−フェニルアリル基、２−（α
−ナフチル）−ビニル基又は２−（β−ナフチル）−ビ
ニル基である。

ヘテロ環式芳香族又はへテロ環式芳香族−脂肪族炭化水
素基Ｒａ又はＲｂにおいて、ヘテロ環は単環式、双環式
又は３環式であり、１〜２個の窒素原子及び／又は１個
の酸素原子又は硫黄原子を含み、その環炭素原子の１個
によって基−ＣＯ−１−Ｏ−ＣＯ−、ンＮ−Ｃ０−１：
ｌ：Ｎ　−ＣＳ　−１：＝Ｎ−ＣＯ−Ｃ０−１−ＳＯ，
−又は；Ｎ−３０２−と結合している。このようなヘテ
ロアリール基Ｒａ又はＲｂは、例えばピロリル基、フリ
ル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オ
キサシリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基、インドリル基、キノリル基、イソ
キノリル基、キノキサリニル基、β−カルボリニル基又
はこれらの基のベンゼンと縮合、シクロベンクン、シク
ロヘキサン若しくはシクコヘブタンと縮合した誘導体で
ある。

このヘテロ環は、部分的に飽和されていてよく、窒素原
子のところで低級アルキル基、例えばメチル基若しくは
エチル基、フェニル基、又はフェニル低級アルキル基、
例えばベンジル基で置換されていてよく、及び／又は１
個以上の炭素原子のところで低級アルキル基、例えばメ
チル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、例えば
ベンジル基、ハロゲン、例えば塩素、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、例えばメトキシ基、フェニル低級アル
コキシ基、例えばベンジルオキシ基又はオキソ基で置換
されていてよく、例えば２−若しくは３−ピロリル基、
フェニル−ピロリル基、例えば４−ｆＬ＜４；！５−フ
ェニルー２−ピロリル基、２−フリル基、２−チェニル
基、４−イミダゾリル基、２−５３−若しくは４−ピリ
ジル基、２−１３−若しくは５−インドリル基、置換２
−インドリル基、例えば１−メチル−１５−メチル−１
５−メトキシ−１５−ベンジルオキシ−５５−クロロ−
若しくは４．５−ジメチル−２−インドリル基、１−ベ
ンジル−２−若しくは−３−インドリル基、４．５．６
．７−テトラヒドロ−２−インドリル基、シクロへブタ
（ｂ）−５−ピロリル基、２−１３−若しくは４−キノ
リル基、４−ヒドロキシ−２−キノリル基、１−１３−
若しくは４−イソキノリル基、１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、
２−ベンゾオキサシリル基、２−ベンゾチアゾリル基、
ベンツ（ｅ）インドール−２−イル基又はβ−カルボリ
ン−３−イル基である。

ヘテロ環式芳香族−脂肪族炭化水素基Ｒａ又はＲｂは、
例えば低級アルキル５Ｒａ又はＲｂの下に挙げた非置換
又は置換された基及びヘテロアリール基Ｒａ又はＲ１５
の下に挙げた非置換又は置換された基を含み、例えば２
−若しくは３−ピロリルメチル基、２−１３−若しくは
４−ピリジルメチル基、２−　（２−１３−若しくは４
−ピリジル）−エチ／Ｃ基、４−イミダゾリルメチル基
、２−（４−イミダゾリル）−エチル基、２−若しくは
３−インドリルメチル基、２−（３−インドリル）−エ
チル基又は２−キノリルメチル基である。

５員又は６員の飽和へテロ環Ｈａ又はＲｈは、少なくと
も１個の炭素原子、１〜３個の窒素原子及び場合により
１個の酸素又は硫黄原子を環成員として有し、その環炭
素原子の１個によって基−ＣＯ−１若しくは一０ＣＯ−
１＞Ｎ　−ＣＯ−１′；Ｎ　−ＣＳ−、ンＮ　−ＣＯ−
Ｃ０−１−３Ｏ２−又は；Ｎ　−Ｓ　Ｏ２−と結合して
いる。このヘテロ環は、その炭素原子又は環窒素原子の
ところで低級アルキル基、例えばメチル基若しくはエチ
ル基、フェニル基又はフェニル低級アルキル基、例えば
ベンジル基で置換されているか、又はその炭素原子のと
ころでヒドロキシ基又はオキソ基で置換され、及び／又
は２個の隣接炭素原子のところでベンゼン環と縮合して
いてもよい。

このようなヘテロ環は、例えばピロリジン−３−イル基
、ヒドロキシピロリジン−２−若しくは−３−イル基、
例えば４−ヒドロキシピロリジン−２−イル基、オキソ
ピロリジン−２−イル基、例えば５−オキソピロリジン
−２−イル基、ピペリジン−２−若しくは−３−イル基
、１−低級アルキルビペリジン−２−１−３−若しくは
−４−イル基、例えば１−メチルピペリジン−２−１−
３−若しくは−４−イル基、モルホリン−２−若しくは
−３−イル基、チオモルホリン−２−若しくは−３−イ
ル基、及び／又は４−低級アルキルビペラジン−２−若
しくは−３−イル基、例えば１．４−ジメチルピペラジ
ン−２−イル基、インドリニル基、例えば２−若しくは
３−インドリニル基、１．２．３．４−テトラヒドロキ
ノリル基、例えば１．　２．　３．　４−テトラヒドロ
キノール−２−１−３−若しくは−４−イル基又は１．
２゜３．４−テトラヒドロイソキノリル基、例えばｌ。

２．３．４−テトラヒドロインキノール−１−１−３−
若しくは−４−イル基又はｌ−オキソ−１゜２．３．４
−テトラヒドロイソキノール−３−イル基である。場合
によりＮ−置換されたピロリジン−２−イル基、即ちア
ミノ酸プロリンの残基は、アシル基Ｒ”−Ｃｏ−中のへ
テロ環Ｈｂとしては除外する。

好ましいアシル基Ｒ１は、例えばアルカノイル基、例え
ばｎ−デカノイル基又は低級アルカノイル基、例えばホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基若しくはピバロ
イル基、ヒドロキシ低級アルカノイル基、例えばβ−ヒ
ドロキシプロピオニル基、低級アルコキシ低級アルカノ
イル基、例えば低級アルコキシアセチル基著しくは低級
アルコキシプロピオニル基、例えばメトキシアセチル基
若しくはβ−メトキシプロピオニル基、フェノキシ低級
アルカノイル基、例えばフェノキシアセチル基、ナフト
キシ低級アルカノイル基、例えばα−若しくはβ−ナフ
トキシアセチル基、低級アルカノイルオキシ低級アルカ
ノイル基、例えば低級アルカノイルオキシアセチル基若
しくは低級アルカノイルオキシプロピオニル基、例えば
アセトキシアセチル基若しくはβ−アセトキシプロピオ
ニル基、ハロゲン低級アルカノイル基、例えばα−ハロ
ゲンアセチル基、例えばα−クロロ−１α−ブロモ−１
α−ヨード−若しくはα、α、α−トリクロロアセチル
基、又はハロゲンプロピオニル基、例えばβ−クロロ−
若しくはβ−ブロモプロピオニル基、カルボキシ低級ア
ルカノイル基、例えばカルボキシアセチル基若しくはβ
−カルボキシプロピオニル基、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルカノイル基、例えば低級アルコキシカルボニ
ルアセチルＳ若しくは低級アルコキシヵルボニルフロヒ
オニル基、例えばメトキシカルボニルアセチル基、β−
メトキシカルボニルプロピオニル基、エトキシカルボニ
ルアセチル基若しくはβ−エトキシカルボニルプロピオ
ニル基、カルバモイル低級アルカノイル基、例えばカル
バモイルアセチル基若しくはβ−カルバモイルプロピオ
ニル基、低級アルキルカルバモイル低級アルカノイル基
、例えばメチルカルバモイルアセチル基、ジ低級アルキ
ルカルバモイル低級アルカノイル基、例えばジメチルカ
ルバモイルアセチル基、オキソ低級アルカノイル基、例
えばアセトアセチル基若しくはプロピオニルアセチル基
、ヒドロキシヵルボキシ低級アルカノイル基、例えばα
−ヒドロキシ−α−カルボキシアセチル基若しくはα−
ヒドロキシ−β−カルボキシプロピオニル基、ヒドロキ
シ低級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基、例え
ばα−ヒドロキシ−α−エトキシ−若しくは一メトキシ
カルボニルアセチル基又はα−ヒドロキシ−β−エトキ
シ−若しくは−メトキシカルボニルプロビオニル基、エ
ステル化ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル低級アル
カノイル基、例えばα−アセトキシ−α−メトキシ・カ
ルボニルアセチル基、ジヒドロキシ−カルボキシ低級ア
ルカノイル基、例えばα、β−ジヒドロキシーβ−カル
ボキシプロピオニル基、ジヒドロキシ−低級アルコキシ
カルボニル低級アルカノイル基、例えばα。

β−ジヒドロキシ−β−エトキシ−若しくは−メトキシ
カルボニルプロピオニル基、エステル化ジヒドロキシ低
級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基、例えばα
、β−ジアセトキシーβ−メトキシカルボニルプロピオ
ニル基、α−ナフトキシ−カルボキシ低級アルカノイル
基、例えば２−α−ナフトキシ−４−カルボキシブチリ
ル基、α−ナフトキシ−低級アルコキシカルボニル低級
アルカノイル基、例えばα−ナフトキシエトキシカルボ
ニルアセチル基、２−α−ナフトキシ−３−エトキシカ
ルボニルプロビオニル基若しくは２−α−ナフトキシ−
″″４−ｔｅｒｔ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブ
チリル基シ−ベンジルオキシカルボニル低級アルカノイ
ル基、例えば２−α−ナフトキシ−３−ベンジルオキシ
カルボニルプロピオニル基、α−ナフトキシ−カルバモ
イル低級アルカノイル基、例えば２−α−ナフトキシ−
４−。

カルバモイルブチリル基、α−ナフトキシ−シアノ低級
アルカノイル基、例えばα−ナフトキシ−シアノアセチ
ル基若しくは２−α−ナフトキシ−４−シアノブチリル
基、α−ナフトキシ−ジ低級アルキルアミノ低級アルカ
ノイル基、例えば２−α−ナフトキシ−５−ジメチルア
ミノペンタノイル基、α−ナフトキシ−オキソ低級アル
カノイル基、例えば２−α−ナフトキシ−４−オキソペ
ンタノイル基、低級アルケノイル基、例えばアクリロイ
ル基、ビニルアセチル基、クロトノイル基又は３−若し
くは４−ペンテノイル基、低級アルキノイル基、例えば
プロピオニル基又は２−若しくは３−ブチノイル基、シ
クロアルキルカルボニル基、例えばシクロプロピル−、
シクロブチル−、シクロペンチル−若しくはシクロへキ
シルカルボニル基、ビシクロアルキルカルボニル基、例
エバエンド−若しくはエキソ−ノルボルニル−２−カル
ボニル基、ビシクロ（２，２，２）オクト−２−イルカ
ルボニル基若しくはビシクロ（３，３，１）ノン−９−
イルカルボニル基、トリシクロアルキルカルボニル基、
例えば１−若しくは２−アダマンチルカルボニル基、シ
クロアルケニルカルボニル基、例えば１−シクロへキセ
ニルカルボニル基若しくは１，４−シクロへキサジェニ
ルカルボニル基、ビシクロアルケニルカルボニル基、例
えば５−ノルボルネン−２−イルカルボニル基若しくは
ビシクロ（２，２，２）オクテン−２−イルカルボニル
基、シクロアルキル低級アルカノイル基、例えばシクロ
プロピルアセチル基、シクロペンチルアセチル基若しく
はシクロへキシルアセチル基、シクロアルキル低級アル
ケノイル基、例えばシクロへキシルアクリロイル基、シ
クロアルケニル低級アルカノイル基、例えば１−シクロ
へキシルアセチル基若しくは１，４−シクロへキサジェ
ニルアセチル基、非置換又は低級アルキル基、例えばメ
チル基、ハロゲン、例えば塩素、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基、例えばメトキシ基及び／又はニトロ基で１
個以上置換されたベンゾイル基、例えば４−クロロ−１
４−メトキシ−若しくは４−ニトロベンゾイル基、更に
フェニル−１α−ナフチル−若しくはβ−ナフチル−低
級アルカノイル基（フェニル基は非置換又は低級アルキ
ル基、例えばメチル基、ハロゲン、例えば塩素、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基及び／又
はニトロ基で１個以上置換され、低級アルカノイル基は
非置換又は例えばヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ア
シルオキシ基、カルボキシ基、エステル化カルボキシ基
、カルバモイル基、置換カルバモイル基、シアノ基、ホ
スホノ基、エステル化ホスホノ基、ベンゾフラニル基及
び／又はオキソ基で置換されていてよく、場合により分
岐している）、例えばフェニルアセチル基、α−ナフチ
ルアセチル基、β−ナフチルアセチル基、低級アルキル
フェニルアセチル基、例えば４−メチルフェニルアセチ
ル基、低級アルコキシフェニルアセチル基、例えば４−
メトキシフェニルアセチル基、３−フェニルプロピオニ
ル基、３−（Ｉ）一ヒドロキシフェニル）−プロピオニ
ル基、ジフェニルアセチル基、ジー（４−メトキシフェ
ニル）−アセチル基、トリフェニルアセチル基、置換ア
ニリノフェニルアセチル基、例えば２−　（ｏ、ｏ−ジ
クロロアニリノ）−フェニルアセチル基若しくは２−　
（０，０−ジクロロ−Ｎ−ベンジルアニリノ）−フェニ
ルアセチル基、３−α−若しくはβ−ナフチルプロピオ
ニル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２
−ヒドロキシプロピオニル基、３−フェニル−若しくは
３−α−ナフチル−２−低級アルコキシプロピオニル基
、例えば３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２
−ネオペンチルオキシプロピオニル基、３−フェニル−
若しくは３−α−ナフチル−２−アシルオキシプロヒオ
ニル１Ｍ、４Ｍえば３−フェニル−２−ピバロイルオキ
シ−若しくは２−アセトキシ−プロピオ＝／Ｌ４．３−
α−ナフチル−２−ピバロイルオキシ−若しくは２−ア
セトキシ−プロピオニル基、３−α−ナフチル−２−ア
セトアセトキシプロピオニル基、３−α−ナフチル−２
−エチルアミノカルボニルオキシプロビオニル基若しく
は３−α−ナフチル−２−（２−アミノ−若しくは２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオ
ニルオキシ）−プロピオニル基、３−フェニル−若しく
は３−α−ナフチル−２−カルボキシメチルプロピオニ
ル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２−
低級アルコキシカルボニルプロピオニル基、例えば３−
α−ナフチル−２−エトキシカルボニルプロピオニル基
、３−フェニル−若シクは３−α−ナフチル−２−ペン
ジルオキシ力ルポニルメチルブロピオニル基、３−フェ
ニル−若Ｌ＜４１３−α−ナフチル−２−カルバモイル
プロピオニル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフ
チル−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルプロピオニル
基、３−フェニル−ｆ　ｔ、、　＜　ハｓ　−α−ナフ
チル−２−（２−ジメチルアミノエチル）−力ルバモイ
ルプロビオニル基、３−α−ナフチル−２−（カルボキ
シ−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチル
カルバモイルプロピオニル基、３−フェニル−若しくは
３−α−ナフチル−２−（３−ヒドロキシ−２−プロピ
ル）−力ルバモイルプロピオニル基、３−フ二二ルー若
しくは３−α−ナフチル−２−（２，２−ジメトキシエ
チル）−力ルバモイルプロピオニル基、３−フェニル−
若しくは３−α−ナフチル−２−（５−アミノ−５−カ
ルボキシペンチル）−カルバモイルプロピオニル基、３
−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２−シアノプ
ロピオニル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチ
ル−２−シアノメチル−プロピオニル基、３−７エニル
ー２−ホスホノ−若しくはホスホノメチル−プロピオニ
ル基、３−フェニル−２−ジメトキシホスホリル−若し
くは−ジメトキシホスホリルメチル−プロピオニル基、
３−フェニル−２−ジェトキシホスホリル−若しくは−
ジェトキシホスホリルメチル−プロピオニル基、３−フ
ェニル−２−エトキシ−若しくは−メ゛トキシーヒドロ
キシホスホリルーブロピオニル基、３−フェニル−若Ｌ
　＜　ハ３−α−ナフチルー２−ア七トニルプロピオニ
ル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２−
ジメチルアミノメチル−プロピオニル基、２−ベンジル
−若しくは２−α−ナフチルメチル−４−シアノブチリ
ル基、４−フェニル−若しくは４−α−ナフチル−３−
カルボキシブチリル基、４−フェニル−若しくは４−α
−ナフチル−３−がンジルオキシカルポニルーブチリル
基、２−ベンジル−４−（２−ベンゾフラニル）−４−
オキソ−ブチリル基１，２−ベンジル−若しくは２−α
−ナフチルメチル−４−オキソペンタノイル基、２−ベ
ンジル−若しくは２−α−ナフチルメチル−４，４−ジ
メチル−３−オキソ−ペンタノイル基、２−ベンジル−
若しくは２−α−ナフチルメチル−５−ジメチルアミノ
ペンタノイル基、２−ベンジル−若しくは２−α−ナフ
チルメチル−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−ペンタ
ノイル基、２−ベンジル−若しくは２−α−ナフチルメ
チル−５゜５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサノイル基
、α。

ｐ−ジアミノフェニルアセチル基、α、ｐ−ジアシルア
ミノーフェニルアセチル基、例えばα、ｐ−ジベンジル
オキシカルボニルアミノーフェニルアセチル基若しくは
α−ピバロイルアミ／ｐ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−フェニルアセチル基、フェニル低級アルケノイル
基、例えばβ−フェニルアクリロイル基若しくはβ−フ
ェニルビニルアセチル基、ナフチルカルボニル基、例え
ばα−若しくはβ−ナフチルカルボニル基、又は！。

８−ナフタリンジカルボニル基、インデニルカルボニル
基、例えば１−１２−若しくは３−インデニルカルボニ
ル基、インダニルカルボニル基、例えば１−若しくは２
−インダニルカルボニル基、フエナントレニルカルボニ
ル基、例えば９−フエナントレニルカルボニル基、場合
により置換すれたピロリルカルボニル基、例えば２−若
しくは３−ピロリルカルボニル基又は４−若しくは５−
フェニルピロリル−２−カルボニル基、フリルカルボニ
ル基、例えば２−フリルカルボニル基、チェニ）Ｌｔｆ
Ｊルボニル！、Ｎえば２−チェニルカルボニル基、ピリ
ジルカルボニル基、例えば２−５３−若しくは４−ピリ
ジルカルボニル基、場合により置換されたインドリルカ
ルボニル基、例えば２−１３−若しくは５−インドリル
カルボニル基、１−メチル−１５−メチル−１５−メト
キシ−１５−ベンジルオキシ−１５−クロロ−若しくは
４，５−ジメチルインドリル−２−カルボニル基、ｌ−
ベンジルインドリル−２−若しくは−３−カルボニル基
、４．５．６．７−テトラヒドロインドリル−２−カル
ボニル基、シクロペンタ（ｂ）−ピロリル−５−カルボ
ニル基、場合により置換されたキノリルカルボニル基、
例えば２−１３−若しくは４−キノリルカルボニル基又
は４−ヒドロキシキノリル−２−カルボニル基、場合に
より置換されたイソキノリルカルボニル基、例えば１−
１３−若しくは４−インキノリルカルボニル基又は１−
オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリル−３−カルボニ
ル基、２−キノキサリニルカルボニル基、２−ペンゾフ
ラリルカルボニル基、ベンゾ（ｅ）インド・グルー２−
カルボニル基、β−カルボリニル−３−カルボニル基、
ピロリジニル−３−カルボニル基、ヒドロキシピロリジ
ニルカルボニル基、例えば３−若しくは４−ヒドロキシ
ピロリジニル−２−カルボニル基、オキソピロリジニル
カルボニル基、例えば５−オキソピロリジニル−２−カ
ルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、例えば２−１
３−若しくは４−ピペリジニルカルボニル基、インドリ
ニルカルボニル基、例えば２−若しくは３−インドリニ
ルカルボニル基、１゜２．３．４−テトラヒドロキノリ
ルカルボニル基、例えば１．２，３．４−テトラヒドロ
キノリル−２−１−３−若しくは−４−カルボニル基、
１゜２．３．４−テトラヒドロイソキノリルカルボニル
基、例えば１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリル
−ニー、−３−若しくは−４−カルボニル基又は１−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル−３
−カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、例えば
メトキシ−、ニドキシ−若しくはｔａｒｔ−低級アルコ
キシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、２−ハロゲン低級アルコキシカルボニル基、例え
ば２−クロロ−１２−ブロモ−１２−ヨード−宕しくは
２゜２．２−）リクロロエトキシカルボニル基、了り−
ル低級アルコキシカルボニル基、例えばアリールメトキ
シカルボニル基（アリール基はフェニル基、１−若しく
は２−ナフチル基、又は低級アルキル基、例えばメチル
基若しくはｔｅｒ　ｔ−ブチル基、低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基、エトキシ基若しくはＬｅｒｔ−ブト
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、例えば塩素若しくは
臭素、及び／又はニトロ基で１個以上置換されたフェニ
ル基である）、例えばベンジルオキシカルボニル基、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボ
ニル基、ジー（４−メトキシフェニル）−メトキシカル
ボニル基又はトリチルオキシカルボニル基、更にオキサ
モイル基又は低級アルキルオキサモイル基、例えばメチ
ル−若しくはエチルオキサモイル基である。

Ａは、α−アミノ酸、例えば通常、蛋白質中に存在する
ようなし一装置を有する天然α−アミノ酸、このような
アミノ酸の同族体、例えばアミノ酸側鎖が１個又は２個
のメチレン基だけ延長又は短縮され、及び／又は１個の
メチル基が水素で置換されている同族体、置換芳香族α
−アミノ酸、例えば１個以上置換されたフェニルアラニ
ン若しくはフェニルグリシン（置換基は、低級アルキル
基、例えばメチル基、ハロゲン、例えば弗素、塩素、臭
素若しくは沃素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、例
えばメトキシ基、低級アルカノイルオキシ基、例えばア
セトキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、例えば
メチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、例えばジメ
チルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、例えばアセ
チルアミノ基若しくはピバロイルアミノ基、低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ基、アリールメトキシカルボニルアミノ
基、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ基、及び／
又はニトロ基であってよい）、ベンゼン環と縮合したフ
ェニルアラニン若しくはフェニルグリシン、例えばα−
ナフチルアラニン、又は水素添加されたフェニルアラニ
ン若しくはフェニルグリシン、例えばシクロへキシルア
ラニン若しくはシクロへキシルグリシノ、ベンゼン環と
縮合した５員若しくは６員の環状α−アミノ酸、例えば
インドリン−２−カルボン酸若しくは１．２゜３．４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、側鎖のカ
ルボキシ基がエステル化又はアミド化された形で、例え
ば低級アルキルエステル基、例えばメトキシカルボニル
基若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はカル
バモイル基、低級アルキルカルバモイル基、例えばメチ
ルカルバモイル基、又はジ低級アルキルカルバモイル基
、例えばジメチルカルバモイル基として存在する天然又
は同族体α−アミノ酸、側鎖のアミノ基がアシル化され
た形で、例えば低級アルカノイルアミノ基、例えば了セ
チルアミノ基若しくはピバロイルアミノ基、低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、例えばｔａｒ　ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ基、又はアリールメトキシカルボニル
アミノ基、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ基と
して存在する天然又は同族体α−アミノ酸、又は側鎖の
ヒドロキシ基がエーテル化若しくはエステル化された形
で、例えば低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、アリ
ール低級アルコキシ基、例えばベンジルオキシ基、又は
低級アルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基として
存在する天然又は同族体ατアミノ酸、又はこのような
アミノ酸のエピマー、即ち天然に存在しないＤ−配置を
有するアミノ酸の２価基である。

このようなアミノ酸は、例えばグリシン（ＩＩ−Ｇｌｙ
−ＯＨ）　、アラニン（Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ）　、バリン
（Ｉｔ−Ｖａｌ−ＯＨ）　、ノルバリン（α−アミノ吉
草酸）、ロイシン（ｔｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ）　、イソロイ
シン（Ｈ−１１ｅ−ＯＨ）、ノルロイシン（α−アミノ
ヘキサン酸、トＮ１ｅ−ＯＨ）　、セリン（Ｈ−Ｓｅｒ
−ＯＨ）　、ホモセリン（α−アミノ−Ｔ−ヒドロキシ
酪酸）、スレオニン（Ｈ−Ｔｈｒ−ＯＨ）　、メチオニ
ン（Ｂ−Ｍｅｔ−０［り　、システィン（Ｈ−Ｃｙｓ−
ＯＨ）　、プロリン（Ｈ−Ｐｒｏ−０１１）　、）ラン
ス−３−及びトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェ
ニルアラニン（Ｂ−Ｐｈｅ−ＯＨ）　、チロシン（Ｈ−
Ｔｙｒ−Ｏｔｌ）　、４−　）ロフＬ−ルアラニン、４
−アミノフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニ
ン、β−フェニルセリン（β−ヒドロキシフェニルアラ
ニン）、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン、シ
クロヘキシルアラニン（Ｈ−Ｃｈａ−ＯＨ）、シクロへ
キシルグリシン、トリプトファン（Ｈ−Ｔｒｐ−ＯＨ）
　、インドリン−２−カルボン酸、ｌ。

２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸、アスパラギン酸（Ｈ−Ａｓｐ−ＯＨ）　、アスパラ
ギン（Ｈ−Ａｓｎ−ＯＲ＞　、アミノマロン酸、アミノ
マロン酸モノアミド、グルタミン酸（Ｈ−Ｇｌｕ−ＯＨ
）、グルタミン酸モノｔｅｒ　ｔ−ブチルエステル、グ
ルタミン（Ｈ−Ｇｌｎ−ＯＨ）　、Ｎ’　−ジメチルグ
ルタミン、ヒスチジン（ト旧５−０Ｈ）　、アルギニン
（Ｈ−Ａｒｇ−ＯＨ）、リジン（）Ｉ−Ｌｙｓ−ＯＨ）
　、Ｎ’　　−Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニル−リジン
、δ−ヒドロキシリジン、オルニチン（α、δ−ジアミ
ノ吉草酸）　、Ｎ’　　−ピバロイル−オルニチン、α
、ｒ−ジアミノ酪酸又はα。

β−ジアミノプロピオン酸である。

一般式Ｎ）の化合物の酵素分解に対する安定性を向上さ
せるために、アミノ酸基ＡをＮ−末端で低級アルキル基
、例えばメチル基又はエチル基で置換することができる
。

Ａは、アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノル
ロイシン、セリン、エーテル化セリン、プロリン、フェ
ニルアラニン、β−フェニルセリン、α−ナフチルアラ
ニン、シクロへキシルアラニン、インドリン−２−カル
ボン酸、Ｌ、２．３゜４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸、アスパラギン酸、エステル化アスパラ
ギン酸、アスパラギン、アミノマロン酸、アミノマロン
酸モノアミド、グルタミン酸、エステル化グルタミン酸
、グルタミン、ジ低級アルキルグルタミン、ヒスチジン
、リジン、アシル化リシン、オルニチン又はアシル化オ
ルニチンの２化基であるのが好ましく、場合によりＮ−
末端が低級アルキル基、例えばメチル基で置換されてい
る。ヒスチジンの２価基が基Ａとして特に好ましい。

低級アルキル基Ｒ２又はＲ３は、低級アルキル基Ｒａ又
はＲｂについて上記した定義を有する。

低級アルキル基Ｒ２はメチル基又はエチル基であるのが
好ましい、低級アルキル基Ｒ３はイソプロピル基、イソ
ブチル基又はｔｅｒ　ｔ−ブチル基であるのが好ましい
。

ヒドロキシ低級アルキルＳＲ３又はＲ５は、好ましくは
ヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基であり、場
合によりエーテル化又はエステル化ヒドロキシ基Ｒ４に
ついて以下に記載する基でエーテル化又はエステル化さ
れている。

シクロアルキル基Ｒ３又はＲ５は、シクロアルキル基Ｒ
ａ又はＲｂについて上記した定義を有し、好ましくはシ
クロペンチル基又はシクロアキル基である。

シクロアルキル低級アルキル基Ｒ３及びＲ５は、シクロ
アルキル低級アルキル基、Ｒａ又はＲ１＝について上記
した定義を有し、好ましくはシクロヘキシルメチル基で
ある。

ビシクロアルキル低級アルキル基Ｒ３又はＲｓは、例え
ば６〜１４個、特に７〜１２個の炭素原子を含み、例え
ばビシクロアルキル基Ｒａ又はＲｂについて上記した基
で置換されたメチル基又はエチル基、例えばビシクロ（
２，２，１）ヘプト−２−イルメチル基である。

トリシクロアルキル低級アルキル基Ｒ３又はＲｓは、例
えば９〜１４個、特に１０〜１２個の炭素原子を含み、
例えばトリシクロアルキル基Ｒａ又はＲｂについて上記
した基で置換されたメチル基又はエチル基、好ましくは
ｌ−アダマンチルメチル基である。

アリール基Ｒ３又はＲｓは、芳香族炭化水素基Ｈａ又は
Ｒ′：′について上記した定義を有し、好ましくはフェ
ニル基である。

アリール低級アルキル５Ｒｓ又はＲＳは、アリール低級
アルキル基Ｒａ又はＲＩ：Ｉについて上記した定義を有
し、好ましくはベンジル基である。

エーテル化ヒドロキシ基Ｒ４は、生理学的条件下で脱離
可能であり、脱離後に該当する４度で薬学的に無害な分
解生成物を生ずる有機基でエーテル化されているのが好
ましい。

エーテル化ヒドロキシ基Ｒ４は、例えばアシルオキシ低
級アルコキシ基（アシル基は、場合により分岐した低級
アルカンカルボン酸又は場合により分岐した低級アルキ
ル基でモノエステル化された炭酸のアシル基である）、
例えば低級アルカノイルオキシ低級アルコキシ基、例え
ばアセトキシメトキシ基、１−アセトキシエトキシ基、
ピバロイルオキシメトキシ基若しくは１−ピバロイルオ
キシエトキシ基、又は低級アルコキシカルボニルオキシ
低級アルコキシ基、例えばエトキシカルボニルオキシメ
トキシ基、１−エトキシカルボニルオキシエトキシ基、
ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルオキシメトキシ基又は
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシエトキシ基で
ある。

エーテル化ヒドロキシ基Ｒ４は、更に低級アルコキシ基
、例えばメトキシ基若しくはエトキシ基、アリールオキ
シ基、例えばフェノキシ基、又はアリール低級アルコキ
シ基、例えばベンジルオキシ基である。

エステル化ヒドロキシ基Ｒ４は、例えば脂肪族アシルオ
キシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、例えばアセ
トキシ基若しくはピバロイルオキシ基、脂環式アシルオ
キシ基、例えばシクロアルキルカルボニルオキシ基、例
えばシクロヘキシルカルボニルオキシ基、又は芳香族ア
シルオキシ基、例えばベンゾイルオキシ基である。

低級アルキルＩｓ　Ｒｓは、２個以上、好ましくは２〜
７個の炭素原子を含み、例えばエチル基、ｎ−プロビル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基又はイソペンチル基である。イソプロ
ピル基、イソブチル基及びｔｅｒ　ｔ−ブチル基が特に
好ましい。

ビシクロアルキル基Ｒ５は、ビシクロアルキル基Ｒａ又
はＲｂについて上記した定義を有し、好ましくはα−デ
カヒドロナフチル基である。

トリノクロアルキルｉＲうは、トリシクロアルキル基Ｒ
ａ又はＲｂについて上記した定義を有し、好ましくは１
−アダマンチル基である。

場合により置換されたカルバモイル基Ｒ５は、非置換又
は１個若しくは２個の低級アルキル基或いはヒドロキシ
低級アルキル基で置換され、例えばカルバモイル基、メ
チルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロ
ピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ
−ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、２
−ヒドロキシエチルカルバモイル基又はジー（２−ヒド
ロキシエチル）−カルバモイル基である。

場合により置換されたアミノ基Ｒｓは非置換又は１個若
しくは２個の低級アルキル基又はアリール低級アルキル
基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基
又はアリールメトキシカルボニル基で置換され、例えば
アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−ブチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、ア
セチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、メトキシ−、エ
トキシ−若しくはｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基、好ましく
はジメチルアミノ基である。

場合により置換されたヒドロキシｌｉ−Ｒｓは、非置換
又は、エーテル化若しくはエステル化ヒドロキシ％　Ｒ
ａについて上記した基でエーテル化又はエステル化され
、例えばヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アセ
トキシメトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、
アセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキ
シ基である。

場合により置換されたメルカプト基Ｒ５は、非置換又は
低級アルキル基、例えばメチル基若しくはエチル基、ア
リール基、例えばフェニル基、アリール低級アルキル基
、例えばベンジル基、低級アルカノイル基、例えばアセ
チル基、又は了り−ルカルボニル基、例えばベンゾイル
基で置換され、例えばメルカプトｉ、メチルチオ基、エ
チルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、アセチ
ルチオ基又はベンゾイルチオ基である。

置換アミノ基Ｒ６は、例えば１個又は場合により２個の
炭素原子数１８以下、好ましくは１０以下の非置換又は
置換、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基、又は１個の炭
素原子数１８以下、好ましくは１０以下の非置換又は置
換芳香族、ヘテロ環式芳香族、芳香族−脂肪族又はへテ
ロ環式芳香族−脂肪族炭化水素基で置換されているアミ
ノ基である。

α−アミノ酸又はそのＮ−置換、エステル化若しくはア
ミド化誘導体の基は、置換アミノ基Ｒ＠とじては除外す
る。

アミノ基Ｒ＠を置換する非置換又は置換、飽和又は不飽
和脂肪族炭化水素基は、例えば炭素原子数１０以下の場
合により置換されたアル、キル基、炭素原子数７以下の
低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基、又は炭素
原子数４〜１０のシクロアルキル低級アルキル基である
。

これらの基は、低級アルキル５Ｒａ又はＲｂと同様に１
個以上の前記官能基並びにスルホ基、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ
基若しくはｎ−ブチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、例えばジメチルアミノ基、低級アルカノイルアミノ
基、例えばアセチルアミノ基若しくはピバロイルアミノ
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、例えばｔｅｒ
ｔ　−ブトキシカルボニルアミノ基、アリールメトキシ
カルボニルアミノ基、例えばペンジルオキンカルボニル
アミノ基、グアニジノ基又は置換アミノ基（アミノ基は
１〜２個の窒素原子及び場合により１個の酸素原子又は
硫黄原子を含む５Ｒ又は６貝のへテロ環の一部である）
、例えば１−ピロリジニル基、ｌ−ピペリジニル基、ｌ
−ピリダジニル基、４−モルホリニル基若しくは４−チ
オモルホリニル基で置換されていてよい。

好ましい置換基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基、低級アルカノイルオキシ基、例えば
アセトキシ基、置換若しくは非置換フェノキシ基、例え
ばカルバモイルフェノキシ基若しくはカルバモイル−ヒ
ドロキシフェノキシ基、カルボキシ基、エステル化カル
ボキシ基、例えば低級アルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル基若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、又は生理学的に分解可能なエステル化カルボ
キシ基、例えば１−（低級アルカノイルオキシ）−低級
アルコキシカルボニル基、例えばアセトキシメトキシカ
ルボニル基、ピバロイルオキシメトキシカルボニル基若
しくは１−プロピオニルオキシエトキシカルボニル基、
１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルコ
キシカルボニル基、例えば１−（エトキシカルボニルオ
キシ）−エトキシカルボニル基、又はα−アミノ低級ア
ルカノイルオキシメトキシカルボニル基、例えばα−ア
ミノアセトキシメトキシカルボニル基若しくは（Ｓ）−
α−アミノ−β−メチルブチリルオキシメトキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、置換若しくは非置換低級アル
キルカルバモイル基、例えばヒドロキシ低級アルキルカ
ルバモイル基、例えば２−ヒドロキシエチルカルバモイ
ル基若しくはトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルカ
ルノペモイル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、例
えばメチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、例えば
ジメチルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基
、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、グア
ニジノ基、又は窒素原子を介して結合する５員若しくは
６員の場合によりオキソ基で置換された飽和ヘテロサイ
クリル基、例えば１−ピペリジル基１．４−モルホリニ
ル基又は２−オキソ−１−ピロリジニル基である。

基Ｒ＠中の芳香族又は芳香族−脂肪族炭化水素基は、Ｒ
ａ又はＲｂの下に挙げたものと同じものを表し、好まし
くはフェニル基又はフェニル低級アルキル基を表す。

これらの基は、芳香族基が、例えば低級アルキル基、例
えばメチル基若しくはエチル基、ヒドロキシ基、エーテ
ル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコキシ基、例えばメ
トキシ基若しくはｔａｒｔ−ブトキシ基、エステル化ヒ
ドロキシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、例えば
アセトキシ基、又はハロゲン、例えば弗素若しくは塩素
、カルボキシ基、エステル化カルボキシ基、例えば低級
アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブトキシ
カルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基、例えばメチルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、例えばジメチルアミノ基、アシル化アミノ基、
例えば低級アルコキシカルボニルアミノ基、例えばｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基及びニトロ基で置換
されていてよい。

フェニル低級アルキル基中の低級アルキル基は、基Ｒ６
中のアルキル基と同様の置換基で置換されていてよい。

基Ｒ６中のへテロ環式芳香族又はへテロ環式芳香族−脂
肪族炭化水素基は、Ｒａ及びＲｂの下に挙げたものと同
じものを表し、好ましくはピリジル低級アルキル基、例
えば２−１３−若しくは４−ピリジルメチル基、イミダ
ゾリル低級アルキル基、例えば２−（４−イミダゾリル
）−エチル基若しくは２−（２−（４−イミダゾリルゴ
ーエチルアミノ）−エチル基、又はインドリル低級アル
キル基、例えば３−インドリルメチル基若しくは２−（
３−インドリル）−エチル基である。

置換アミノ基Ｒ，は、好ましくはアルキルアミノ基、例
えばメチル−、エチル−１ｎ−プロピル−、イソプロピ
ル−１ｎ−ブチル−、イソブチル−１ｔｅｒｔ−ブチル
−１ｎ−ペンチル−、イソペンチル−１ｎ−へキシル−
１ｎ−オクチル−若しくはｎ−デシルアミノ基、ジ低級
アルキルアミノ基例えばジメチルアミノ基若しくはジエ
チルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、例え
ば２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシブド
ー２−イルアミノ基、５−ヒドロキシペンチルアミノ基
若しくはトリ　（ヒドロキシメチル）−メチルアミノ基
、ジ（ヒドロキシ低級アルキル）−アミノ基、例えばジ
ー（２−ヒドロキシエチル）−アミノ基、低級アルコキ
シ低級アルキルアミノ基、例えば２−メトキシエチルア
ミノ基、低級アルカノイルオキシ低級アルキルアミノ基
、例えば２−７セトキシエチルアミノ基、フェノキシ低
級アルキルアミノ基又はフェノキシ−ヒドロキシ−低級
アルキルアミノ基（フェノキシ基は場合により低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基で
置換されている）、例えば２−フェノキシエチルアミノ
Ｍ、２−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−エチルアミノ基若しくは３−（３−カルバモイル
フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ基、カル
ボキシアルキルアミノ基若しくはアミノ−カルボキシア
ルキルアミノ基（カルボキシ基はアルキル基の１位には
存在しない）、例えば４−力ルボキシーｎ−ブチルアミ
ノ基、５−カルボキシ−ｎ−ペンチルアミノ基、５−ア
ミノ−５−カルボキシ−ｎ−ペンチルアミノ基、６−カ
ルボキシ−ｎ−へキシルアミノ基、７−カルボキシ−ｎ
−へブチルアミノ基若しくは８−カルボキシ−ｎ−オク
チルアミノ基、更にジカルボキシメチルアミノ基、低級
アルコキシカルボニルアルキルアミノ基又はアシルアミ
ノ低級アルコキシカルボニルアルキルアミノ基（カルボ
ニル基はアルキル基の１位には存在しない）、例えば４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｎ−ブチルアミノ基
、５−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メト
キシカルボニル−ｎ−ペンチルアミノ基、７−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−ｎ−へブチルアミノ基若しくは
８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−〇−オクチルアミ
ノ基、更にジー低級アルコキシカルボニル−メチルアミ
ノ基、例えばジメトキシカルボニル−メチルアミノ基、
生理学的に分解可能なエステル化カルボキシアルキルア
ミノ基（エステル官能基はアルキル基の１位には存在し
ない）、例えば４−ｔ’ハｏイルオキシメトキシカルボ
ニル−ｎ−ブチルアミノ基、７−（Ｉ−エトキシカルボ
ニルオキシエトキシカルボニル）−ｎ−へブチルアミノ
基若しくは７−ピバロイルオキシメトキシカルボニル−
ｎ−へブチルアミノ基、カルバモイルアルキルアミノ基
若しくはヒドロキシ低級アルキルカルバモイルアルキル
アミノ基（カルバモイル基はアルキル基の１位には存在
しない）、例えば４−カルバモイル−ｎ−７’チルアミ
ノ基、７−カルバモイル−ｎ−へブチルアミノ基若しく
は４−（トリス〔ヒドロキシメチル）−メチル）−カル
バモイル−ｎ−ブチルアミノ基、更にジヵルバモイルー
メチルアミノ基、ジー（低級アルキルカルバモイル）−
メチルアミノ基、例えばジー（メチルカルバモイル）−
メチルアミノ基、ジー（ヒドロキシ低級アルキルカルバ
モイル）−メチルアミノ基、例えばジー（２−ヒドロキ
シエチルカルバモイル）−メチルアミノ基、又はビス−
（ジ低級アルキルカルバモイル）−メチルアミノ基、例
えばビス−（ジメチルアミノカルバモイル）−メチルア
ミノ基、アミノ低級アルキルアミノ基、例えば２−アミ
ノエチルアミノ基若しくは３−アミノプロピルアミノ基
、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、例えば２
−メチルアミノエチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
低級アルキルアミノ基、例え°ば２−ジメチルアミノエ
チルアミノ基若しくは３−ジメチルアミノプロピルアミ
ノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキルア
ミノ基、例えば２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−エチルアミノ基、グアニジノ低級アルキルアミ
ノ基、例えば２−グアニジノエチルアミノ基、窒素原子
を介して結合する５員若しくは６員の飽和へテロサイク
リル低級アルキルアミノ基、例えば２−　（４−モルホ
リニル）−エチルアミノｉ、３−（４−モルホリニル）
−プロピルアミノ基若しくは３−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−プロピルアミノ基、低級アルケニルアミ
ノ基、例えばアリルアミノ基又は２−若しくは３−ブテ
ニルアミノ基、低級アルキニルアミノ基、例えばプロパ
ギルアミノ基、シクロアルキル低級アルキルアミノ基、
例えばシクロプロピルメチルアミノ基若しくはシクロへ
キシルメチルアミノ基、フェニルアミノ基若しくはフェ
ニル低級アルキルアミノ基（フェニル基は場合により低
級アルキル基、例えばメチル基、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基、例えばメトキシ基若しくはｔｅｒｔ−ブト
キシ基、低級アルカノイルオキシ基、例えばエトキシ基
、ハロゲン、例えば弗素若しくは塩素、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、例えばＬｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、例えばメチルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、例えばジメチルアミノ基、アシルアミノ基、
例えばｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基及び／
又はニトロ基で１個以上置換されている）、例えばフェ
ニルアミノ基、２−１３−若しくは４−メチルフェニル
アミノ基、４−ヒドロキシフェニルアミノ基、４−メト
キシフェニルアミノ基、２．３−１２．４−若しくは２
，５−ジメトキシフェニルアミノ基、４−クロロフェニ
ルアミノ基、２−１３−若しくは４−カルボキシフェニ
ルアミノ基、２−１３−若しくは４−メトキシ−若しく
はｔａｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルアミノ基、２
−１３−若しくは４−カルバモイルフェニルアミノ基、
４−アミノフェニルアミノ基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノフェニルアミノ基若しくは４−ニトロ
フェニルアミノ基、更に例えばベンジルアミノ基、４−
メチルベンジルアミノ基、４−メトキシベンジルアミノ
基、２−５３−若しくは４−カルボキシベンジルアミノ
基、２−１３−若しくは４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルベンジルアミノ基、２−５３−若しくは４−カルバ
モイルベンジルアミノ基、２−フェニルエチルアミノ基
若しくは３−フニニルプロピルアミノ基、ピリジル低級
アルキルアミノ基、例えば２−、３−若しくは４−ピリ
ジルメチルアミノ基、２−（２−、３−宕しくは４−ピ
リジル）−二チルアミノ基若しくは３−　（２−、３−
若しくは４−ピリジル）−プロピルアミノ基、イミダゾ
リル低級アルキルアミノ基、例えば４−イミダゾリルメ
チルアミノ基、２−（４−イミダゾリル）−エチルアミ
ノ基若しくは２−　（２−　（４−イミダゾリル）−エ
チルアミノ）−エチルアミノ基、又はインドリル低級ア
ルキルアミノ基、例えば３−インドリルメチルアミノ基
若しくは２−（３−インドリル）−エチルアミノ基であ
る。

塩は、特に、一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しろ
る塩又は無毒性塩である。

このような塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシ基
を有する一般式（Ｉ）の化合物から形成され、特に適当
なアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩、又は適当なアルカリ土類金属塩、例えばマグネシ
ウム塩若しくはカルシウム塩、更に亜鉛塩、又はアンモ
ニウム塩、更に有機アミン、例えば場合によりヒドロキ
シ基で置換されたモノ−、ジー若しくはトリアルキルア
ミン、例えばジエチルアミン、ジー（２−ヒドロキシエ
チル）−アミン、トリエチルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン
、トリー（２−ヒドロキシ−エチル）−アミン又はＮ−
メチル−〇ーグルカミンで形成された塩である．塩基性
基、例えばアミノ基ををする一般式（Ｉ）の化合物は、
例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸若しくは燐酸、又は有
機カルボン酸、スルホン酸若しくはスルホ酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチ
ル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸
、２−アセトキシ安息香酸、エンポン酸、ニコチン酸若
しくはイソニコチン酸、更にアミノ酸、例えば前記のα
−アミノ酸、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２
−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベン
ゼンスルホン酸若しくはナフタリン−２−スルホン酸、
又は他の酸性有機化合物、例えばアスコルビ７酸と共に
酸付加塩を形成する。酸性基及び塩基性基を有する一般
式（Ｉ）の化合物は分子内塩を形成することもできる。

単離又は精製のた“め、医薬には不適当な塩を使用する
こともできる。

本発明の化合物は、酵素抑制作用を示し、特に天然酵素
レニンの作用を抑制する。レニンは、腎臓から血液中に
入り、そこでアンギオテンシノゲンを分解してデカペプ
チドであるアンギオテンシン■を形成し、アンギオテン
シン■は次いで肺、腎臓及び他の臓器中でオクタペプチ
ドであるアンギオテンシン■に分解される。アンギオテ
ンシン■は、動脈の収縮によって直接並びに副腎からの
ナトリウムイオン保持ホルモンであるアルドステロンの
放出によって間接的に血圧を上昇させ、また、アルドス
テロンの放出に伴って細胞外の液体量を増加する。この
増加は、アンギオテンシン■自体又はこれから分解生成
物として形成されるヘプタペプチドであるアンギオテン
シン■の作用に基づく、レニンの酵素活性の抑制剤は、
アンギオテンシンＩの形成を減少させる。その結果、生
ずるアンギオテンシン■が少なくなる。この活性ペプチ
ドホルモンの濃度低下が、レニン抑制剤の血圧降下作用
の直接的原因である。

レニン抑制剤の作用は、殊に生体外試験によって実験的
に証明され、その際種々の系（ヒト血漿、合成又は天然
レニン基質と共に精製ヒトレニン）中でのアンギオテン
シン■の形成の低下が測定される。殊に、下記の生体外
試験を使用する：腎臓からのヒトレニンの抽出物（０，
５ｍＧＵ　　（ミリゴールドブラット（Ｇｏｌｄｂｌａ
ｔｔ　）単位）／ｍｌ）を１モル濃度の２−Ｎ−（トリ
ス−ヒドロキシメチル−メチル）−アミノエタンスルホ
ン酸緩衝剤水溶液中で合成レニン基質：テトラデカペプ
チドであるＨ−＾ｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ロｅ
−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
Ｖａｌ−Ｔｙｒ−５ｅｒ−ＯＨ２３ｐ　ｇ　／ｍｌと共
に３７℃でｐＨ７，２で１時間インキニベートする。生
成したアンギオテンシン■の量をラジオイムノアッセイ
によって測定する。インキニベーション混合物に本発明
による抑制物質を種々の濃度で添加する。アンギオテン
シンＴの形成を５０％減少する、各抑制物質の４度をＩ
Ｃ旧として示す０本発明の化合物は生体外試験で約１０
−”〜約１０−９　モル／ｌの最低濃度で抑制作用を示
す。

塩欠乏動物には、レニン抑制剤は血圧降下作用を及ぼす
。ヒトレニンは、他の種のレニンとは異なる。ヒトレニ
ンと霊長類のレニンとは醇素活性範囲においては著しく
類僚しているので、ヒトレニンの抑制剤を試験するため
、霊長Ｍ（マーモセノト、Ｃａ１ｌｉｔｈｒｉｘ　ｊａ
ｃｃｈｕｓ）を使用する・殊に・下記の生体内試験を使
用する。意識のある体重約３００ｇの血圧正常の雌及び
雄のマーモセソトで試験する。血圧及び心拍数を大腿動
脈におけるカテーテルで測定する。レニンの体内ＭＭを
、フロセミド（５■／　ｋｇ　）の静脈注射によって刺
激する。

−フロセミドの注射後３０分に試験物質を外側尾部静脈
に１回の注射又は連続的注入によって投与し、血圧及び
心拍数に対するその作用を評価する０本発明の化合物は
、前記の生体内試験で静脈注射で約０．１〜約１．０■
／に＋ｒの投与量で前動である。

本発明の化合物は、レニンに関連する高アルドステロン
症、高血圧及び心不全の治療に使用することができる。

本発明は、特に、Ｒ１が水素又は部分式Ｒｂ−Ｃ０−５
Ｒａ−ｏ−ｃｏ−４は（Ｒ”　’）（Ｒ”　）Ｎ−ＧＯ
−ＧＯ−（式中Ｒａは非置換若しくは置換、飽和若しく
は不飽和の炭素原子数１８以下、好ましくは１０以下の
脂肪族、脂環式若しくは脂環式−脂肪族基又は炭素原子
数１８以下、好ましくは１０以下の非置換若しくは置換
芳香族、ヘテロ環式芳香族、芳香脂肪族若しくはペテロ
環式芳香族−脂肪族炭化水素、又は非置換若しくは置換
された５員若しくは６員の飽和へテロ環を表し、Ｒｂは
水素を表すか、又はＲａの定義を有する）のアシル基を
表すが、天然アミノ酸の場合によりＮ−置換されたアシ
ル基を表さず、ＡはＮ−末端がＲ＋　と結合し、Ｃ−末
端が基−Ｎ　Ｒ２−と結合している、場合によりＮ−ア
ルキル化されたα−アミノ酸基を表し、Ｒ２が水素又は
低級アルキル基を表し、Ｒ３が水素、低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキル低級アルキル基、ビシクロアルキル低級アルキ
ル基、トリシクロアルキル低級アルキル基、アリール基
又はアリール低級アルキル基を表し、Ｒ４がヒドロキシ
基を表し、Ｒ５が炭素原子数２以上の低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキル低級アルキル基、ビシクロアルキル基、ビシク
ロアルキル低級アルキル基、トリシクロアルキル基、ト
リシクロアルキル低級アルキル基、カルバモイル基、低
級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、
アリール基又はアリール低級アルキル基を表し、ＲＧが
α−アミノ酸から誘導されたアミン基を除くアミノ基を
表し、この基は、１個又は場合により２個の炭素原子数
１８以下、好ましくは１０以下の非置換若しくは置換、
飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基、又は炭素原子数
１８以下、好ましくは１０以下の非置換若しくは置換芳
香族、ヘテロ環式芳香族、芳香族−脂肪族又はへテロ環
式芳香−脂肪族炭化水素基で置換されている一般式（Ｉ
）の化合物及び塩形成基を有する核化合物の薬学的に許
容しうる塩に関する。

本発明は、主として、Ｒ１が水素、炭素原子数１〜７の
低級アルカノイル基、例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基若しくはピバロイル基、ヒドロキシ低級
アルカノイル基、例えばβ−ヒドロキシプロピオニル基
、低級アルコキシ低級アルカノイル基、例えば低級アル
コキシアセチル基若しくは低級アルコキシプロピオニル
基、例えばメトキシアセチル基著しくはβ−メトキシプ
ロピオニル基、フェノキシ低級アルカノイル基、例えば
フェノキシアセチル基、ナフトキシ低級アルカノイル基
、例えばα−若しくはβ−ナフトキシアセチル基、低級
アルカノイルオキシ低級アルカノイル基、例えば低級ア
ルカノイルオキシアセチル基若しくは低級アルカノイル
オキシプロピオニル基、例えばアセトキシアセチル基若
しくはβ−アセトキシプロピオニル基、カルボキシ低級
アルカノイル基、例えばアルキルアセチル基若しくはβ
−カルボキシプロピオニル基、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルカノイル基、例えば低級アルコキシカルボニ
ルアセチル基若しくは低級アルコキシカルボニルプロピ
オニル基、例えばメトキシカルボニルアセチル基、β−
メトキシカルボニルプロピオニル基、エトキシカルボニ
ルアセチル基若しくはβ−エトキシカルボニルプロビオ
ニル基、カルバモイル低級アルカノイル基、例えばカル
バモイルアセチル基若しくはβ−カルバモイルプロピオ
ニル基、低級アルキルカルバモイル低級アルカノイル基
、例えばメチルカルバモイルアセチル基、ジ低級アルキ
ルカルバモイル低級アルカノイル基、例えばジメチルカ
ルバモイルアセチル基、α−ナフトキシ−カルボキシ−
低級アルカノイル基、例えば２−α−ナフトキシ−４−
カルボキシブチリル基、α−ナフトキシ−低級アルコキ
シカルボニル低級アルカノイル基、例えばナフトキシ−
エトキシカルボニルアセチル基、２−α−ナフトキシ−
３−エトキシカルボニルプロビオニル基若しくは２−α
−ナフトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブチ
リル基、α−ナフトキシ−ベンジルオキシカルボニル低
級アルカノイル基、例えば２−α−ナフトキシ−３−ベ
ンジルオキシカルボニルプロピオニル基、α−ナフトキ
シ−カルバモイル低級アルカノイル基、例えば２−α−
ナフトキシ−４−カルバモイルブチリル基、α−ナフト
キシシアノ低級アルカノイル基、例えばα−ナフトキシ
−シアノアセチル基若しくは２−α−ナフトキシ−４−
シアノブチリル基、αーナフトキシージ低低級アルキル
アミノ低級アルカノビイル基例えば２−α−ナフトキシ
−５−ジメチルアミノペンタノイル基、α−ナフトキシ
−オキソ−低級アルカノイル基、例えば２−α−ナフト
キシ−４−オキソペンタノイル基、炭素原子数３〜７の
低級アルケノイル基、例えばアクリロイル基、ビニルア
セチル基、クロトノイル基若しくは３−若しくは４−ペ
ンテノイル基、炭素原子数３〜７の低級アルキノイル基
、例えばプロピオニル基若しくは２−若しくは３−ブチ
ノイル基、炭素原子数４〜９のシクロアルキルカルボニ
ル基、例えばシクロプロピルカルボニル基、シクロブチ
ルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基若しくは
シクロへキシルカルボニル基、炭素原子数６〜１１のビ
シクロアルキルカルボニル基、例えばアンド−若しくは
エキソ−ノルボルニル−２−カルボニル基、ビシクロ（
２，２，２）オクト−２−イルカルボニル基若しくはビ
シクロ（３，３，１）ノン−９−イルカルボニル基、炭
素原子数９〜１１のトリシクロアルキルカルボニル基、
例えばｌ−若しくは２−アダマンチルカルボニル基、炭
素原子数４〜９のシクロアルケニルカルボニル基、例え
ば１−シクロへキセニル力ルボニル基若しくは１．４−
シクロへキサジェニルカルボニル基、炭素原子数６〜１
１のビシクロアルケニルカルボニル基、例えば５−ノル
ボルネン−２−イルカルボニル若しくはビシクロ（２，
２，２）オクテン−２−イルカルボニル基、炭素原子数
５〜１１のシクロアルキル低級アルカノイル基、例えば
シクロプロピルアセチル基、シクロペンチルアセチル基
若しくはシクロへキシルアセチル基、炭素原子数６〜１
１のシクロアルキル低級アルケノイル基、例えばシクロ
へキシルアクリロイル基、炭素原子数５〜１１のシクロ
アルケニル低級アルカノイル基、例えば１−シクロへキ
シルアセチル基若しくは１，４−シクロへキサジェニル
アセチル基、非置換若しくは低級アルキル基、例えばメ
チル基、ハロゲン、例えば塩素、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基、例えばメトキシ基、及び／又はニトロ基で
１個以上置換されたベンゾイル基、例えば４−クロロベ
ンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基若しくは４−ニ
トロベンゾイル基、フェニル−１α−ナフチル−若しく
はβ−ナフチル−低級アルカノイル基（フェニル基は、
非置換又は低級アルキル基、例えばメチル基、ハロゲン
、例えば塩素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、例え
ばメトキシ基、及び／又はニトロ基で１個以上置換され
、低級アルカノイル基は非置換又はヒドロキシ基、低級
アルコキシ基、アシルオキシ基、カルボキシ基、エステ
ル化カルボキシ基、カルバモイル基、置換カルバモイル
基、シアノ基、ホスホノ基、エステル化ホスホノ基、ベ
ンゾフラニル基及び／又はオキソ基で置換されていてよ
く、場合により分岐している）、例えばフェニルアセチ
ル基、α−ナフチルアセチル基、β−ナフチルアセチル
基、低級アルキルフェニルアセチル基、例えば４−メチ
ルフェニルアセチル基、低級アルコキシフェニルアセチ
ル基、例えば４−メトキシフェニルアセチル基、３−フ
ェニルプロピオニル基、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）−プロピオニル基、ジフェニルアセチル基、ジー（４
−メトキシフェニル）−アセチル基、トリフェニルアセ
チル基、置換アニリノフェニルアセチル基、例えば２−
　（ｏ、ｏ−ジクロロアニリノ）−フェニルアセチル基
若しくは２−（０，０−ジクロロ−Ｎ−ベンジルアニリ
ノ）−フェニルアセチル基、３−α−若しくはβ−ナフ
チルプロピオニル基、３−フェニル−若しくは３−α−
ナフチル−２−ヒドロキシプロピオニル基、３−フェニ
ル−若しくは３−α−ナフチル−２−低級アルコキシプ
ロピオニル基、例えば、３−フェニル−若しくは３−α
−ナフチル−２−ネオペンチルオキシ−プロピオニル基
、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２−シシ
ルオキシブロビオニル基、例えば３−フェニル−２−ピ
バロイルオキシ−若しくは２−アセトキシープロヒオニ
／１４．３−α−ナフチル−２−ピバロイルオキシ−若
しくは２−アセトキシプロピオニル基、３−α−ナフト
キシ−２−アセトアセトキシプロピオニル基、３−α−
ナフチル−２−エチルアミノカルボニルオキシプロピオ
ニル基若しくは３−α−ナフチル−２−（２−アミノ−
若し、くは２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
メチルプロピオニルオキシ）−プロピオニル基、３−フ
ェニル−若しくは３−α−ナフチル−２−カルボキシメ
チルプロピオニル基、３−フェニル−若しくは３−α−
ナフチル−２−低級アルコキシカルボニルプロピオニル
基、例えば３−ナフチル−２−エトキシカルボニルプロ
ピオニル基、３−フエ゛ニルー若しくは３−α−ナフチ
ル−２−ペンジルオキシ力ルポニルメチルブロピオニル
基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２−カ
ルバモイルプロピオニル基、３−フェニル−若しくは３
−χ−ナフチルー’１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル
プロピオニル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフ
チル−２−（２−ジメチルアミノエチル）−カルバモイ
ルプロピオニル基、３−α−ナフチル−２−（カルボキ
シ−若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−メチル
カルバモイルプロピオニル基、３−フェニル−若しくは
３−α−ナフチル−。

２−（３−ヒドロキシ−２−プロピル）−力ルバモイル
プロピオニル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフ
チル−２−（５−アミノ−５−カルボキシペンチル）−
力ルバモイルブロピオニル基、３−フェニル−若しくは
３−α−ナフチル−２−ンアノプロピオニル基、３−フ
ェニル−若しくは３−α−ナフチル−２−シアノメチル
プロピオニル基、３−フェニル−２−ホスホノ−若しく
はホスホノメチルプロピオニル基、３−フェニル−２−
ジメトキシホスホリル−若しくはジメトキシホスホリル
メチルプロピオニル基、３−フェニル−２−ジェトキシ
ホスホリル−若しくはジェトキシホスホリルメチルプロ
ビオニル基、３−フェニル−２−エトキシ−若しくはメ
トキシ−ヒドロキシホスホリルプロピオニル基、３−フ
ェニル−若しくは３−α−ナフチル−２−ア七トニルプ
ロビオニル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチ
ル−２−ジメチルアミノメチルプロピオニル基、２−ベ
ンジル−若しくは２−α−ナフチルメチル−４−シアノ
ブチリル基、４−フェニル−若しくは４−α−ナフチル
−３−カルボキシブチリル基、４−フェニル−若しくは
４−α−ナフチル−３−ベンジルオキシカルボニルブチ
リル基、２−ペン’；ルー４−（２−ベンゾフラニル）
−４−オキソブチリル基、２−ベンジル−若しくは２−
α−ナフチルメチル−４−オキソペンタノイル基、２−
ベンジル−若しくは２−α−ナフチルメチル−４゜４−
ジメチル−３−オキソペンタノイル基、２−ベンジル−
若しくは２−α−ナフチルメチル−５−ジメチルアミノ
ベンタノイル基、２−ベンジル−若しくは２−α−ナフ
チルメチル−５−ジメチルアミノ−４−オキソペンタノ
イル基、２−ベンジル−若しくは２−α−ナフチルメチ
ル−５，５−ジメチル−４−オキソヘキサノイル基、α
、ｐ−ジアミノフェニルアセチル基、α、ｐ−ジアシル
アミノフェニルアセチル基、例えばα、ｐ−ジベンジル
オキシ力ルポニルアミノフェニルアセチＪＬ４若１．＜
はα−ピバロイルアミノ−ｐ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノフェニルアセチル基、フェニル低級アルケノイ
ル基、例えばβ−フェニルアクリロイル基若しくはβ−
フェニルビニルアセチル基、ナフチルカルボニル基、例
えばα−若しくは−β−ナフチルカルボニル基若しくは
１．　８−ナフタリンジカルボニル基、インデニルカル
ボニル基、例えば１−１２−若しくは３−インデニルカ
ルボニル基、インダニルカルボニル基、例えば１−若し
くは２−インダニルカルボニル基、フエナントレニルカ
ルボニル基、例えば９−フエナントレニルカルボニル基
、場合により置換されたピロリルカルボニル基、例えば
２−若しくは３−ピロリルカルボニル基又は４−若しく
は５−フェニルピロリル−２−カルボニル基、フリルカ
ルボニル基、例えば２−フリルカルボニル基、チェニル
カルボニル基、例えば２−チェニルカルボニル基、ピリ
ジルカルボニル基、例えば２−１３−若しくは４−ピリ
ジルカルボニル基、場合により置換されたインドリルカ
ルボニル基、例えば２−５３−若しくは５−インドリル
カルボニル基、１−メチル−１５−メチル−１５−メト
キシ−１５−ベンジルオキシ−１５−クロロ若しくは４
．５−シメチルインドリル−２−カルボニル基、１−ベ
ンジルインドリル−２−若しくは−３−力、ルボニル基
、４，５，６．７−テトラヒドロインドリル−２−カル
ボニル基、シクロへブタ（ｂ）ピロリル−５−カルボニ
ル基、場合により置換されたキノリルカルボニル基、例
えば２−５３−若しくは４−キノリルカルボニル基又は
４−ヒドロキシキノリル−２−カルボニル基、場合によ
り置換されたイソキノリルカルボニル基、例えば１−１
３−若しくは４−インキノリルカルボニル基又は１−オ
キソ−１，２−ジヒドロイソキノリル−３−カルボニル
基、２−キノキサリニルカルボニル基、２−ベンゾフラ
ニルカルボニル基、ベンゾ（ｅ）インドリル−２−カル
ボニル基、β−カルボリニル−３−カルボニル基、ピロ
リジニル−３−カルボニル基、ヒドロキシピロリジニル
カルボニル基、例えば３−若しくは４−ヒドロキシピロ
リジニル−２−カルボニル基、オキソピロリジニルカル
ボニル基、例えば５−オキソピロリジニル−２−カルボ
ニル基、ピペリジニルカルボニル基、例えばピペリジニ
ル−２−１−３−若しくは−４−カルボニル基、インド
リニルカルボニル基、例えば２−若しくは３−インドリ
ニルカルボニル基、１゜２．３．４−テトラヒドロキノ
リルカルボニル基、例えば１．　２．　３．　４−テト
ラヒドロキノリル−２−１−３−若しくは−４−カルボ
ニル基、１゜２．３．４−テトラヒドロイソキノリルカ
ルボニル基、例えばｌ、２．３．４−テトラヒドロイソ
キノリル−１−１−３−若しくは−４−カルボニル基又
はｌ−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
４ｙルー３−カルボニル基、アリール低級アルコキシカ
ルボニル基、例えばアリールメトキシカルボニル基（ア
リール基はフェニル基、ｌ−若しくは２−ナフチル基又
は低級アルキル基、例えばメチル基若しくはｔｅｒｔ−
ブチル基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、エト
キシ基若しくはｔｅｒ　ｔ−ブトキシ基、ヒドロキシ基
、ハロゲン、例えば塩素若しくは臭素、及び／又はニト
ロ基で１個以上置換されたフェニル基である）、例えば
ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、ジー（４−メ
トキシフェニル）−メトキシカルボニル基若しくはトリ
チルオキシカルボニル基、更にオキサモイル基又は低級
アルキルオキサモイル基、例えばメチル−若しくはエチ
ルオキサモイル基を表し、 Ａが、α−アミノ酸、例えば通常、蛋白質中に存在する
ようなし一装置を有する天然α−アミノ酸、このような
アミノ酸のアミノ酸側鎖が１個又は２個のメチレン基だ
け延長又は短縮され、及び／又は１個のメチル基が水素
で置換されている同族体、置換芳香族α−アミノ酸、例
えば１個以上置換されたフェニルアラニン著しくはフェ
ニルグリシン（置換基は低級アルキル基、例えばメチル
基、ハロゲン、例えば弗素、塩素、臭素若しくは沃素、
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、
低級アルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ基、低
級アルカノイルアミノ基、例えばアセチルアミノ基若し
くはピバロイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルア
ミノ基、例えばｔｅｒ　Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ
基、アリールメトキシカル、ボニルアミノ基、例えばベ
ンジルオキシカルボニルアミノ基、及び／又はニトロ基
であってよい）、ベンゼン環と縮合したフェニルアラニ
ン若しくはフェニルグリシン、例えばα−ナフチルアラ
ニン、又は水素添加されたフェニルアラニン若しくはフ
ェニルグリシン、例えばシクロへキシルアラニン若しく
はシクロへキシルグリシン、ベンゼン環と縮合した５員
宕しくは６員の環状α−アミノ酸、例えばインドリン−
２〜カルボン酸若しくは１．２．３．４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸、側鎖のカルボキシ基が
エステル化若しくはアミド化された形、例えば低級アル
キルエステル基、例えばメトキシカルボニル基若しくは
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、或いはカルバモイル
基、低級アルキルカルバモイル基、例えばメチルカルバ
モイル基、或いはジ低級アル千ルカルバモイル基、例え
ばジメチルカルバモイル基として存在する天然若しくは
同族体α−アミノ酸、側鎖のアミノ基がアシル化された
形で、例えば低級アルカノイルアミノ基、例えばアセチ
ルアミノ基若しくはピバロイルアミノ基、低級アルコキ
シカルボニルアミノ基、例えばｔｅｒｔ　−ブトキシカ
ルボニルアミノ基、或いはアリールメトキシカルボニル
アミノ基、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ基と
して存在する天然若しくは同族体α−アミノ酸、又は側
鎖のヒドロキシ基がエーテル化若しくはエステル化され
た形で、例えば低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、
了り−ル低級アルコキシ基、例えばベンジルオキシ基、
或いは低級アルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基
として存在する天然若しくは同族体α−アミノ酸の２価
基、又はこのようなアミノ酸のエピマー、即ち場合によ
りＮ−原子のところで低級アルキル基、例えばメチル基
で置換された、天然に存在しないＤ−配置のアミノ酸の
２価基を表し、Ｒ２が水素又は低級アルキル基、例えば
メチル基を表し、Ｒ３が低級アルキル基、例えばイソプ
ロピル基若しくはイソブチル基、シクロアルキル基、例
えばシクロヘキシル基、シクロアルキル低級アルキル基
、例えばシクロヘキシルメチル基、トリシクロアルキル
低級アルキル基、例えば１−アダンチルメチル基、フェ
ニル低級アルキル基、例えばベンジル基、又はフェニル
基を表し、Ｒ４がヒドロキシ基を表し、Ｒ５が炭素原子
数２以上の低級アルキル基、例えばイソプロピル基、イ
ソブチル基若しくはｔｅｒ　ｔ−ブチル基、シクロアル
キル基、例えばシクロペンチル基若しくはシクロヘキシ
ル基、シクロアルキル低級アルキル基、例えばシクロヘ
キシルメチル基、ビシクロアルキル基、α−デカヒドロ
ナフチル基、トリシクロアルキル基、例えばｌ−アダマ
ンチル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、例え
ばベンジル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモ
イル基、例えばメチルカルバモイル基又はジ低級アルキ
ルアミノ基、例えばジメチルアミノ基を表し、 Ｒ６が炭素原子数１〜１０のアルキ少アミノ基、例えば
メチル−、エチル−２ｎ−プロピル−、イソプロピル−
１ｎ−ブチル−、イソブチル−１ｔｅｒｔ−ブチル−１
ｎ−ペンチルー、イソペンチル−１ｎ−へキシル−１ｎ
−オクチル−若しくはｎ−デシルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、例えばジメチルアミノ基若しくはジエチ
ルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、例えば
２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシブドー
２−イルアミノ基、５−ヒドロキシペンチルアミノ基若
しくはトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミノ基
、ジー（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ基、例えばジ
ー（２−ヒドロキシエチル）−アミノ基、低級アルコキ
シ低級アルキルアミノ基、例えば２−メトキシエチルア
ミノ基、低級アルカノイルオキシ低級アルキルアミノ基
、例えば２−アセトキシエチルアミノ基、フェノキシ低
級アルキルアミノ基若しくはフェノキシヒドロキシ低級
アルキルアミノ基（フェノキシ基は場合により低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、低級アルコキシカルボニル基又はカルバモイル基で
置換されている）、例えば２−フェノキシエチルアミノ
５．２−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−エチルアミノ基若しくは３−（３−カルバモイル
フェノキシ）−２−ヒドロキシエチルアミノ基、カルボ
キシアルキルアミノ基若しくはアミノ−カルボキシアル
キルアミノ基、（カルボキシ基はアルキル基の１位に存
在しない）、例えば４−カルボキシ−ｎ−ブチル−１５
−カルボキシ−ｎ−ペンチル−１６−カルボキシ−ｎ−
ヘキシル−５７−カルボキシ−ｎ−へブチル−若しくは
８−カルボキシ−ｎ−オクチルアミノ基若しくは５−ア
ミノ−５−カルボキシ−ｎ−ペンチルアミノ基、更にジ
カルボキシメチルアミノ基、低級アルコキシカルボニル
アルキルアミノ基若しくはアシルアミノ低級アルコキシ
カルボニルアルキルアミノ基（カルボニル基はアルキル
基の１位に存在しない）、例えば４−ｔａｒｔ−ブトキ
シカルボニル−ｎ−オクチルアミノ基若しくは５−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボ
ニル−ｎ−ペンチルアミノ基、更にジ低級アルコキシカ
ルボニルメチルアミノ基、例えばジメトキシカルボニル
メチルアミノ基、生理学的に分解されうるエステル化カ
ルボキシアルキルアミノ基（エステル官能基はアルキル
基の１位に存在しない）、例えば４−ピバロイルオキシ
メトキシカルボニル−ｎ−ブチルアミノ基、７−（Ｉ−
エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル）−ｎ−
へブチルアミノ基若しくは７−ピバロイルオキシメトキ
シカルボニルーｎ−へブチルアミノ基、カルバモイル−
若しくはヒドロキシ低級アルキルカルバモイルアルキル
アミノＳ（カルバモイル基はアルキル基の１位ニ存在シ
ナい）、例えば４−カルバモイル−ｎ　−ブチルアミノ
基、７−カルバモイル−ｎ−へフチルアミノ基若しくは
４−（トリス−〔ヒドロキシメチルツーメチル）−カル
バモイル−ｎ−ブチルアミノ基、更にジカルバモイルメ
チルアミノ基、ジー（低級アルキルカルバモイル）メチ
ルアミノ基、例えばジー（メチルカルバモイル）−メチ
ルアミノ基、ジー（ヒドロキシ低級アルキルカルバモイ
ル）メチルアミノ基、例えばジー（２−ヒドロキシエチ
ルカルバモイル）−メチルアミノ基、又ハヒスー（ジ低
級アルキルカルバモイル）メチルアミノ基、例えばビス
−（ジメチルカルバモイル）−メチルアミノ基、アミノ
低級アルキルアミノ基、例えば２−アミノエチルアミノ
基若しくは３−アミノプロピルアミノ基、低級アルキル
アミノ低級アルキルアミノ基、例えば２−メチルアミノ
エチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルア
ミノ基、例えば２−ジメチルアミノエチルアミノ基若し
くは３−ジメチルアミノプロピルアミノ基、低級アルコ
キシカルボニルアミノ低級アルキルアミノ基、例えば２
−　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−二チル
アミノ基、グアニジノ低級アルキルアミノ基、例えば２
−グアニジノエチルアミノ基、窒素原子を介して結合す
る５員若しくは６員の飽和ヘテロサイクリル低級アルキ
ルアミノ基、例えば２−（４−モルホリニル）−二チル
アミノ基、３−（４−モルホリニル）−プロピルアミノ
基若しくは３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−
プロピルアミノ基、低級アルケニルアミノ基、例えばア
リルアミノ基若しくは２−若しくは３−ブテニルアミノ
基、低級アルキニルアミノ基、例えばプロパルギルアミ
ノ基、シクロアルキル低級アルキルアミノ基、例えばシ
クロプロピルメチルアミノ基若しくはシクロへキシルメ
チルアミノ基、フェニルアミノ基若しくはフェニル低級
アルキルアミノ基（フェニル基は場合により低級アルキ
ル基、例えばメチル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、例えばメトキシ基若しくはｔａｒｔ−ブトキシ基、
低級アルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、ハロ
ゲン、例えば弗素若しくは塩素、カルボキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、例えばｔａｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、カルバモイル基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、例えばメチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、例えばジメチルアミノ基、アシルアミノ基、例えば
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基及び／又はニト
ロ基で１個以上置換されている）、例えばフェニル−１
２−１３−若しくは４−メチルフェニル−１４−ヒドロ
キシフェニル−１４−メトキシフェニル−１２，３−１
２，４−若しくは２．５−ジメトキシフェニル−５４−
クロロフェニル−１２−５３−若しくは４−カルボキシ
フェニル−５２−５３−若しくは４−メトキシ−或いは
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニル−１２−１３−
若しくは４−カルバモイルフェニル−１４−アミノフェ
ニル−１４−ｔａｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェ
ニル−若しくは４−ニトロフェニル−アミノ基、更に例
えばベンジルアミノ基、４−メチルベンジルアミノ基、
４−メトキシベンジルアミノ、２−１３−若しくは４−
カルボキシベンジルアミノ基、２−１３−若しくは４−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンジルアミノ基、２−
１３−若しくは４−カルバモイルベンジルアミノ基、２
−フェニルエチルアミノ基若しくは３−フェニルプロピ
ルアミノ基、ピリジル低級アルキルアミノ基、例えば２
−１３−若しくは４−ピリジルメチル−１２−（２−１
３−若しくは４−ピリジル）−エチル−若しくは３−（
２−１３−若しくは４−ピリジル）−プロピルアミノ基
、イミダゾリル低級アルキルアミノ基例えば４−イミ、
ダゾリルメチルアミノ基、２−（４−イミダゾリル）−
エチルアミノ基若しくは２−　（２−［４−イミダゾリ
ルツーエチルアミノ）−二チルアミノ基、又はインドリ
ル低級アルキルアミノ基、例えば３−インドリルメチル
アミノ基若しくは２−（３−インドリル）−エチルアミ
ノ基を表す一般式（Ｉ）の化合物及び塩形成基を有する
これらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、特に、Ｒ１が低級アルカノイル基、例えばホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基若しくはピバロ
イル基、低級アルケノイル基、例えばアクリロイル基若
しくはクロトノイル基、低級アルキノイル基、例えばプ
ロピオニル基、シクロアルキルカルボニル基、例えばシ
クロペンチル−若しくはシクロへキシルカルボニル基、
非置換若しくは低級アルキル基、例えばメチル基、ハロ
ゲン、例えば塩素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基及び／又はニトロ基で１個以上置換さ
れたベンゾイル基、例えば４−クロロベンゾイル基、４
−メトキシベンゾイル基若しくは４−ニトロベンゾイル
基、フェニル低級アルカノイル基（フェニル基は非置換
又は低級アルキル基、例えばメチル基、ハロゲン、例え
ば塩素、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、例えばメト
キン基及び／又はニトロ基で１個以上置換されていてよ
く、低級アルカノイル基は非１換又番おヒドロキシ基、
アシルオキシ基、カルボキシ基又はエステル化カルボキ
シ基で置換されていてよい）、例えばフェニルアセチル
基、低級アルキルフェニルアセチル基、例えば４−メチ
ルフェニルアセチル基、低級アルコキシフェニルアセチ
ル基、例えば４−メトキシフェニルアセチル基、３−フ
ェニルプロピオニル基、５−フェニル−２−（フェニル
メチル）−ペンタノイル基、３−（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）−プロピオニル基、２−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピオニル基、２−アシルオキシ−３−フェニルプ
ロピオニル基、例えば２−アセトキシ−３−フェニルプ
ロピオニル基若しくは２−ピバロイルオキシ−３−フェ
ニルプロピオニル基、ジフェニルアセチル基、ジー（４
−メトキシフェニル）アセチル基、トリフェニルアセチ
ル基、更に置換アニリノフェニルアセチル基、例えば２
−（ｏ、ｏ−ジクロロアニリノ）−フェニルアセチル基
若しくは’１−（ｏ、ｏ−ジクロロ−Ｎ−ベンジルアニ
リノ）−フェニルアセチル基、フェニル低級アルケノイ
ル基、例えばβ−フェニルアクリロイル基若しくはβ−
フェニルビニルアセチル基、ナフチルカルボニル基、例
えば１−若しくは２−ナフチルカルボニル基、ナフチル
低級アルカノイル基（低級アルカノイル基は例えばヒド
ロキシ基、アシルオキシ基、カルボキシ基又はエステル
化カルボキシ基で置換されていてよい）、例えば１−若
しくは２−ナフチルアセチル基、２−若しくは３−α−
ナフチルプロピオニル基、２−若しくは３−β−ナフチ
ルプロピオニル基、２−ヒドロキシ−３−（α−若しく
はβ−ナフチル）−プロピオニル基、２−アシルオキシ
−３−（α−若しくはβ−ナフチル）−プロピオニル基
、例えば２−アセトキシ−３−α−ナフチルプロビオニ
ールＭ若しくは２−ピバロイルオキシ−３−α−ナフチ
ルプロピオニル基、３−カルボキシ−４−α−ナフチル
ブチリル基、３−カルボキシ−２−（α−ナフチルメチ
ル）−プロピオニル基、エステル化カルボキシ−（α−
若しくはβ−ナフチル）−ブチリル基、例えば３−ベン
ジルオキシカルボニル−４−α−ナフチルブチリル基、
エステル化カルボキシ−（α−若しくはβ−ナフチルメ
チル）−プロピオニル基、例えば３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−（α−ナフチルメチル）−プロピオニル
基、インデニルカルボニル基、例えば１−１２−若しく
は３−インデニルカルボニル基、インダニルカルボニル
基、例えば１−著しくは２−インダニルカルボニル基、
フエナントレニルカルボニル’５．４Ｍ　ｘ　ハ９−フ
エナントレニルカルボニル基、場合により置換されたピ
ロリルカルボニル基、例えば２−若しくは３−ピロリル
カルボニル基又は４−若しくは５−フェニルピロリル−
２−カルボニル基、フリルカルボニル基、例えば２−フ
リルカルボニル基、チェニルカルボニル基、例えば２−
チェニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、例えば
２−１３−若しくは４−ピリジルカルボニル基、場合に
より置換されたインドリルカルボニル基、例えば２−１
３−若しくは５−インドリルカルボニル基、１−メチル
−１５−メチル−１５−メトキシ−５５−ベンジルオキ
シ−２５−クロロ−若しくは４．５−ジメチルインドリ
ル−２−カルボニル５．１−ベンジル−インドリル−２
−カルボニル基、４，５，６．７−テトラヒドロインド
リル−２−カルボニル基、場合により置換されたキノリ
ルカルボニル基、例えば２−１３−若しくは４−キノリ
ルカルボニル基又は４−ヒドロキシキノリル−２−カル
ボニル基、場合により置換されたイソキノリルカルボニ
ル基、例えば１−１３−若しくは４−イソキノリルカル
ボニル基又はｌ−オキソ−１，２−ジヒドロインキノリ
ル−３−カルボニル基、２−キノキサリニルカルボニ／
１４．２−ベンゾフラニルカルボニル基、ベンゾ（ｅ）
インドリル−２−カルボニル基、β−カルボリニル−３
−カルボニル基、インドリニルカルボニル基、例えば２
−若しくは３−インドリニルカルボニル基、１．２．３
．４−テトラヒドロキノリルカルボニル基、例えば１．
２，３．４−テトラヒドロキノリル−２−１−３−若し
くは−４−カルボニル基、１，２，３．４−テトラヒド
ロイソキノリルカルボニル基、例えば１．２，３゜４−
テトラヒドロイソキノリル−１−１−３−若しくは−４
−カルボニル基又は１−オキソ−１゜２．３．４−テト
ラヒドロイソキノリル−３−カルボニル基、又は１個若
しくは２個のアリール基を有するアリールメトキシカル
ボニル基（アリール基は場合により低級アルキル基、例
えばメチル基若しくはｔｅｒ　ｔ−ブチル基、低級アル
コキシ基、例えばメトキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン
、例えば塩素及び／又はニトロ基で１．２又は３個置換
されたフェニル基である）、例えばベンジルオキシカル
ボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ジ
フェニルメトキシカルボニル基若しくはジー（４−メト
キシフェニル）−メトキシカルボニル基、オキサモイル
基又は低級アルキルオキサモイル基、例えばメチル−若
しくはエチルオキサモイル基を表す一般式（Ｉ）の化合
物及び塩形成基を有するこれらの化合物の薬学的に許容
しうる塩に関する。

本発明は、同様に、Ａがアミノ酸であるアラニン、バリ
ン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシン、セリン、プ
ロリン、フェニルアラニン、β−フェニルセリン、α−
ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、インドリ
ン−２−カルボン酸、１．２．３．４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸、アスパラギン酸、アスパ
ラギン、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、
グルタミン酸、グルタミン、ジ低級アルキルグルタミン
、ヒスチジン、リジン又はオルニチンの２価の基を表し
、アスパラギン酸又はグルタミン酸の側鎖のカルボキシ
基は低級アルカノール、例えばメタノール若しくはｔｅ
ｒ　ｔ−ブタノールでエステル化されていてよ（、セリ
ンのヒドロキシ基は低級アルキル基、例えばメチル基又
はベンジル基でエーテル化されていてよく、リジン又は
オルニチンの側鎖のアミノ基は低級アルカノイル基、例
えばピバロイル基、低級アルコキシカルボニル基、例え
ばＬｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はアリールメト
キシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基
でアシル化されていてよく及び／又はアミノ酸のα−窒
素原子は低級アルキル基、例えばメチル基で置換されて
いてよい一般式（Ｉ）の化合物及び塩形成基を有するこ
れらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

Ｒ２が水素又は低級アルキル基、例えばメチル基を表し
、Ｒ３が低級アルキル基、例えばイソプロピル基若しく
はイソブチル基、シクロアルキル低級アルキル基、例え
ばシクロヘキシルメチル基、又はトリシクロアルキル低
級アルコシ基、例えば１−アダマンチルメチル基を表し
、Ｒ４がヒドロキシ基を表し、Ｒ％が炭素原子数２以上
の低級アルキル基、例えばイソプロピル基若しくはｔｅ
ｒｔ−ブチル基、シクロアルキル基、例えばシクロペン
チル基若しくはシクロヘキシル基、シクロアルキル低級
アルキル基、例えばシクロヘキシルメチルＬ　　１−ア
ダマンチル基、ベンジル基、カルバモイル基又は低級ア
ルキルカルバモイル基、例えばメチルカルバモイル基を
表す一般式（Ｉ）の化合物及び塩形成基を有するこれら
の化合物の薬学的に許容しうる塩も同様に特に好ましい
。

Ｒ６がアミノ基、アルキルアミノ基、例えばメチル−、
エチル−１ｎ−プロピル−、イソプロピル−１ｎ−ブチ
ル−、イソブチル−１ｔｅｒ　ｔ−プチルー、ｎ−ペン
チル−、イソペンチル−１ｎ−へキシル−１ｎ−オクチ
ル−若しくはｎ−デシルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、例えばジメチルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキ
ルアミノ基、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ基、１
−ヒドロキシブドー２−イルアミノ基若しくはトリス（
ヒドロキシメチル）−メチルアミノ基、カルボキシアル
キルアミノ基（カルボキシ基はアルキル基の１位に存在
しない）、例えば４−カルボキシ−ｎ　−７”チル−１
５−カルボキシ−ｎ−ペンチルー、６−カルボキシ−ｎ
−へキシル−１７−カルボキシ−ｎ−へブチル−若しく
は８−カルボキシ−ｎ−オクチルアミノ基、更にジカル
ボキシメチルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアル
キルアミノ基（カルボニル基はアルキル基の１位に存在
しない）、例えば４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
ｎ−ブチル−１？−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｎ
−へブチル−若しくはＦ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−ｎ−オクチルアミノ基、更にジ低級アルコキシカ
ルボニルメチルアミノ基、例えばジメトキシカルボニル
メチルアミノ基、生理学的に分解されうるエステル化カ
ルボキシアルキルアミノ基（エステル官能基はアルキル
基の１位に存在しない）、例えば４−ピバロイルオキシ
メトキシカルボニル−ｎ−ブチルアミノ基、７−（Ｉ−
エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル）−ｎ−
へブチルアミノ基若しくは７−ピバロイルオキシメトキ
シカルボニル−ｎ−へブチルアミノ基、カルバモイル−
若しくはヒドロキシ低級アルキルカルバモイルアルキル
アミノ基（カルバモイル基はアルキル基の１位に存在し
ない）、例えば４−カルバモイル−ｎ−ブチルアミノ基
、７−カルバモイル−ｎ−へブチルアミノ基若しくは４
−（トリス−〔ヒドロキシメチル〕−メチル）−カルバ
モイル−ｎ−ブチルアミノ基、更にジカルバモイルメチ
ルアミノ基、ジー（低級アルキルカルバモイル）−メチ
ルアミノ基、例えばジー（メチルカルバモイル）−メチ
ルアミノ基、ジー（ヒドロキシ低級アルキルカルバモイ
ル）−メチルアミノ基、例エバジー（２−ヒドロキシエ
チルカルバモイル）−メチルアミノ基、又はビス−（ジ
低級アルキルカルバモイル）−メチルアミノ基、例えば
ビス−（ジメチルカルバモイル）−メチルアミノ基、ア
ミノ低級アルキルアミノ基、例えば２−アミノエチルア
ミノ基若しくは３−アミノプロピルアミノ基、低級アル
キルアミノ低級アルキルアミノ基、例えば２−メチルア
ミノエチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ルアミノ基、例えば２−ジメチルアミノエチルアミノ基
、低級アルコキンカルボニルアミノ低級アルキルアミノ
基、例えば２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−エチルアミノ基、グアニジノ低級アルキルアミノ基
、例えば２−グアニジノエチルアミノ基、シクロアルキ
ル低級アルキルアミノ基、例えばシクロプロピルメチル
アミノ基、ベンジルアミノ基、ピリジル低級アルキルア
ミノ基、例えば２−１３−若しくは４−ピリジルメチル
アミノ基、２−（２−１３−若しくは４−ピリジル）−
エチルアミノ基若しくは３−（２−１３−若しくは４−
ピリジル）−プロピルアミノ基、イミダゾリル低級アル
キルアミノ基、例えば４−イミダゾリルメチルアミノ基
若しくは２−（４−イミダゾリル）−エチルアミノ基、
又はインドリル低級アルキルアミノ基、例えば３−イン
ドリルメチルアミノ基若しくは２−（３−インドリル）
−エチルアミノ基を表す一触式（Ｉ）の化合物及び塩形
成基ををするこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩も
同様に好ましい。

Ｒ１が低級アルカノイル基、例えばホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基若しくはピバロイル基、２−　（
ｏ、’−ジクロロアニリノ）−フェニルアセチル基、２
−　（ｏ、ｏ−ジクロロ−Ｎ−ベンジルアニリノ）−フ
ェニルアセチル基、°場合により置換されたピロリルカ
ルボニル基、例えば場合により２−若しくは３−ピロリ
ルカルボニル基又は４−若しくは５−フェニルピロリル
−２−カルボニル基、フリルカルボニル基、例えば２−
フリルカルボニル基、チェニルカルボニル基、例えば２
−チェニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、例え
ば２−１３−若しくは４−ビリジルカルボニル基、場合
により置換されたインドリルカルボニル基、例えば２−
１３−若しくは５−インドリルカルボニル基、１−メチ
ル−１５−メチル−１５−メトキシ−１５−ベンジルオ
キシ−１５−クロロ−若しくは４，５−ジメチルインド
リル−２−カルボニル基、４，５，６．７−テトラヒド
ロインドリル−２−カルボニル基、場合により置換され
たキノリルカルボニル基、例えば２−１３−若しくは４
−キノリルカルボニル基又は４−ヒドロキシキノリル−
２−カルボニル基、場合により置換されたイソキノリル
カルボニル基、例えば１−５３−若しくは４−イソキノ
リルカルボニル基又は１−オキソ−１，２−ジヒドロイ
ソキノリル−３−カルボニル基、２−キノキサリニルカ
ルボニル基、２−ベンゾフラニルカルボニル基、ベンゾ
（ｅ）インドリル−２−カルボニル基、β−カルボリニ
ル−３−カルボニル基、インドリニルカルボニル基、例
えば２−若しくは３−インドリニルカルボニル基、ｌ　
　２，３．．４−テトラヒドロキノリニルカルボニル基
、例えば１，２，３゜４−テトラヒドロキノリル−２−
１−３−若しくは−４−カルボニル基、１．２，３．４
−テトラヒドロイソキノリルカルボニル基、例えば１，
２゜３．４−テトラヒドロイソキノリル−１−５−３−
若しくは−４−カルボニル基又は１−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリル−３−カルボニル基
を表し、 Ａがアミノ酸であるノルロイシン、フェニルアラニン、
シクロヘキシルアラニン、グルタミン酸、グルタミン、
Ｎｓ−ジメチル−グルタミン、オルニチン又はＮｓ−ビ
バロイ！レーオルニチンの２価の基を表し、Ｒ２が水素
を表し、Ｒ３がイソブチル基、シクロヘキシルメチル基
又は１−アダマンチルメチル基を表し、Ｒ４がヒドロキ
シ基を表し、Ｒｓがイソプロピル基、シクロヘキシル基
、シクロヘキシルメチル基又はメチルカルバモイル基を
表し、 Ｒ６が低級アルキルアミノ基、例えばメチル−、エチル
−１ｎ−プロとルー、イソプロピル−１ｎ−ブチルー若
しくはイソペンチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基
、例えばジメチルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルア
ミノ基、例えば２−ヒドコキシエチルアミノ基若しくは
１−ヒドロキシブドー２−イルアミノ基、カルボキシア
ルキルアミノ基（カルボキシ基はアルキル基の１位に存
在しない）、例えば４−カルボキシ−ｎ−ブチルアミノ
基、７−カルボキシ−ｎ−へブチルアミノ基若しくは８
−カルボキシ−ｎ−オクチルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニルアルキルアミノ基（カルボニル基はアルキル
基の１位に存在しない）、例えば４−ｊｅｒｋ−ブトキ
シカルボニル−ｎ−ブチルアミノ基若しくは７−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−ｎ−へキシルアミノ基、アミ
ノ低級アルキルアミノ基、例えば２−エチルアミノエチ
ルアミノ基、グアニジノ低級アルキルアミノ基、例えば
２−グアニジノエチルアミノ基、ベンジルアミノ基又は
ピリジル低級アルキルアミノ基、例えば２−ピリジルメ
チルアミノ基を表す一般式（Ｉ）の化合物及び塩形成基
を有するこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩も好ま
しい。

本発明は、殊に、Ｒ＋が炭素原子数１〜７の低級アルカ
ノイル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニ
ル基若しくはピバロイル基、フェノキシ低級アルカノイ
ル基、例えばフェノキシアセチル基、ナフトキシ低級ア
ルカノイル基、例えばα−若しくはβ−ナフトキシアセ
チル基、α−ナフトキシカルボキシ低級アルカノイル基
、例えば２−ａ−ナフトキシ−４−カルボキシブチリル
基、α−ナフトキシ低級アルコキシカルボニル−低級ア
ルカノイル基、例えばα−ナフトキシエトキシカルボニ
ルアセチル基、２−α−ナフトキシ−３−エトキシカル
ボニルプロピオニル基若しくは２−α−ナフトキシ−４
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルブチリル基、α−ナフ
トキシ−ベンジルオキシカルボニル低級アルカノイル基
、例えば２−α−ナフトキシ−３−ベンジルオキシカル
ボニルプロピオニル基、α−ナフトキシカルバモイル低
級アルカノイル基、例えば２−α−ナフトキシ−４−カ
ルバモイルブチリル基、α−ナフトキシ−シアノ低級ア
ルカノイル基、例えばα−ナフトキシーシアノアセチル
基若しくは２−α−ナフトキン−４−シアノブチリル基
、α−ナフトキシ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルカ
ノイル基、例えば２−α−ナフトキシ−５−ジメチルア
ミノペンタノイル基、α−ナフトキシ−オキソ−低級ア
ルカノイル基、例えば２−α−ナフトキシ−４−オキソ
−ペンタノイル基、フェニル−１α−ナフチル−若しく
はβ−ナフチル−低級アルカノイル基（低級アルカノイ
ル基は非置換又は例えばヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、アシルオキシ基、カルボキシ基、エステル化カルボ
キシ基、カルバモイル基、置換カルバモイル基、シアン
基、ホスホノ基、エステル化ホスホノ基、ベンゾフラニ
ル基及び／又はオキソ基であってよく、場合により分岐
している）、例えばフェニルアセチル基、α−ナフチル
アセチル基、β−ナフチルアセチル基、３−フェニルプ
ロピオニル基、３−α−若しくはβ−ナフチルプロピオ
ニル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２
−ヒドロキシプロピオニル基、３−フェニル−若しくは
３−α−ナフチル−２−低級アルコキシプロビオニル基
、例工ば３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２
−ネオペンチルオキシプロピオニル基、３−フェニル−
若しくは３−α−ナフチル−２−アシルオキシプロビト
ニル基、例えば３−フェニル−２−ピバロイルオキシ若
しくは２−アセトキシプロピを二ＪＬｉ１５．３−α−
ナフチル−２−ピバロイルオキシ−若しくは２−アセト
キシ−プロピオニル基、３−α−ナフチル−２−アセト
アセトキシプロピオニル基、３−α−ナフチル−２−二
チルアミノカルボニルオキシプロビオニル基若しくは３
−α−ナフチル−２−（２−アミノ−若しくは２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニル
オキシ）−プロピオニル基、３−フェニル−若しくは３
−α−ナフチル−２−カルボキシメチルプロピオニル基
、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２−低級
アルコキシカルボニルプロピオニル基、例えば３−α−
ナフチル−２−エトキシカルボニルプロビオニル基、３
−フェニル−若シ＜は３−α−ナフチル−２−ベンジル
オキシカルボニルメチルプロピオニル基、３−フェニル
−苦しくは３−α−ナフチル−２−カルバモイルプロピ
オニル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−
”ｌ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルプロピオニル基
、３−フェニル−若Ｌ　＜　ハ３−α−ナフチル−２−
（２−ジメチルアミノエチル）−カルバモイルプロピオ
ニル基、３−α−ナフチル−２−（カルボキシ−若しく
はｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）−メチルカルバモ
イルプロピオニル基、３−フェニル−若しくは３−α−
ナフチル−２−（２，２−ジメトキシエチル）−力ルバ
モイルプロビオニル基、３−フェニル−若しくは３−α
−ナフチル−２−（５−アミノ−５−カルボキンペンチ
ル）−力ルバモイルブロピオニル基、３−フェニル−若
しくは３−α−ナフチル−２−シアノプロピオニル基、
３−フェニル−若しくは３−α−ナフチル−２−シアノ
メチルプロピオニル基、３−フェニル−２−ホスホノ−
若しくは一ホスホノメチルプロピオニル基、３−フェニ
ル−２−ジメトキシホスホリル−若しくは−ジメトキシ
ホスホリルメチル−プロピオニル基、３−フェニル−２
−ジェトキシホスホリル−若しくは−ジェトキシホスホ
リルメチル−プロピオニル基、３−フェニル−２−エト
キシ−若しくは一メトキシーヒドロキシホスホリル−プ
ロピオニル基、３−フェニル−若しくは３−α−ナフチ
ル−２−ア七トニルーブロピオニル基、３−フェニル−
若しくは３−α−ナフチル−２−ジメチルアミンメチル
プロピオニル基、２−ベンジル−若しくは２−α−ナフ
チルメチル−４−シアノブチリル基、４−フェニル−若
しくは４−α−ナフチル−３−カルボキシ−ブチリル基
、４−フェニル−若しくは４−α−ナフチル−３−ペン
ジルオキシ力ルポニルーフ゛チリル基、２−ベンジル−
４−（２−ベンゾフラニル）−４−オキソ−ブチリル基
、２−ベンジル−若しくは２−ｃｔ−ナフチルメチル−
４−オキソ−ペンタノイル基、２−ベンジル−若しくは
２−α−ナフチルメチル−４，４−ジメチル−３−オキ
ソ−ペンタノイル基、２−ベンジル−若しくは２−α−
ナフチルメチル−５−ジメチルアミノ−ペンタノイル基
、２−ヘンシル−若しく　４：！　２−α−ナフチルメ
チル−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−ペンタノイル
基、２−ベンジル−若しくは２−α−ナフチルメチル−
５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサノイル基、α、
ｐ−ジアミノーフェニルアセチル基、α、ｐ−ジアシル
アミノーフェニルアセチル基、例えばα、ｐ−ジヘンジ
ルオキシ力ルポニルアミノーフェニルアセチル基若しく
はα−ピバロイルアミノ−ｐ−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノフェニルアセチル基、更に２−　（０，Ｏ−ジ
クロロアニリノ）−フェニルアセチル基、’ｌ−（ｏ、
ｏ−ジクロロ−Ｎ−ベンジルアニリノ）−フェニルアセ
チル基、ナフチルカルボニル基、例えばα−若しくはβ
−ナフチルカルボニル基又は１．８−ナフタリンジカル
ボニル基、ピロリルカルボニル基、例えば２−若しくは
３−ピロリルカルボニル基、シクロへブタ（ｂ）ピロリ
ル−５−カルボニル基、インドリルカルボニル基、例え
ば２−１３−若しくは５−インドリルカルボニル基、１
−ベンジルインドリル−３−カルボニル基、４，５．６
．７−テトラヒドロインドリル−２−カルボニル基、キ
ノリルカルボニル基、例えば２−１３−若しくは４−キ
ノリルカルボニル基、又はオキサモイル基を表し、Ａが
アミノ酸であるロイシン、ノルロイシン、フェニルアラ
ニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、β−フェニルセリ
ン、シクロへキシルアラニン、グルタミン、ヒスチジン
又はＮ−メチル−ヒスチジンの２価基を表し、Ｒ２が水
素を表し、Ｒ３がイソブチル基又はシクロヘキシルメチ
ル基を表し、Ｒ４がヒドロキシ基を表し、Ｒ５がイソプ
ロピル基、シクロヘキシルメチル基、α−デカヒドロナ
フチル基又はジメチルアミノ基を表し、Ｒ６が炭素原子
数１〜７の低級アルキルアミノ基、例えばメチル−、エ
チル−１ｎ−プロとルー、イソプロとルー、ｎ−ブチル
−、イソブチル−５ｎ−ペンチルー若しくはイソペンチ
ルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、例えばジメチル
アミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、例えば２
−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシブドー２
−イルアミノ基若しくは５−ヒドロキシペンチルアミノ
基、２−フェノキシエチルアミノ基、２−（３−カルバ
モイル−４−ヒドロキシフェノキシ）−エチルアミノ基
、カルボキシアルキルアミノ基又はアミノ−カルボキシ
アルキルアミノ基（カルボキシ基は、アルキル基の１位
に存在しない）、例えば４−カルボキシ−ｎ−ブチルア
ミノ基、５−アミノ−５−カルボキシ−ｎ−ペンチルア
ミノ基、７−カルボキシ−ｎ−へブチルアミノ基若しく
は８−カルボキシ−ｎ−オクチルアミノ基、低級アルコ
キシカルボニルアルキルアミノ基若しくはアシルアミノ
低級アルコキシカルボニルアルキルアミノ基Ｃカルボニ
ル基はアルキル基の１位に存在しない）、例えば４−ｊ
ｅｒＬ−ブトキシカルボニル−ｎ−ブチルアミノ基、５
−ｔｅｒｋ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシ
カルボニル−〇−ペンチルアミノ基若しくは７−ｔｅｒ
Ｌ−ブトキシカルボニル−〇−へブチルアミノｉ、４−
トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルカルバモイル−
ｎ−ブチルアミノ基、アミノ低級アルキルアミノ基、例
えば２−アミノエチルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
低級アルキルアミノ基、２−ジメチルアミノエチルアミ
ノ基若しくは３−ジメチルアミノプロピルアミノ基、低
級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキルアミノ基、
例えば２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル
アミノ基、モルホリノ低級アルキルアミノ基、例えば２
−モルホリノエチルアミノ基、シクロアルキル低級アル
キルアミノ基、例えばシクロプロピルメチルアミノ基若
しくはシクロヘキシルメチルアミノ基、ベンジルアミノ
基、ピリジル低級アルキルアミノ基、例えば２−ピリジ
ルメチルアミノ基、又はイミダゾリル低級アルキルアミ
ノ基、例えば２−（４−イミダゾリル）−エチルアミノ
基若しくは２−　（２−（４−イミダゾリル）−エチル
アミン）−エチルアミノ基を表す一般式ＣＩ＞の化合物
及び塩形成基ををするこれらの化合物の薬学的に許容し
うる塩に関する。

本発明は、殊に、Ｒ１がフェノキシ低級アルカノイル基
、例えばフェノキシアセチル基、ナフトキシ低級アルカ
ノイル基、例えばα−若しくはβ−ナフチルアセチル基
、フェニル低級アルカノイル基（低級アルカノイル基は
非置換又は例えばアシルオキシ基、例えば低級アルカノ
イルオキシ基、カルボキシ基、エステル化カルボキシ基
、例えば低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基
、置換カルバモイル基、例えば低級アルキルカルバモイ
ル基、シアノ基、エステル化ホスホノ基、例えばジ低級
アルコキシホスホリル基、又は低級アルキル基及びオキ
ソ基又はベンゾフラニル基及びオキソ基で置換されてい
てよく、場合により分岐している）、例えば３−フェニ
ルプロピオニル基、２−アセトキシ−３−フェニルプロ
ピオニル基、２−ピバロイルオキシ−３−フェニルプロ
ピオニル基、２−エトキシ−若しくは−メトキシカルボ
ニル−３−フニニルプロピオニル５．２−ｔｅｒｔ−ブ
チルカルバモイル−３−フェニルプロピオニル基、２−
ベンジル−３−シアノプロピオニル基、２−ジメトキシ
ホスホリル−３−フェニルプロピオニル基、２−ベンジ
ル−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサノイル基、
２−ベンジル−４゜４−ジメチル−３−オキソ−ペンタ
ノイル基若しくは４−（２−ベンゾフラニル）−２−ベ
ンジル−４−オキソ−ブチリル基、ナフチル低級アルカ
／イ）Ｌ４＜低級アルカノイル基は非置換又は例えばア
シルオキシ基、例えば低級アルカノイルオキシ基、カル
ボキシ基、エステル化カルボキシ基、例えは低級アルコ
キシカルボニル基、非置換カルバモイル基、置換カルバ
モイル基、シアノ基又は低級アルキル基及びオキソ基で
置換されていてよく、場合により分岐している）、例え
ば３−α−若しくはβ−ナフチルプロピオニル基、２−
アセトキシ−３−α−ナフチルプロピオニル基、２−ビ
バロイルオキシ−３−α−ナフチルプロピオニル基、２
−エトキシ−若しくはメトキシカルボニル−３−α−ナ
フチルプロピオニル基、２−カルバモイル−３−α−ナ
フチルプロピオニル基、２−仁ｅｒｔ−７’チルカルバ
モイル− プロピオニル基、２−カルボキシメチルカルバモイル−
３−ｔｘ−ナフチルプロピオニル基、３−シアノ−２−
α−ナフチルメチルプロピオニル基、５、５−ジメチル
−２−α−ナフチルメチル−４−オキソ−ヘキサノイル
基若しくは４，４−ジメチル−２−α−ナフチルメチル
−３−オキソペンタノイル基、インドリル−２−カルボ
ニル基又はシクロへブタ（ｂ）ピロリル−５−カルボニ
ル基を表し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒスチジンの２価
基を表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がイソブチル基又は
シクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ４がヒドロキシ基を
表し、Ｒ５がイソプロピル基又はシクロヘキシルメチル
基を表し、Ｒ＠が低級アルキルアミノ基、例えばメチル
−、エチル−、ｎ　−プロピル−、イソプロピル−、ｎ
−ブチル−、イソブチル−、ｎ−ペンチルー若しくはイ
ソペンチルアミノ基又はアミノ−カルボキシ低級アルキ
ルアミノ基（置換基は低級アルキル基の１位に存在しな
い）、例えば５−アミノ−５−カルボキシ−ペンチルア
ミノ基を表し、基Ｒ３及びＲ４を有する炭素原子がＳ−
配置を有する一般式（Ｉ）の化合物及びこれらの化合物
の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、特に、Ｒ＋が低級アルカノイル基において低
級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルコキシホス
ホリル基又は低級アルキル基及びオキソ基で置換された
フェニル−著しくはα−ナフチル低級アルカノイル基（
低級アルキル基は１〜７個の炭素原子を有する）、例え
ば２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３−フェニルプロピオ
ニル基、２　（Ｒ）−及び２　（Ｓ）−ジメトキシホス
ホリル−３−フェニルブロビトニル基、２（Ｒ）−及び
２　（Ｓ）−ベンジル−５．５−ジメチル−４−オキソ
−ペンタノイル基、２　　ｆＲ）−及び２　（Ｓ）　−
ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−３−α−ナフチルプロ
ピオニル基又は２　（Ｒ）−及び２　（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−α−ナフチル−プロピオニル基、更に
インドリル−２−カルボニル基又はシクロヘプタ（ｂ）
ピロリル−５−カルボニル基を表し、Ａがアミノ酸であ
るＬ−ヒスチジンの２価基を表し、Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３がシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ４がヒドロキ
シ基を表し、Ｒ５がイソプロピル基を表し、Ｒ６が炭素
原子数１〜７の低級アルキルアミノ基、例えばメチル−
、エチル−１ｎ−プロピル−、イソプロピル−１ｎ−ブ
チル−、イソブチル−１ｎ　−ペンチルー若しくはイソ
ペンチルアミノ基を表し、基Ｒ３、Ｒａ及びＲ１を有す
る炭素原子がＳ−配置を有する一般式（［）の化合物及
びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、特に、実施例に挙げた化合物及びその薬学的
に許容しうる塩、特に、Ｒ１が２（Ｓ）。

−ピバロイルオキシ−３−フェニルプロピオニル基を表
し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒスチジンの２価基を表し
、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がシクロヘキシルメチル基を
表し、Ｒ４がヒドロキシ基を表し、Ｒ，がイソプロピル
基を表し、Ｒ＠がｎ−プチルアミノ基を表し、基Ｒ３、
Ｒ，及びＲｓを有する炭素原子がＳ−配置を有する一般
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、Ｒ１
が２　　（Ｒ，５）−１２（Ｒ）−又は２　（Ｓ）−ジ
メトキシホスホリル−３−フェニルプロピオニル基を表
し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒスチジンの２価基を表し
、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がシクロヘキシルメチル基を
表し、Ｒ４がヒドロキシ基を表し、Ｒ５がイソプロピル
基を表し、Ｒ６がｎ　−ブチルアミノ基を表し、基Ｒ，
、Ｒ４及びＲ３を有する炭素原子がＳ−配置を有する一
般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、Ｒ
１が２　（Ｒ，５）−５２（Ｒ）−又は２（Ｓ）−ベン
ジル−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキサノイル基
を表し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒスチジンの２価基を
表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がシクロヘキシルメチル
基を表し、Ｒ４がヒドロキシ基を表し、Ｒ５がイソプロ
ピル基を表し、Ｒ＠がｎ−ブチルアミノ基を表し、基Ｒ
，、Ｒ，及びＲｓを有する炭素原子がＳ−配置を有する
一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、
Ｒ１が２　（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４，４−ジメチル−
３−オキソ−ペンタノイル基を表し、Ａがアミノ酸であ
るＬ−ヒスチジンの２価基を表し、Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３がシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ４がヒドロキ
シ基を表し、Ｒｓがイソプロピル基を表し、Ｒ６がｎ−
ブチルアミノ基を表し、基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ををする
炭素原子がＳ−配置を有する一般式（Ｉ）の化合物及び
その薬学的に許容しうる塩、Ｒ２が２　（Ｒ，Ｓ）−エ
ト：１−シカルボニｌレー・３−α−プ・フチルブロビ
オニル基を表し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒスチジンの
２価基を表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がシクロヘキシ
ルメチル基を表し、Ｒ４がヒドロキシ基を表し、Ｒｓが
イソプロピル基を表し、Ｒ＠がｎ−ブチルアミノ基を表
し、６Ｒｓ　、Ｒ４及びＲ５を何する炭素原子がＳ−配
置を有する一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容
しうる塩、Ｒ７がシクロへブタ（ｂ）ピロリル−５−カ
ルボニル基を表し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒスチジン
の２価基を表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３がシクロヘキ
シルメチル基を表し、Ｒ４がヒドロキシ基を表し、Ｒ５
がイソプロピル基を表し、Ｒ６がｎ−ブチルアミノ基を
表し、ＩＲ３、Ｒ４及びＲｓを有する炭素原子がＳ−配
置を有する一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容
しうる塩、Ｒｔが２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３−フ
ェニルプロピオニル基を表し、Ａがアミノ酸であるし−
ヒスチジンの２価基を表し、Ｒ２が水素を表し、Ｒ３が
イソブチル基を表し、Ｒ４がヒドロキシ基を表し、Ｒ５
かシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ＠がｎ−ブチルア
ミノ基を表し、基Ｒ３及びＲ４を有する炭素原子がＳ−
配置を有する一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許
容しうる塩に関する。

旦ニ ーａ式（Ｉ）の化合物及び少な（とも１・個の塩形成基
を有するこのような化合物の塩は、それ自体公知の方法
で得られ、例えば、 ａ）末端カルボキシ基を有する一般式（Ｉ）の化合物の
フラグメント又はそのフラグメントの反応性酸誘導体を
、遊離アミノ基を有する、補充して一般式（Ｉ）の化合
物を生成するフラグメント又は活性アミノ基を有するそ
の反応性誘導体（反応成分中に存在する遊離官能基は反
応に関与する基を除いて場合により保護された形で存在
する）と縮合させてアミド結合を形成させるか、又はｂ
）Ｒ４がヒドロキシ基を表す一般式（Ｉ）の化合物を製
造するため、一般式（■）： 〔式中置換基は前記の定義を有し、遊離官能基は反応に
関与するケト基を除いて場合により保護された形で存在
する〕の化合物中のケト基を適当な還元剤と反応させる
ことによりヒドロキシ基に還元するか、又は ｃ）Ｒ４がヒドロキシ基を表す一般式（Ｉ）の化合物を
製造するため、一般式（ＤＩ）　　：Ｃ式中置換基は前
記の定義を有し、遊離官能基は反応に関与するアルデヒ
ド基を除いて場合により保護された形で存在する〕のア
ルデヒド化合物を一般式（■）； 〔式中置換基は前記の定義を有し、Ｍは金属基を表す〕
の有機金属化合物と反応させ、生成する付加生成物を加
水分解するか、又は ｄ）一般式（■）； 〔式中Ｘは離核性離脱基を表し、残りの置換基は前記の
定義を有し、遊離官能基は場合により保護された形で存
在する〕の化合物中の置換基Ｘを、求核性の置換基Ｒ４
を導入するｔＪ：、薬でＲ４と交換するか、又は ｅ）一般式（■）： 吉３（ＶＥ　） 〔式中置換基は前記の定義を有し、存在する官能基は場
合により保護された形で存在する〕の化合物中のシアノ
基をＮ−１換カルボキシアミド基−（Ｃ−０）Ｒ＠に変
えるか、又は ｆ）Ｒ４がＴ！離ヒドロキシ基を表す一般式＜１）の化
合物を製造するため、一般式（■）：〔式中置換基は前
記の定義を有し、存在する官能基は場合により保護され
た形で存在する〕のエポキシドを部位選択性還元剤で還
元して対応するアルコールを生成させ、場合により ｇ）得られた化合物中に存在する保護基を脱離させ、及
び／又は場合により前記の方法ａ）〜ｆ）又は一般式（
Ｉ）の化合物を製造する他の任意の方法の実施後、塩形
成基を有する一般式（Ｉ）の得られた化合物をその塩に
変えるか、又は得られた塩を遊離化合物又は他の塩に変
え、及び／又は得られた異性体混合物を場合より分離し
、及び／又は得られた一般式（Ｉ）の化合物化合物中の
キラール炭素原子の配置を逆転させ、及び／又は本発明
による一般式（Ｉ）の化合物を本発明による一般式（Ｉ
）の他の化合物に変えることによって得られる。

未発明は、前記の方法のいずれかによって得られる一般
式（Ｉ）の化合物以外の化合物（副生成物）並びに、前
記方法以外の方法で製造されたー瓜式（Ｉ）の化合物及
びその塩にも関する。

法ａ）　　（アミド紡への１゛告）ニ 一般式（Ｉ）の化合物を補充する断片と縮合してアミド
結合を形成しうる、末端カルボキシ基を有する一般式（
Ｉ）の化合物のフラグメントは、例えば式Ｒ１−ＯＨ、
Ｒ＋　　−Ａ　−ＯＨ又はの化合物、これらの化合物か
ら誘導される活性エステル又は反応性無水物、更に反応
性環状アミドである０反応性酸誘導体は、その場で形成
することができる。

活性エステルは、特に、エステル化する基の結合炭素原
子のところが不飽和のエステル、例えばビニルエステル
型のもの、例えばビニルエステル（例えば対応するエス
テルと酢酸ビニルとのエステル交換によって得られる：
活性ビニルエステル法）、カルバモイルビニルエステル
Ｃ例、ｔ　Ｉ、ｔ：　対ｔｓする酸をイソキサゾリウム
試薬で処理することによって得られる：１，２−オキサ
シリウムー又はウッドワード（Ｗｏｏｄｗａｒｄ）法〕
、又は１−低級アルコキシビニルエステル（例えば対応
する酸を低級アルコキシアセチレンで処理することによ
って得られる：エトキシアセチレン法）、又はアミジノ
型のエステル、例えばＮ、Ｎ’−ジ置換アミジノエステ
ル（例えば、対応する酸を適当なＮ、Ｎ“−ジ置換カル
ボジイミド、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドで処理することによって得られる：カルボジイ
ミド法）、又はＮ、　Ｎ−ジ置換アミジノエステル（例
えば、対応する酸をＮ、Ｎ−ジ置換シアナミドで処理す
ることによって得られるニジアナミド法）、適当なアリ
ールエステル、特に電子吸引性置換基で適当に置換され
たフェニルエステル（例えば、対応する酸を縮合剤、例
えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在
で、適当な置換フェノール、例えば４−ニトロフェノー
ル、４−メチルスルホニルフェノール、２．４．５−ト
リクロロフェノール、２．３．４，５．６−ペンタクロ
ロフェノール若しくは４−フェニルジアゾフェノールで
処理することによって得られる：活性アリールエステル
法）・シアノメチルエステル（例えば対応する酸を基本
の存在でクロロアセトニトリルで処理することによって
得られるニジアノメチルエステル法）、チオエステル、
特に場合により、例えばニトロ基で１換されたフェニル
チオエステル（例えば対応する酸を、殊に無水物法又は
カルボジイミド法を用いて、場合により例えばニトロ基
で置換されたチオフェノールで処理することによって得
られる：活性チオールエステル法）、または特にアミノ
エステル若しくはアミドエステル（例えば対応する酸を
、例えば無水物法又はカルボジイミド法を用いて、Ｎ−
ヒドロキシアミノ−若しくはＮ−ヒドロキシアミド−化
合物、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は３−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリ
アジン−４−オンで処理することによって得られる：活
性Ｎ−ヒドロキシエステル法）である。

酸の無水物は、酸の対称無水物又は好ましくは混成無水
物、例えば無機酸との無水物、例えば酸ハライド、特に
酸クロリド（例えば、対応する酸を塩化チオニル、五塩
化燐又は塩化オキサリルで処理することによって得られ
る：酸りロリド法）、アジド（例えば、対応する酸エス
テルから対応するヒドラジドを経て、これを亜硝酸で処
理して得られるニアシト法）、炭酸半エステル、例えば
炭酸低級アルキル半エステルとの無水物（例えば、対応
する酸をクロルギ酸低級アルキルエステル又は１−低級
アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−
ジヒドロキノリン、例えば１−低級アルコ千ジカルボニ
ルー２−エトキシ−１゜２−ジヒドロキノリンで処理す
ることによって得られる：混成０−アルキル炭酸無水物
法）、又はジハロゲン化、特にジ塩素化燐酸との無水物
（例えば対応する酸をオキシ塩化燐で処理することによ
って得られるニオキシ塩化塙法）、他の燐酸誘導体との
無水物（例えば、フェニル−Ｎ−フェニル燐酸アミド塩
素酸塩を用いて得られるもの）又は亜燐酸誘導体との無
水物、又は有機酸との無水物、例えば有機カルボン酸と
の無水物（例えば、対応する酸を場合により置換された
低級アルカン−又はフェニル低級アルカンカルボン酸ハ
ライド、例えばフェニル酢酸−、ピバリン酸−若しくは
トリフルオロ酢酸クロリドで処理することによって得ら
れる：混成カルボン酸無水物法）又は存機スルホン酸と
の無水物（例えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ金
属塩を適当な有機スルホン酸ハライド、例えば低級アル
カン−若しくはアリール−、例えばメタン−若しくはｐ
−）ルエンスルホン酸クロリドで処理することによって
得られる：混成スルホン酸無水物法）及び対照無水物（
例えば対応する酸をカルボジイミド又は１−ジエチルア
ミノプロピンの存在で縮合させることによって得られる
：対称無水物法）である。

適当な環状アミドは、特に、芳香族性の５員ジアザサイ
クレンとのアミド、例えばイミダゾール類、例えばイミ
ダゾールとのアミド（例えば、対応する酸をＮ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾールで処理することによって得ら
れる：イミダゾール法）、又はピラゾール、例えば３．
５−ジメチルピラゾール（例えば、酸ヒドラジドを経て
、アセチルアセトンで処理することによって得られる：
ピラゾリド法）である。

定義に応じて、第−級又は第二級アミン、更に式：補充
して一般式（Ｉ）の化合物を生じる断片中の反応に関与
するアミノ基は、特に、これと反応するカルボキシ基が
反応性の形で存在する場合、遊離の形で存在するのが好
ましい、しかし、例えばホスファイト、例えばジエチル
クロロホスファイト、１．２−フェニレンクロロホスフ
ァイト、エチルジクロロホスファイト、エチレンクロロ
ホスファイト又はテトラエチルピロホスファイトとの反
応によってそれ自体、ｍ１ｌ一体を形成していてもよい
、アミノ基を有するこのような補充断片の誘導体は、例
えばカルバミン酸ハライド又はイソシアネートでもあり
、その際、反応に関与するアミノ基はハロゲンカルボニ
ル基、例えばクロロカルボニル基で置換されているか、
或いはイソシアネート基として変形され、後者の場合に
：よ、反応によって形成するアミド基の窒素原子が水素
原子を有する一般式（Ｉ）の化合物だけが得られる。

アミノ基を有する補充断片が低級アルキル基又は了り−
ル低級アルキル基で１個又は２個置換されているアミン
である場合には、対応する尿素化合物も反応性誘導体で
ある９例えば、この尿素化合物及び遊離カルボキシ基を
有する成分を等モル量加熱すると、−Ｃ式（Ｉ）の対応
する化合物が得られる。

補充断片がジメチルアミンである場合、ジメチルホルム
アミドも反応性誘導体である。

その反応を回避すべき、出発原料中の官能基、特にカル
ボキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基及びメルカプト基は
、ペプチド化合物、並びにセファロスポリン及びペニシ
リンの合成の際に通常使用される適当な保ＳＮ！基（常
用の保護基）で保護されていてよい、これらの保護基は
、前段階で既に存在していてもよく、該当する官能基を
不所望な副反応、例えばアシル化、エーテル化、エステ
ル化、酸化、加溶媒分解等から保護すべきである。しか
し、保護基が最終生成物中に存在してもよい、保コＩさ
れた官能基を臂する一般式（Ｉ）の化合物は、遊離官能
基を有する対応する化合物より高い代謝安定性を有する
ことがある。

このような保護基による官能基の保護、保護基自体及び
その分解反応は、例えば、マコーミ−（Ｊ、Ｆ、　Ｈ，
ＭｃＯｍｉｅ　）著、６ブロテクテイブ・グループス・
イン・オーガニック・ケミストリイ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　
Ｃｈｅｍｊｓｔｒｙ）　　　″〔ブレナム・プレス（Ｐ
ｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　、ロンドン及びニューヨー
ク、１９７３年発行〕、グリーン（Ｔｈ。

Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　）著、“プロテクティブ・グルー
プス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｒ
＋ｔｈｅｓｉｓ）　　’　　（ウイリイ（Ｗｉｌｅｙ　
）　、ニューヨーク、１９８１年発行〕、“ザ・ペプチ
ド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　　８３巻（グロス（
Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ）及びマイエンホーファー（Ｊ。

Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）　、アカデミツク°ブレス（Ａ
ｃａｄｅＩＩｌｉｃＰｒｅｓｓ）　、ロンドン及びニュ
ーヨーク、１９８１年発行〕、並びに“メトーデン・デ
ル・オルガニソシェン・ヘミ−（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄ
ｅｒ　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ）　　″
、ツーベン−ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）、第
４版、１５／１＝１　（ゲオルク・チーメ・フェルラー
ク（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　）　、
シュド７トガルト、１９７４年発行〕のような標準的文
献に記載されている。

カルボキシ基は、例えば、緩和な条件下で選択的に脱離
されうるエステル基として保護される。

エステル化された形で保護されたカルボキシ基は、殊に
、低級アルキル基の１−位で分枝しているか、又は低級
アルキル基の１−位若しくは２−位が適当な置換基で置
換されている低級アルキル基でエステル化されている。

低級アルキル基の１−位で分枝している低級アルキル基
でエステル化されている、保護されたカルボキシル基は
、例えばｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル基、例え
ばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、１個又は２個のア
リール基を有するアリールメトキシカルボニル基（アリ
ール基は非置換であるか又は低級アルキル基、例えばｔ
ｅｒ　を−低級アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシ
基、低級アルコキシ基、例、ｔ　ハメトキシ基、ヒドロ
キシ基、ハロゲン、例えば塩素、及び／又はニトロ基で
１個、２個又は３個置換されたフェニル基である）、例
えばベンジルオキシカルボニル基、前記置換基で置換さ
れたベンジルオキシカルボニル基、例えば４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基又は４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基又
は前記置換基で置換されたジフェニルメトキシカルボニ
ル基、例えばジー（４−メトキシフェニル）−メトキシ
カルボニル基である。

低級アルキル基の１−位又は２−位で適当な置換基で置
換されている低級アルキル基でエステル化されている、
保護されたカルボキシル基は、例えば１−低級アルコキ
シ低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシメトキ
シカルボニル基、１−メトキシエトキシカルボニル基又
は１−エトキシメトキシカルボニル基、１−低級アルキ
ルチオ低級アルコキシカルボニル基、例えば１−メチル
チオメトキシカルボニル基又は１−エチルチオエトキシ
カルボニル基、アロイルメトキシカルボニル基、例えば
フェナシルオキシカルボニル基、２−ハロゲン低級アル
コキシカルボニル基、例えば２．２．２−トリクロロエ
トキシカルボニル基、２−ブロモエトキシカルボニル基
又は２−ヨードエトキシカルボニル基、及び２−トリ低
級アルキルシリル低級アルコキシカルボニル基、例えば
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基である。

カルボキシル基を有機シリルオキシカルボニル基として
保護することもできる。有機シリルオキシカルボニル基
は、例えばトリ低級アルキルシリルオキシカルボニル基
、例えばトリメチルシリルオキシカルボニル基である。

シリルオキシカルボニル基の珪素原子は、２個の低級ア
ルキル基、例えばメチル基及び式（Ｉ）の第二の分子の
カルボキシル基又はアミ２基で置換されていてもよい。

このような保護基を有する化合物は、例えばシリル化剤
としてジメチルクロロシランを使用して製造することが
できる。

保護されたカルボキシル基は、好ましくはｔａｒｔ−低
級アルコキシカルボニル基、例えばｔａｒｔ−ブトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基又はジフェニルメトキシ
カルボニル基である。

アミノ基は、例えばアシルアミノ基、アリールメチルア
ミノ基、エーテル化メルカプトアミノ基又はシリルアミ
ノ基の形で又はアジド基として保護することができる。

相応するアシルアミノ基において、アシル基は例えば炭
素原子数１８個以下の有機カルボン酸のアシル基、特に
場合により例えばハロゲン若しくはアリール基で置換さ
れた低級アルカンカルボン酸、又は場合により例えばハ
ロゲン、低級アルキル基しくはニトロ基で置換された安
息香酸又は炭酸半エステルのアシル基である。この種の
アシル基は、例えば低級アルカノイル基、例えばホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基又はピバロイル基、
ハロゲン低級アルカノイル基、例えば２−ハロゲンアセ
チル基、特に２−クロロ−１２−ブロモー、２−ヨード
−１２，２，２−トリフルオロー又は２，２．２−トリ
クロロアセチル基、ベンゾイル基、場合により例えばハ
ロゲン、低級アルコキシ若しくはニトロ基で置換された
ベンゾイル基、例えばベンゾイル基、４−クロロベンゾ
イル基、４−メトキシベンゾイル基又は４−ニトロベン
ゾイル基、又は低級アルキル基の１−位で分枝している
か、又は１−位又は２−位で適当な置換基で置換された
低級アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−低級ア
ルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、１個又は２個のアリール基を有する了り−ル
メトキシカルボニル基（アリール基は、場合により例え
ば低級アルキル基、例えばｔｅｒｔ−低級アルキル基、
例えばｔａｒｔ−ブチル基、低級アルコキシ基、例えば
メトキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、例えば塩素、及
び／又はニトロ基で１個以上置換されたフェニル基であ
る）、例えばベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカル
ボニル基又はジー（４−メトキシフェニル）−メトキシ
カルボニル基、アロイルメトキシカルボニル基、例えば
フェナシルオキシカルボニル基、２−ハロゲン低級アル
コキシカルボニル基、例えば２．２．２−）リクロロエ
トキシ力ルボニル基、２−ブロモエトキシカルボニル基
又は２−ヨードエトキシカルボニル基、２−トリ低級ア
ルキルシリル低級アルコキシカルボニル基、例えば２−
トリメチルシリルエトキシカルボニル基、又はトリアリ
ールシリル低級アルコキシカルボニル基、例えば２−ト
リフェニルシリルエトキシカルボニル基である。

アリールメチルアミノ基は、例えばモノ−、ジー又は特
にトリフェニルメチルアミノ基、例えばベンジルアミノ
基、ジフェニルメチルアミノ基又はトリチルアミノ基で
ある。

エーテル化されたメルカプトアミノ基中のエーテル化メ
ルカプト基は、特に、置換アリールチオ基、例えば４−
ニトロフェニルチオ基である。

シリルアミノ基は、例えばトリ低級アルキルシリルアミ
ノ基、例えばトリメチルシリルアミノ基である。シリル
アミノ基の珪素原子は、単に２個の低級アルキル基、例
えばメチル基、及び一般式（Ｉ）の第二の分子のアミノ
基又はカルボキシ基によってＨａされていてもよい、こ
のような保護基を有する化合物は、例えばシリル化剤と
してジメチルクロロシランを用いて製造することができ
る。

好ましいアミノ保ｆｆＥ基は、炭酸半エステルのアシル
基、特に、ｔｅｒｋ−ブトキシカルボニル基、場合によ
り置換されたベンジルオキシカルボニル基、例えば４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキ
シカルボニル基、２−ハロゲン低級アルコキシカルボニ
ル基、例えば２．２．２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、トリチルアミノ基及びホルミル基である。

ヒドロキシ基は、例えばアシル基、例えばハロゲン、例
えば塩素で置換された低級アルカノイル基、２，２−ジ
クロロアセチル基、又は特に保護されたアミノ基につい
て挙げた炭酸半エステルのアシル基で保護されていてよ
い、好ましいヒドロキシ基保護基は、例えば２．２．２
−）ジクロロエトキシカルボニル基、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル
基又はトリチル基である。ヒドロキシ基は、更にトリ低
級アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基又はジ
メチル−ｎ−ブチルシリル基、更に容易に脱離しうるア
ルキル基、例えばｔｅｒｔ−低級アルキル基、例えばｔ
ａｒｔ−ブチル基、２−オキサ−又は２−チア脂肪族又
は脂環式炭化水素基、例えば１−低級アルコキシ低級ア
ルキル基又はｉ−低級アルキルチオ低級アルキル基、例
えばメトキシメチル基、１−メトキシエチル基、ｌ−エ
トキシエチル基、メチルチオメチル基、１−メチルチオ
エチル基若しくは１−エチルチオエチル基、又は５〜７
個の環原子を有する２−オキサ−又は２−チアシクロア
ルキル基、例えば２−テトラヒドロフリル基若しくは２
−テトラヒドロピラニル基、又は対応するチアＭ縁体、
及び１−フェニル低級アルキル基、例えばベンジル基、
ジフェニルメチル基若しくはトリチル基で保護されてい
てよく、前記フェニル基は例えばハロゲン、例えば塩素
、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、及び／又はニ
トロ基で置換されていてよい。

２個の隣接したヒドロキシ基を、例えば好ましくは置換
されたメチレン基、例えば低級アルキリデン、例えばイ
ソプロピリデン基、シクロアルキリデン、例えばシクロ
へキシリデン基、又はベンジリデン基で保護することも
できる。

例えばシスティン中のメルカプト基は、特に、場合によ
り置換されたアルキル基でのＳ−アルキル化、チオアセ
タール形成、Ｓ−アシル化又は非対称ジスルフィド基の
形成によって保護することができる。好ましいメルカプ
ト保護基は、例えば場合によりフェニル基が例えばメト
キシ基若しくはニトロ基で置換されたベンジル基、例え
ば４−メトキシベンジル基、場合によりフェニル基が例
えばメトキシ基で置換されたジフェニルメチル基、例え
ば４．４′−ジメトキシジフェニルメチル基、トリフェ
ニルメチル基、トリメチルシリル基、ベンジルチオメチ
ル基、テトラヒドロピラニル基、アシルアミノメチル基
、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基又は低級
アルキルアミノカルボニル基、例えばエチルアミノカル
ボニル基である。

アミド結合を製造するための縮合は、それ自体公知の方
法で、例えば“ツーベン−ワイル、メトーデン・デル・
オルガニフシエン・ヘミ−（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　
、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎＣｈｅｗｉｅ）　″、４版、１５／■巻〔ゲオルク・
チーメ・フエルラーク（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖ
ｅｒｌａｇ　）　％シュトソトガルト、１９７４年発行
〕、“ザ・ペブタイヅ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　
”　〔グロス（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ）及びマイエンホーフ
ｙ　−（Ｊ、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ　）　、ｌ　＠及
び２＠、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ
ｒｅｓｓ）、ロンドン及びニューヨーク、１９７９年／
１９８０年発行〕、又はボダンスキー（Ｍ、　Ｂｏｄａ
ｎｓｚｋｙ）著、１ブリンシブルス゛・オプ・ペブタイ
ド・シンセシス（Ｐｒｉｎｃｉｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　＠、シェプリンガーー
フェルラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ　）、
ベルリン、１９８４年発行〕に記載されているような方
法で実施することができる。

縮合は、常用の縮合剤の存在で実施することができる。

常用の縮合剤とは、例えばカルボジイミド、例えばジエ
チル−、ジプロピル−１Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−カルボジイミド又は特にジシク
ロへキシルカルボジイミド、更に適当なカルボニル化合
物、例えばカルボニルジイミダゾール、１．２−オキサ
シリウム化合物、ＶＡ　エバ２−エチル−５−フェニル
−１゜２−オキサシリウム−３１−スルホネート及び２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過
塩素酸塩、又は適当なアシルアミノ化合物、例えば２−
エトキシ−１−エトキシカルボニル−１゜２−ジヒドロ
キノリン、更に活性ホスフェート、例えばジフェニルホ
スホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド又はフェ
ニル−Ｎ−フェニルホスホルアミドクロリデートである
。

必要に応じて、有機塩基、例えば嵩張る基を有するトリ
低級アルキルアミン、例えばエチルジイソプロピルアミ
ン、又はへテロ環式塩基、例エバピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジン又は好ましくはＮ−メチルモルホリン
を添加する。

酸無水物とアミンとの縮合は、例えば無機炭酸塩、例え
ばアルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム若しくは重炭
酸カリウム（通常硫酸塩と一堵に）の存在で行うことが
できる。

縮合は、不活性極性、非プロトン性で、好ましくは無水
の溶剤又は溶剤混合物中で、例えばカルボン酸アミド、
例えばホルムアミド若しくはジメチノＧアミド、ハロゲ
ン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素若しく
はクロロベンゼン、ケトン、例えばアセトン、環状エー
テル、例えばテトラヒドロフラン、エステル、例えば酢
酸エチルエステル、又はニトリル、例えばアセトニトリ
ル又はこれらの混合物中で、場合により温度を低下又は
上昇させて、例えば約−４０℃〜約＋１００℃、好まし
くは約−１Ｏ℃〜約＋５０℃の温度範囲で、場合により
不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気下に実施する。

反応性酸誘導体をその場で形成することもでき′る０例
えば、遊離カルボキシ基を有する断片とアミノ基を有す
る補充断片との混合物を適当なジ置換カルボジイミド、
例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在で反応さ
せることによってＮ。

Ｎ゛−ジ置換アミジノエステルをその場で形成すること
もできる。更に、対応する酸及びアミノ−出発原料の混
合物をジ置換カルボジイミド、例えばジシクロへキシル
カルボジイミド、及びＮ−ヒドロキシルアミン若しくは
Ｎ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド若しくはＮ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン
酸イミドの存在で、場合により適当な塩基、例えば４−
ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン又はエ
チルジイソプロピルアミンの存在で反応させることによ
って、このような酸のアミノ−若しくはアミドエステル
をアシル化すべきアミノ成分の存在で形成することがで
きる。

法ｂ）（ケト　の°−）ニ 一般式（ｎ）の出発原料において、還元すべきケト基を
除いて官能基は場合により、方法ａ）に記載した保護基
で保護されている。

−ａ式（ＩＩ）の化合物中のケトｉの還元には、方法の
反応条件下に離れたケト基を選択的に、又は一般式（Ｉ
）の化合物中に存在するアミド基より速く還元する還元
剤が適当である。

特に、適当な硼水素化物、例えばアルカリ金属硼水素化
物、特に硼水素化す）　ＩＪウム、硼水素化リチウム若
しくは硼水素化シアン化ナトリウム、又は適当な水素化
アルミニウム、例えば嵩張る基ヲ有するアルカリ金属低
級アルコキシアルミニウムヒドリド、例えばリチウム−
トリス−ｊｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリドが挙
げられる。

還元を適当な重金属触媒、例えばラネーニッケル、白金
触媒又はパラジウム触媒の存在で水素を用いて実施する
か、又はメーヤワインーボンドルフーバーレイ　（Ｍｅ
ｅｒｗｅｉｎ−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ）法に
よりアルミニウムアルコキシド、好ましくはアルミニウ
ムー２−プロポキシド若しくは一エトキシドを用いて実
施することもできる。

還元は、化学量論的量又は適当に過剰の還元剤を用いて
不活性溶剤中で一り０℃〜溶剤の沸点、好ましくは一２
０℃〜＋１００℃の温度で、必要に応じて保護ガス、例
えば窒素若しくはアルゴン下に実施するのが好ましい、
過剰の還元剤は、特に、還元剤が溶剤、例えばプロトン
性溶剤のプロトンとも反応する場合に、必要である。

硼水素化ナトリウムを使用する場合に適当な溶剤は、極
性プロトン溶剤、例えばメタノール、エタノール又はイ
ソプロパツールであり、他の還元剤を使用する場合、方
法ａ）に挙げた極性非プロトン溶剤、例えばテトラヒド
ロフランが適当である。

方法ｃ）（有機金属化合物のイ・加）ニーｉ式（ＩＩＩ
）の出発原料において、アルデヒド基を除いて官能基は
、場合により方法ａ）に挙げた保護基で保護されている
。同様に、−１式（ＩＶ）の化合物中に存在する官能基
も保護されている。

一般式（■）の化合物において、金属基−Ｍは、例えば
−Ｌｉ又は−ＭｇＨａｌ　、例えば−ＭｇＣＩ、　−Ｍ
ｇＢｒ若しくは一？ＩｇＪである。

一般式（Ｉ［［）の化合物と一般式（■）の化合物との
反応は、常法で無水の不活性非プロトン溶剤、例えばエ
ーテル、例えばジエチルエーテル若しくはテトラヒドロ
フラン、又は炭化水素、例えばベンゼン若しくはトルエ
ン又はこれらの混合物中で、特に反応開始後に、場合に
より冷却しながら、例えば約−３０℃以下で、又は例え
ば反応混合物の沸点まで加熱しながら、場合により不活
性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で行う、この方法の
好ましい実施ｌｌＬｉ様は、一般式（ｍ）のアルデヒド
と−ａ式（ＩＶ）のリチウム化合物の過剰との反応であ
る。

付加生成物の加水分解は、Ｈ＋−イオンを生じる溶剤、
例えば水（氷−水混合物）又は希酸水溶液、例えば希Ｋ
Ｍ、例えば希硫酸水溶液、又は希薄有機酸、例えば希酢
酸水溶液を用いて行う。

一般式（Ｉ［Ｉ）の化合物の反応は、例えば対応するハ
ロゲン化物、例えば塩化物から、金属化剤、例えばマグ
ネシウム、リチウム又はｔｅｒｔ−プチルリチウムとの
反応によって得られる、その場で製造される一般式（Ｉ
Ｖ）の化合物を用いて行うこともできる。

法ｄ）（求Ｉ　　　）ニ 一般式（Ｖ）の出発原料において、官能基は場合により
方法ａ）に挙げた保護基で保護されている。

一般式（Ｖ）の化合物において、離核性脱離基Ｘは、特
に強い無機又は有機酸でエステル化されたヒドロキシ基
、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水
素酸、臭化水素酸若しくは沃化水素酸、更に硫酸、ハロ
ゲノ硫酸、例えばフルオロ硫酸、又は強い有機スルホン
酸、場合により例えばハロゲン、例えば弗素で置換され
た低級アルカンスルホン酸又は芳香族スルホン酸、例え
ば場合により低級アルキル基、例えばメチル基、ハロゲ
ン、例えば臭素及び／又はニトロ基で置換されたベンゼ
ンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、又
は窒化水素酸でエステル化されたヒドロキシ基である。

求核性の形の置換基Ｒ４を導入する試薬は、Ｒ４の定義
に応じて、ヒドロキシ基台を塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム若しくは水酸化カリウム（Ｒａ　”ＯＨ）　、アル
コール、例えばメタノール若しくはエタノール（Ｒ４−
エーテル化ヒドロキシ基）又はカルボン酸の塩、例えば
酢酸ｍ　（Ｒ４＝エステル化ヒドロキシ基）である。

反応が主として２分子求核置換（３Ｍ２）として進行す
るように反応条件を選択するのが好ましい０例えば、Ｘ
が電子雲の極在化性の高い離脱基、例えば沃素を表す一
般式（Ｖ）の化合物を極性非プロトン性溶剤、例えばア
セトン、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルスル
ホキシド又はジメチルホルムアミド中でカルボン酸の銀
塩、例えば酢酸銀と反応させることができる。ヒドロキ
シ含有塩基との反応は、場合により溶解助剤として有機
溶剤、例えばエタノール、テトラヒドロフラン又はアセ
トンを添加した水中で実施するのが好ましく、アルコー
ルとの反応はこのアルコールの過剰中で、場合により前
記極性非プロトン性溶剤の存在で実施するのが好ましい
、置換反応は、場合により温度を低下又は上昇して、例
えば約−４０℃〜約＋１００℃、好ましくは約−１０℃
〜約＋５０℃の温度範囲で、場合により不活性ガス、例
えば窒素雰囲気下に実゛施する。

法ｅ）（アミド　へのシアノ　の換）ニ一般式（Ｖｌ）
の出発原料において、官能基は場合によりａ）に挙げた
保！！基で保護されている。

一般式（夏）の化合物への一般式（Ｖｌ）の化合物の変
換は、リッター（Ｒｉｔｔｅｒ）−反応によってか、又
はカルボン酸エステルイミド塩を経て行うことができる
。

リッター反応の場合には、ニトリルを強酸、例えば８５
〜９０％の硫酸、又はポリ燐酸、弗化水素、ギ酸、三弗
化硼素又は他のルイス酸（塩化アルミニウムを除く）の
存在で、多くの場合溶剤を用いないで、又は例えば氷酢
酸中で、酸性媒体中でカルベニラムイオンを形成しうる
化合物、例えばオレフィン、例えばプロピレン、又はア
ルコール、例えばベンジルアルコールと反応させる。

リッター反応の変法においては、一般式（■）のニトリ
ルをオレフィン及び硝酸水１ｍ　（ｎ）と反応させ、有
機水銀化合物を次いで硼水素化ナトリウムで還元して一
般式（Ｉ）のＮ−置換化合物にする。

酸、好ましくは塩酸で触媒される一般式（■）のニトリ
ルへのアルコールの付加反応によつてカルボン酸エステ
ルイミドが得られ、これを約８０℃以上の温度で熱転位
させることによって一般式（Ｉ）のアミドが得られる。

ｆ　工、　シ゛−ニ 一般式（■）の出発原料において、官熊基は場合により
方法ａ）に挙げた保護基によって保護されている。

この方法の反応条件下にエポキシ基を選択的に還元する
か、又は存在するアミド基より早く還元し、充分で、で
きるだけ多量の反応生成物が一般式（Ｉ）のそれにに対
応する位置に新しく形成したヒドロキシ基を有するよう
にエポキシドを開環するような還元剤を使用することが
できる。このような選択的還元剤の例は、硼水素化リチ
ウム又はシアノ硼水素化ナトリウム／三弗化硼素エーテ
ラートである。最後に挙げた試薬を用いて、例えば、テ
トラヒドロフラン中の１モルの一般式（■）の化合物及
び過剰、例えば１．４〜３モルのシアノ硼水素化ナトリ
ウムに対して、高温で、例えば還流下に、テトラヒドロ
フラン中の三弗化硼素エーテラートＢＦ３　　・Ｏ（Ｃ
２Ｈａ　）２の溶液を添加して反応溶液のｐＨが同様に
添加した指示薬ブロムクレゾールグリーンの終点付近に
保持されるように実施することができる。硼水素化リチ
ウムを用いる還元は、エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン、１．２−ジメトキシエタン又はジエチレングリコ
ールジメチルエーテル中で室温〜還流温度で実施するの
が好ましい。

１９１重１作： ＲＩｓ　Ａｓ　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓ及びＲ６が前記
のものを表す一般式（Ｉ）の得られた化合物において、
カルボキシアミド基を置換し、遊離若しくは反応性の形
で存在するカルボキシ基をエステル化するか、又はエス
テル化されたカルボキシ基をカルボキシアミド基に変え
ることができる。

カルボキシアミド基又は他のアミノ基の置換は、例えば
アルキル化によって行う。

一般式（Ｉ）の化合物中のカルボキシアミド基をアルキ
ル化するのに適当な試薬は、例えばジアゾ化合物、例え
ばジアゾメタンである。ジアゾメタンを不活性溶剤中で
分解し、その際形成する遊離メチレンを一般式（Ｉ）の
化合物中のカルボキシアミド基と反応させる。ジアゾメ
タンの分解は、好ましくは触媒を用いて、例えば細分さ
れた貴金属、例えば銅、又は貴金属塩、例えば塩化銅（
Ｉ）若しくは硫酸１ｉｉ（ＩＩ）の存在で行う。

アルキル化剤は、更に、ドイツ連邦共和国特許出願公開
第２，３３１．１３３号公報に挙げられているアルキル
化剤、例えばハロゲン化アルキル、スルホン酸エステル
、メーヤワイン塩又は１−置換−３−アリールトリアゼ
ンであり、これを、該公報に記載されている反応条件下
にカルボキシアミド基を有する一般式（Ｉ）の化合物と
反応させることができる。

一瓜弐（Ｉ）の化合物中のカルボキシ基をエステル化す
るため、遊離酸を使用するか、又は遊離酸を方法ａ）に
挙げた反応性誘導体に変え、アルコールと反応させるか
、又は遊離酸著しくは反応性塩、例えばセシウム塩をア
ルコールの反応性誘導体と反応させることができる０例
えば、カルボン酸のセシウム塩をアルコールのハロゲニ
ドと反応させることができる。

カルボキシ基のエステル化は、カルボキシアミド基の置
換について挙げたアルキル化剤を用いて同じ反応条件下
で、例えばジアゾメタン、ハロゲン化アルキル、スルホ
ン酸エステル、メーヤワイン塩又は１−置換−３−アリ
ールトリアゼン等を用いて行うことができる。

一般式（Ｉ）の化合物中のエステル化カルボキシ基を遊
離カルボキシ基に変えるには、方法ａ）カルボキシ保護
基の脱離について記載した方法又は場合により“オルガ
ニクム（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ　）　　”１１５版（ＶＥ
Ｂ　トイチェ・フェルラーク・デル・ビンセンシャツテ
ン（Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒＷｉｓ
ｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　）　、東ベルリン１９７６年
発行〕に挙げらている反応条件によるアルカリ性加水分
解を使用することができる。

一般式（Ｉ）の化合物において、エステル化カルボキシ
基をアンモニア又は−級若しくは二級アミンを用いるア
ミツリシスによって場合により置換されたカルボキシア
ミド基に変えることができる。アミツリシスは、１オル
ガニクム （Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ　）　　”、１５版（東ベルリン
のＶＥＢＤｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒ　
Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ出版）にこのような反応
に関して挙げられている反応条件下に行うことができる
。

置換基が前記のものを表し、少なくとも１個の遊離ヒド
ロキシ基が存在し、他の官能基が場合により保護された
形で存在する一般式（Ｉ）の得られた化合物において、
遊離ヒドロキシ基、例えばヒドロキシ基Ｒ４をエーテル
化又はエステル化することができる。

このヒドロキシ基のエーテル化は、前記のアルキル化剤
を用いて同じ反応条件下で、例えばジアゾメタン、ハロ
ゲン化アルキル、スルホン酸エステル、メーヤワイン塩
、１−置換−３−アリールトリアゼン等を用いて行うこ
とができる。

遊離ヒドロキシ基のエステル化は、常用のアシル化剤及
び“オルガニクム゛に記載されている常用の反応条件を
用いて、例えば酢酸無水物を用いて行うことができる。

前記のアルキル化反応、エーテル化、エステル化等を、
最終生成物で行う代わりに、出発原料において対応して
実施することができる。

１個以上の官能基が保護されている一般式（Ｉ）の得ら
れた化合物において、それらの基、例えばカルボキシ基
、アミノ基、ヒドロキシ基及び／又はメルカプト基を自
体公知の方法で、加溶媒分解、アルコーリシス又はアシ
ドリシス、又は還元、特に水素添加分解、又は化学的還
元により、段階的又は同時に遊離させることができる。

保護基の脱離は、前記の「保護基」の部分に挙げた文献
に記載されている。

例えば、保護されたカルボキシ基、例えばｔｅｒ　ｔ−
低級アルコキシカルボニル基、２−位が有機シリル基で
置換されているか又は１−位が低級アルコキシ基若しく
は低級アルキルチオ基で置換された低級アルコキシカル
ボニル基、又は場合ニより置換されたジフェニルメトキ
シカルボニル基を、場合により求核性化合物、例えばフ
ェノール又はアニソールを添加して、例えば適当な酸、
例えばギ酸又はトリフルオロ酢酸で処理することによっ
て遊離カルボキシ基に変えることができる。場合により
置換されたベンジルオキシカルボニル基を例えば水素添
加分解、即ち、金属水素添加触媒、例えばパラジウム触
媒の存在で水素で処理することによって遊離させること
ができる。更に、適当に置換されたベンジルオキシカル
ボニル基、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル
基を還元、例えばアルカリ金属亜ニチオン酸塩、例えば
亜ニチオン酸ナトリウム又は還元性金属、例えば亜鉛又
は還元性金属塩、例えばクロム（ＩＩ）塩、例えば塩化
クロム（Ｉ［）を用いて、通常、水素放出剤（金属と一
緒に発生期の水素を生成することができる）、例えば酸
、特に適当なカルボン酸、例えば場合により例えばヒド
ロキシ基で置換されて低級アルカンカルボン酸、例えば
酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、
乳酸、マンデル酸、４−クロロマンデル酸、酒石酸、又
はアルコール又はチオールの存在で、その際好ましくは
水を添加して処理することによって遊離カルボキシ基に
変えることができる。還元性金属又は金属塩で前記のよ
うに処理することによって２−ハロゲン低級アルコキシ
カルボニル＆（場合により２−ブロモ低級アルコキシカ
ルボニル基を対応する２−ヨード低級アルコキシカルボ
ニル基に変えた後）又はアロイルメトキシカルボニル基
を遊離カルボキシ基に変えることができる。同様に、ア
コイルメトキシカルボニル基を求核性の、好ましくは塩
形成性試薬、例えばナトリウムチオフェノラート又は沃
化ナトリウムで処理することによって分解することがで
きる。２−トリ低級アルキルシリル低級アルコキシカル
ボニル基を、場合により大環状ポリエーテル（“クラウ
ンエーテル”）の存在で弗化水素酸の弗化物イオン生成
塩、例えばアルカリ金属弗化物、例えば弗化ナトリウム
又は弗化カリウムで処理するか、又は非プロトン性極性
溶剤、例えばジメチルスルホキシド又はＮ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在で有機第四級塩基の弗
化物、例えばテトラ低級アルキルアンモニウムフルオリ
ド又はトリ低級アルキルアリールアンモニウムフルオリ
ド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリド又はテ
トラプチルアンモニウムフルオリドで処理することによ
って遊離カルボキシ基に変えることができる。有機シリ
ル基、例えばトリ低級アルキルシリル基、例えばトリメ
チルシリル基でエステル化されたカルボキシ基を常法で
加溶媒分解、例えば水、アルコール又は酸、又は前記の
ような弗化物で処理することによって遊離させることが
できる。エステル化カルボキシ基を酵素で、例えばエス
テル化されたアルギニン又はリジン、例えばリジンメチ
ルエステルをトリプシンで分解させることもできる。

保護されたアミノ基を自体公知の方法で、保護基の性質
に応じて異なる方法で、好ましくは加溶媒分解又は還元
によって遊離させる。２−ハロゲン低級アルコキシカル
ボニルアミノ基（場合により２−ブロモ低級アルコキシ
カルボニルアミノ基を２−ヨード低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基に変えた後）、アロイルメトキシカルボニ
ル７ミノ基又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ基を、例えば適当なカルボン酸、例えば酢酸水溶液
、の存在で適当な還元剤、例えば亜鉛で処理することに
よって分解することができる。アロイルメトキシカルボ
ニルアミノ基を、求核性の、好ましくは塩形成性試薬、
例えばナトリウムチオフェノラートで処理することによ
って分解することもでき、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ基をアルカリ金属亜ニチオン酸塩、例え
ば亜ニチオン酸ナトリウムで処理することによって分解
することもできる。場合により置換されたジフェニルメ
トキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒ　を−低級アルコキ
シカルボニルアミノ基又は２−トリ低級アルキルシリル
低級アルコキシカルボニルアミノ基を、適当な酸、例え
ばギ酸又はトリフルオロ酢酸で処理することによって遊
離させ、場合により置換されたベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基を例えば水素添加分解、即ち適当な水素添加
触媒、例えばパラジウム触媒の存在で水素で処理するこ
とによって遊離させ、場合により置換されたトリアリー
ルメチルアミノ基又はホルミルアミノ基を、場合により
水の存在で、例えば酸、例えば鉱酸、例えば塩酸又は有
機酸、例えばギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸で処理す
ることによって遊離させ、有機シリル基で保護されたア
ミン基を例えば加水分解又はアルコーリシスによって遊
離させることもできる。２−ハロゲンアセチル基、例え
ば２−クロロアセチル基で保護されたアミノ基を、塩基
の存在てチオ尿素で処理するか、又はチオ尿素のチオレ
ート塩、例えばアルカリ金属チオレートで処理し、生じ
た場合生成物を引き続き加溶媒分解、例えばアルコーリ
シス又は加水分解によって遊離させることができる。２
−トリ低級アルキルシリル低級アルコキシカルボニル基
で保護されたアミノ基を、対応して保護されたカルボキ
シ基の遊離に関連して記載したように、弗化水素酸の弗
化物イオン生成塩で処理することによって遊離アミノ基
に変えることができる。同様に、ヘテロ原子、例えば窒
素に直接結合したシリル基、例えばトリメチルシリル基
を弗化物イオンによって脱離させることができる。

アジド基の形で保護されたアミノ基を、例えば還元、例
えば水素添加触媒、例えば酸化白金、パラジウム又はラ
ネーニッケルの存在で水素で接触水素添加するか、又は
酸、例えば酢酸の存在で亜鉛で処理することによって遊
離アミノ基に変えることができる。接触水素添加は、不
活性溶削、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レン又は水又は水と有機溶剤、例えばアルコール若しく
はジオキサンとの混合物中で約２０〜２５℃で、又は冷
却又は加熱下に実施するのが好ましい。

適当なアシル基、有機シリル基又は場合により置換され
たｌ−フェニル低級アルキル基で保護され−たヒドロキ
シ基又はメルカプト基を、対応して保護されたアミノ基
と同様にして遊離させる。２゜２−ジクロロアセチル基
で保護されたヒドロキシ基又はメルカプト基を、例えば
塩基性加水分解によって遊離させ、ｔａｒｔ−低級アル
キル基又は２−オキサ−若しくは２−チア−脂肪族或い
は脂環式炭化水素基で保護されたヒドロキシ基又はメル
カプト基を、例えばｉ！酸又は強カルボン酸、例えばト
リフルオロ酢酸で処理することにより遊離させる。２個
のヒドロキシ基が一緒に、好ましくは置換されたメチレ
ン基、例えば低級アルキリデン基、例えばイソプロピリ
デン基、シクロアルキリデン基、例えばシクロヘキシリ
デン基又はベンジリデン基で保護されている基を、特に
鉱酸又は強有機酸の存在で、酸性加溶媒分解によって遊
離させることができる。

塩形成基を有する一般式（Ｉ）の化合物の塩を自体公知
の方法で製造することができる。酸性基を有する一般式
（Ｉ）の化合物の塩を、例えば金態化合物、例えば適当
な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチル
ヘキサン酸のナトリウム塩、又は有機アルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウム、又
はアンモニア又はを機アミンで処理することによって形
成することができ、その際化学量論的量又は小過剰の塩
形成剤を使用するのが好ましい、一般式（Ｉ）の化合物
の酸付加塩は、常法で、例えば酸又は適当なアニオン交
換試薬で処理することによって得られる０例えば遊離カ
ルボキシ基及び遊離アミノ基を含む一般式（Ｉ）の化合
物の分子内塩は、例えば、酸付゛加塩のような塩を例え
ば弱塩基で等電点に中和するか又はイオン交換体で処理
することによって形成することができる。

塩を常法で遊雇化合物に変えることができる。

即ち、金属塩及びアンモニウム塩を例えば適当な酸で処
理することにより、また酸付加塩を例えば適当な塩基試
薬で処理することにより遊離化合物に変えることができ
る。

立体異性体混合物、特にジアステレオイソマー混合物を
自体公知の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィー
等によって個々の異性体に分離することができる。

ラセミ体を自体公知の方法で、例えば光学対掌体をジア
ステレオイソマーに変えた後、例えば光学活性酸又は塩
基と反応させることによって分割することができる。

−ａ式（Ｉ）の化合物中の個々のキラリティ中心、例え
ばＣＨ−Ｒ４のＣ−原子のところで配置を逆にすること
ができる０例えば、ヒドロキシ基を離脱基Ｘに変え、置
換基Ｒ４を導入する試薬と反応させた後、方法ｄ）によ
り二分子求核性置換によりＣＨ−Ｒａの炭素原子のとこ
ろの配置を逆にすることができる。

本発明は、更に、任意の工程で中間生成物として得られ
る化合物から出発し、不足の工程を実施するか、又は操
作を任意の工程で中断するか、又は本発明方法によって
得られる化合物を操作条件下に製造し、その場で更に処
理する実ｙＥＢ様に関する。

医薬製剤： 本発明の薬学的に使用しうる化合物は、例えば、有効量
の有効成分を著量の無機又はを機の固体又は液体で、医
薬に許容しうる賦形剤と一緒に又は混合物として含む医
薬製剤の製造に使用することができる。

本発明による医薬製剤は、温血動物（人間及び動物）に
腸管内、例えば鼻内、直腸内若しくは経口投与、又は腸
管外、例えば筋肉内若しくは静脈内投与する製剤であっ
て、有効量の有効成分を単独で、又は著量の医薬に許容
しうる賦形剤と一緒に含む、有効成分の投与量は、温血
動物の種、体重、年齢及び個人の状態、治療すべき病気
並びに投与方法に左右される。

体重約７０に＋ｒの温血動物、例えば人間に投与する投
与量は、１人１日・当たり約３■及び約３ｇ、好ましく
は約１０ｍｇ〜約１ｇ、例えば約３００■であり、これ
を、例えば同量ずつの好ましくは１〜３回分に分ける。

子供には、通常、成人の半量を投与する。

新規医薬製剤は、有効成分を約１〜９５％、好ましくは
約２０％〜９０％含む０本発明による医薬製剤は、例え
ば、単位投与製剤の形、例えばアンプル剤、バイアル剤
、生荊、糖衣錠、錠剤又はカプセル剤であってよい。

本発明による医薬製剤は、自体公知の方法、例えば常用
の溶解、凍結乾燥、混合、造粒又は糖衣掛は法によって
製造される。

有効成分の溶液、更に、懸濁液及び特に等張水性溶液又
はＱ濁液を使用するのが好ましく、その際例えば、を効
成分を単独又は賦形剤、例えばマンニットともに含む凍
結乾燥製剤の場合、溶液又は懸濁液を使用前に製造する
ことができる。医薬製剤は滅菌されていてもよく、及び
／又は助剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤及び／又
は乳化剤、熔解助剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤を
含んでいてもよくへ自体公知の方法で、例えば常用の溶
解又は凍結乾燥法により製造することができる。前記の
溶液又は懸濁液は粘度上昇性物質、例えばナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はゼラチン
を含んでいてもよい。

油中の懸濁液は、油性成分として注射用に常用の植物油
、合成油又は半合酸油を含む、油としては、特に、酸成
分として炭素原子数８〜２２個、特に１２〜２２個の長
鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチ
ン酸、ペンタデシル酸、バルミチン酸、マルガリン酸、
ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸又は対応する不飽
和酸、例えば油酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジ
ン酸又はリノール酸を含む液状脂肪酸エステルが挙げら
れる。この脂肪酸エステルのアルコール成分は、最高６
個の炭素原子を含み、１価又は多価、例えば１価、２価
又は３価のアルコール、例えばメタノール、エタノール
、プロパツール、ブタノール若しくはペンタノール又は
その異性体、殊にグリコール又はグリセリンである。従
って、脂肪酸エステルとしては、例えばオレイン酸エチ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、バルミチン酸イソプロ
ピル、１ラブラフイル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）　Ｍ　２７
３５″（パリのＧａｔｔｅ−ｆｏｓｓｅ社製のポリオキ
シエチレングリセリントリオレエート）、′ミグリオー
ル（Ｍｙｇｌｙｏｌ　）　　８１２”　〔西ドイツ・ジ
イソテン／ルールのヘミソシｊ−’ウェルケ（Ｃｈｅｍ
ｉｓｃｈｅ　’ｄｅｒｋｅ　）社の炭素原子数８〜１２
の鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、特に植物油、
例えば綿実油、マンデル油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴ
マ油、大豆油及び特に落花生油が挙げられる。

注射剤の製造は、常法で滅菌条件下に行われ、アンプル
又はバイアルへの充填並びに容器の閉鎖も同様に常法で
行われる。

経口投与する医薬製剤は、有効成分を固体賦形剤と混合
し、得られた混合物を場合により造粒し、混合物又は顆
粒を必要に応じて適当な助剤の添加後に錠剤又は糖衣錠
核に加工することによって得られる。その際、有効成分
を計量して放出又は拡散させるプラスチック担体中に錠
剤又は糖衣錠槙を埋め込むことができる。

適当な賦形剤は、特に、充填剤、例えば）１例えば乳糖
、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース調
Ｍ物及び／又はＨｆ１．カルシウム、例えばＨｅＲ三カ
ルシウム若しくはｆＡ酸水素カルシウム、更に結合剤、
例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉又はバレイ
ショ澱粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又は
ポリビニルピロリドン、及び／又は必要に応じて、崩壊
剤、例えば前記の澱粉、更にカルボキシメチル澱粉、網
状化ポリビニルピロリドン、′寒天、アルギン酸若しく
はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。助剤は
、特に、流動調整剤及び滑沢剤、例えば珪酸、タルク、
ステアリン酸若しくはその塩、例えばステアリン酸マグ
ネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又は
ポリエチレングリコールである。糖衣錠核には、適当な
、場合により胃液抵抗性コーティングを施し、その際、
殊に、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チ
タンを含む濃厚糖溶液、適当な有機溶剤若しくは溶剤混
合物中のラッカー溶液、又は胃液抵抗性コーティングを
ｔＡ製するため、適当なセルロース調製物、例えばエチ
ルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートを使用する０錠剤又は糖衣錠コー
ティングには、例えば有効成分の異なる投与量を同定又
は指示するため、染料又は顔料を添加することができる
。

■主工豆： 新規出発原料及び／又は中間体並びにそれらの製造方法
は、同様に本発明の対象である。好ましいとして挙げた
化合物に達するような出発原料を使用し、反応条件を選
択するのが好ましい。

方法ａ）を実施するための出発原料は、それ自体公知の
方法で、例えば該当するアミノ酸から前記の方法ａ）と
同様に縮合させることによって製造することができる。

例えば、一般式（澹）： 〔式中Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は一般式（Ｉ）の下に挙げた
定義を有する〕の化合物は、一般式（ＩＸ）：ＺＩ　Ｈ
Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｈ（ＩＸ ）ル３ 〔式中Ｒ３は前記のものを表し、ＺＩ　はアミノ保護基
を表す〕の化合物を硫黄−イリド−化合物を。

用いて一般式（Ｘ）； 〔式中Ｒ３及びＺＩ　は前記のものを表す〕のエポキシ
ドに変え、場合により異性体を分離した後、得られた一
般式（Ｘ）の化合物を離技性離脱基Ｘを導入する試薬と
反応させ、得られた一般式（）： 〔式中Ｒ３及びＺＩ　は前記のものを表し、Ｘは離技性
離脱基を表す〕の化合物を一般式（ＸＩ）：Ｒａ　−（
Ｃ＝Ｏ）−Ｒｈ　　　　　　（ＸＩＩ）〔式中基Ｒａ及
びＲｂはそれぞれ独立に水素、低級アルキル基、了り−
ル基又はアリール低級アルキル基を表すか、又はＲａ及
びＲｂは一緒に場合により架橋された炭素原子数４〜１
２のアルキリデン基を表す〕のカルボニル化合物又はこ
れラノカルボニル化合物の反応性誘導体と酸性試薬の存
在で反応させ、得られた一般式（ＸＩ［Ｉ）　　：〔置
換基は前記のものを表す〕の化合物を一般式％式％： 〔式中Ｒ５は一般式Ｎ）の下に挙げた定義を有し、Ｚ２
はカッレボキシ保護基を表し、Ｙ＋は陽イオン、例えば
アルカリ金属イオン、例えばナトリウムイオン又は好ま
しくはリチウムイオンを表す〕のカルボン酸エステル塩
と反応させ、得られた一般式（ＸＶ）： 〔式中置換基は前記の定義を有する〕の化合物中のカル
ボキシ保護基Ｚ２を脱離させ、及び／又は得られた異性
体混合物を個々の異性体に分離し、得られた遊離カルボ
キシ基を有する化合物（Ｚ２−Ｈ）をアミンＲε−Ｈで
アミド化し、得られた一般式（ＸＶＩ）　　： 以下ぶ白 〔式中置換基は前記の定義を有する〕の化合物中の環を
適当な加溶媒分解試薬で開゛環させ、場合により保護基
Ｚ＋を脱離させることによって製造することができる。

この方法は、欧州特許出願第１４３７４６号明細書に記
載されている方法と同様にして実施される。

一般式（ＶＩＩＩ）の中間生成物を製造するすべての反
応順序をその場で行うか又は個々の或いはすべての工程
により得られた予備生成物を単離した後に行うことがで
きる。

一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば、一般式（Ｘ■）： 〔式中置換基は前記のものを表し、場合により変形され
たカルボキシ基を除いて遊離官能基は場合により保護さ
れた形で存在する〕のカルボン酸又はその適当な官能性
誘導体をＲ３及びＲ６が前記のものを表し、Ｍが金属基
、例えば−Ｌｉ、−ＭｇＨａｌ　、例えば−ＭｇＣ１、
−ＭｇＢｒ又は−ＭｇＪを表す一般式（Ｖｌ）の有機金
属化合物と反応させ、形成する付加生成物を加溶媒分解
することによって得られる。

一般式（ＸＶＩ［）のカルボン酸の適当な官能性誘導体
は、例えばカルボン酸の対応するリチウム塩、カルボン
酸ハロゲン化物、例えばカルボン酸クロリド、無水物、
例えば対称カルボン酸無水物若しくは立体障害を有する
カルボン酸、例えばピバリン酸との混成カルボン酸無水
物、又はチオエステル、例えば２−ピリジルチオエステ
ルである。

一般式（Ｘ■）のカルボン酸又はその適当な官能性誘導
体と一般式（ＩＶ）の化合物との反応は、常法で、例え
ば方法Ｃ）に記載した反応条件で、しかし場合により冷
却しながら、例えば約−５０℃〜約０℃の温度で行う、
この方法の好ましい実ａ；態様では１．一般式（Ｘ■）
のカルボン酸の２−ピリジルチオエステルを一般式（Ｉ
Ｖ）のブロモマグネシウム化合物と反応させる。

一般式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自体公知の方法で、
例えば、置換基が前記のものを表し、遊離官能基が場合
により保護された形で存在する一般式（Ｘ■）の化合物
中のカルボキシ基をそれ自体公知の方法で、例えば対応
するメチル−若しくはエチルエステル、イミダゾリド又
はＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを経てアルデヒド官
能基に還元することによつて製造することもできる。

一般式（ＩＶ）の化合物は、例えば一般式（ＸＶｆ）　
　： の公知ハロゲン化物又はそれ自体公知の方法で製造しう
るハロゲン化物、例えば塩化物を金属化剤、例えばマグ
ネシウム、リチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムと反
応させること１によって製造することができる。

一般式（Ｖ）の化合物は、例えば一般式（ＩＩＩ）のア
ルデヒドを一般式（ＩＶ）の有機金属化合物と方法Ｃ）
により反応させ、形成した一般式（Ｉ）のヒドロキシ化
合物を、場合により異性体を分離した後、Ｘの定義に強
い有機又は無機酸で、例えば対応するジオールから一般
式（ＸＩ）の化合物を製造するため上記したようにして
エステル化することによって製造される。

−ＩＧ式（ＶＩ）のニトリルは、例えば、一般式（ＸＩ
）　： 〔式中ＷｌｔＡ基は前記のものを表す〕の化合物をシア
ン化水素酸の塩と反応させることによって製造すること
ができる。

シアン化水素酸の適当な塩は、選択した不活性溶剤中に
、反応を行うのに充分に可溶性であるべきである。この
ような塩は、例えばこのような塩は、例えばシアン化ア
ンモニウム、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の
シアン化物、例えばシアン化ナトリウム若しくはシアン
化カリウム、又は遷移金属シアン化物、例えばシアン化
銅である。後者は、アルカリ金属シアン化物に比べて塩
基性が低い点で特に適当である。

使用したシアン化物及び溶剤の種類に応じて、異性体で
あるニトリル形とイソニトリル形との間に平衡が設定さ
れる０例えば、金属陽イオンが銅のそれより低い原子量
を有する金属シアン化物との反応を行う場合には、ニト
リル形を形成するのが好ましい。

適当な不活性溶剤は、特に極性の非プロトン性溶剤、例
えばカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド若
しくはジメチルアセトアミド、ニトリル、例えばアセト
ニトリル若しくはプロピオニトリル、又はジ低級アルキ
ルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシドである。

反応は、室温で、温度を低下又は上昇させて、例えば約
−４０℃〜約＋１００℃、好ましくは約＝１０℃〜約＋
５０℃の温度範囲で、必要に応じて、不活性ガス、例え
ば窒素雰囲気中で行う。

−Ｃ式（■）のエポキシドは、例えば一般式（ＩＸ）の
化合物を一般式（ＸＸ）： Ｃ 〔式中ＲＣは場合により置換された炭化水素基を表し、
Ｒ５は前記のものを表し、Ｚ２はカルボキシ保護基を表
す〕のホスホラニリデン化合物と反応させ、得られた一
般式（ＸＸＩ）： の化合物を、ペルオクソ基含有酸化剤を用いてエポキシ
ドに変え、得られた化合物中の保ＮａＺ＋及びＺ２を脱
離させ、これを基Ｒ１−Ａ−及びＲ６で任意の反応工程
順序で置換することによって製造される。

Ｒｃはフェニル基であるのが好ましい、一般式（ＩＸ）
の化合物と一般式（ＸＸ）のホスホラニリデン化合物と
の反応は、ビソティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応について公
知の、例えば“オルガニクム”に記載されている反応条
件下に行う、その際得られた一般式（ＸＸＩ）のオレフ
ィンを、場合によりその場で酸化剤、例えば過酢酸又は
ｍ−クロロ過安息香酸と反応させる。保護基Ｚ１及びＺ
２の脱離並びに基Ｒ１−Ａ−若しくはＲｅの導入につい
ては、既に、方法ａ）に記載した。

下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、
本発明あ範囲を限定するものではない。

温度は、摂氏で示す、Ｒｆ値は、シリカゲル薄層プレー
トで下記の溶削系で測定したものである二Ｎ１　クロロ
ホルム／メタノール　　　　９：ＩＮ２　クロロホルム
／メタノール　　　１９：ＩＮ３　酢酸エステル／ｎ−
ヘキサン　　　１：ＩＮ４　酢酸エステル／ｎ−ヘキサ
ン　　　１：４Ｎ５　酢酸エステル／ｎ−ヘキサン　　
　１：９Ｎ６　塩化メチレン／エーテル　　　　　４：
ＩＮ７　塩化メチレン／エーテル　　　　　１：１Ｎ８
　塩化メチレン／メタノール　　　　９：ＩＮ９　゛塩
化メチレン／メタノール　　　　６：ｌＮｌ０　　塩化
メチレン／メタノール　　２０：ｌＮｉ１　　塩化メチ
レン／メタノール　　１ｏ：ｌＮｌ２　　塩化メチレン
／メタノール　　　５：ｌＮ１３　　酢酸エステル／ｎ
−ヘキサン　　４：ｌＮ１４　　酢酸エステル／ｎ−ヘ
キサン　　２：ｌＮ１３　　酢酸エステル／ｎ−ヘキサ
ン　　ｌ：２Ｎ１６　　塩化メチレン／メタノール／水
３００：１０：ｌ Ｎ１７　　酢酸エステル／ｎ−ヘキサン　　１：６Ｎ１
８　　酢酸エステル／メタノール　　　１：ＩＮ　ｌ　
９　　酢酸エステル／メタノール　　　４：ｌＮ２Ｏ塩
化メチレン／メタノール　　　３：ｌＮ２１　　塩化メ
チレン／メタノール　　　４：ＩＮ　２２　　塩化メチ
レン／メタノール／水４０：１０：Ｉ Ｂ１　　クロロホルム／メタノール／ｌｙｘアンモニア
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０：１０：１
以下ぶ白 Ｂ２　　クロロホルム／メタノール／濃アンモニア　　
　　　　　　　　　　　　　３５０：５０：ＩＢ３　　
塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　　　　　　
　　　　　　　　１０００：５０：ＩＢ４　　塩化メチ
レン／メタノール／濃アンモニア　　　　　　　　　　
　　　　　３５０：５０：ＩＢ５　　１化メチレン／メ
タノール／濃アンモニア　　　　　　　　　　　　　　
　１４０：１０：ＩＢ６　　塩化メチレン／メタノール
／濃アンモニア　　　　　　　　　　　　　　　　１０
５：５０：ＩＢ７　　塩化メチレン／メタノール／濃ア
ンモニア　　　　　　　　　　　　　　　　　９０：Ｉ
Ｑ：ＩＢ８　　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニ
ア　　　　　　　　　　　　　　　　　８０：１０：Ｉ
Ｂ９　　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　　
　　　　　　　　　　　　　　　６５：１０：ＩＢＩＯ
塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０：１０：ｌＢ１１　　塩化
メチレン／メタノール／濃アンモニア　　　　　　　　
　　　　　　　　　４０＝１０：１Ｂ１２　　塩化メチ
レン／メタノール／濃アンモニア　　　　　　　　　　
　　　　　　　　４０　　：　　２５　　：　　ｌＢ１
３　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　３０：１０：ｌＢ１４
　　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２５：１０：ｌＢ１５
　　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２０：５：ｌＢ１６　　
塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０：１０：ｌＢ１７　　酢
酸エステル／ピリジン／氷酢酸／水６２：２１：６：１
１ Ｂ１８　　ｎ−ブタノール／ピリジン／氷酢酸／水３８
：２４：８：３０ Ｂ１９　　ピリジン／ｎ−ブタノール／ｎ−アミルアル
コール／メチルエチルケトン／氷酢酸／ギ酸／水 ２５：２０：１５：１０：３：３：２５Ｂ２０　　ｎ−
ブタノール／ピリジン／ギ酸／水４２：２４：４：２０ Ｂ２１　　ｎ−ブタノール／ピリジン／氷酢酸／水４２
　：　２４　：　４　；　３０ Ｂ２２　　ｎ−ブタノール／ピリジン／ギ酸／水４４　
：　２４　：　２　：　２０ Ｂ２３　　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　
　　　　　　　　　　　　　　　７００：５０：ｌＢ２
４　　塩化メチレン／メタノール／ａアンモニア　　　
　　　　　　　　　　　　　　　６０　　：　１０：ｌ
Ｂ２５　　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　
　　　　　　　　　　　　　　　３７０：３０：ｌＢ２
６　　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　　　
　　　　　　　　　　　　　３００：１０：ｌＢ２７　
　塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　　　　　
　　　　　　　　　　　　　７０：１０：ＩＢ２Ｂ　　
塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア　　　　　　
　　　　　　　　　８００：５０：ｌＢ２９　　塩化メ
チレン／メタノール／１アンモニア　　　　　　　　　
　　　、　　　　　５００：５０：ｌＢ５０　　塩化メ
チレン／メタノール／１アンモニア　　　　　　　　　
　　　　　　　７５０：５０：１Ｂ３１　　塩化メチレ
ン／メタノール／濃アンモニア　　　　　　　　　　　
　　　　　２００：１０：ｌＢ５２　塩化メチレン／メ
タノール／濃アンモニア　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５：３：ｌＢ５３　　塩化メチレン／メ
タノール／濃アンモニア　　　　　　　　　　　　　　
　　　１００：１０：ＩＳｌ　　酢酸エステル／ピリジ
ン／氷酢酸／水６２：２１：６：１１ Ｂ２　　酢酸エステル／メタノール／氷酢酸／水６７：
１０：１２：２３ Ｂ３　　クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸３００
：１０８：２０：２ Ｂ４　　クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸１５０
：５４：１０：Ｉ Ｂ５　　クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸１４０
：８０：２０：Ｉ Ｂ６　　クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸１８０
：２０：２：Ｉ Ｓ７　　クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸１１０
：９４：２６：１ Ｂ８　　クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸８０　
：　２０　：　３　：　３ Ｂ９　　クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸７０：
３０：３：３ ５１０　　塩化メチレン／メタノール／水／氷酢酸７５
０：２７０：５０：５ ＳｌＩ　　ｎ−ブタノール／氷酢酸／水６７　：　１０
　：　２３ ３１２　　塩化メチレン／メタノール／水／氷酢酸１６
０：３０：３：９ Ｓ１３　　酢酸エステル／ｎ−ヘキサン／氷酢酸４０：
６０：１ 例えば、記号“Ｒｆ　　（Ｎｌ）”は、Ｒ−ｆ値を系Ｎ
１で測定したことを意味する。溶剤相互の量比は容量比
で示す。

フラッシュクロマトグラフィー及び中圧クロマトグラフ
ィーにおける流動剤系を示すため、同じ記号を使用する
。

アミノ酸及びアミノ酸誘導体に関する省略記号は、下記
のとおりである： １（−Ａｌａ−ＯＨＬ−アラニン ）１−Ａｒｇ−ＯＨＬ−アルギニン Ｈ−Ｃｈａ−ＯＨＬ−シクロへキシルアラニン１ｌ−Ｇ
ｌｎ−ＯＨＬ−グタルミン Ｈ−Ｇ　Ｉ　ｕ　−Ｏｆｔ　　　　Ｌ−グルタミン酸）
１−Ｇｌｕ　（ＯＲ＋ｏＯ）１　　側を頁のカルボン酸
官能基が基Ｒでエステル化されたし一グル タミン酸 Ｈ−Ｇｕｙ−０）１　　　　グリシン Ｉｆ−Ｈｉｓ−ＯＨＬ−ヒスチジン ）１−１１ｅ−０）Ｉ　　　　Ｌ−イソロイシンＨ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨＬ−ロイシン Ｈ−Ｌｙｓ−ＯＨＬ−リジン ＩＩ−Ｌｙｓ　（Ｒ＋ｏＯＨ側鎖のアミノ官能基が基Ｒ
で置換されているＬ−リジン Ｈ−Ｎｌｅ−０）Ｉ　　　　　Ｌ−ノルロイシン、　（
Ｓ）　−α−アミノ酸ヘキサン酸 Ｈ−Ｏｒｎ−ＯＨＬ−オルニチン、（Ｓ）−α。

δ−吉草酸 ｒＩ−Ｏｒｎ　（Ｒ）−ＯＨ側鎖のアミノ官能基がｉＲ
で置換されているし一オルニチン Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨＬ−フェニルアラニンＨ（Ｎ−メチル
−Ｐｈｅ）−ＯＨＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン Ｈ−Ｖａｌ−０）Ｉ　　　　Ｌ−バリン−ＯＨの代わり
に〜！ＪＨｔ：Ｃ−末端（カルボン酸）アミド −０）ｌの代わりに−ＯＭｅ：Ｃ−末端（カルボン酸）
メチルエステル −ＯＨの代わりに−ＮＨＭｅ：Ｃ−末端（カルボン酸ア
ミド 記号−Ｌｅｕ　−Ｖａ　ｌ−で示す断片は、（２Ｓ、４
５゜５３）−５−アミノ−２−イソプロピル−４−ヒド
ロキシ−７−メチルオクタン酸の２価の基を表し、下記
の式を有する： 以下余白 記号−Ｌｅｕ　−Ｖａ　ｌ−で示すフラグメント（断片
）は、−Ｌｅｕ　−Ｖａｌ−の断　片から、ＮＨ及びＯ
Ｈをイソプロピリデン基によって架橋することによって
ｍ’ｌｌ−され、下記の式を臂する： 記号−Ｃｈａ　−Ｖａｌ−で示す断片は、（２Ｓ、４Ｓ
。

５Ｓ）−５−アミノ−６−シクロへキシル−２−イソプ
ロピル−４−ヒドロキシヘキサン酸を表し、下記の式を
有する： 記号−Ｃｈａ−Ｖａｌ−で示す断片は、−Ｃｈａ　−Ｖ
ａｌ−の断片から、ＮＨ及びＯＨをイソプロピリデン基
によって架橋することによって＝ｉされる。

記号−Ｇｌｙ　（Ｒｓ　）　−Ｇｌｙ　　（Ｒｓ　）−
で示す断片は、２位又は５位の炭素原子のところに°（
Ｒ）−又は（Ｓ）−配置を有する２−Ｒｓ　−４（Ｓ）
　−ヒドロキシ−５−アミノ−５−Ｒｓペンタン酸の２
価の基を表し、下記の式を有する。

記号−Ｇｌｙ　（Ｒ３）　”Ｇｌｙ　　（Ｒｓ　）−で
示す断片は、−Ｇａｙ　（Ｒ３）　−Ｇｌｙ　　（Ｒｓ
　）−の断片から、ＮＨ及びＯＨをイソプロピリデン基
によって架橋することによって誘４される。

その他の記号： Ａｃ　　＝アセチル ＢＯＣ＝　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＤＣＣＩ＝ジ
シクロへキシルカルボジイミドＤＣ）ｌ　＝ジシクロヘ
キシル尿素 ＤＭＦ　＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールｂ、ｐ、
　＝沸点 ｍ、ρ、＝融点 Ｔ）ＩＦ−テトラヒドロフラン Ｚ　＝ベンジルオキシカルボニル （実施例） Ｎ−（キノリル−２−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン５４■、Ｈ−Ｌｅｕ　−Ｖａｌ−ＮＨＭｅ　４１　
ｔｒｘｒ及びＨＯＢｔ　２６　Ｎ　（Ｆｌｕｋａ　ｐｕ
ｒｕｍ　、水１１〜１３％を含む〕を０ＭＦ２．５１１
１中で０℃に冷却する。ＤＣＣＩ４５■を添加した後、
水冷下に１５時間、次いで室温で２日撹拌する。結晶性
ＤＣＨを吸引口過し、口演を高度真空下に濃縮する。残
渣をメタノール／水／氷酢酸（９４：　３　：　３）の
混合物中で６０℃で３０分攪拌し、次いで濃縮する。残
渣をフランシェクロマトグラフィーで分離すも（シリカ
ゲル６０３５ｇ、４０〜６３μｍ、溶離剤系Ｎｌ０）、
生成物を含むフラクションを蒸発により濃縮する。高度
真空中で乾燥した後、標題の化合物が淡帯黄色粉末とし
て得られる。Ｒｆ（Ｎ１０）−０，３３、Ｒｆ　　（Ｎ
１３）−０，０８出発原料Ｈ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−ＮＨＭ
ｅは、下記の反応式により製造することができる。

以下余白 （Ｓ、Ｓ、Ｓ−異性体：　ｚ−Ｌｅｕ　−Ｖａｌ−ＯＨ
）／＜ （ｚ−Ｌｅｕ　−Ｖａｔ−ＮＨＭｃ） ａ）水素化ナトリウム分散液（油中５５％）８、７５　
ｇを乾燥したスルホン化フラスコ中でアルゴン下に石油
エーテル（沸点４０〜６０℃）８５■ｌ中で３回攪拌し
、次いでその都度溶剤をデカントすることによって油を
分離する。高度真空中で乾燥した後、灰色粉末が得られ
る。この粉末にジメチルスルホキシド キソニウムヨーシト と、その際温度は約４０℃に上昇する．灰色懸濁液を室
温で１時間攪拌し、次いで１０℃で５０分かけてＤＭＳ
Ｏｌ　８　０ｏ＋１中（７）　（Ｓ）　−２　−＜ン’
；ルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタナール
（ＸＸｎ）ＣＩＪ造：へルベティ力・、ヒミカ・アクタ
（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ）　
６　６　巻４　５　０（Ｉ９８３））４３．４ｇの溶液
を加える．黄色懸濁液を１０℃で１５分、次いで室温で
１．５時間攪拌する．帯黄色混濁液を５００ｇの氷上に
注ぐ。

水溶液をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、蒸発により濃縮する．油性
残渣を２電のシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより塩化メチレン／ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチルエステル（５：　１０　：　３）の混
合物を用いて分離する。

生成物を含むフラクションを合し、蒸発により濃縮し、
高度真空中で乾燥する。エポキシドＣＸＸｍ）（ジアス
テレオマー混合物、約３：１）が淡帯黄色油として得ら
れる。Ｒｆ　　（Ｂｌ）−０，５７；Ｒｒ　　（Ｎ４）
　−０，１６ｂ）化合物（ＸＸＤＩ）３３．８ｇをア七
ト二トリル２５５ｍ１中に取り、得られた溶液を０℃に
冷却する。沃化ナトリウム１９．２４　ｇを添加した後
、０℃で３０分間にトリメチルクロロシラン１６．２７
ｍｌ添加する。混合物を０〜３℃で４０分攪拌し、次い
で氷冷水２５０ａ＋１上に注ぐ、水性混合物をエーテル
で抽出し、有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発により濃縮した後、所望のアルコー
ルＣＸＸＮ）及び対応するトリメチルシリルエーテル（
両方のジアステレオマー混合物）の油性混合物が得られ
る。遊離アルコールをフラッシュクロマトグラフィーに
より分離する（シリカゲル６０２ｋｓｒ、４０〜６３μ
ｍ、流動剤Ｎ４）、生成物を含む、合したフラクション
を蒸発により濃縮した後、アルコール（Ｘ　Ｘ　ＩＶ）
が油として得られる。トリメチルシリルエーテルを含む
フラクションを合し、蒸発により濃縮した後、ＴＨＦ中
に残渣を取り、水中のテトラフ゛チルアンモニウムフル
オリド２．６７　ｇの？ｇ液を加え、こうして得られた
混合物を室温で３日間攪拌する０次いで、溶液を水とエ
ーテルとの間で振出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。高度真空中
で乾燥した後、更に化合物（ＸＸｒＶ）のジアステレオ
マー混合物が油として得られる１合計量のジアステレオ
マー混合物（ＸＸＩＶ）を更に精製するため中圧クロマ
トグラフィーにより２つの部分に分離する〔リクロプレ
プ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）　　（商標）Ｓｉ６０１．
４ｋｇ、　２５〜４０　ｕｎ、溶離剤：酢酸エチルエス
テル／ｎ−へキサン（Ｉ：　８）　、約２２０ｍ１のフ
ラクシッン〕０石油エーテル（沸点４０〜６０℃）から
結晶させることにより、粗製物質及び混合フラクシヨン
からより極性の強い成分を部分的に冨化しろことができ
る（＠点１０４〜１０６℃）、２種のジアステレオマー
が約３：１の割合で生ずる。極性の低い方の油性成分は
、所望の化合物 （ＸＸＩＶ）である、　Ｒｆ　（Ｎ４）　−０，１６；
Ｒｆ（Ｂ１）雪０．５４ Ｃ）化合物（ＸＸｒＶ）６６．６ｇ及びｐ−トルエンス
ルホン酸１水化物１．６２ｇを２．２−ジメトキシプロ
パン１５００■ｌ中で還流下に３時間加熱する。室温に
冷却した後、混合物をエーテル１０００＋１及び飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液５００ｍ１との間で振出する。

有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
により濃縮する。

半結晶性粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル６０　２ｋｇ、　４０〜６３　ｕｎＳ溶離剤
Ｎ１７、約４００＋ｓｌまでのフラクション）により精
製する０合した生成物含有フラクションを蒸発により濃
縮することにより、化合物（ＸＸＶ）が淡帯黄色結晶と
して得られる。Ｒｆ　　（Ｎ４）−０，４８、Ｒｆ　　
（Ｎ５）　−０，２６ｄ）ジイソプロピルアミン１０．
８２ｍ１を無水テトラヒドロフラン１００ｍ１中にアル
ゴン下に溶解させ、０℃に冷却する０次いで、混合物に
０〜５℃で２０分間にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の１．６Ｍ？Ｗ液を滴加し、１５分攪拌する０次に、−
７０℃〜−７５℃でイソ吉草酸メチルエステル１０．１
ｍｌを滴加し、混合物を一７５℃で１．５時間攪拌する
。−ＳＯ℃〜−７５℃で攪拌しながら、ヘキサメチル燐
酸トリアミド１９０ｍ１を滴加する。

生ずる？Ａ濁液を１０分間攪拌し、最後に、−７０℃〜
−７５℃で５分間にテトラヒドロフラン５０醜１中の化
合物（ＸＸＶ）３０．０ｇの溶液を滴加する０反応混合
物を室温で２．５時間攪拌し、最後に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液４５０＊１と氷５００ｇとの混合物上に注ぐ
、水相をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。蒸発により濃縮した後、化合
物（ＸＸＶ’ｌ）のジアステレオマー混合物が黄色油と
して得られる。

Ｒｆ　　（Ｎ５）＝０．２０　　；Ｒｆ　　（Ｎ４）＝
０．４０（極性の低い方の成分に関する数値） ｅ）カリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシド１０．７　ｇにエ
ーテル８０ｍ１中で約５℃で水１．０７＋ｍｌを加える
。白色懸濁液を水浴中で１０分攪拌し、次いでエーテル
８０ｍ１中の化合物（ＸＸＶＩ）　　（ジアステレオマ
ー混合物）１０．０ｇを加え、その際温度を１０℃以下
に保持する０反応混合物を室温で１８時間攪拌し、最後
に飽和塩化アンモニウム水溶液１６００ｍ１上に注ぐ、
水相をエーテルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発によ
り濃縮する。油性ｆｆ１Ｂ！生成物を中圧クロマトグラ
フィーにより分離するＣリクコブレプ（Ｌｉｃｈｒｏｐ
ｒｅｐ）　　（商標）　５１６０７４０ｇ、２５〜４０
ｃｒｍ、溶離剤：酢酸エチルエステル／ｎ−へキサン１
　：　５）　、イソプロピル基に結合した炭素原子に所
望の配置（Ｓ−配置）を有する化合’ｊＭ（ＸＸ■）の
極性の低い方の成分であるＺ−Ｌｅｕ　”Ｖａｌ−０）
１が、黄色油として得られる。

ＲｆＣ塩化メチレン／メタノール／水５００：１　０　
　：　　１）　　＝０．１　３　　、Ｒｆ　　（Ｎ６）
　　＝０．５８ｒ　）Ｚ−Ｌｅｕ　　’ＳＶａｌ−ＮＨ
Ｍｅ　：　Ｚ−Ｌｅｕ　　”Ｖａｌ−ＯＨ５００■、Ｄ
ＭＦ　１０ｍｌ、　ＨＯＢｔ２４５■及びＤＣＣｌ３３
０Ｑｒからなる混合物を０℃で２４時間放置する。この
混合物に過剰のメチルアミンを加え、０℃で２時間、室
温で２時間攪拌する。結晶性ＤＣＨを３去し、口演を濃
縮し、高度真空中で乾燥する。残渣からフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離副系Ｎ３）によって標題の化合物
が無色油として得られる。Ｒｆ（塩化メチレン／エーテ
ル２：１）−０，４５ ｇ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　’Ｖａｌ−ＮＨＭｅ　：　Ｚ−Ｌ
ｅｕ　”Ｖａｌ−ＮＨＭｅ　３５２喀をメタノール／水
の９＝１混合物３０ｍ＋１中でパラジウム付き活性炭（
ＰｄｌＯ％）７０■の存在で常圧、室温で飽和するまで
水素添加する０反応混合物を口遇し、口演を室温で水７
５ｍ１と共に攪拌する。溶剤を蒸発させた後、標題の化
合物が無色の油として得られる。Ｒｆ　　（Ｂ４）−０
，０８；Ｒｆ　　（Ｓ４）−０，２７ 以下ふ白 ｈ）Ｎ（キノリル−２−カルボニル）−Ｌ−フェＬ三ノ
ヒ乙う三ヒフ：　ｉＮ苛性ソーダ３ｓ＋１中のし一フェ
ニルアラニン０．５０　ｇの溶液に０℃で１０分かけて
同時にＩＮ苛性ソーダ４．５＋＊ｌ及び塩化メチレン１
０ｍ１中のキノリル−２−カルボン酸クロリド〔キナル
ジン酸クロリド、融点９１〜９４℃、ハミング（Ｄ、Ｌ
、　ｌ１ａａｕ＋１ｃｋ）　ｌ　　ディキンソン（Ｗ、
Ｐ。

Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）　、Ｊ、　Ｃｈｅ＋＋＋、　　Ｓ
ｏｃ、　１９２９　％　２１４の指示により製造）０．
７８ｇを滴加する。混合物を室温で３０分攪拌し、次い
でＩＮ塩酸７．５ｍｌを加え、酢酸エステルで抽出する
。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。標題
の化合物は、塩化メチレンとへキサンとの混合物から融
点１６０〜１６２℃の淡いバラ色粉末として結晶する。

Ｒｒ（Ｂｌｌ）　　零０．２５ 例１と同様にして、Ｎ−（キノリル−２−カルボニル）
−Ｌ−フェニルアラニン（例１ｈ）９６■、ＤＭＦ５ｍ
ｌ中のＨ−Ｌｅｕ　”−Ｖａｌ−７−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−ｎ−へブチルアミド１２８■、ＨＯＢｔ
４６ｗ及びＤｃｃ■　８ｏＩＩ１ｇから出発シテ、フラ
ッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル６０３５ｇ、４
０〜６３μｍ、熔離荊系Ｎ３）によって生成した後、標
題の化合物が得られる。Ｒｆ（ＮＩＯ）瓢０．３１ 出発原料は、下記のようにして製造されるニドキシカル
ボニル−へブチルアミド２１３■を例１ｇと同様にして
、パラジウム付き活性炭（Ｉ０％＞４０■の存在で水素
添加することによって得られる。Ｒｆ（Ｂ２）　　冨０
．１３ Ｖａｌ−０）１　１６２　ｗ及び８−アミノオクタン酸
−ｊｅｒｔ−ブチルエステル１０．３ｇを使用し、例１
と同様にしてＨＯＢｔ６１■、４−メチルモルホリン５
３μｌ及びＤＣＣ１１０７■を添加することにより得ら
れる。Ｒｆ　　（Ｎ４）＝０．２０ｃ）８−アミノ−オ
クタン　−ｔｅｒ　ｔ−ブチルエステルは、メタノール
１５ｍ１中で８−ベンジルオキシカルボニルアミノオク
タンｕ　−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇを例１ｇ
と同様にして、パラジウム付き活性炭（Ｉ０％）０．１
０ｇの添加により水素添加することによって無色の油と
して得られる。

Ｒｆ　　（Ｂ３）−０，０８ ｄ）８−ベンジルオキシカルボニルアミノオクタン　−
ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ジオキサン１２ｍ＋１中の
８−ベンジルオキシカルボニルアミノオクタン酸２ｇを
オートクレーブ中で硫酸１．２＋ｗｌの存在でイソブチ
レン７．５ｇと反応させ、室温で４８時間放置する０反
応混合物に氷及び１．８　Ｎアンモニア水溶液４０ｎ＋
１を加える０反応混合物をエーテルで抽出する。有機相
を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。標題の化合物が
黄色澄明な油として得られる。Ｒｆ　　（Ｎ８）　　＝
０．４４以下余白 ｅ）８−ベンジルオキシカルボニルアミノオクタ７ｆｉ
：９−アミノ−オクタン酸７ｇに２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液２５ａ＋１を加える０次いで、約０〜５℃で同時に
３０分かけてクロロギ酸ベンジルエステル（トルエン中
５０％）及び４Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２．５ｍｌを
添加する。嵩張る白色沈澱が観察される０反応混合物に
エーテル１５０ｏ＋１及び水６０ｍ１を加える。水相を
エーテルで抽出し、氷を加え、攪拌下に希ＨＣＩ水溶液
で徐々にｐＨ２にする。生成した懸濁液を酢酸エステル
で２回抽出する。ｆ機相を合し、水及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
中で蒸発させる。融点６３〜６４℃の標題の化合物が得
られる。Ｒｆ　　（Ｎｌ）−０，５３Ｎ−（キノリル−
２−カルボニル）　−Ｐｈｅ−ＬｅｕＬＶａｌ　−７−
ｔａｒｔ−ブトキシカルボニル−ｎ−へブチルアミド（
例２）１２４■及びトリフルオロ酢酸２．５＋ｍｌを室
温で１０分間攪拌する。溶液を濃縮し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル６０３５ｇ、４０〜
６３μｍ、溶離剤系Ｂ１１）によって精製する。生成物
を含むフラクションを蒸発により濃縮する。高度真空中
で４０℃で乾燥した後、標題の化合物が無定形粉末とし
て得られる。Ｒｆ（Ｂｌｌ）＝０．３０インドール−２
−カルボン酸５６■、Ｈ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ　
−ｎ−ブチルアミド１４０■及び１ＩＯＢｔ５４　［（
Ｆｌｕｋａ　ｐｕｒｕｍ　、水１１〜１３％を含む）を
ＤＭＦ４ｍｌ中で０℃に冷却する。ＤＣＣＩ９５■を添
加した後、水冷下に２４時間、次いで室温で２日攪拌す
る。結晶性ＤＣＨを吸引口過し、口演を高度真空中で濃
縮する。残渣をメタノール／水／氷酢酸（９４：　３　
：　３）から成る混合物４ａ＋１中で６０℃で３０分攪
拌し、次いで濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィーにより分離する（シリカゲル６０　１００ｇ、４
０〜６３μｍ。

溶離剤系Ｎｌ０）、生成物を含むフラクションを蒸発に
より濃縮する。アセトニトリルから結晶させることによ
り残渣から標題の化合物が白色粉末として得られる。融
点２４３〜２４４℃、Ｒｆ（Ｎ１４）−０，１７ 出発原料は、下記のようにして製造される：ａ　）　Ｈ
−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ　ｊ−Ｖａｌ　−ｎ−ブチルアミド：
Ｚ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ　−ｎ−ブチルアミド１
８８■をメタノール／水の９：１混合物１０ｍ１中でパ
ラジウム付き活性炭（Ｐｄ１０％）３０１１ＩＩｒの存
在で常圧、室温で飽和するまで水素添加する０反応混合
物を一過する。溶剤を蒸発させた後、残渣を高度真空中
で乾燥し、標題の化合物が無色油として得られる。Ｒｆ
　　（Ｂ４）　冨０．４１　　　　　“ｂ）　Ｚ−Ｎｌ
ｅ−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ　−ｎ−ブチルアミド：出発材料
としてＺ−Ｎｌｅ−Ｏｆｆ　１３８　Ｎ、ＤＭＦ６ｍｌ
中のＨ−Ｌａｕ　ＬＶａｌ　−ｎ−ブチ）Ｌｔ７ミド１
５０ｇ、）１０Ｂｔ８０■及びＤＣＣＩ　１４０■を使
用し、例１と同様にしてフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル６０　１００ｇ、４０〜６３．ｃｒｍ、流
動剤Ｎ３）によって精製することにより、標題の化合物
が得られる。　Ｒｆ　　（Ｎ３）　＝０．１５ｃ　）　
Ｈ−Ｌｅｕ　−’Ｖａｌ　−ｎ−ブチルアミド：Ｚ−Ｌ
ｅｕ”Ｖａｔ−ｎ−ブチルアミド５９５■をメタノール
／水の９：１混合物４０ｍ１中でパラジウム付き活性炭
（ＰｄｌＯ％）１００＋ｎｇの存在で常圧、室温で飽和
するまで水素添加する。反応混合物を口遇し、口演を室
温で水４０ｍ１と共に攪拌する。溶剤を蒸発させた後、
標題の化合物が淡帯黄色油として得られる。Ｒｆ　　（
Ｂｌ　１）−０，５７；Ｒｆ　　（Ｎ４）−０，４２ ｄ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　”Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド：　
Ｚ−Ｌｅｕ　”Ｖａｌ−ＯＨ（例１ｅ）１２２．ｍｇ、
ＤＭＦ　２ｍＬ　ＨＯ８ｔ６０■及びＤＣＣＩ　８０■
からなる混合物を０℃で３日放置する。混合物にｎ−ブ
チルアミン１２０ｍ１を攪拌しながら加え、水冷下に２
時間、室温で２４時間攪拌する。結晶性ＤＣＨを吸引口
遇し、口演を高度真空中で濃縮する。残渣からフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル６０３０ｇ。

４０〜６３μｍ、溶離剤Ｎ４）によって標題の化合物が
淡帯黄色油として得られる。Ｒｆ　　（Ｎ３）翼０．５
２ 例４と同様にして下記のものを製造した：ａ）Ｎ−（イ
ンドリル−２−カルボニル）　−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ　ｉＶ
ａｔ−ＮＨＭｓ、溶離剤ＮＩＯを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーｉＲｆ　　（Ｂ４）　−０，６１：Ｒｆ
　　（Ｎ８）−０，４６ ｂ）　　Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｎｌ
ｅ−Ｌｅｕ　ＬＶａｌ−イソプロピルアミド、溶離剤Ｎ
１４を用いるフラッシュクロマトグラフィー；Ｒｆ（Ｎ
１４）−０，１１：融点２４１〜２４３℃ｃ）Ｎ−（イ
ンドリル−２−カルボニル）　−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ　”−
Ｖａｌ−ｎ−プロピルアミド、溶離剤Ｎ１４を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー；Ｒｆ（Ｎ１４）−０，１
４：融点２２０〜２２４℃ｄ）Ｎ−（インドリル−２−
カルボニル）　−Ｎｌｅ−Ｌａｕ　ＬＶａｌ−２−ヒド
ロキシエチルアミド、溶離剤ＮＩＯを用いるフラッシュ
クロマトグラフィー；Ｒｆ　　（８４）−０，５５：融
点２４１〜２４２℃以下余白 ｅ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｎｌｅ−
Ｌｅｕ　’＝Ｖａｌ−ベンジルアミド、溶離剤Ｎ３を用
いるフラッシュクロマトグラフィー；Ｒｆ（ＮＩＯ）＝
０．３５：融点２３１〜２３４℃ ｆ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｎｌｅ−
Ｌｅｕ　”Ｖａｌ−２−ピリジルメチルアミド；Ｒｆ（
ＢＳ）　−０，２３；　Ｒｆ　　（Ｂ　７）　−０，４
６ｇ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｎｌｅ
−Ｌｅｕ　ＬＶａｌ−１−ヒドロキシ−２（Ｓ）−ブチ
ルアミｔ’：Ｒｆ　（Ｂ２３）−０，２４３ｈ）Ｎ−（
インドリル−２−カルボニル）　−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ　’
−Ｖａｌ−エチルアミド、溶離剤Ｎ１４を用いるフラッ
シュクロマトグラフィー；Ｒｆ（Ｎ１４）＝０．０８：
融点２３６〜２３８℃ １）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｎｌｅ−
Ｌｅｕ　”Ｖａｌ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−エチルアミド、溶離剤ＮＩＯを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー：Ｒｆ　　（ＮＩＯ）−０゜
２０：融点２２５〜２２６℃ 以下余白 １：Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）−Ｎ−（イン
ドリル−２−カルボニル）　−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ　”−Ｖ
ａｌ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
二チルアミド（例５ｉ）３０■及びトリフルオロ酢酸３
ｍｌを室温で２０分攪拌する０反応溶液を濃縮し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０３５
ｇ、４０〜６３μｍｓＴ容離剤系Ｂ８）によって分離す
る。生成物を含むフラクシヨンを蒸発により濃縮する。

残渣からｔｅｒ　ｔ−ブタノール５■１中で凍結乾燥に
よって標題の化合物が白色凍結乾燥物として得られる。

Ｒｆ（Ｂ１１）−０，４７ ２−インドールカルボン酸２５■、Ｈ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
ｉＶａｌ−２−＜　３−カルバモイル−４−ヒドロキシ
フェノキシ）−エチルアミド７１■、ＨＯＢｔ２３■及
びＤＣＣｒ　４　（Ｉ■を例１と同様にして反応させる
、系Ｂ７でのクロマトグラフィーにより標題の化合物が
帯黄色粉末として得られる。Ｒｆ　　（Ｂｌ）＝０．２
７　、　Ｒｆ　　（Ｂ　９）　−０，４６出発原料は、
下記のようにして製造される：Ｚ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ　”
Ｖａｌ−２−（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェ
ノキシ）−エチルアミド２３６■をパラジウム付き活性
Ｒ（Ｉ０％）４０ｖｇの存在で例１ｇと同様にして水素
添加することによって得られる。Ｒｆ　　（Ｎｉｌ）−
０，２３Ｚ−Ｌ−フェニルアラニン１１３ｗ、Ｈ−Ｌａ
ｕ　−’Ｖａｌ−２−（３−カルバモイル−４−ヒドロ
キシフェノキシ）−エチＪＬ／７ミド１４０１１１ｒ及
びＨＯＢｔ５８呵から出発してＤＣＣＩ　９９■を添加
した後、例１と同様にして得られる。生成物を系Ｎｉｌ
でのフラッシュクロマトグラフィーにより＃ｉｌ製する
。

Ｒｆ　　（Ｎｌ　１）　−０，３９ ｃ　）　Ｈ−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−２−（３−カルバモイ
ル−４−Ｌｅｕ込Ｖａｌ−２−（３−カルバモイル−４
−ヒドロキシフェノキシ）−エチルアミド２４０■をパ
ラジウム付き活性炭（Ｉ０％）４０■の存在で例１ｇと
同様にして水素添加することによって得られる。系Ｂｌ
ｌでのフラッシュクロマトグラフィーによッテ精製、Ｒ
ｆ　　（Ｂｌ　１）＝０．４０１Ｒｆ（Ｂｌ）震０．１
５ Ｌｅｕ　”２ＳＶａｌ−ＯＨ（例１ｅ）１４７■、２−
（３−カルバモイル−４−ヒドロキシフェノキシ）−エ
チルアミン（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｗ、　２７壱８３
１頁（Ｉ９８４））１０７ｇ及びＨＯＢｔ６１■から出
発してＤＣＣＩ９７■を添加した後、例１と同様にして
得られる。生成物を系Ｎｉｌでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製する。Ｒｆ　　（Ｎｌ　１）−０，
３８；Ｒｆ　　（ｂ７）　−０，４６以下余白 ｆｌｕ：Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）−インド
ール−２−カルボン酸２９■、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　”
−Ｖａｌ　−ｎ−ブチルアミド７５■及びＨＯＢｔ２７
　Ｎ　（Ｆｌｕｋａ　ｐｕｒｕｍ　、水１１〜１３％を
含む）をＤＭＦＺｍｌ中で０℃に冷却する。ＤＣＣＩ４
８胃を添加した後、水冷下に２４時間、次いで室温で２
日攪拌する。結晶性ＤＣＨを吸引口過し、口演を高度真
空中で濃縮する。残渣をメタノール／水／氷酢酸（９４
：　３　：　３）から成る混合物２ａｌ中で６０℃で６
０分攪拌し、次いで濃縮する。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーにより分離する（シリカゲル６０　１００
ｇ、４０〜６３μｍ。

溶離剤系Ｂ２３）、生成物を含むフラクシヨンを蒸発に
より濃Ｗｒする。　ｔｅｒｔ−ブタノール６ｍｌ中で凍
結乾燥することにより残渣から標題の化合物が白色凍結
乾＠物として得られる。Ｒｆ　　（Ｂ４）−０，４０ 出発原料は、下記のようにして製造される二級下余白 ａ　）　Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　”Ｖａｌ　−ｎ−ブチル
アミド：Ｚ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ　１Ｖａｌ　−ｎ−ブチル
アミド９８曙をメタノール／水の９：１混合物１０ａ＋
１中でパラジウム付き活性炭（Ｐｄ１０％）２０ｖの存
在で常圧、室温で飽和するまで水素添加する０反応混合
物を口過する。溶剤を蒸発させた後、残渣を高度真空中
で乾燥し、標題の化合物が淡帯黄色油として得らｈルｓ
　Ｒｆ　　（Ｂ　１１）　−０，３９ｂ）　Ｚ−Ｈｉｓ
−Ｌｅｕ　’−Ｖａｌ　−ｎ−ブチルアミド：出発原料
としてＺ−Ｈｉｓ−０１１７２ａｔ、ＤＭＦ３ａｌ中の
Ｈ−Ｌｅｕ　”Ｖａｌ　−ｎ−ブチルアミド７２■、Ｈ
ＯＢ　Ｌ３８■及びＤＣＣＩ　６８■を使用し、例１と
同様にしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
６０１００ｇ、４０〜６３ｐｍ、溶離剤Ｂ２３）によっ
て精製することにより、標題の化合物が得られる。Ｒｆ
　　（８４）−０，４６ ■工： 例８と同様にして下記のものを製造した。

ａ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｈｌｓ−
Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−ＮＨ？Ｉｅ、溶離剤Ｂ８を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー、Ｒｆ　　（５４）＝０．
６０　：Ｒｆ　　（Ｂ４）＝０．２７ ｂ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｈｌｓ−
Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−ベンジルアミド、ン容離剤Ｂ２３を
用いるフラッシュクロマトグラフィー；Ｒｒ　　（Ｂ４
）＝０．３６ ｃ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｈｌｓ−
Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−イソアミルアミド、溶離剤Ｂ２３を
用いるフラッシュクロマトグラフィー、Ｒｆ（Ｂ４）−
０，４８ ｄ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｈｌｓ−
Ｌｅｕ　”−Ｖａｌ−シクロプロピルメチルアミド、溶
離剤Ｂ２３を用いるフラッシュクロマトグラフィー；Ｒ
ｆ　　（Ｂ４）−０，３９ Ｎ−ベンジル−インドール−２−カルボン酸２９■、Ｈ
−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　”−Ｖａｌ−ＮＨＭｅ４０　ｍｉｒ
、ＨＯＢｔ１８■及びＤＣＣＩ　　２８■をＤＭＦｌ、
５＊１中で室温で１．５日間攪拌する。高度真空中で溶
剤を蒸発させた後、残渣をメタノール／水／氷酢酸（９
４：３：３）の混合物４０１１中で６０℃で１時間攪拌
する。蒸発乾個した後、中圧クロマトグラフィー（ロー
パー（Ｌｏｂａｒ　）　　（商標）予備調製カラム、サ
イズＢ、粒径４０〜６０μｍ、メルクＮＩＬＱ４Ｑ１、
溶離剤Ｂ８）により生成物が無色の無定形粉末として得
られる。Ｒｆ　　（Ｂ２４）−０，４出発原料は、下記
の方法で製造される：ａ）Ｎ−ベンジル−インドール−
２−カルボンは、対応するエチルエステル〔製造につい
ては、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　、■旦、
７３８参照〕３００ａｖをＴＨＦ２ｍｌ中で室温で２日
間、ｌＮＮａＯＨ２ｍｌで処理することにり得られる。

ｌＮＨＣｌ　　２ｍｌを添加した後、蒸発乾個し、エー
テルと水との間で振出し、有機相を乾燥し、蒸発後に得
られた粗製生成物を中圧クロマトグラフィーにより分離
する〔ローパー（Ｌｏｂａｒ　）カラム、メルク１１ｈ
１０４０１　、溶離剤酢酸エステル／ｎ−ヘキサン１：
１９）、Ｒｆ　　（Ｎ４）−０，０３；Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ
（ＴＭＳ、ＤＭＳＯ−ｄ＠）＝　Ｌ　ｌｐｐｍ　　（Ｌ
Ｈ）、７．７　　（ｄ、　　ＬＨ）　　、７．５４　　
（ｄ、　　ＩＨ）　　、７．３４−７．０　　（８Ｈ）
、５．９　　（ｓ、　　２Ｈ）ｂ）　Ｈ−）１ｉｓ−Ｌ
ｅｕ　！−Ｖａｔ−ＮＨＭｅは、Ｚ４ｉｓ−ＬｅｕＡ１
７ａｌ−ＮＨＭｅ４１０　ｔｒｙをメタノールと水との
（９５：　５）混合物２０＋＋１中でパラジウム付き活
性炭（Ｉ０％）５０Ｉ！１ｇの存在で常圧でＣＯ２を吸
収しながら室温で４時間水素添加することによって得ら
れる。′ｐ＆媒を３去し、蒸発により濃縮乾燥した後、
ｔｅｒｔ　−ブタノールから凍結乾燥すると、生成物が
無定形粉末トシテ得うレル、　Ｒｒ　　（Ｂ　２４）　
−０，０９ｃ　）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　ｉ−Ｖａｔ−
ＮＨＭｅ　：　Ｚ−Ｈｉｓ−ＯＨ３２６Ｎ、）１−Ｌｅ
ｕ　”Ｖａｌ−ＮＨＭｅ２５０　ａｇ及び）ｌＯＢｔ１
７２［にＤＭＦ７ｍｌ中で水浴温でＤＣＣＩ　２７４ｇ
を加える。

これを０℃で一夜、次いで室温で２４時間攪拌する。溶
剤を蒸発させた後、残渣をメタノール／水／氷酢酸（９
４：　３　：　３）の混合物５ｍｌ中で６０°Ｃで１時
間攪拌する。溶剤混合物を真空中で蒸発させ、中圧クロ
マトグラフィー（ローパー（Ｌｏｂａｒ　）　　（商標
）完成カラム、大きさＢ、メルクｋ１０４０１　、溶離
剤Ｂ７）により生成物が無定形粉末として得られる。Ｒ
ｆ（Ｂ８）塵０．３５！ＩＬ：例１０と同様にして下記
の化合物を製造した： ａ）Ｎ−（２−（Ｎ−ベンジ）Ｌｔ−ｏ、ｏ”−ジクロ
ロアニリノゴーフェニルアセチル）　−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ
−Ｇ’−Ｖａｌ−ＮＨＭｅ、　Ｒｆ　　（Ｎ　８　）　
＝　０．３５ｂ）Ｎ−（キノリル−２−カルボニル）　
−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ　”−Ｖａｌ−ＮＨＭｅ、　ｉ容離剤
Ｂ４を用いるフラッシュクＯ？トゲラフイー；Ｒｆ　　
（Ｂ４）＝０．３１ｃ）Ｎ−オキサモイル−旧５−Ｌｅ
ｕ−’Ｖａｌ−ＮＨＭｅ、溶離剤Ｂ４を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィ−：ＲＥ　　（Ｂ４）−０，２７ 出発原料として２　（Ｒ，Ｓ”）　−（α−ナフチルメ
チル）−コハク酸１−ベンジルエステル４０．２■及び
Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　−’Ｖａｌ−ＮＨＭｅ４４を使用
し例１０と同様にして、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル６０　１００ｇ、４０〜６３μｍ、溶離削
系Ｂ２５）により標題の化合物が白色固体として得られ
る。Ｒｆ　　（Ｂ４）　　−０，３０；Ｒｆ　　（Ｓ１
２）＝０．４０ 出発原料は、下記のようにして製造される：トルエン５
１中のα−ナフチルメチル−コハク酸無水物（製造につ
いては、Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９５６．３５
５〜３５８参照）４８０．５■及びベンジルアルコール
２１６．３■の溶液を６ｚ時間煮沸し、次いで蒸発によ
り濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル１０ｍ１に
溶かし、ジシクロヘキシルアミン３６２■を加え、全体
を一夜攪拌する。生じたジシクロヘキシルアンモニウム
塩の白色結晶を３別し、ジイソプロピルエーテルから再
結晶する。

融点１２０〜１２２℃、母液を異性体である４−ベンジ
ルエステル（例１３ａ）の製造に使用する。

再結晶したジシクロヘキシルアンモニウム塩をＴＨＦｌ
Ｏｍｌに溶かし、ＩＮ　　ＨＣＩ　０．５Ｉｌｌで酸性
にし、口過し、口演を蒸発により濃縮し、次に、トルエ
ン２０＋＋＋１に溶かし、口過し、再び蒸発により濃縮
する。残渣をシクロヘキサノンから結晶させると、標題
の化合物が白色針状晶として生じる。

融点１２２〜１２４℃；Ｒｆ　　（５１３）−０，３０
出発原料として２　（Ｒ，Ｓ）　−（α−ナフチルメチ
ル）−コハク酸−４−ベンジルエステル３６■及びＨ−
Ｈｉｓ−Ｌａｕ　’−Ｖａｌ−ＮＨＭｅ　３　Ｂ、　５
　■を使用し、例１０と同様にして、系Ｂ２５中でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物が白色
固体として得られる。Ｒｆ　　（Ｂ４）−０，４０；　
Ｒｆ（Ｓ　１２）　−０，５１ 出発原料は、下記のようにして製造される：例１２ａの
ジシクロヘキシルアンモニウム塩の母液を蒸発により’
４縮し、ＴＨＦｌＯｍｌ中に溶解させ、ＩＮ　　ＨＣｌ
　　１．５ｍｌで酸性にし、口過し、口演を蒸発により
濃縮する。残渣をエーテルに溶かし、ＩＮＩ（ＣＩ及び
食塩水で洗浄し、Ｎａ２　ＳＯ４上で乾燥し、蒸発によ
り濃縮すると、標題の化合物が無色油として得られる。

Ｒ（３１３）−０，３０インドール−２−カルボン酸３
９■、Ｈ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　−’Ｖａｌ−ＮＨＭｅ　７
８　Ｎ、［１ＯＢｔ３７Ｎ及びＤＣＣＩ５！３ｇをＤＭ
Ｆｌ、５ｍｌ中で室温で２日間攪拌する。

高度真空中で溶剤を蒸発させた後、中圧クロマトグラフ
ィー〔ローバー（Ｌｏｂａｒ　）　　（商標）カラム、
サイズＢ１メルク患１０４０１　、溶離剤Ｂ２６）によ
り生成物が無定形粉末として得られる。Ｒｆ（Ｂ２４）
−０，５３ 出発原料は、下記のようにして製造される＝ａ　）　）
Ｉ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　”Ｖａｌ−ＮＨＭｅは、Ｚ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ　ｉＶａｌ−ＮＨＭｅｌ１５ｆｆｇをメタノ
ールと水との（９５：　５）混合物１０ｍ１中でパラジ
ウム付き活性炭（Ｉ０％）４０■の存在で常圧でＣＯ２
を吸収しながら室温で５時間水素添加することによって
得られる。触媒を３去し、蒸発により濃縮乾燥した後、
生成物が無定形粉末として得られる。Ｒｆ　　（Ｂｌｌ
）−０、８ ｂ　）　Ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　ｊ−Ｖａｌ−ＮＨＭｅ　
：　Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ（ジシクロヘキシルアンモニウム
塩）　　１５１　Ｎ、　Ｈ−Ｌｅｕ　−’Ｖａｌ−ＮＨ
Ｍｅ　７５　ｑｒ及びＨＯＢｔ５２ｇにＤＭＦ３ｍｌ中
で水浴温でＤＣＣｒ　８２■を加える。これを水浴中で
８時間、次いで室温で１０時間攪拌する。溶剤を高度真
空中で蒸発させた後、中圧クロマトグラフィー（ローパ
ー（Ｌｏｂａｒ　）カラム、メルク患１０４０１　、溶
離剤Ｂ８）により生成物が無定形粉末として得られる。

Ｒｆ　　（Ｂ２７）−０，３８例１５：例１４と同様に
して下記の化合物を製造した： ａ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｃｈａ−
Ｌｅｕ　ｉＶａｌ−ＮＨＭｅｘ　Ｒｆ　　（Ｂ　２４）
　−０，５６ｂ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）
　−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ　’ＬＶａｌ−ＮＨＭｅＳＲｆ　　
（Ｂ　９　）　−０，２３ｃ）Ｎ−（Ｎ−（インドリル
−２−カルボニル〕−Ｌ−スレオーβ−フェニルセリル
）　　Ｌｅｕ　”Ｖａ１−ＮＨＭｅ、　　Ｒｆ　　（Ｂ
　８）　　＝０．４７Ｈ−）１ｉｓ−Ｃｈａ　−’Ｖａ
ｌ−ＮＨＭｅ　９８．６　ｎ、インドール−２−カルボ
ン酸３７．７　ｒｒｇＳＨＯＢｔ３５．８　ｍｇ、ＤＣ
Ｃｌ　６３、９■及びＤＭＦ５．２＋＊Ｉからなる混合
物を室温で５０時間攪拌する。結晶性ＤＣＨを日別し、
口演を蒸発により濃縮する。粗製生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル６０１１０ｇ、４０〜６
３μｍ、流動剤Ｂ４）によって精製する。合した生成物
含有フラクションを蒸発により濃縮することによって標
題の化合物が得られる。

Ｒｆ　　（ｂ４）＝０．２２ 出発原料は、下記のようにして製造される：ａ　）　Ｈ
−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　−’Ｖａｌ−ＮＨＭｅ　：　Ｚ−Ｈ
ｉｓ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ−ＮＨＭｅ１３０ｇをメタノー
ル／水の９：１混合物５＋＊１中でパラジウム付き活性
炭（Ｐｄ１０％）２０■の存在で常圧、室温で飽和する
まで水素添加する。

反応混合物を口通し、口演を室温で水５ｍｌと共に攪拌
する。溶剤を蒸発させた後、標題の化合物が無色油とし
て得られる。　Ｒｆ　　（Ｂｌ　１）　＝０．３８ｂ　
）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　ＬＶａｌ−ＮＨＭｅ　：　Ｈ
−Ｃｈａ　−１＆−Ｖａｌ−Ｎｌ１Ｍｅ１５０．８ｗ、
ＤＭＦ　６＋ａＬ　ＨＯＢｔ８１．　Ｌ　Ｋ、Ｚ−）１
ｉｓ−０）１１５３．３■及びＤＣＣ１１４４，２■か
らなる混合物を室温で４８時間攪拌する。ＤＣＨを日別
し、口演を濃縮し、高度真空中で乾燥する。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０１４５ｇ、
４０〜６３μｍ、溶離剤Ｂ２３）によって分離する０合
した生成吻合をフラクシヨンを蒸発により濃縮すること
によって、標題の化合物が得られる。Ｒｆ　　（Ｂ４）
−０，３５；Ｒｆ　　（Ｓ４）−０，６５ Ｈ−Ｃｈａ　”Ｖａｔ−ＮＨＭｅは、例１に示した反応
経路図と同様にして製造される： 土！ ２　（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−シ
クロへキシルプロピオンＭ　（製造：ヘルベティ力・°
キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ
Ａｃｔａ）　５７．２１３１　（Ｉ９７４））２４３ｇ
をトルエン６００ｍ１及びエタノール９００ｍ１中に予
め入れておく０反応混合物を０℃に冷却し、塩化チオニ
ル８８．３　ｇを３０分以内に滴加する。冷却を停止し
除き、反応混合物を１８時間撹拌する。

反応混合物を口過し、口演を濃縮する。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル６０　２ｋｇ、４０
〜６３ｕｍ、溶離剤Ｎ５）によって分離する。生成物含
有フラクションを合し、蒸発により濃縮し、高度真空中
で乾燥する。標題の化合物が淡帯黄色油として得られる
。Ｒｆ　（Ｎ５）−０，２、Ｒｆ　　（Ｎｌ　５）　−
０，５２２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−シクロへキシルプロピオン酸エチルエステル１１６
、１　ｇをトルエン２．２１中に入れ、−６５℃に冷却
する。ジイソブチルアルミニウムヒドリド８３６ｍ１を
３０分以内に一６５℃で滴加し、混合物を３０分更に攪
拌する０次に、−６５℃でメタノール８４．２ｍｌを１
０分以内に滴加し、次いで冷却することなく、酒石酸カ
リウムナトリウム水溶液８２５ｍ１を滴加する０反応混
合物を３１の酒石酸カリウムナトリウム水溶液／氷の上
に入れ、エーテル５１で抽出する。エーテル相を水２１
で洗浄し、その後直ちに、水６２０ｍ１及びエタノール
６２０ｍ１中のセミカルバジド塩酸１１０６ｇ及び酢酸
ナトリウム１５６．５ｇからなる溶液中に注ぐ。

反応混合物を室温で更に１時間攪拌し、次いで分液ロー
トで分離し、水相を毎回１．５１のエーテルで２回抽出
する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発によ
り濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル６０’２ｋｓｒ、４０〜６３μｍ１溶離
剤Ｎ３）によって精製する。

合した生成物含有フラクシヨンを蒸発により濃縮するこ
とによって標題の化合物のセミカルバゾンが得られる。

Ｒｆ　　（Ｎ８）−０，５１，このセミカルバゾン１３
０ｇをＴＨＦＩｌ中に溶解させ、３７％ホルムアルデヒ
ド溶液２８・２ｍｌ、次いで１０℃で０．５Ｎ　ＨＣｌ
１４３ｇ１ｌを加える０反応混合物を室温で２時間攪拌
し、口過し、口演を水０．５１！　、　　ＮａＨＣＯ３
０，５１−及び水０．５１で洗浄する。水相をエーテル
６００ＩＩｌｌで抽出する。エーテル相を硫酸マグ名シ
ウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣にトルエン
１００ｍ１を加え、蒸発により７店縮すると、標題の化
合物が得られる。これを直ちに更に処理する。

水素化ナトリウム分散液（油中５５％）１８．９ｇを乾
燥スルホン化フラスコ中でアルゴン下に石油エーテル（
沸点４０〜６０℃）５０ｍｌ中で３回攪拌し、その都度
溶剤をデカントして油を除去する。高度真空中で乾燥し
た後、灰色粉末が得られる。これをＴＨＦ５００ｍｌ中
に入れ、トリメチルスルホキソニウムヨーシト５５．６
　ｇを加えると、温度は約４０℃に上昇する。灰色懸濁
液を還流器を付けて１時開襟沸し、次いで一７０℃で５
０分以内にＴＨＦ２５０ｍｌ中の２　（Ｓ）−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−シクロへキシルプロパナ
ール１０８．６ｇの溶液を加える。黄色懸濁液を０℃で
２時間攪拌する。帯黄色混濁溶液を氷５００ｇ上に注ぐ
、水溶液をエーテル２．５１で抽出し、有機相を水で洗
浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥した後、蒸発により
濃縮する。油性残漬をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル６０２．５賭、４０〜６３μｍ、溶離剤Ｎ４
）によって分離する。生成物を含むフラクションを合し
、蒸発により濃縮し、高度真空中で乾燥する。標題の化
合物（ジアステレオマー混合物、約４：１）が淡帯黄色
油として得られる７　Ｒｒ　　（Ｎ１６）＝０．７１　
　、Ｒｆ　　（Ｎ４）　　−０，１６（Ｉ（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルエチ
ル）−オキシラン４２、３　ｇをアセトニトリル２００
■１中に取り、得られる溶液を０℃に冷却する。沃化ナ
トリウム２０、９　ｇの添加後、０℃で３０分間にトリ
メチルクロロシラン１７．７ｍｌを添加する。混合物を
０〜３℃で４０分攪拌し、次いで氷冷水７００ｃｌ上に
注ぐ、水性混合物をエーテルで抽出し、有機相を５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液７５０蒙１及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液７５０＋ｍｌで洗浄する。硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発により濃縮した後、標題の化合物の油性
混合物が得られ、これを直接更に処理する。

例１６ｆ）の化合物４９．３　ｇ及びｐ−）ルエンスル
ホン酸１水化物１．０７ｇを２．２−ジメトキシプロパ
ン１４０ｍ１及び塩化メチレン４５０ｍ＋１中で室温で
３時間攪拌する。混合物を塩化メチレン１！及び飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液５００■ｌとの間で振出する。

有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
により′ｆＡ縮する。粗製生成物をフランシュクロマト
グラフィーにより精製する（シリカゲル６０　３ｋｇ、
　４０〜６３　ｐｍ。

溶離剤Ｎ１７）、合した生成物含有フラクションを蒸発
により濃縮すると、標題の化合物が淡帯黄色油として得
られる。Ｒｆ　　（Ｎ４）＝０．５５　；Ｒｆ（Ｎ１７
）１０．４６ ジイソブロピルアミン１４．３■１を無水テトラヒドロ
フラン２００ｍ１中にアルゴン下に）８解させ、０℃に
冷却する０次いで、０〜５℃で、この混合物にヘキサン
中のｎ−ブチルリチウムの１．６　Ｍ溶液６５．８ｇ＋
１を２０分かけて滴加し、２０分攪拌する０次に、−７
０℃〜−７５℃でイソ吉草酸メチルエステル１３．３ｍ
ｌを滴加し、混合物を一７５℃で１．５時間攪拌する。

−６０℃〜−７５℃で攪拌下にヘキサメチル燐酸トリア
ミド３２０ａ＋１を滴加する。生じた懸濁液を１０分間
攪拌し、最後に一７０℃〜−７５℃でテトラヒドロフラ
ン１１０ｍ１中の例１６ｇ）の化合物４３．４　ｇの溶
液を５分間に滴加する０反応混合物を室温で２．５時間
攪拌し、最後に飽和塩化アンモニウム水溶液１１及び水
５００ｇの混合物上に注ぐ、水相を酢酸エステル２１で
抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
する。蒸発により濃縮した後、標題の化合物のジアステ
レオマー混合物が黄色油として得られる。Ｒｆ　　（Ｎ
４）−０，３６；Ｒｆ　　（Ｎ５）＝０．２１（極性の
低い方の成分に関する値）。

エーテル２５０ｍ１中のカリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシ
ド１６．５　ｇに約５℃で水１．７７ａ＋１を加える。

白色懸濁液を更に１０分、水浴中で攪拌し、次いでエー
テル２５０ｎｌ中の例１６ｈ）の化合物（ジアステレオ
マー混合物）３５．８ｇを加え、温度を１０°Ｃ以下に
保持する０反応混合物を室温で１８時間攪拌し、最後に
飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍ１上に注ぐ、水相
を酢酸エステルで抽出し、有機相を飽和塩化す）　ＩＪ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
により一４ｍする。

油性粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル６０　２．５　ｋｇ、４０〜６３．ｃｒｍ、；容
離剤Ｎ４）によって分離する。イソプロピル基に結合す
る炭素原子が所望の配ＩＥ（Ｓ−配置）である標題の化
合物の極性の低い方の成分であるＺ−ＣｈａＱｇＶａｌ
−０１１が黄色油として得られる。Ｒｆ　　（Ｎ１６）
＝０．２０　　；　Ｒｆ　　（Ｎ５ン　−０，３５ｊ　
）　Ｚ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ−ＮＨＭｅ　：　Ｚ−Ｃｈａ
　”Ｖａｌ−ＯＨ３１１，９■、ＤＭＦ６．４ｓ＋ｌ、
　ＨＯＢｔｌ　３８．２＋ｎ＋ｒ及びＤＣＣ１１８６、
１Ｎからなる混合物をｏ’ｃで２４時間放置する。混合
物に過剰のメチルアミンを加え、０℃で２時間、室温で
２時間撹拌する。結晶性ＤＣＨを日別し、口演を濃縮し
、高度真空中で乾燥する。

残渣からフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤系Ｎ３
）によって標題の化合物が無色油として得られる。　　
Ｒｆ　　（Ｎ３）　　−０，４５ｋ　）　Ｈ−Ｃｈａ　
”Ｖａｌ−ＮＨＭｅ　：　Ｚ−Ｃｈａ　’ａＶａｌ−Ｎ
ＨＭｅ　２４３■をメタノール／水の９：１混合物ＩＣ
１＋１中でパラジウム付き活性炭（Ｐｄ１０％）５ＯＮ
の存在で常圧、室温で飽和するまで水素添加する０反応
混合物を口過し、口演を室温で水Ｌｏｌｌと共に攪拌す
る。溶剤を蒸発させた後、標題の化合物が無色油として
得られる。　Ｒｆ　　（Ｂ４）　−０，１１１Ｒｆ（Ｎ
４）＝０．３１ 無水ＤＭＦ１．５ｍｌ中の２　（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ
−３−α−ナフチルプロピオン酸２１．４■、Ｈ−旧５
−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ　−ｎ−ブチルアミド３５■及びＨ
ＯＢｔ　ｌ　２．７　ｒＮの溶液に０℃でＩＩＲ，拌し
ながらＤＣＣＩ２２．２ｑｒを加える０反応混合物を０
℃で１２時間、次いで室温で４８時間攪拌し、口過する
０口液を４０℃で蒸発濃縮し、残渣をメタノール／水／
氷酢酸（９４：　３　：　３）から成る混合物２ｉｌ中
に６０℃で６０分保持する。その後、溶液を回転蒸発器
で蒸発により濃縮し、高度真空中で短時間乾燥し、こう
して得られた残渣をシリカゲル上で溶剤系８２Ｂを用い
てクロマトグラフィーすると、標題の化合物が白色結晶
として生じる。Ｒｆ（Ｉ３４）冨０．４１５ 出発原料は、下記のようにして製造される：ａ＞　２　
（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−３−α−ナフチ土エユ互主ヱ
望：２−ヒドロキシ−３−α−ナフチルフロヒオン酸０
．２１ｇ及び塩化アセチル０．２ｍｌから成る混合物を
室温で４０分攪拌し、次いで回転蒸発器で５０℃以下で
蒸発により濃縮する。

残留する標題の化合物を高度真空中で４０’Ｃで炭酸カ
リウム上で１６時間乾燥する。Ｒｆ（Ｎ１８）＝　０．
６　３ ｂ）２−ヒドロキシ−３−α−ナフチルプロピオ」：水
１４■ｌ中の２−ブロモ−３−α−ナフチルプロピオン
ａ１．４ｇ及び炭酸カルシウム１．４ｇの溶液を還流器
を付けて１０時間煮沸し、冷却し、２Ｎ塩酸でｐＨ２に
調整し、酢酸エステルで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣から、シリ
カゲル上で溶離剤Ｎ２１を用いてクロマトグラフィーす
ることにょって結晶性の標題の化合物が得られる。Ｒｆ
（Ｎ１８）＝０．５ ｃ）２−ブロモ−３−α−メチルプロピオンアセトン１
０（Ｉ＋１中のα−ナフチルアミン１０ｇの溶液に室温
で攪拌しながら９５ＨＢｒ　３９．２　ｌＩｌ及び次い
で０〜５℃で４Ｎ亜硝酸ナトリウム水溶液１７．４ｍｌ
を加える０次いで、アクリルｄ７０ｍｌを迅速に満願し
、臭化銅（Ｉ）０．４ｇを添加する。

反応混合物を６０℃で酢酸ナトリウム約３０ｇでｐＨ３
に調節し、更に７０℃で９０分攪拌し、次いで回転藩発
器で蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エステルに溶かし
、重炭酸ナトリウム溶液で４回抽出する０重炭酸塩抽出
液を塩酸で酸性にし、酢酸エステルで抽出する。有機相
を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発により濃縮する。残渣をトルエン／酢酸エステル（
９：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーす
ると、標題の化合物が帯褐色結晶として得られる。Ｒｆ
　　（Ｎｌ　９）　−０，２５以下企白 例１８　：Ｎ−（４−（２−ベンゾフラニル）−２４−
（２−ベンゾフラニル）−２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４
−オキソ酪酸５０■、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−
ｎ−ブチルアミド５０ｍｇ、ＨＯＢｔ２５ｆｆ及びＤＣ
ＣＩ２２■から例１７と同様にして標題の化合物が得ら
れる。これを溶剤系Ｂ７を用いてフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製する。Ｒｆ（Ｂ７）＝０．３０ 出発原料は、下記のようにして製蓬されるニー２−カル
ポニルメニル）−ベンジルマロン酸ジエチルエステル２
．０ｇをエタノール１０＋ｍｌに溶かし、室温で順次水
１０ｍ１及び２Ｎ苛性ソーダ７．４ｍｌを加える。室温
で１６時間攪拌した後ＩＮＭＣＩでｐＨ３の酸性にし、
塩化メチレンで抽出する。！！縮すると、融点１５４℃
の粗製ジ酸が結晶する。

これを丸底フラスコ中で１７０℃の温度で脱炭酸する。

溶融液を冷却した後、酢酸エステル／ヘキサンから結晶
させると、融点１７０〜１７１℃の標題の化合物が純粋
な状態で生じる。Ｒｆ（Ｎ１２）−０，６３ ＤＭＦ２５ｍｌ中の水素化ナトリウム８７０■の懸濁液
に室温でベンジルマロン酸ジエチルエステル５．０ｇを
満願する。２０分後、ＤＭＦ　２５ｉ１に溶かしたブロ
モメチル−２−ベンゾフラニルケトン（Ｌｉｅｂｉｇｓ
　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｗ、　３１２．３３２（Ｉ９００）
により製造）４．７８ｇを満願する。

室温で２時間攪拌した後、氷及びＩ　Ｎ　ＩＩｃＩ上に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。粗製生成物を溶離剤と
して塩化メチレンを用いてシリカゲル２６０ｇでフラッ
シュクロマトグラフィーすることによって精製すると、
標題の化合物が油として得られる。　Ｒｒ　　（ＣＨ２
ＣＩ２　）　＝０．２３例１９：Ｎ−（４−シアノ−２
（Ｒ，Ｓ）−α−ナフチルメチルブチリル）　−Ｈｌｓ
−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−ｎ　−ブチルアミド ４−シアノ−２（Ｒ，Ｓ）　−ｒｅ−ナフチルメチル酸
Ｍ２１．（］＋ｒ、Ｈ−）１ｉｓ−Ｌｅｕ　ＬＶａｌ−
ｎ−ブチルアミド３５．０■、ＨＯＢｔ　１１７■及び
ＤＣＣＩ２２．２■から例１７と同様にして標題の化合
物が得られる。これを溶剤系Ｂ３を用いてフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製する。Ｒｆ　　（Ｂ４）−
０，４６（遅い方のジアステレオマー）。

出発原料は、下記のようにして製造される：ａ）４−シ
アノ−２（Ｒ，Ｓ）−α−ナフチルメ９　二Ｄ　Ｍ　Ｆ
　２５　ｍｌ中の水素化ナトリウム０、４８　ｇの懸濁
液に２−シアノエチルマロン酸ジエチルエステル２．１
３　ｇを添加する０反応混合物を８０℃で２時間攪拌し
、次いで室温でＤＭＦ５ｍｌ中のα−シアノメチルナフ
タリン１．７７ｇを加える。混合物を５０℃で更に１６
時間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エステル
に溶かし、０、　Ｉ　Ｎ塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発により濃縮すると、２−シアノ
エチル−α−ナフチルメチルマロン酸ジェチルエステル
が残留する。

この中間生成物７．２ｇをＤＭＳ０３６ｍｌ、水３６０
μｌ及び塩化リチウム１．７３ｇ中で１８０°Ｃで３時
間攪拌する０反応混合物を高度真空中で蒸発により′／
Ｉ４縮し、残渣を酢酸エステルに溶かし、水及び食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮
すると、４−シアノ−２（ＲｌＳ）−α−ナフチルメチ
ル酪酸エチルエステルが得られる。

加水分解するため、このエステル０．４５　ｇをメタノ
ール７ｍｌ及びＩＮ苛性ソーダ１．８ｎ＋１中で３５℃
で１６時間攪拌する。その後、反応混合物を蒸発により
濃縮し、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄し、２Ｎ
硫酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチ
ル抽出液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発により濃縮すると、標題の化合物が黄色油として得
られる。

２　（Ｒ，Ｓ）−シアノメチル−α−ナフチルプロピオ
ン酸１９．９　Ｎ、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　”−Ｖａｌ−
ｎ−ブチルアミド３５．０■、ＨＯＢｔ　１２．７■及
びＤＣＣＩ２２．２■から例１７と同様にして標題の化
合物がジアステレオマー混合物の形で得られる。これを
溶剤系Ｂ２８を用いてフラッシュクロマトグラフィーに
より分離する。Ｒｆ　　（Ｂ４）−０，４６（速い方の
ジアステレオマー）：Ｒｆ　　（Ｂ４）−０，４６（遅
い方のジアステレオマー）。

出発原料は、下記のようにして製造される二〇ＭＦ５０
ａ＋１中の水素化ナトリウム分散液０、４４　ｇの攪拌
懸濁液にα−ナフチルメチルマロン酸ジエチルエステル
３．０ｇを添加する０反応混合物を５０℃で１時間攪拌
し、次いで高度真空中で蒸発により濃縮す之、残渣を酢
酸エチルに溶かし、０．　Ｉ　Ｎ塩酸及び水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカ
ゲル上でトルエンを用いてクロマトグラフィーによりＭ
製すると、シアンメチル−（α−ナフチルメチル）−マ
ロン酸ジエチルエステルカ生シル。

このマロン酸エステルを例１９ａ）と同様にして加水分
解し、脱炭酸し、生成する２　（Ｒ，Ｓ）−シアノメチ
ル−３−α−ナフチルプロピオン酸エチルエステルを溶
剤系Ｎ４を用いてクロマトグラフィーにより精製し、メ
タノール中の水酸化ナトリウム？８７＆で加水分解する
と、標題の化合物が帯黄色油の形で得られる。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｐ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−し−フェニルアラニン５８ｑ、Ｈ−旧
５−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド５０■、ＨＯ
Ｂｔ２０ｎｖ及びＤＣＣＩ　３２Ｎから例１７と同様に
して標題の化合物を製造し、溶剤系Ｂ３１を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製す６．　Ｒｒ　　
（Ｂ　８）　＝０．５１出発原料は、下記のようにして
製造される：ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−−ベ
ンジヱ： ｐ−アミノ−し−フェニルアラニン〔バフヘム・アクチ
ェンゲゼルシャフト（Ｂａｃｈｅ■ＡＧ）、ブーベンド
ルフ在３１．０１ｇをナトリウム塩の形で水６■ｌ中に
取る０次に、水浴で冷却しながら、クロロギ酸ベンジル
エステル（トルエン中５０％）３．３５ｍ１及び２　Ｎ
　ＮａＯＨ５ｍｌを同時に満願し、全体を２０分間攪拌
する。白色懸濁液を２ＮＨＣＩでｐ）１１に調節し、酢
酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、蒸発により：Ｉｒｉ’Ｎする。

残渣を溶剤系Ｂｌｌを用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製する。溶離液を２Ｎ）ＩＣＩで酸性にし
、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発により濃
縮すると、標題の化合物が白色結晶の形で生じる。Ｒｆ
　　（Ｂｌ　１）　−０，２２プチルアミド Ｎ−ピバロイル−ｐ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−し−フェニルアラニン５２■、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　
’−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド５０■、ＨＯＢｔ２０ｇ
及びＤＣＣＩ　３２■から例１７と同様にして標題の化
合物を製造し、溶剤系Ｂ３１を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。

Ｒｆ　　（Ｂ８）−０，４１ 出発原料は、下記のようにして製造される：Ｎ−ピバロ
イルーｐ−アミノーし一フェニルアラニン２．２２　ｇ
を２Ｎ　ＮａＯＨ４ｍｌ及び水５ｍｌ中に入れる。水浴
で冷却しながら、クロロギ酸ベンジルエステル１．３ｍ
ｌ及び４　Ｎ　ＮａＯＨ２，１＋ｓｌを同時に満願する
０次いで、Ｍ濁液を３０分攪拌し、濃ＨＣＩでｐＨ１に
調節する。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、
溶剤を真空中で蒸発させると、ベージュ色結晶が生じる
。Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　、ＴＭＳ）：　１
．Ｏｐｐｍ　　（ｓ、９Ｈ）；２．９−３．０　（ｄ　
ｄ、　　２Ｈ）　　；　４．４　（ｍ、　　ＬＨ）　　
；５．１５　　（ｓ、　　２Ｈ）　　；５．７２　　（
ｓ、　　２Ｈ）　　ニア、１（ｄ、　　Ｌ　Ｈ）　　：
　７．３−７．５　　（ｍ、　　５　Ｈ）　　；　　１
４．６（ｓ、ＩＨ）。

ｂ）Ｎ−ピバロイル−−アミノ−し−フェニルアラニン
： メタノール５（Ｉｗｌ中のＮ−ピバロイル−ｐ−ニトロ
−し−フェニルアラニン２．７３　ｇ　全常圧、室温で
パラジウム付き活性炭（Ｐｄ１０％）２７０■の存在で
２０分間水素添加する。触媒を０別し、口演を蒸発によ
り濃縮乾燥すると、標題の化合物が桃赤色粉末の形で生
じる。Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ　＠　、　ＴＭＳ
）　　　：　　１．０　５ｐｐｍ　　　（ｓ、　　　９
Ｈ）；２．８−２．９５　（ｍ、　　２Ｈ）　　：４．
２−４．５　（ｍ。

ＩＨ）：６．４５　（ｄ、２Ｈ）；６．９　（ｄ、２Ｈ
）ニア、２５　（ｄ、ＩＨ） ｐ−ニトロ−し−フェニルアラニン〔バフヘム・アクチ
ェンゲゼルシャフト（Ｂａｃｈｅｍ　ＡＧ　）　、ブー
ベンドルフ在）２．０ｇを２　Ｎ　ＮａＯＨ５ｍｌ及び
ＴＨＦ２＋ｉｌ中に溶かし、１０〜１５℃でトルエン１
．３ａ＋１中の塩化ピバロイル１．２ｍｌ及び４ＮＮａ
ＯＨ２，４ｍｌを同時に添加する０次いで、全体を室温
で１時間撹拌し、その後濃塩酸でｐＨ１に調節する。

水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、蒸発によ
り濃縮すると、盪題の化合物が帯黄色粉末の形で生じる
。　Ｒｆ　　（Ｎ２０）　、−０，２３±ユ」ノ例１７
と同様にして下記の化合物を製造した： ａ）Ｎ−（２（Ｒ）−及び２（ｓ）−ヒドロキシ−３−
α−ナフチルプロピオニル）　−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ　”−
Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド、溶剤系Ｂ３０を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーによりジアステレオマーノ分
離；Ｒｆ　　（Ｂ４）＝０．４３　（遅い方のジアステ
レオマー）及びＲｆ　（Ｂ４）−０，４９（速い方のジ
アステレオマー）。

ｂ）Ｎ−（３−α−ナフチルプロピオニル）−Ｈｉｓ−
Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド、溶離剤８２Ｂを
用いるフラッシュクロマトグラフィー；Ｒｆ（Ｂ４）−
０，４１゜ ｃ）Ｎ−（キノリル−２−カルボニル）　−Ｈｌｓ−Ｌ
ｅｕ　’−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド、溶離剤Ｂ３１を
用いるローバー（Ｌｏｂａｒ　）　　（商標）で予！ｉ
調製したカラムで中圧クロマトグラフィー、Ｒｆ（Ｂ８
）−０，６４ ｄ）Ｎ−（β−ナフチルカルボニル）　−）ｌｉｓ−Ｌ
ｅｕ”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド、溶離剤Ｂ３１を用
いるフラッシュクロマトグラフィー、Ｒｆ　　（Ｂ８）
−０，６０ ｅ）Ｎ−（Ｉ−ナフトキシアセチル）　−）１ｉｓ−Ｌ
ｅｕｉＶａｌ−ｎ−ブチルアミド、溶離剤Ｂ２３を用い
るフラッシュクロマトグラフィー；Ｒｆ　　（Ｂ４）−
０，４９ ｆ”）　Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−５，５−ジメ
チル−４−オキソヘキサノイル）　−１（ｉｓ−Ｌａｕ
　’−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド：Ｒｆ　　（Ｂ７）−
０，３３゜出発原料は例２５ａに記載した。

２　（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−３−α−ナフチルプロピ
オン酸３０　ｒＮＩＳＨ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ−
ｎ−ブチルアミド５４■、ＨＯＢｔ　１７．８■及びＤ
ＣＣＩ　３１■から例１７と同様にして標題の化合物を
製造し、溶剤系８２８を用いてフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製する。　Ｒｆ　（Ｂ４）　−０，５出
発原料は、下記のようにして製造される：ａ　）　Ｈ−
Ｈｉｓ−Ｃｈａ　ｊＬ−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミドは、
例１６ａと同様にしてＺ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ
−ｎ−ブチルアミド１．６ｇをパラジウム付き活性炭（
Ｉ０％）２００■の存在で水素添加することによみで得
られる。Ｒｆ　　（Ｂ４）＝０．０５　：Ｒｆ　　（Ｂ
４）　　雪０．１６ ｂ）ｚ−旧５−Ｃｈａ　ＬＶａｌ−ｎ−ブチルアミドは
、例１６ｂと同様にしてＺ−Ｈｉｓ−ＯＨ１，７５ｇ　
、　Ｈ−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド１．９
７ｇ、ＨＯＢｔ９３０　ｍｇ及びＤＣＣｌｌ、６２ｇか
ら標題の化合物を製造し、溶剤系Ｂ４を用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製する。融点２０８〜２
１０℃、Ｒｆ（Ｂ４）穣０．４９　；Ｒｆ　　（３４）
　−０，６２ｃ　）　Ｈ−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−ｎ−ブチ
ルアミドは、例１６にと同様にしてＺ−Ｃｈａ　”Ｖａ
ｌ−ｎ−ブチルアミド４．２ｇをパラジウム付き活性炭
（Ｉ０％）５００■の存在で水素添加することによって
得られる。Ｒｆ（Ｂ４）＝０．２５ ｄ　）　Ｚ−Ｃｈａ　ＭＶａｌ−ｎ−ブチルアミドは、
例１６ｊと同様にして、Ｚ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ−Ｏｆ４
４．０１　ｇ　、　ｎ−ブチルアミン２．６８　ｇ、　
ＨＯＢｔｌ、８０　ｇ及びＤＣＣ１２、４１ｇから得ら
れ、溶剤系Ｎ４を用いてフラッシュクロマトグラフィー
により精製する。

Ｒｆ　　（Ｎ３）　−０，６１ ２（Ｒ，５）−１２（Ｒ）−及び２（Ｓ）−ベンジル−
５，５−ジメチル−４−オキソヘキサン酸それぞれ４０
ｆｆｖ、Ｈ−旧５−Ｃｈａ　”Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミ
ド５０■、Ｉ（ＯＢｔ２５■及びＤＣＣＩ３６■から例
２４と同様にして、対応する標題の化合物を製造し、溶
剤系Ｂ５を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。Ｒｆ　　（Ｂ５）−Ｑ、２４　；Ｒｒ　　（
Ｂ７）　＝０．３５　＜両方のジアステレオマー） 出発原料は、下記の方法で製造される：例１８ａ及び１
８ｂと同様にして、ＤＭＦ中のベンジルマロン酸ジエチ
ルエステル５．０ｇ、水Ｍ化ナトリウム８７０■及びブ
ロモメチル−ｔｅｒｔ−ブチルケトン３．５８ｇから標
題の化合物が得られる。融点９４〜９５℃、　Ｒｆ　　
（Ｎｌ　１）　−０，５６例２５ａからのラセミ化合９
１４００＊、２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパツ
ール（Ｌ−７エニルアラニノール）３７０■、ＨＯＢｔ
２７２■及びＤＣＣＩ　５００■を例１と同様にして反
応させる。

ジアステレオマーを溶剤系Ｎ３を用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより分離する。Ｒｆ（Ｎ３）−０，２
３（速い方のジアステレオマー）及ヒＲｔ　　（Ｎ３）
−０，１７（遅い方のジアステレオマー）　−＃ｕ／　
２　Ｎ　ＨＣＩ（Ｄ　１　：　１　ａ合物ト共ニ８Ｑ℃
で１０時間煮沸することによって、再びフェニルアラニ
ノール基を除去し、標題の化合物を純粋な光学的対掌体
の形で単離する。

α−ナフチルメチルマロン酸モノエチルエステル４２■
、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　Ｊ＆−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミ
ド６０■、ＨＯＢｔ２６ｇ及びＤＣＣＩ４０ｑから例２
４と同様にして、標題の化合物を製造し、溶剤系Ｂ５を
用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

Ｒ（（ＢＳ）−０，２２ｉＲｆ　　（Ｂ７）−０，３６ 出発原料は、下記の方法で製造される：ａ）α−ナフチ
ルメチルマロン酸モノエチルニス主土： 水とエタノールとの１：１混合物５０ｍ１に溶かしたα
−ナフチルメチルマロン酸ジエチルエステル　ＣＪ、　
　八ｍ、　　Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、　　　６　２　　
、２３３５　　（Ｉ９４０）　　）５．０ｇにＩ　Ｎ　
ＮａＯＨｌ　６．５ｍｌを添加する。室温で３０分後、
加水分解は完了している。ｌＮＨＣｌ１６．５ｍｌを反
応混合物に加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を蒸
発により濃縮し、残渣を溶剤系Ｎｉｌを用いるフランシ
ュクロマトグラフィーにより精製する。Ｒｆ　　（Ｎｌ
　１）　＝０．３５　；Ｒｆ（Ｎ７）＝０．２５ ヱ シクロへブタ（ｂ）ピロール−５−カルボン酸３７弯、
！（−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　Ｊ＆−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミ
ド６０■、ＨＯＢｔ３２■及びＤＣＣＩ　４８■から例
２４と同様にして、標題の化合物を製造し、溶剤系Ｂ７
を用いてフランシュクロマトグラフィーにより精製する
。Ｒｆ　　（Ｂ７）　　寓０．３５出発原料は、下記の
方法で製造される二級下余白 ａ）シクロへブタ〔ｂ〕ピロール−５−カルボン怠−一 シクロへブタ〔ｂ〕ピロール−５−カルボン酸ニトリル
２６０ＱｒをエタノールとＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液
との１：１混合物１６■ｌ中で還流下に２４時間煮沸す
る。その後、全体を濃塩酸で酸性にし、塩化メチレンで
抽出し、抽出液を蒸発により［ｍする。Ｒｆ　　（Ｂｌ
ｌ）−０，１８；Ｒｆ（Ｎ１２）−０，５５ シクロへブタ（ｂ）ピロール（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｌｌ
。

Ａｃｔａ６７．１６４７　（Ｉ９８４）により製造）８
００■をＤＭＦ４０ｓｌ中の塩化オキサリル１．１ｍｌ
の溶液に０℃で少しずつ添加する。その後、全体を室温
で３０分攪拌し、次いで飽和酢酸ナトリウム溶液６０ｍ
１を加え、ｐＨを濃アンモニアで９に調節する。生成し
たシクロヘプタ（ｂ）ピロール−５−カルバルデヒドを
塩化メチレンで抽出し、溶剤系Ｎ６を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによって生成する。Ｒｆ　　（Ｎ６
）−０，４にのアルデヒド３００ｇをメタノール２０ｍ
＋１中でヒドロキシアミン６４０■及び酢酸ナトリウム
１．５ｇと一緒に室温で激しく攪拌する０反応混合物を
水上に注ぎ、形成したシクロへブタ（ｂ）ピロール−５
−カルバルドキシムを塩化メチレンで抽出する。　Ｒｆ
　　（Ｎ６）　−０，３５Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾール３７１■を塩化メチレン２０＋＋＋１中の上記
オキシム３４０■に室温で添加する。１時間後、反応混
合物を直接シリカゲル６５ｇに施し、僅かな加圧下に、
溶剤系Ｂ６を用いて標題の化合物を溶離する。Ｒｆ（Ｂ
Ｓ）−０，７０ ２（Ｒ，Ｓ）−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイ
ル）−３−α−ナフチルプロピオン酸４９　ｎｖ、　）
ｌ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド６０
呵、ＨＯＢＬ２６＋ｎｇ及びＤＣＣＩ　４０Ｉｌｖから
例２４と同様にして、標題の化合物を製造し、溶剤系Ｂ
９を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
る。Ｒｆ　　（Ｂ９）−０，２７；Ｒｆ　　（Ｂ７）　
雪０．１３ 出発原料は、下記の方法で製造される：α−ナフチルメ
チルマロン酸モノエチルエステル（例２６ａ）１．ＯＯ
ｇ、２−ジメチルアミノエチルアミン０．８０　ｇ、　
ＨＯＢｔｏ、　６７　ｇ及びＤＣＣ１１、１４ｇから例
１と同様にして、２　（Ｒ，Ｓ）　−（２−ジメチルア
ミノエチルカルバモイル）−３−α−ナフチルプロピオ
ン酸エチルエステノＣを製造する。Ｒｆ　　（ＢＳ）−
Ｑ、３３　；Ｒｆ　　（Ｂ７）−０，４に のエチルエステルを含水エタノール中の水酸化ナトリウ
ム溶液を用いて例２６ａと同様にして加水分解する。標
題の化合物は、４℃の水から融点１０２℃の薄い無色の
結晶の形で結晶する。

Ｒｆ　　（Ｂｌ　１）　−０，０８ 例２９　：Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−（２−ヒドロキシ２　
（Ｒ，Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）メチルエチル
カルバモイル）−３−α−ナフチルプロピオン酸４７■
、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　Ｊ＆Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド
６０■、ＨＯＢｔ２６■及びＤＣＣＩ　４０■から例２
・４と同様にして、標題の化合物を製造し、溶剤系Ｂ７
を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する
。Ｒｆ　　（Ｂｌ）’−０，２１；Ｒｆ（ＢＳ）冨０．
３１ 出発原料は、下記の方法で製造されるニア”ｏ［？、ｄ
−と畝は、α−ナフチルメチルマロン酸モノエチルエス
テル（例２６ａ）２．ＯＯｇ、２　（Ｓ）−アミノ−１
−プロパツール０．６９　ｇ、　ＨＯＢｔｌ、４６ｇ及
びＤＣＣＩ　２．２７　ｇから例２８ａと同Ｓにして、
製造される。Ｒｆ　　（Ｂｌｌ）−０，１８；Ｒｆ　　
（ＳＩＯ）−０，５２ ２（Ｒ，Ｓ）−（２，２−ジメトキシエチルカルバモイ
ル）−３−α−ナフチルプロピオン酸５１■、Ｈ−Ｈｉ
ｓ−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド６０■、ＨＯ
Ｂｔ２６Ｎ及びＤＣＣＩ　４０ｑｒから例２４と同様に
して、標題の化合物を製造し、溶剤系Ｂ７を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製す！、Ｒｆ　　（
Ｂｌ）−０，３５；Ｒｆ　　（ＢＳ）−０，２０ 出発原料は、下記の方法で製造される：は、α−ナフチ
ルメチルマロン酸モノエチルエステル（例２６ａ）１．
００ｇ１アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール０
．４８■Ｌ　ＨＯＢｔＯ，７３ｇ及びＤＣＣｌｌ、１４
ｇから例２８ａと同様にして製造される。　　Ｒｆ　　
（Ｂｌ　１）　　−０，２８；Ｒｆ　　（Ｓ１０）−０
，６５ アミド ２　（Ｒ，Ｓ）　　　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチルカルバモイル）−３−α−ナフチルプロピオン酸
９２■、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　ＬＶａｌ−ｎ−ブチルア
ミド１００■、ＨＯＢｔ４３■及びＤＣＣＩ　６７■か
ら例２４と同様にして、標題の化合物を製造し、溶剤系
Ｂ５を用いてフラッシュクワマドグラフィーにヨｌ製ス
ル、　Ｒｆ　　（Ｂ　Ｓ）　＝０．２１　；　Ｒｆ　　
（Ｂｌ）鷹０．３４ 出発原料は、下記の方法で製造される：主ｌ奴は、α−
ナフチルメチルマロン酸モノエチルエステル（例２６ａ
）１．ＯＯｇ、グリシンｔｅｒ　Ｌ−ブチルエステルジ
ベンゼンスルフイミド塩１．７３ｍ１、ＨＯＢｔＯ，７
３ｇ及びＤＣＣｌｌ、１４ｇから例２８ａと同様にして
製造し、溶剤系Ｎ１２を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製する。Ｒｆ（Ｎ１２）　　＝０．３
８Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）　−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチルカルバモイル）−３−α−ナフチルプロピオ
ニル）　−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　ＬＶａｌ−ｎ−ブチルアミ
ド９０■をトリフルオロ酢酸０．５ｗｌ中に溶かし、室
温で１時間放置する。その後、全体を蒸発により濃縮乾
燥させ、生成物を溶剤系Ｂｌｌを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製°する。

Ｒｆ　（Ｂｌ　１）　−０，３４；Ｒｆ　（ＢＳ）　−
０，２１５，５−ジメチル−２（Ｒ，Ｓ）−（α−ナフ
チルメチル）−４−オキソヘキサン酸４６ｆｆｆＳＨ−
）１ｉｓ−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−ｎ、−ブチルアミド６０
ｇ、ＨＯＢｔ２６ＩＩｖ及びＤＣＣＩ　４０ｒｒｗから
例２４と同様にして、標題の化合物を製造し、溶剤系Ｂ
５を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
る。

Ｒｒ（Ｂ５）彎０．２１　；Ｒｆ　　（Ｂ７）　−０，
３７出発原料は、下記の方法で製造される：例１８ａ及
び１８ｂと同様にして、ＤＭＦ中のα−ナフチルメチル
酸ジエチルエステルＤ、　Ａａ＋。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　　６２．２３３５　（Ｉ９４０
））５．０ｇ、水素化ナトリウム７３０■及びブロモメ
チル−ｔｅｒｔ−ブチルケトン２．９ｇから、後に加水
分解及び脱炭酸して、標題の化合物が得られる。融点９
３〜９３．５℃、　Ｒｆ　　（Ｎｌ　１）　−０，５０
ヱ α−ナフトキシマロン酸モノエチルエステル２９、６　
ａｙ、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　−’Ｖａｌ−ｎ−ブチルア
ミド５０．０■、ＨＯＢｔ　１６．５　ｍｇ及びＤＣＣ
Ｉ２８．８■から例２４と同様にして標題の化合物を製
造し、溶剤系Ｂ３を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーニヨッテ精製する。Ｒｆ　　（Ｂ４）−０，５４出発
原料は、下記の方法で製造される：ａ）α−ナフトキシ
マロン　モノエチルエスールα−ナフトキシマロン酸ジ
エチルエステル２．０ｇを無水エタノール５ｍｌに溶か
し、攪拌しながら無水エタノール５ｍｌ中の水酸化カリ
ウム０．４１　ｇの溶液を添加する０反応混合物を室温
で１６時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮乾燥する。残
渣を水に溶かし、エーテルで洗浄し、５Ｎ塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出する。これらの酢酸エチル抽出液
から、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発により濃縮することによって標題の化合物が淡褐色油
の形で得られる。

ルアミド ４−シアノ−２（Ｒ，Ｓ）−α−ナフトキシ酪酸２７．
６　ｖｔ、　Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　ｊ−Ｖａｌ−ｎ−ブ
チルアミド５０．０ｙｘｒ、　ＨＯＢｔｌ　６．５ｇ及
びＤＣＣＩ２８．８ｍｇ−から例２４と同様にして標題
の化合物を製造し、溶剤系Ｂ２８を眉いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製する。Ｒｆ　（Ｂ４）−
０，５２出発原料は、下記の方法で製造される：ａ）４
−シアノ−２（Ｒ，５）−１−ナフトキシ固歿：５０％
水酸化カリウム水溶液０．１１ｍ１を０℃で攪拌しなか
らα−ナフトキシマロン酸ジエチルエステル５．０ｇ及
びアクリロニトリル１．０９ａｌｌの混合物に添加する
０反応混合物を室温で５日攪拌し、次いで酢酸エチルに
溶解させる。酢酸エチル溶液を２Ｎ重炭酸ナトリウム溶
液、２Ｎ塩酸及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発により濃縮すると、（２−シアノエチル）
−α−ナフトキシマロン酸ジエチルエステルが得られる
。

このマロン酸エステル７、８４　ｇを１８０℃で０ＭＳ
Ｏ３９，２額直、水３９８μ！及び塩化リチウム１、８
７　ｇ中で３時間攪拌する０反応混合物を高度真空中で
蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で抽
出する。水性抽出液を２Ｎ塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水及び食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮す
ると、標題の化合物が淡褐色油の形で得られる。

４−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−
α−ナフトキシ酪酸３５．７　Ｗ、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ
　’−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド５０．０　Ｗ、ＨＯＢ
ｔ　１６．５１ｗ及びＤＣＣＩ２８．８■から例２４と
同様にして標題の化合物を製造し、溶剤系８２Ｂを用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。Ｒ
ｆ（Ｂ４）冨０．３３ 出発原料は、下記の方法で製造される：ＤＭＦ５０ｍｌ
中の１−ナフトール２５ｇの溶液をＤＭＦ３００ｍｌ中
の水素化ナトリウム分散液７．６ｇの溶液に徐々に満願
する。懸ｆＡ液を３０分攪拌し、その後ＤＭＦ５０ａ＋
１中のブロモマロン酸ジエチルエステル４１．５ｇを満
願する０反応混合物を室温で更に１６時間攪拌し、高度
真空中で蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶か
し、２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液、水及び食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する
。残渣を１４５〜１７０℃／　２．６　Ｐａで蒸溜し、
α−ナフトキシマロン酸ジエチルエステルを橙色油の形
で得る。

アセトニトリル５ｍ＋１中のこのマロン酸エステル３．
０ｇ及びアクリルｆｉｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４
５ｍ１の溶液に１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）
ウンデク−７−二７１．４９ｍ１を添加し、全体を室温
で２４時間攪拌する０反応混合物に水２５ｍ１を加え、
２Ｎ塩酸約１２　ｍｌ　’１’ｐＨ２ニｔｉｉｉｆｆ　
シ、エーテルで抽出する。エーテル相を食塩水及び水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮す
ると、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−
α−ナフトキシマロン酸ジエチルエステルが淡褐色油の
形で得られる。

このエステルをＤＭＳＯ中の塩化リチウム及び水を用い
て１８０℃で例３５ａと同様にして加水分解し、脱炭酸
する。粗製酸を溶剤系Ｂ４を用いるクロマトグラフィー
によって精製すると、標題の化合物が白色泡状体の形で
得られる。

２　（Ｒ，Ｓ）−エチルアミノカルボニルオキシ−３−
α−ナフチルプロピオンｆ１１．１５．５■、Ｈ−Ｈｉ
ｓ−Ｃｈａ　’−ＶａＪ−ｎ−ブチルアミド２５．０　
＃、ＢＯＢ　ｔ８．３■及びＤＣＣ１１４，４■から例
２４と同様にして標題の化合物を製造し、溶剤系８２８
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製す
る。Ｒｆ　　（Ｂ２９）−０，２５ 出発原料は、゛下記の方法で製造される：ＤＭＦ２鳳１
中の２−ヒドロキシ−３−α−ナフチルプロピオン酸（
例Ｌ７ｂ）５０■の溶液にエチルイソシアネート５４μ
ｌを加える０反応混合物を１００℃で３時間攪拌し、次
いで回転蒸発器中で高度真！下に蒸発により濃縮する。

残渣を酢酸エチルに溶かし、０．１　Ｎ塩酸、水及び食
塩水で洗浄し、ｔ＝ａナトリウム上で乾燥し、蒸発によ
り濃縮し、溶剤系Ｂｌｌを用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーすることによって精製する。黄色油、Ｒｆ
　　（Ｂｌ　１）　−０，２７２（Ｒ，Ｓ）−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニ
ルオキシ）−３−α−ナフチルプロピオン酸４７．０■
、）ｌ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　１−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミ
ド５０．０　Ｎ、）ｌＯＢｔ１６、５　ＩＩｖ及びＤＣ
ＣＩ２８．２ｍｇがら例２４と同様にして標題の化合物
を製造し、溶剤系Ｂ３０を用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製する。Ｒｆ　　（Ｂ２９）項０．
３８ 出発原料は、下記の方法で製造される：ＤＭＦ　１０ｗ
ｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中５５％）０．１４ｇの
′ｆＬ拌懸濁液に、室温でＤＭＦ５ｍｌ中のα−ペンジ
ルオキシヵルボニルアミノイ７ａｌｔ１０．７７　ｇ（
７）溶液及び３０分ｉにＤＭＦｓｓｌ中の２−ブロモ−
３−α−ナフチルプロピオン酸エチルエステル１ｇの溶
液を満願する０反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次
いで高度真空中で蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチ
ルに溶がし、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発により濃縮する。トルエン／酢酸エチル
（９５：　５）を用いてシリカゲル上で残渣をクロマト
グラフィーするとす、標題の化合物のエチルエステルが
得られる。

加水分解のため、Ｌｒ０ｊｌ　　）１２０２０．８ｍｇ
をコノエステル２３０■をＴＨＦ／水（９：１）５閘ｌ
に溶かした溶液に０℃で添加する０反応混合物を０℃で
２０時間攪拌し、酢酸エチルで３回抽出する。

酢酸エチル相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣を溶剤系Ｂｌｌ
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーすると、標
題の化合物が黄色油の形で得られる。Ｒｆ　　（Ｂｉｔ
）−０，３４ブチルアミド ３−フェニル−２（Ｓ）−ピバロイルオキシプロピオン
酸３０■、）ｌ−１（ｉｓ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ−ｎ−ブ
チルアミド５　ＯＮ、　ＨＯＢｔｌ　８ｇｇ及びＤＣＣ
Ｉ　２９■から例２４と同様にして標題の化合物を製造
し、ローバー（Ｌｏｂａｒ　）　　（商標）予備調製カ
ラムで、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア１５
０：ＩＱ：１を用いて中圧クロマトグラフィーによって
精製する。Ｒｆ（Ｂ８）諺０．４５ 出発原料は、下記の方法で製造される：以下余曲 ａ）３−フェニル−２（Ｓ）−ピバロイルオキシ３−フ
ェニル−２（Ｓ）−ピバロイルオキシプロピオン酸ベン
ジルエステル３．０１ｇをメタノール３５ｍ１中でパラ
ジウム付き活性炭（Ｉ０％）３００■の存在で室温で常
圧で３０分水素添加する。触媒を０別し、０液を真空中
で蒸発により濃縮する。標題の化合物が澄明な無色の油
の形で得られル、　Ｒｆ　　（Ｎ２１）　　−０，７４
、Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠　）　　：　１２．
５　（Ｉ　Ｈ）　　；　７．２５（ｓ、５Ｈ）；５．１
　　（ｄｘｄ、ＩＨ）；３．１５（ｍ、２Ｈ）：　１．
ｌｐｐｍ　　（ｓ、９Ｈ）。

塩化メチレン２ｍｌ中の塩化ピバリン酸０．２４　ｍｌ
を、塩化メチレン５ｍｌ中の３−フェニル−２（Ｓ）−
ヒドロキシプロピオン酸ベンジルエステル（Ｌ−β−フ
ェニル乳酸ベンジルエステル）２５０ｗ及びトリエチル
アミン０．４０８ｍ１の０℃に冷却した溶液に満月する
。混合物を室温で３０時間攪拌し、その後、氷上に注ぐ
、有機相をＩＮ塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム正
で乾燥する。溶剤を真空中で蒸発させ、残渣を中圧クロ
マトグラフィー〔ローバー（Ｌｏｂａｒ　）　　（商標
）予（ｌｉｆｔ調製カラム、メルク、サイズＢ、溶離剤
、石油エーテル／エーテル１１　：　１）で精製する。

標題の化合物が無色油の形で得られる。Ｒｆ　　（Ｎ４
）−０，５２２０％炭酸セシウム水溶液（ｐＨ７）２３
ｍｌをメタノール６５ｍ１及び水６．５ｍｌ中のし一β
−フェニル乳酸（３−フェニル−２（Ｓ）−ヒドロキシ
プロピオン酸）４．０ｇの溶液に室温で満月する。溶剤
を蒸発させ、残渣を高度真空中で室温で２４時間乾燥す
る。乾燥したセシウム塩を無水ＤＭＦ３７１に取り、０
℃に冷却し、これに臭化ベンジル３．１５ｍ１を満月す
る。生じる白色懸濁液を室温で２４時間攪拌し、その後
口過する０口液を高度真空中で蒸発により濃縮し、残渣
をエーテルに取り、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を真空
中で蒸発させた後、標題の化合物が帯黄色油の形で得ら
れる。Ｒｆ　　（Ｎ４）−０，２、ｔ　Ｈ−ＮＭＲ″（
ＤＭＳＯ−ｄ＠）ニア、３　Ｃｓ、５Ｈ）；７．２（ｓ
、５Ｈ）；５．６　（ｄ、ＩＨ）；５．１５　（ｓ。

２Ｈ）：４．４　（ｍ、ＬＨ）；３．Ｏｐｐｍ　　（ｍ
、２Ｈ）ｅヱ ２　（Ｒ，Ｓ）−ジメトキシホスホリル−３−フェール
プロピオン酸３１■、Ｈ−［１ｉｓ−Ｃｈａ　ＬＶａｌ
−ｎ−ブチルアミド５０■、ＨＯＢｔ１８■及びＤＣＣ
１２９■から例２４と同様にして標題の化合物がジアス
テレオマー混合物の形で得られ、中圧フラッシュクロマ
トグラフィー（ローバー（Ｌｏｂａｒ　）（商標）予備
調製カラム、溶離剤、塩化メチレン／メタノール／濃ア
ンモニア１２０：１０：１）によって精製する。　Ｒｔ
　　（Ｂ８）−ｏ、４６　（速い方のジアステレオマー
）：Ｒｆ　　（Ｂ８）−０，４１（遅い方のジアステレ
オマー）、ジアステレオマーは、クロマトグラフィーに
よって分離することができる。

出発原料は、下記の方法で製造される：２−ジメトキシ
ホスホリルー３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
（α−ベンジルホスホノ酢酸トリメチルエステル）　６
．６６　ｇｊｔｉ−ＭａＯＨ２０纏ｌ中に入れ、室温で
水８１１１及び２　Ｎ　　ＫＯＢ　１２．１４ａ＋１を
加え、全体を９０分攪拌する。その後、反応混合物を２
Ｎ　　ＩＣＩ　　１２．１４ｍ１で中和し、１発により
２０＋１に濃縮し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、再び
蒸発によりｔＩＡ縮する。　Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ＠）　　：　２．８−３．２ｐｐｍ　　（ｍ、　　
２Ｈ）　　；３．６　（ｓ、３Ｈ）：３．７５　　（ｓ
、３Ｈ）ニア、２（ｓ、５Ｈ） ｂ）α−ベンジルホスホノ　　トリメチルニス−土工 ＮａＨ（油中５０％）２．４ｇをジメトキシエタン２５
０１中に入れ、水浴で冷却しなからジメトキシエタン４
０鋼ｌ中のホスホノ酢酸トリメチルエステルＬｏｇを添
加する。全体を室温で９０分攪拌し、次いでジメトキシ
エタン４０翔１中の臭化ベンジル６．５２ｍ１を加える
。室温で４．５時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨｚ
　ＰＯ４の２Ｎ水溶液１００ｍ１上に注ぎ、エーテルで
抽出し、有機相を乾燥し、蒸発により濃縮する。粗製生
成物を中圧クロマトグラフィー〔リコブレブ（Ｌｉｃｈ
ｏｐｒｅｐ　）　　（商標）Ｓｉ６０　１０００ｇ−溶
離剤：酢酸エチル／　ｎ−へ゛キサン２：ｌ及び純粋な
酢酸エチル〕によって精製する。’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ　）：　２．９−３．４ｐｐｍ　　（ｍ、２
Ｈ）；３．６０　Ｃｓ、３Ｈ）；３．６１　　（ｓ、３
Ｈ）：３．８５　（ｓ、３Ｈ）；７．２２　（ｓ、５Ｈ
） 一ホスホナトプロピオニル）−旧５−Ｃｈａ　”Ｖａｌ
−ｎ−ブチルアミド クロロホルム１園１中のＮ−（２（Ｒ，Ｓ）−ジメトキ
シホスホリル−３−フェニルプロピオニル）−Ｈｉｓ−
Ｃｈａ−’Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド（例４０）４３■
にトリメチルブロモシラン４５μｌを室温で添加し、全
体を３０時間放置する０反応混合物を蒸発により濃縮し
、ＩＮ塩酸Ｌｍｌを添加し、全体を室温で１時間攪拌し
、再び蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（溶離剤；塩化メチレン／メタノール／濃ア
ンモニア、最初１０：５：１、次いで５　：　３　：　
１）によって分離する。

メチルエステルアンモニウム塩：Ｒｆ　　（Ｂ３２）−
０，３８（速い方のジアステレオマー）　　；Ｒｆ（Ｂ
　３２）　−０，３３（遅い方のジアステレオマー）；
ジアンモニウム塩：Ｒｆ　　（Ｂ３２）−０，３２（速
い方のジアステレオマー）；Ｒｆ　　（Ｂ３２）＝０．
２６（遅い方のジアステレオマー）斑土主：　Ｎ　−（
２（Ｒ，Ｓ）　−ヘンリ）Ｌｔ−３−’；エトキシホス
ホリルプロピオニル）　−）１ｉｓ−Ｃｈａ　−”−Ｖ
ａｌ−ｎ−ブチルアミド ２　（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−ジェトキシホスホリル
プロピオン酸９３■、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｂａ　”Ｖａｌ−
ｎ−ブチルアミド１３０　ｗ、　ＨＯＢｔ４７■及びＤ
ＣＣ１７５■から例２４と同様にして標題の化合物を製
造し、溶剤系Ｂ５を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製する。Ｒｆ　　（Ｂ８）−０，３７（速
い方のジアステレオマー）；Ｒｆ（Ｂ８）−０，３２（
遅い方のジアステレオマー）。

出発原料は、下記の方法で製造される：２−ベンジルー
３−ジェトキシホスホリルプロピオン酸エチルエステル
７４５■をエタノール５ｍｌ及び水４ｍｌ中に入れ、２
Ｎ　　ＫＯＨ１，１３ｍ１を加え、全体を室温で４時間
攪拌し、次いで２ＮｌｌＣ１１，１３ａ＋１で中和し、
蒸発により濃縮する。残渣を溶剤系ＮＩＯを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製する。Ｒｆ　　
（Ｎａ）＝０．４６、’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ
　）：　１．２ｐ９糟　（Ｉ＋６Ｈ）　　；１．７　　
（ｍ、　　ＩＨ）　　；２．０５　　（ｍ、　　ＩＨ）
；２．７−３．０　　（ｍ、　　３Ｈ）　　；３．９５
　　（９，４Ｈ）；　７．１　５−７．３５　　（ｍ、
　　５Ｈ）１％ナトリウムエトキシド溶液４　ｒａ　ｌ
　ｓα−ベンジルアクリル酸エチルエステル１．０ｇ及
びエタノール５＊１中の亜燐酸ジエチルエステル０．６
８ｍ１をエタノール３０ｍ１に室温で添加する。混合物
を室温で２４時間攪拌し、次いで水１ｍｌ中のＮａＨ２
Ｐｏ４２００■を加え、全体を蒸発により：ａ縮する。

混合物をえ−と水との間で分配させ、有機相を乾燥し、
蒸発により濃縮し、塩化メチレン／エーテル７：１を用
いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）：１．Ｏ５ｐｐｍ　
　（ｔ、３Ｈ）；１．１８　　（ｔ。

６Ｈ）：　１．８−２．２　（ｍ、２Ｈ）：２．９　　
（ｍ、３Ｈ）：　３．９５　　（ｍ、６）（）；　７．
２　　（ｍ、５Ｈ）Ｃ）α−ベンジルアクリル　エチル
エステル：エタノール５０ｍ１中の水酸化カリウム４．
０ｇをエタノール４０ｓｌ中のベンジルマロン酸ジエチ
ルエステル２０ｇに室温で添加し、全体を室温で一夜攪
拌し、蒸発により濃縮し、水７．１ｍｌを加え、全体を
水浴中で濃塩酸６．３ｍｌで酸性にする。生成物を水と
エーテルとの間で分配させ、有機相を乾燥し、エーテル
を蒸発させる。ピリジン１２．９＋＊ｌ、ピペリジン０
．６１ｇ及びバラホルムアルデヒド１゜７８ｇを残渣に
添加する。混合物を油浴（Ｉ３０℃）中で９０分加熱し
、冷却し、水２２０ｍ１を加え、全体をｎ−ヘキサン７
５ｍ１で３回抽出する。

合したを機相を水、ＩＮｔｌＣｌ、水、飽和ＮａＥＩＣ
Ｏｉ溶液及び食塩水で洗浄する。蒸溜によって標題の化
合物が得られる。Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）＝
１．２ｐｐ■　（ｔ、３Ｈ）；３．６　（４，２８）；
４．１　　（９，２Ｈ）；５．６　（ｍ、ＩＨ）；６．
１５（ｍ、ＩＨ）；７．２５　（ｍ、５Ｈ）３−ベンジ
ルオキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ）−α−ナフトキシプ
ロピオン酸１３５■、Ｆｌ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　−’Ｖａ
ｌ−ｎ−ブチルアミド１８１■、ＨＯＢｔ６０■及びＤ
ＣＣ１１０５■から例２４と同様にして標題の化合物を
製造し、溶剤系Ｂ２３を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製する。

Ｒｆ　　（Ｂ２３）−０，３４ 出発原料は、下記の方法で製造される：水素化ナトリウ
ム（油中５５％）０．３５ｇをＤＭＦ２０ｍｌ中のα−
ナフトキシコハク酸１．０４ｇに０℃で添加し、全体を
室温で４時間攪拌し、次いで臭化ベンジル１．０８ａ＋
１を加え、全体を４５℃で２０時間攪拌する０反応混合
物を蒸発により濃縮し、高度真空中で乾燥し、ＩＮ塩酸
に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を’Ｐ；Ｈマグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸
エチ）Ｌｌ　／　ｎ　−ヘキサン／メタノール２０：１
０：１を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、標題の化合物がベージュ色油の形で得られる
。Ｒｆ　　（Ｓ１３）−０，４８ｂ）α−ナフトキシコ
ハク　： 水素化ナトリウム（油中５５％）２０．２ｇをＤＭＦ７
００■ｌ及びＴＨＦ　２００ｓｌ中のα−ナフトール２
３ｇに０℃で撹拌しながら少しずつ添加する。１０℃で
１５分後、ＤＭＦ１００ｍｌ中のブロモコハク酸２９．
６　ｇを３０分間にわたって満願する０反応混合物を室
温で２時間、１００℃で１５時間攪拌し、その１ＴＨＦ
は溜去される０次いで反応混合物を高度真空中で濃縮し
、ＩＮ塩酸と酢酸エチルとの間で分配する。有機相を乾
燥し、蒸発により濃縮し、溶剤系ＢＩＯを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製する。酢酸エチル／
ｎ−へキサンとの！：２混合物から結晶させることによ
り標題の化合物がベージュ色粉末（融点１６１〜１６２
℃）の形で得られる。Ｒｆ（Ｓ１０）−０，１７ ａｉｖａ（−ｎ−プチルアミド ４−カルバモイル−２（Ｒ，Ｓ）−α−ナフトキシ酪酸
１４．８ｗ、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　’−Ｖａｌ−ｎ−ブ
チルアミド２５．　ＯＮ、　ＨＯＢｔ　８．３　ｒｒｗ
；ｒ及びＤＣＣ１１４，４呵から例２４と同様にして標
題の化合物をジアステレオマー混合物の形で得、溶剤系
Ｂ２９を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって
分離する。Ｒｆ（Ｂ４）冨０．３５（速い方のジアステ
レオマー）及びＲｆ　　（Ｂ４）−０，２５（遅い方の
ジアステレオマー） 出発原料は、下記の方法で製造される：ａ）４−カルバ
モイル−２（Ｒ，Ｓ）−α−ナフトキシ酪酪酸 子セトニトリル５１中のα−ナフトキシマロン酸ジエチ
ルエステル（例３６ａ）３ｇ及びアクリルアミド０．７
１ｇの溶液に１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウ
ンデク−７−ニン１．４９ｍ１を添加し、全体を室温で
２４時間攪拌する。水２５厘１を反応混合物に添加し、
２Ｎ塩酸でＰＨ２に調節し、エーテルで抽出する。エー
テル相を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発により濃縮すると、（２−カルバモイルエチ
ル）−α−ナフトキシマロン酸ジエチルエステルが残留
する。

このエステルをＤＭＳＯ中で塩化リチウム及び水を用い
て１８０℃で例３５ａと同様にして加水分解し、脱炭酸
する。

粗製の酸を溶剤系Ｂｌｌを用いるクロマトグラフィーに
よって精製し、純粋な標題の化合物を得る。

例４５： 例２４と同様にして下記の化合物を製造した：ａ）Ｎ−
（２（Ｒ）−及び２（Ｓ）−シアノメチル−３−α−ナ
フチルプロピオニル）　−）Ｉｉｓ−Ｃｈａ−’Ｖａｌ
−ｎ−ブチルアミド：溶離剤Ｂ２溶離剤−２Ｂラッシュ
クロマトグラフィーにより分ｍ；Ｒｆ（Ｂ４）−０，４
３（速い方のジアステレオマー）及びＲｆ　（Ｂ４）−
０，３８（遅い方のジアステレオマー） ｂ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−１（ｉｓ
−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド：溶離剤Ｂ２
３を用いてフランシュクロマトグラフィー；Ｒｆ（Ｂ４
）−０，４３；　Ｒｆ　　（Ｂ　４）　−０，５９ｃ）
Ｎ−フェノキシアセチル−旧５−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−ｎ
−ブチルアミド：溶離剤Ｂ２３を用いてフラッシュクロ
マトグラフィー；Ｒｆ　　（Ｂ４）−０，４８；Ｒｆ　
　（Ｂ４）−０，６２ ｄ）Ｎ−（β−ナフチルカルボニル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈ
ａＬＶａｌ−ｎ−ブチルアミド：溶離剤Ｂ２３を用いて
フラッシュクロマトグラフィー；Ｒｆ　　（Ｂ４）−０
，４４；ＲＥ　　（Ｂ４）　−０，６７ｅ）Ｎ−（α−
ナフトキシアセチル）　−Ｈｌｓ−ＣｈａＬＶａｌ−ｎ
−ブチルアミド：溶離剤Ｂ２３を用いてフラッシュクロ
マトグラフィー；Ｒｒ　　（Ｂ４）＝０．５２ ｆ）Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ，Ｓ
）−α−ナフチルメチルプロピオニル）−ｌ（ｉｓ−Ｃ
ｈａ−’Ｖａｌ−ｎ−）゛チルレアミド二を容離削Ｂ３
ヲ用いてフランシュクロマトグラフィー；Ｒｆ（Ｂ２３
）＝０．２１　；Ｒｆ、（Ｂ６）−０，２３ｇ）Ｎ−（
２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソペンタノイル）　
−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド：Ｒｆ
　（Ｂ７）−０，４３ ｈ）Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４，４−ジメチル
−３−オキソペンタノイル）−Ｈｉｓ−ＣｈａＬＶａｌ
−ｎ−ブチルアミド：Ｒｆ　　（Ｂ７）−０，３５ｉ）
Ｎ−（５−ジメチルアミノ−２（Ｒ）−及び２　（Ｓ）
−α−ナフチルメチルペンタノイル）−Ｈｉｓ−Ｃｈａ
　”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド：Ｒｆ（Ｂｌｌ）−０
，６３（速い方のジアステレオマー）及びＲｆ（Ｂ　１
１）　−０，１８（遅い方のジアステレオマー）ｊ）　
Ｎ　−（２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−５，５−ジメチル−
４−オキソヘキサノイル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　ＬＶａ
ｌ−ｎ−ブチルアミド：Ｒｆ　　（Ｂ７）−０，３０ｋ
）　Ｎ　−（２（Ｒ，Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ
モイル−３−α−ナフチルプロピオニル）　−Ｈｉｓ−
Ｃｈａ　ＬＶａｌ−ｎ−ブチルアミド；Ｒｒ　　（ＢＳ
）＝０．２０　；Ｒｆ　　（Ｂ７）　−０，３０Ｎ−（
３−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ９Ｓ）−α−ナ
フチルメチルプロピオニル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　’−
Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド（例４５ｆ）６０ａｇをメタ
ノール６ｍｌに溶かし、パラジウム付き活性炭（Ｐｄ１
０％）１００■の存在で飽和に達するまで水素添加する
。残渣をシリカゲル３０ｇ上で塩化メチレン／メタノー
ル／水（最初１１０：１０＝１、次いで５０：１０：１
）を用いてクロマトグラフィーにより分離する。Ｒｆ　
　（５１０）−０，６６及びＲｒ　　（Ｎ２２）−０，
３７（速い方のジアステレオマー）：Ｒｆ　　（ＳＩＯ
）＝０．４８及びＲｒ　　（Ｎ２２）−０，１７（遅い
方ノシアステレオマー） ＤＣＣＩ　４１■を水浴中でＤＭＦ２＋ｓｌ中のＨ−Ｃ
ｈａ　ＬＶａｌ−ｎ−ブチルアミド（例２４ｃ）５０＋
ａｇＮ’　−（キノリル−２−カルボニル）−テ　メチ
ル−Ｌ−ヒスチジン５５■及びＨＯＢｔ２６■に加える
。全体を水浴中で６時間、室温で３日間攪拌する。高度
真空中で溶剤を蒸発させた後、残渣をメタノール／水／
氷酢酸（９４：　３　：　３）の混合物５１１１中で６
０℃で６０分加熱し、再び蒸発により濃縮する。残渣を
ローパー（Ｌｏｂａｒ　）　　（商標）予備調製カラム
（サイズＢ）で溶剤系Ｂ２６を用いて中圧クロマトグラ
フィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブタノールから凍結乾
燥することによって単離する。Ｒｆ　　（Ｂ８）−０，
３６ 出発原料は、下記の方法で製造される二Ｎ′−（キノリ
ル−２−カルボニル）−Ｎ′　メチル−Ｌ−ヒスチジン
メチルエステル３２１■をＴＨＦ３ｍｌに溶かし、Ｉ　
Ｎ　ＮａＯＨ１，４２ｍｌを室温で添加する。１．５時
間後、反応混合物をＩＮ塩酸１．４２ｍ１で中和し、蒸
発により濃縮乾燥する。

Ｒｆ　　（Ｂ８）−０，０２ Ｎ′−メチル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルジ塩酸塩
４００Ｑｒ、キノリン−２−カルボン酸２９８ｇｖ、　
ＨＯＢｔＺ　６３■、エチルジイソプロピル′アミン０
．５３１ｏ＋１及びＤＣＣＩ４１８■を室温でＤＭＦ２
ｍｌ中で５日間攪拌し、次いで蒸発により４縮する。残
渣をメタノール／水／氷酢酸（９４：　３　：　３）の
混合物中で６０℃で１時間攪拌し、再び蒸発によりｔＲ
ｍし、ローパー（Ｌｏｂａｒ　）　　（商標）予（ＪＭ
ｉ調製カラム（サイズＢ）で溶剤系Ｂ３１を用いて中圧
クロマトグラフィーにより精製する。

Ｒｆ　　（Ｂ８）−０，６３ Ｃ）Ｎ′　−メチル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルジ
塩酸塩： Ｎｄ−−メチル−Ｌ−ヒスチジン塩酸塩〔バソヘム・ア
クチェンゲゼルシャフト（Ｂａｃｈｅｓ　ＡＧ　）、プ
ーベンドルフ在〕２ｇをメタノール３０厘ｌに溶かし、
水浴で冷却しなから５ＯＣ１２１，２ｍｌを添加する。

全体を室温で一夜攪拌し、次いで蒸発により濃１宿乾燥
する。Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、。

ＴＭＳ）　　：　２．６５ｐｐ＊　　（ｓ、　　３　Ｈ
）　　；　３．４５　（ｄｄ、２Ｈ）；３．７　（ｓ、
３Ｈ）；４．４　　（ｍ、ＩＨ）；７．５５　　（ｓ、
　　Ｈ）　　；９．１　　（ｓ、　　ＩＨ）Ｎく−メチ
ルーＮ’−（３−フェニル−２（Ｓ）−ピバロイルオキ
シプロピオニル）−Ｌ−ヒスチジン６８■、Ｈ−Ｃｈａ
　”Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド５０■、ＨＯＢｔ２６■
及びＤＣＣＩ　４１■から例４７と同様にして標題の化
合物を製造し、ローパー（商標）予備調製カラムで溶剤
系Ｂ２６を用いて中圧クロマトグラフィーにより精製す
る。Ｒｆ　　（Ｂ８）−０，２９ 出発原料は、下記の方法で製造される：ヒスチジン： 例４７ａと同様にして、対応するメチルエステルを水酸
化ナトリウム溶液で加水分解する。Ｒｆ（Ｂ８）１０．
０１ 以下全白 ｂ）Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３−フェニル−２Ｎ′　−
メチル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルジ塩酸塩及び３
−フェニル−２（Ｓ）−ピバロイルオキシプロピオン酸
（例３９ａ）から、例４７ｂと同様にして標題の化合物
を製造し、溶離剤ＮｌＯを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィー、次に、中圧クロマトグラフィー〔リクロプレ
ブ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）　　（商標）　・５ｉ６０
．２５〜４０７７ｍ−溶離剤Ｂ３３〕により精製する。

Ｒｆ　　（Ｂ８）−０，５９ ル： Ｎ′−（インドリル−２−カルボニル）−Ｎ′−メチル
−Ｌ−ヒスチジン５３■、旧５−Ｃｈａ　−ＬＶａｌ−
ｎ−ブチルアミド５０■、ＨＯＢｔ２６ｗ及びＤＣＣＩ
４１■から例４７と同様にして標題の化合物を製造し、
中圧クロマトグラフィー（リクロブレブ（Ｌｉｃｈｒｏ
ｐｒｅｐ）　　（商標）　　５ｉ６０．２５〜４０μｍ
、溶離剤Ｂ３３〕により精製し、ｔｅｒｔ−ブタノール
から凍結乾湿する。Ｒｆ　（８８）＝０．５７出発原料
Ｎ’　−（インドリル−２−カルボニル）＋　Ｎｔｌ−
−メチル−Ｌ−ヒスチジンは、例４７ａと同様にして製
造される。

ナフタレン−１，８−ジカルボニル−Ｌ−フェ二／Ｌ／
アラニン（Ｅｇｙｐｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　　２土、
１２７（Ｉ９８１））１１０ｇ、Ｈ−Ｃｈａ　ＬＶａｌ
−ｎ−ブチルアミド（例２４ｃ）８０■、ＨＯＢｔ４９
■及びＤＣＣＩ８１ｑｒから例１と同様にして標題の化
合物を製造し、溶剤系Ｎ６を用いてフラッシュクロマト
グラフィーにより精製する。Ｒｆ　　（Ｎ７）−０，４
１：Ｒｆ　（Ｎ６）諺０．１７ ＤＭＦ６ｓｌ中のインドール５−２−カルボン酸３９■
、Ｈ−Ｐｈｅ−Ｃｈａ　ｊ−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド
１１４■、１（ＯＢＬ３７■及びＤＣＣＩ　６６■の混
合物を室温で２４時間攪拌する。結晶したＤＣＨを口割
し、口演を蒸発により濃縮する。粗製生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル６０　　　１００ｇ
、　４０〜６３ｐｍ、ン容離剤Ｎ６）により精製する０
合した生成物含有フラクションを蒸発により４ＦＭする
と、標題の化合物が得られる。Ｒｆ　　（Ｂ３）−０，
４６；Ｒｆ　　（Ｂ９）−０，８９ 出発原料は、下記の方法で製造される：ａ　）　Ｈ−Ｐ
ｈｅ−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド：Ｚ−Ｐ
ｈｉ−Ｃｈａ　’Ｊ！ａｌ−ｎ−ブチルアミド１４４ｇ
をメタノールと水との９〜１混合物５ｍｌ中でパラジウ
ム付き活性炭（Ｐｄ１０％）２０■の存在で飽和に達す
るまで常圧で、室温で水素添加する０反応混合物を口過
し、口演を水５ｍｌと共に室温で撹拌する。溶剤を蒸発
した後、標題の化合物が無色油の形で得られる。Ｒｆ　
　（Ｂ２）−０，６２：Ｒｆ（３９）″０・８５　　　
　　　　　　　　　以下余白ｂ　）　Ｚ−Ｐｈｅ−Ｃｈ
ａ　”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド：ＤＭＦ６ｍｌ中の
Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ１５０ｔｔ、Ｈ−Ｃｈａ　ＬＶａｌ−
ｎ−ブチルアミド１６４■、ＨＯＢｔ７６Ｎ及びＤＣＣ
１１３４■の混合物を室温で４８時間攪拌する。ＤＣＨ
を口割し、口演をｆｉ縮し、高度真空・中で乾燥する。

残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０
　１８５ｇ、４０〜６３＃ｍ。

溶離剤Ｎ６）により分離する０合した生成物含有フラク
ションを蒸発により濃縮すると、標題の化合物が得られ
ろ、Ｒｆ　　（Ｂ４）−０，８０：Ｒｆ（Ｎ？）−０，
３７ ＤＭＦ６ｍｌ中のインドール−２−カルボン酸４０　ｖ
ｔＳＨ−Ｎｌｅ−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミ
ド１１０ｖ、ｌｌ０Ｂｔ　３８　Ｎ及びＤＣＣＩ　６８
１１１ｒから例５１と同様にして標題の化合物を製造し
、溶剤系Ｎ７を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製する。Ｒｆ　　（Ｂ２）−０，３８；Ｒｆ　　
（Ｂ９）雪０．８９ 出発原料は、下記の方法で製造される：ａ　）　Ｈ−Ｎ
ｌｅ−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミドは、例５１
ａと同様にして、Ｚ−Ｎｌｅ−Ｃｈａ　−’Ｖａｌ−ｎ
−ブチルアミド１４４＋ｎｇをメタノールと水との９：
ｌ混合物５ｎｌ中でパラジウム付き活性炭（ＰｄｌＯ％
）２０■の存在で水素添加することによって得られる。

Ｒｆ　　（Ｂ２）−０，５７。

Ｒｆ　　（Ｓ９）＝０．６９ ｂ）　Ｚ−Ｎｌｅ−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルア
ミドは、例５１ｂと同様にして、ＤＭＦ６＋ａｌ中のＺ
−Ｎｌｅ−ＯＨ１３３■、Ｈ−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−ｎ−
ブチルアミド１６３■、ＨＯＢｔ７６ｍｇ及びＤＣＣＩ
　１３４ｍｇから製造される。Ｒｆ（Ｂ２）　　寞０．
８０　：Ｒｆ　　（Ｎ７）−〇、３１ 上： ＤＭＦ２ｍｌ中のインドール−２−カルボン酸１５■、
Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　ｊｉ−Ｖａｌ−３−ジメチルアミ
ノプロピルアミド４３■、）ＩＯＢｔ１４Ｑｒ及びＤＣ
Ｃ１２５■から例１７と同様にして標題の化合物を製造
し、溶剤系Ｂｌｌを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製する。Ｒｆ　　（Ｂｌ）−０，３２；Ｒｆ
　　（Ｓ９）　−０，１２出発原料は、下記の方法で製
造される：ａ　）　Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ−３
−ジメチルアミノプロピルアミドは、例１６ａと同様に
して、２−旧ｓ−ＣｈａＪｇ−Ｖａｌ−３−ジメチルア
ミノプロピルアミド５７曙をメタノールと水との９：１
混合物１８ｍ１中でパラジウム付き活性炭（ＰｄｌＯ％
）１５■の存在で水素添加することによって得られる。

Ｒｆ（Ｂｌ）寓０．０８５ ｂ　）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　ＬＶａｌ−３−ジメチル
アミノプロピルアミドは、例１６ｂと同様にして、ＤＭ
Ｆ６ｍｌ中のＺ−Ｈｉｓ−ＯＨ１３６ｑｒ、　ｔｌ−Ｃ
ｈａ　ＬＩ／ａｌ−３−ジメチルアミノプロピルアミド
１６７”１ｇ５ＨＯＢｔ７２喀及びＤＣＣ１１２８■か
ら得られる。Ｒｆ（Ｂｌ）−０，３２；　Ｒｆ　　（Ｓ
　９）　−０，１４ｃ　）　Ｈ−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−３
−ジメチルアミノプロピルアミド：　Ｚ−Ｃｈａ込Ｖａ
ｌ−３−ジメチルアミノプロピルアミド２４７■をメタ
ノールと水との９＝１混合物１０ｍ１中でパラジウム付
き活性炭（ＰｄｌＯ％）４０■の存在で飽和に達するま
で常圧で、室温で水素添加する０反応混合物を口遇し、
口演を水ｆｏｉｌと共に室温で攪拌する。溶剤を蒸発し
た後、標題の化合物が無色油の形で得られる。Ｒｆ（Ｂ
１）＝０．１３ ｄ）Ｚ−Ｃｈａ込Ｖａｌ−３−ジメチルアミノプロピル
ア亙ヱ：　Ｚ−Ｃｈａ　込Ｖａｌ−ＯＲ（例１６ｉ）３
５７ｑ、ＤＭ　Ｆ　８．５ｍｌ、　ＨＯＢｔ　１５３曜
及びＤＣＣ１２０６ｖの混合物を０℃で２４時間放置す
る。混合物にジメチル−３−アミノプロピルアミン３３
７■を添加し、全体を０℃で２時間、室温で３９時間攪
拌する。結晶したＤＣＨを口側し、口演を濃縮し、高度
真空中で乾燥する。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶離剤Ｂ４）することによって標題の化合物が無色
油の形で得られる。Ｒｒ（Ｂ４）＝０．３２　ｉ　Ｒｒ
　　（Ｎ　ｌ　２）　−０，２４ＤＭＦ４ｍｌ中のイン
ドール−２−カルボン酸２６■、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　
−”Ｖａｌ−２−モルホリノエチルアミド８３■、１ｌ
ＯＢｔ２５■及びＤＣＣＩ　４３■から例１７と同様に
して標題の化合物を製造し、溶剤系Ｂ４を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製する。Ｒｆ　　（Ｂ
２）−０，１９；Ｒｆ（Ｓ９）雪０．４１ 出発原料は、下記の方法で製造される：ａ　）　Ｈ−Ｈ
ｉｓ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ−２−モルホリノエチルアミ上
は、例１６ａと同様にして、Ｚ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　ｊ−
Ｖａｌ−２−モルホリノエチルアミド１０４■をメタノ
ールと水との９＝１混合物１０■ｌ中でパラジウム付き
活性炭（ＰｄｌＯ％）４０■の存在で水素添加すること
によって得られる。Ｒｆ　　（Ｂｌ）−０，４３、Ｒｆ
　　（Ｓ９）−０，１３ ｔ＞）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ−２−モルホリ
ノエチルアミ上は、例１６ｂと同様にして、ＤＭＦ８ａ
＋ｌ中（７）Ｚ−ｔｌｉｓ−ＯＨ１７４１０ｇ、ＩＩ−
Ｃｈａ　”Ｖａｌ−２−モルホリノエチルアミド２３０
■、ＨＯＢｔ９２ｑｒ及びＤＣＣ１１６３■から得られ
る。Ｒｆ　　（８２）−０，２８；Ｒｔ　　（ｓ９）　
　＝０．３９ ｃ　）　Ｈ−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ−２−モルホリノエチ
ルアミドは例５３ｃと同様にしてＺ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ
−２−モルホリノエチルアミド３４０■をメタノールと
水との９：１混合′！ｙＪ１０＋１中でパラジウム付き
活性炭（Ｐｄ１０％）５０■の存在で水素添加すること
によって製造される。　Ｒｆ　　（Ｂｌ）　＝０．４８
　；Ｒｆ　　（Ｎ９）、＝０．２１ ｄ　）　Ｚ−Ｃｈａ秘Ｖａｌ−２−モルホリノエチルア
ミドは例５３ｄと同様にしてＤＭＦ７＋１中でＺ−Ｃｈ
ａ　＜ＪＶａｌ−ＯＨ２６７ｔａｇ、４−（２−アミノ
エチル）−モルホリン９８■、ＨＯＢＬ１１５ｎｖ及び
ＤＣＣ１１５５■から製造される。Ｒ（（Ｎｌ）−０，
６８；Ｒｆ　　（Ｎ６）−０，１０ ミド： ＤＭＦ３ｍｌ中のインドール−２−カルボン酸３１　ｎ
ｖ、　Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　−’Ｖａｌ−（５−ｊｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニ
ルペンチル）−アミド１２４■、ＨＯＢｔ２９Ｎ及びＤ
ＣＣＩ５２■から例１７と同様にして標題の化合物を製
造し、溶剤系Ｂ２３を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製する。Ｒｆ　　（Ｂ４）＝０．４２；Ｒ
ｆ　　（Ｎ９）−０，７１出発原料は、下記の方法で製
造されるニーアミドは、例１６ａと同様にして、Ｚ−Ｈ
ｉｓ−ＣｈａＪ＆−Ｖａｌ−（５−ｔａｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−メトキシカルボニルペンチル）
−アミド１４３ｓｖをメタノールと水との９：１混合物
１゜ｍｌ中でパラジウム付き活性炭（Ｐｄ１０％）２５
ｎｖの存在で水素添加することによって得られる。

Ｒｆ　（Ｂ４）−０，１０：Ｒｆ　　（ａｌｌ）冨０．
６ローアミドは、例１６ｂと同様にして、ＤＭＦＩ１ｍ
ｌ中のＺ−Ｈｉｓ−ＯＨ１９７ｔｔ、Ｈ−Ｃｈａ　”Ｖ
ａｌ−（５−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
５−メトキシカルボニルペンチル）−アミド３４９　ｒ
ｑ、　ＨＯＢｔ１０４■及びＤＣＣ１１８３■から得ら
れる。

Ｒｒ（Ｂ４）冨０．５９ アミドは、例５３ｃと同様にしてＺ−Ｃｈａ込Ｖａｌ−
（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メト
キシカルボニルペンチル）−アミド４６９■をメタノー
ルと水との９：１混合物７ｍｌ中でパラジウム付き活性
炭（Ｐｄ１０％）１００■の存在で水素添加することに
よって製造される。Ｒｆ　　（Ｂ４）＝　０．１６ アミドは、例５３ｄと同様にしてＤＭＦ１４＋ｗｌ中で
Ｚ、Ｃｈａ　”Ｖａｌ−ＯＨ４４６ｎｖ、　Ｎ’　−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−リジンメチルエステ
ル３２０■、ｌｌ０ＢＬ　１５３　Ｎ及びＤＣＣＩ　２
７８ＩＩｖがら製造されル、　Ｒｆ　　（Ｎ３）　＝０
．４８　；　Ｒｒ　　（ＮＩ　０）−０，６３ Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈ
ａ　”Ｖａ’ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−５−メトキシカルボニルペンチル）−アミド１
０２Ｎ、　０．　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ１，９ｍｌ及び水ｌ
ｌ１１１をメタノール５ｍｌ中で室温で１６時間攪拌す
る０反応混合物を０．　Ｉ　Ｎ　ＭＣＩ　１．９ｍｌで
中和し、蒸発により濃縮し、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を蒸発により濃縮し、トリフルオロ酸Ｈ１，５ｍｌ
を加え、全体を室温で２０分放置する。トリフルオロ酢
酸゛を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル１６０ｇ、４０〜６３　ｕｍ、溶離
剤Ｓ４）により精製する。残漬をｌＮｌｌＣｌに取り、
蒸発により完全に濃縮し、ｔｅｒｔ−ブタノールから凍
結乾燥すると、標題の化合物が淡ベージュ色粉末トシテ
得られる。Ｒｆ　　（Ｂ３２）＝０．７６、例５７：Ｎ
−（α−ナフトキシアセチル）　−１１ｉｓ−α−ナフ
トキシ酢酸５９　ｍｇ、　Ｈ−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　１Ｖａ
ｌ−２−ヒドロキシエチルアミド１４６■、ＨＯＢｔ４
５嗅及びＤＣＣＩ７８■から例５３と同様にして標題の
化合物を製造し、溶剤系Ｂ４を用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。Ｒｆ（Ｂ４）＝０．３０ 二 ３−フェニル−２（Ｓ）−ピバロイルオキシプロピオン
酸（例３９　ａ　）　　４０　ｍｇ、　Ｉｔ−Ｈｉｓ−
Ｌｅｕ　−ＬＧｌｙ−（Ｒ−及びＳ−シクロヘキシルメ
チル）　−ｎ−ブチルアミド７０■、ＨＯＢｔ２５ｎｖ
及びＤＣＣ１３９■から例１７と同様にして標題の化合
物を製造し、溶剤系Ｂ３１を用いてローパー（Ｌｏｂａ
ｒ　）（商標）予（ＭＳ１１製カラムで中圧クロマトグ
ラフィーすることによって精製し、ｔｅｒ　ｔ−ブタノ
ールがら凍結乾燥によって単離する。Ｒｆ　　（Ｂ８）
＝０．６４（ジアステレオマーＡ）及びＲｆ（Ｂ８）＝
０．５５（ジアステレオマーＢ） 出発原料は、下記の方法で製造される：”−Ｇｌｙ−（
Ｒ−及びＳ−シクロヘキシルメチル）−ｎ−ブチルアミ
ドを例１６ａと同様にして水素添加することによって得
ら“れる、Ｒｆ　　（Ｂ８）−０，１７（ジアステレオ
？−Ａ）及びＲｆ（Ｂ８）＝０．１１（ジアステレオマ
ーＢ） ｂ）Ｚ−旧５−Ｌｅｕ　”Ｇｌ　−（Ｒ−びＳ−シクロ
ヘキシルメチル）−ｎ−ブチルアミドは、Ｚ−Ｆｌｉｓ
−ＯＨ及びＨ−Ｌｅｕ　ＬＧｌｙ−（Ｒ−及びＳ−シク
ロヘキシルメチル）−ｎ−ブチルアミドから例１６ｂと
同様にして得られ、これを溶離剤ＮＩＯを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製する。Ｒｆ（Ｂ８
）−０，３３（ジアステレオマーＡ）及びＲｆ　（Ｂ８
）−０，４３（ジアステレオマーＢ）以１鵠−白 ｃ）　ＩＩ−Ｌｅｕ　”−Ｇｌｙ−（Ｒ−及びＳ−シク
ロヘキシル（Ｒ−及びｓ−シクロヘキシルメチル）−ｎ
−ブチルアミドを例１６にと同様にして水素添加するこ
とによって得られる。Ｒｆ　　（ＢＩＯ）−０，６４（
ジアステレオマーＡ）及びＲｆ　　（ＢＩＯ）＝０．６
１（ジアステレオマーＢ） （Ｒ−及びＳ−シクロヘキシルメチル）　−０１（及び
ｎ−ブチルアミンから例１６ｊと同様にして得られ、こ
れを溶離剤Ｎ４を用いてフラッシュクロマトグラフィー
により分離する。Ｒｆ　　（Ｎ３）−０，６５（ジアス
テレオマーＡ）及びＲｆ（Ｎ３）＝０゜５９　（ジアス
テレオマーＢ） ニル−２，２−ジメチル−４（Ｓ）−イソブチル−１，
３−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル〕−２（Ｒ，Ｓ）
−シクロヘキシルメチルプロピオン酸）は、対応するメ
チルエステルを例１６ｉと同様にして加水分解すること
によって製造される。

Ｒｒ　　（Ｎ４）−０，０５（ジアステレオマー混合物
）±土は、化合物（Ｘ　Ｘ　Ｖ）及び３−シクロへキシ
ルプロピオン酸メチルエステルから例１ｄと同様にして
製造され、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１９：１を用いて
ローパー予［ｉｌ製カラムで中圧クロマトグラフィーに
よって精製する。Ｒｆ　　（Ｎ５）−０，１４及び０．
１７ ｇ）３−シクロへキシルプロピオン　ヌチルニス±土：
シクロヘキシルプロビオン酸２０ｇをメタノール中の５
　Ｎ　ＨＣｌ２００ｗｌ中で室温で一夜放置する。溶剤
を蒸発させ、残渣をエーテルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３
溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥する。

１２１〜ｂ 溜すると、標題の化合物が得られる。

例５９：Ｎ　　（３−フェニル−２（Ｓ）−ビバロルア
ミド： ３−フェニル−２（Ｓ）−ピバロイルオキシプロピオン
酸（例３９　ａ）　　２９ｍｇ、■−旧５−Ｌｅｕ　”
−Ｇ！Ｙ−（Ｒ−及びＳ−α−デカヒドロナフチル）−
〇−ブチルアミド５５呵、ＨＣＩＢｔ１８　ｒｒｗ及び
ＤＣＣＩ２８■から例１７と同様にして標題の化合物を
製造し、溶剤系Ｂ３１を用いてローパー（Ｌｏｂａｒ　
）（商標）予備調製カラムで中圧クロマトグラフィーす
ることによって精製する。Ｒｆ　　（Ｂ８）”０．５３
（ジアステレオマーＡ）及びＲｆ（Ｂ８）−０，４５（
ジアステレオマーＢ） 出発原料は、下記の方法で製造される：しｅｕ　Ｊ−Ｇ
ｌｙ−（Ｒ−及びＳ−α−デカヒドロナフチル）−ｎ−
ブチルアミドを例Ｌ６ａと同様にして水素添加すること
によって得られる。Ｒｆ　　（Ｂ８）−０（両方のジア
ステレオマー） ｂ　）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　”−Ｇｌ　−（Ｒ−び５
−ｏｒ−デカヒドロナフチル）−ｎ−ブチルアミドは、
Ｚ−Ｈｉｓ−ＯＨ及びＨ−Ｌｅｕ　−’Ｇｌｙ−（Ｒ−
及び５−ｃｔ−デカヒドロナフチル）−ｎ−ブチルアミ
ドから例１６ｂと同様にして得られ、これを溶離剤Ｂ３
１を用いる中圧クロマトグラフィーによって精製する。

Ｒ【（Ｂ　８）　＝０．５９　　（ジアステレオマーＡ
）及びＲｆ　　（Ｂ８）−０，４８（ジアステレオマー
Ｂ）ｃ）　ｔｌ−Ｌｅｕ　−’Ｇｌｙ−（Ｒ−及び５−
ｅｘ−デカヒドロナフチル）−ｎ−ブチルアミドは、Ｚ
−Ｌｅｕ込ｃｔｙ−（Ｒ−及びＳ−α−デカヒドロナフ
チル）−ｎ−ブチルアミドを例１６にと同様にして水素
添加することによって得られ、これを溶離剤Ｎ８、次い
で純メタノールを用いて中圧クロマトグラフィーによっ
て精製する。Ｒｆ　　（Ｂ８）−０（両方のジアステレ
オマー） ｄ）Ｌ　　ｕ込Ｇ−Ｒ−’Ｓ−α−−゛カヒドロナフチ
ル）−ｎ−ブチルアミドは、Ｚ−Ｌｅｕ　”Ｇｌｙ−（
Ｒ−及びＳ−α−デカヒドロナフチル）−ＯＨ及びｎ−
ブチルアミンから例１６ｊと同様にして得られ、これを
溶離剤Ｎ４を用いてフラッシュクロマトグラフィーによ
り分離する。Ｒｆ　　（Ｎ３）＝０．６８（ジアステレ
オマーＡ）及びＲｆ（Ｎ３）−０，６１（ジアステレオ
マーＢ） ボニル−２，２−ジメチル−４（Ｓ）−イソブチル−１
，３−オキサゾリジン−５（Ｓ）−イル〕−２（Ｒ，Ｓ
）−α−デカヒドロナフチルプロピオン酸）は、対応す
るメチルエステルを例１−６ｉと同様にして加水分解す
ることによって製造され、これをｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル１９：１を用いて中圧クロマトグラフィーによって
精製する。

Ｒｆ　　（Ｎ４）＝０．１３及び０．１８ステルは、化
合物（ＸＸＶ）及びα−デカヒドロナフチル酢酸メチル
エステルから例１ｄと同様にして製造され、ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル１９：１を用いて中圧クロマトグラフィ
ーによって精製する。

ｇ）α−デカヒドロナフチル−メチルエステルは、α−
デカヒドロナフチル酢酸をエステル化することによって
例５８ｇと同様にして製造される。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　、ＴＭＳ）：　３．
５８ｐｐｍ　　（ｓ、　　３Ｈ）及びその他ｈ）α−デ
カヒドロナフチル　　：α−ナフチル酢酸２５ｇを水１
２０＋＋＋１及びＩＮ水酸化ナトリウム溶液１３４＋ｗ
ｌ中に溶かし、白金／ロジウム触媒（ＰｔＯ２・　Ｈ２
Ｏ−Ｒｈ２Ｏ３−５４：　４６）　　１．３ｇの存在で
室温、常圧で３１時間水素添加する。

触媒を口側し、口演を濃塩酸でｐ）１１の酸性にし、エ
ーテルで抽出する。エーテル性抽出液を乾燥し、蒲発に
より濃縮することによつて標題の化合物が得られる。

ｌ工：Ｎ−（３−フェニル−２（Ｓ）−ビハロ乙恐ｊ」
ヨζｔジ旦オ三」ｄ二重圧と胎見ノゴｂニエ凡−　びＳ
−ジメチルアミノ）−ｎ−ブチルアミド３−フェニル−
２（Ｓ）−ピハ゛ロイルオキシプロピオン酸（例３９　
ａ）　　２０ｗ、Ｉｔ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　−’ｃｌｙ−
、（Ｒ−及びＳ−ジメチルアミノ）−ｎ−ブチルアミド
２７■、ｌｌ０Ｂｔ１２■及びＤＣＣＩ　２０■から例
１７と同様にして標題の化合物を製造し、溶剤系Ｂ５を
用いてローバー（Ｌｏｂａｒ　）　　（商標）予備調製
カラムで中圧クロマトグラフィーによって精製し、ｔｅ
ｒ　ｔ−ブタノールから凍結乾燥によっテｊｔｉ離スル
、　Ｒｆ　　（Ｂ　８）　＝０．３６　　（ジアステレ
オマーＡ）及びＲｆ　　（Ｂ８）＝０．３０　（ジアス
テレオマーＢ） 出発原料は、下記の方法で製造される：ａ　）　Ｈ−）
１ｉｓ−Ｌｅｕ　”Ｇｌｙ−（Ｒ−及びＳ−ジメチルア
ミノ）−ｎ−ブチルアミドは、Ｚ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　−
’Ｇｌｙ−（Ｒ−及びＳ−ジメチルアミノ）−ｎ−ブチ
ルアミドを例１６ａと同様にして水素添加することによ
って得られる。　Ｒｆ　（Ｂ８）　−０，０１（両方の
ジアステレオマー） ｂ）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　”−Ｇｌ　−（Ｒ−びＳ−
ジメチルアミノ）−ｎ−ブチルアミドは、Ｚ−）１ｉｓ
−Ｏｌｌ及びＨ−Ｌｅｕ　−’Ｇｌｙ−（、Ｒ−及びＳ
−ジメチルアミノ）　−ｎ−ブチルアミドから例１６ｂ
と同様にして得られ、これを溶離剤Ｂ３３を用いる中圧
クロマトグラフィーによって精製する。Ｒｆ　　（Ｂ８
）＝０．３６（ジアステレオマーＡ）及びＲｒ　　（Ｂ
８）＝０．１５（ジアステレオマーＢ） ｃ　）　Ｈ−Ｌｅｕ　ｉＧｌ　−（Ｒ−びＳ−ジメチル
アミノ）−ｎ−ブチルアミドは、Ｚ−Ｌｅｕ　”Ｇｌｙ
−（Ｒ，Ｓ　−ジメチルアミノ）−ｎ−ブチルアミドを
例１６にと同様にして水素添加し、溶離剤Ｂ３３を用い
る中圧クロマトグラフィーにより分離することによって
得られる。Ｒｆ　　（Ｂ８）−０，２８（ジアステレオ
マーＡ）及びＲｆ　（Ｂ８）−０，１９（ジアステレオ
マーＢ） ｄ）　Ｚ−Ｌｅｕ　”Ｇｌｙ−（Ｒ，Ｓ−ジメチルアミ
ノ）−ｎ−ブチルアミドは、Ｚ−Ｌｅｕ　”Ｇｌｙ−（
Ｒ、Ｓ−ジメチルアミノ）−〇Ｈ及びｎ−ブチルアミン
から例１６ｊと同様にして得られ、これを溶離剤塩化メ
チレン／メタノール／濃アンモニア５００：１０＝１を
用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製スル。

Ｒｆ　　（Ｂ３１）＝０．９１及び０．９５ｅ　）　Ｚ
−Ｌｅｕ　ｕＧｌｙ−（Ｒ，Ｓ−ジメチルアミノ）−０
１１（３−（３−ベンジルオキシカルボニル−２゜２−
ジメチル−４（Ｓ）−イソブチル−１，３−オキサゾリ
ジン−５（Ｓ）−イル）−２（Ｒ，Ｓ）−ジメチルアミ
ノプロピオン酸）は、対応するエチルエステルを例１６
ｉと同様にして加水分解することによって製造され、こ
れを溶離剤Ｎ８を用いる中圧クロマトグラフィーによっ
て精製する。

Ｒｒ　　（Ｎ　３）　−０，２１及び０．１０化合物（
ＸＸＶ）及びジメチルアミノ酢酸エチルエステルから例
１ｄと同様にして製造され、？８離剤Ｎ３を用いる中圧
クロマトグラフィーによってｔ／７製する。　Ｒｒ　　
（Ｎ３）＝０．５２及び０．３５！・、　！゛、’ｉＥ
　！Ｌ’１１ 例６１：Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）−インド
ール−２−カルボン５１２２１１１ｖ、　ＨＯＢｔ２０
■及びエチルジイソプロピルアミン２３μｌをＤＭＦ２
＋ｇｌ中で０℃に冷却する＊　Ｈ４１ｓ−Ｌｅｕ　−’
Ｖａｌ−４−〔トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチル）−メチルカルバモイル〕−ブチルア
ミド１１６１１１ｒ及びＤＣＣＩ　３４１１ｔを添加し
た後、全体を氷で冷却しながら２４時間、次いで室温で
２日攪拌する。結晶性ＤＣＨを吸引口過し、口板を高度
真空中で濃縮する。残渣を溶剤系Ｂ２３を用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製する。　ｔｅｒｔ−
ブタノール２０ｍ１中で凍結乾燥すると、標題の化合物
が淡帯黄色凍結乾燥物の形で得ら、？Ｌル、　Ｒｆ　　
（Ｂ　４）　　−０，４９出発原料は、下記の方法で製
造される：ａ）Ｈ−旧５−Ｌｃｕ　−Ｇ−Ｖａｌ−４−
（）リス−（ｔｅｒｔ−プチルジメチルシ１ルオキシメ
チル）−メチルカルハモイルクーブチルアミドは、対応
するＮ−ヘンシルオキシカルボニル化合物から例４　ａ
と同様にして水素添加することによって得られる。Ｒｆ
（Ｂ４）＝０．ｌｌ ＤＭＦ４ｍｌ中のＺ−１１ｉｓ−０１１５８ｒｒｇ、Ｉ
ｆ−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−４−〔トリス−（ｔｅｒ　ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−メチルカルバモ
イルツーブチルアミド（欧州特許出願公開第１４３７４
６号公報により製造）　１５５■、エチルジイソプロピ
ルアミ７３５μｆｆ、ｌｌ０ＢＬ３１　ＩＴｇ及びＤＣ
ＣＩ　５４ｍｇから例６１と同様にして標題の化合物を
製造し、溶離剤Ｂ２３を用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製する。Ｒｆ　　（Ｂ４）冨０．４２
Ｎ（インドリル−２−カルボニル）　−１１ｉｓ−Ｌｅ
ｕ　Ｊ−Ｖａｌ−４（）リス−（ｔｅｒ　ｔ−ブチルツ
メチルシリルオキシメチル）−メチルカルバモイル〕−
ブチルアミド３６ｎｗ及び酢酸／水の２：１混合吻２ｍ
ｌを室温で２時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮する。

残渣を溶剤系Ｂｌｌを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、標題の化合物を白色粉末の形で得る
。Ｒｆ　　（Ｂｌ　１）＝０．２７ Ｎ−ベンジルインドール−３−カルボン酸３０■、Ｈ−
Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−２−ピコリルアミド４５■
、１１０８ｔ１９■及びＤＣＣＩ　３０呵から例４と同
様にして標題の化合物を製造し、溶離剤Ｂ７を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製する。

Ｒｆ　　（Ｂ７）　−０，３１；Ｒｆ　　（Ｂ９）　−
０，４３出発原料は、下記の方法で製造される：ａ　）
　Ｈ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　Ｊ＆−Ｖａｌ−２−ピコリルア
ミドは、２゜Ｈｉｓ−Ｌｅｕ　”−Ｖａｌ−２−ピコリ
ルアミド４３０■をパラジウム付き活性炭（Ｉ０％）５
０ｆｆｖの存在で水素添加することにより例１ｇと同様
にして得られる。Ｒｆ　　（Ｂｌ　１）＝０．１８　；
Ｒｆ　　（Ｂ７）＝０．１２ ｂ　）　Ｚ−１１ｉｓ−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−２−ピコリ
ルアミドは、Ｚ−ｔｌｉｓ−ＯＨ２２５ＩＩｖ、　Ｈ−
Ｌｅｕ　Ｊ−Ｖａｌ−２−ピコリルアミド３５０■、、
　ｌｌ０Ｂｔ　１３０■及びＤＣＣＩ　２１８■から例
１と同様にして標題の化合物を製造し、溶離剤Ｂ７を用
いるフラッシュクロマトグラフイーニヨッテ精製する。

Ｒｆ　　（Ｂ７）＝０．３０　；Ｒｆ（Ｂ　　１　１）
　　−０，６３ ｃ　）　ＩＩ−Ｌｅｕ　１Ｖａｌ−２−ピコリルアミド
は、Ｚ−Ｌｅｕ”Ｖａｌ−２−ピコリルアミド１．６９
　ｇをパラジウム付き活性炭（Ｉ０％）１７０■の存在
で水素添加することにより例１ｇと同様にして得られる
。

Ｒｆ　　（Ｂ７）＝０．２５ ｄ　）　Ｚ−Ｌｅｕ　”Ｖａｌ−２−ピコリルアミドは
、Ｚ−Ｌｃｕ’−；Ｖａｌ−ＯＨ１，５０ｇ　、　２−
アミノメチルビリジン０．７６ｍ１、ＨＯ［ｌｔ　６８
０　ｆｆ！及びＤＣＣｌｌ、０７０ｇから例１と同様に
して製造され、これを溶離剤Ｎ７を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにょうて精製する。Ｒｆ　　（Ｎ７）
＝０．３２例６４ 例８と同様にして下記の化合物を製造した：ａ）Ｎ−（
インドリル−２−カルボニル）　−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ　”
−Ｖａｌ−ｎ−ペンチルアミド；溶離剤Ｂ４を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィー；Ｒｆ　　（Ｂ４）＝０．
４２ ｂ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−１１ｉｓ
−Ｌｅｕ　”Ｖａｌ−シクロヘキシルメチルアミド；溶
離剤Ｂ２３を用いるフラッシュクロマトグラフィー；Ｒ
ｆ　　（Ｂ４）−０，３４ ｃ）Ｎ−（インドリル−２−カルボニル）　−ｔｌｉｓ
−Ｌｅｕ　ＬＶａｌ−５−ヒドロキシペンチルアミ、ド
；ン容し’ｄ剤Ｂ４を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィー；Ｒｆ　　（Ｂ４）−０，１８ ｄ）Ｎ−（α−ナフトキシアセチル）　−Ｈｌｓ−Ｌｅ
ｕｉＶａｌ−２−ヒドロキシエチルアミド；を容離削Ｂ
４を用いるフラッシュクロマトグラフィー；Ｒｆ（Ｂ４
）＝Ｏ°２７　　　　　　　　　　　　、下余白例６５ 例４と同様にして下記の化合物を製造した：ａ）Ｎ−（
ｏニーナフトキシアセチル）　−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−’Ｖ
ａｌ−ｎ−ブチルアミド；溶翔１剤ＮＩＯを用いるフラ
ノツユクロマトグラフィー；Ｒｆ（ＮＩＯ）−０，１５ ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ（α−ナフＩ・キシアセチル）−Ｐ
ｈｅ−Ｌｅｕ　”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド；溶乱剤
Ｎ７を用いるフラッシュクロマトグラフィー；Ｒｒ（Ｎ
７）＝０．２６ 例６６ 前記実施例の一つにより下記の化合物を製造することが
できる： Ｎ−（２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルオキ
シ）−３−α−ナフチルプロピオニル〕−Ｈ１ｓ−Ｃｈ
ａ　ＬＶａｌ−ｎ−ブチルアミド；Ｎ−（２−アセトア
セトキシ−３−α−ナフチルプロピオニル）　−Ｈｌｓ
−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド； Ｎ−（２−シアノ−３−α−ナフチルプロピオニル）−
旧５−Ｃｈａ　−’Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド；Ｎ−（
２−アセチル−３−α−ナフチルプロピオニル）　−Ｈ
ｌｓ−Ｃｈａ　１ＶａＬｎ−ブチルアミド；Ｎ−（２−
アセトニル−３−α−ナフチルプロピオニル）　−Ｈｌ
ｓ−Ｃｈａ　ｉνａｌ−ｎ−ブチルアミド−Ｎ−（５−
ジメチルアミノ−２−α−ナフトキシペンタノイル）　
−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　’−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド； Ｎ−（４−カルボキシ−２−α−ナフトキシブチリル）
　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド；Ｎ
−（２−α−ナフトキシ−４−オキソペンタノイル）　
−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド；Ｎ
−（シアノ−α−ナフトキシアセチル）−旧５−Ｃｈａ
　”−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド；Ｎ−（３−フェニル
−２−ピバロイルオキシプロピオニル）　−Ｈｌｓ−Ｃ
ｈａ　１Ｇｌｙ　　（ジメチルアミノ）−ｎ−ブチルア
ミド↓ Ｎ−（２−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソヘ
キサノイル）　−Ｉｔｓ−Ｃｈａ　１Ｇｌｙ　　（ジメ
チルアミノ）−ｎ−ブチルアミド； Ｎ−（３−フェニル−２−ピバロイルオキシプロピオニ
ル）　−１１ｉｓ−Ｃｈａ　−ＬＶａｌ−２−（４−イ
ミダゾリル）−エチルアミド； Ｎ−（２−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソヘ
キサノイル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　−’Ｖａｌ−２−（
４−イミダゾリル）−エチルアミド； Ｎ−（３−フェニル−２−ピバロイルオキシプロピオニ
ル）　−１１ｉｓ−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ−２−（２−（
４−イミダゾリル）−エチルアミノコ−エチルアミド；
Ｎ−（２−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソヘ
キサノイル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　−’−Ｖａｌ−２−
（２−（Ｉｔ−イミダゾリル）−エチルアミノコ−エチ
ルアミド： Ｎ−（２−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソヘ
キサノイル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　’−Ｖａｌ−４−カ
ルボキシブチルアミド； Ｎ−（２−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）
−３−フェニルプロピオニル）　−１１ｉｓ−Ｃｈａｉ
Ｖａｌ−４−カルボキシブチルアミド；Ｎ−（２−ジメ
トキシホスホリル−３−フェニルプロピオニル）−旧５
−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−４−カルボキシブチルアミド； Ｎ−（２−（５−アミノ−５−カルボキシペンチルカル
バモイル）−３−フェニルプロピオニル）−Ｈｉｓ−Ｃ
ｈａ　”Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド；Ｎ−（２−ジメチ
ルアミノメチル−３−α−ナフチルプロピオニル）　−
Ｈｌｓ−Ｃｈａ　１Ｖａｔ−４−カルボキシブチルアミ
ド； Ｎ−（２−ベンジル−５−ジメチルアミノ−４−オキソ
ペンタノイル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−メチル
アミド； Ｎ−（２−アセトキシ−４−フェニルブチリル）−旧５
−Ｃｈａ　−’Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド；Ｎ−（２−
シアンメチル−４−フェニルブチリル）−Ｈｉｓ−Ｃｈ
ａ　１Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド；Ｎ−（２−エチルア
ミノカルボニルオキシ−４−フェニルブチリル）　−Ｈ
ｉｓ−Ｃｈａ　−’Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド； Ｎ−（３−α−ナフチル−２−ネオペンチルオキシプロ
ピオニル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　Ｊ−Ｖａｌ−ｎ−プチ
ルアミド； Ｎ−（２−ヘンシル−５，５−ジメチル−４−オキソヘ
キサノイル）　−１１ｉｓ−Ｃｈａ　１Ｇｌｙ−（シク
ロヘキシルメチル）−ｎ−ブチルアミド； Ｎ−（、ｔ、４−ジメチル−３−オキソ−２−（２−フ
ェニルエチル）−ペンタノイル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａｉ
Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミド； Ｎ−（２−ジメトキシホスホリル−４−フェニルブチリ
ル）　−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　Ｊ−Ｖａｌ−ｎ−ブチルアミ
ド；Ｎ−（２−ジェトキシホスホリルメチル−４−フェ
ニルブチリル）　−１１ｉｓ−Ｃｈａ　−’Ｖａｌ−ｎ
−ブチルアミ　　ド　； Ｎ−（５，５−ジメチル−４−オキソ−２−（２−フェ
ニルエチル）−ヘキサノイル）−旧５−ＣｈａＬＶａｌ
−ｎ−ブチルアミド； Ｎ　　（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−４−フェ
ニルブチリル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　１Ｖａｔ−ｎ−ブ
チルアミド； Ｎ　　（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−３−フェ
ニルプロピオニル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　１Ｖａｌ−ｎ
−ブチルアミド； Ｎ　　（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−３−α−
ナフチルプロピオニル）　−ｔｌｉｓ−Ｃｈａ　”−Ｖ
ａｔ−メチルアミド； Ｎ−（２−ヘンシル−５，５−ジメチル−４−オキソヘ
キサノイル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ−メチル
アミド； Ｎ−（２−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソヘ
キサノイル）　−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ　Ｊ＆−Ｇｌｙ−（シ
クロヘキシルメチル）−ｎ−ブチルアミド； Ｎ−（２−ベンジル−４，４−ジメチル−３−オキソペ
ンタノイル）　−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ　−’Ｇｌｙ−（シク
ロヘキシルメチル）−ｎ−ブチルアミド； Ｎ　　（２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−３−フェ
ニルプロピオニル）　−Ｈｌｓ−Ｌｅｕ　”−Ｇｌｙ−
（シクロヘキシルメチル）−ｎ−ブチルアミド； 五ｉ工：工ｅｆづａ１夜 Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−５，５−ジメチル−４
−オキソヘキサノイル）−旧５−Ｃｈａ　”−Ｖａｌ−
ｎ−ブチルアミドの滅菌口過水溶液を無菌条件下に加熱
しながら、保存剤としてフェノールを含む滅菌ゼラチン
溶液と、溶液１．０ｍｌが下記の組成を臀するように混
合する： Ｎ　　（２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−５，５−ジメチル−
４−オキソヘキサノイル）−Ｈｉｓ−Ｃｈａ　”Ｖａｌ
−ｎ−ブチルアミド　　　　３　■ゼラチン　　　　　
　　　　　　　　１５０．０■フエノール　　　　　　
　　　　　　　　４．７１１Ｉｇ蒸留水で　　　　　　
　　　　　　　１−０ｗ１まで混合物を無菌条件下に１
．０ｍｌのバイアルに導入する。

例６８：注射用滅菌乾燥物で Ｎ−（２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−５，５−ジメチル−４
−オキソヘキサノイル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　Ｊ’−Ｖ
ａｌ−ｎ−ブチルアミド５■をマンニット２０＋ｎｇを
含む水溶液１＋＋１に溶かす、溶液を滅菌口過し、無菌
条件下に２ｍｌのアンプル中に専大し、冷凍し、凍結乾
燥する。使用前に、凍結乾燥物を蒸溜水ｌａ＋１又は生
理食塩水１＋＋＋１に溶かす、溶液を筋肉内又は静脈内
に投与する。この処方を２室注射用アンプルに導入する
こともできる。

例６９：ｌ胆ぐヱユ 微細に粉砕した（＜５．（ｌｒｍ）Ｎ−（２（Ｒ。

Ｓ）−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソヘキサ
ノイル）　−Ｈｌｓ−Ｃｈａ　−’Ｖａｔ−ｎ−ブチル
アミド５００ａｔを“マイグリオール（Ｍｙｇｌｙｏｌ
　）　　８１２”３．５ｍｌとベンジルアルコール０．
０８　ｇとの混合物中に懸濁する。この懸濁液を１１量
バルブを有する容器に入れる。“フレオン（Ｆｒｅｏｎ
　）　１２　”　５．０　ｇをそのパルプから加圧下に
その容器に入れる。振盪することにより、′フレオン１
をマイグリオールとベンジルアルコールとの混合物に溶
解させる。

このスプレー容器は、個々に投与することのできる１回
の投与量の約１００回分を含む。

例７０：レニン抑制のＩＣ５ｏ（直 ＩＣ５ｏ（Ｉは、ヒト−レニンの存在でアンギオテンシ
ノゲン（レニン基質）からのアンギオテンシンＩの形成
を５０％減少させる濃度を表す。

下記側番号の　　　　　ＩＣｓ。

以下余白 標題化合物　　　　（μＭｏｆ　／　７り４　　　　　
　　　　　　　０、０７ ５　ａ　　　　　　　　　　　　０．６５ｂ　　　　　
　　　　　　　Ｏ，６ ５ｃ　　　　　　　　　　　　Ｏ，３ ５ｄ　　　　　　　　　　　　Ｏ，３ ５ｅ　　　　　　　　　　　　Ｏ，４ ５ｆ　　　　　　　　　　　　Ｏ，４ ５ｇ　　　　　　　　　　　０．３ ５ｈ　　　　　　　　　　　Ｏ，３ ５ｉ　　　　　　　　　　　　４ ６０．８ “８　　　　　　　　　　０．０５ ９ａ　　　　　　　　　　　　Ｏ，２ ９ｂ　　　　　　　　　　　　Ｏ，２ ９ｃ　　　　　　　　　　　　Ｏ，２ ９ｄ　　　　　　　　　　　　０．１ １０　　　　　　　　　　　　　０．４１１ａ　　　　
　　　　　　　　２ １１ｂ　　　　　　　　　　　　０．３１１　Ｃ２ １２０，４ １３０，０１ １５ａ　　　　　　　　　　　２ １５　ｂ　　　　　　　　　　　３ １５　Ｃ２ １６０、００２ １７０，００３ １Ｂ　　　　　　　　　　　　　０．００５１９　　　
　　　　　　　　　０．０４２０　　　　　　　　　　
　　０．００２２１　　　　　　　　　　　　　０．１
２２　　　　　　　　　　　　０、０７２３　ａ　　　
　　　　　　　　　０．１２　３　　ｂ　　　　　　　
　　　　　０．２２’　３　ｃ　　　　　　　　　　　
　Ｏ−０９２３ｄ　　　　　　　　　　　０．６ ２３　ｅ　　　　　　　　　　　０．０２２３ｆ　　　
　　　　　　　　Ｏ，００９２４０，００２ ２５０，００６ ２６０、ＯＯ２ ２７０，０１ ２８０，０１ ２９０，００１ ３００，００Ｂ ３１　　　　　　　　　　　０．０２ ３２　　　　　　　　　　　０．００４３３　　　　　
　　　　　　０、　ＯＯ３３４０，０２ ３５０，０２ ３６０，０９ ３７０，００５ ３Ｂ　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１２３９０、ＯＯ
７ ４００、００７ ４２０，００４ ４３０，０２ ４４０、１ ４５ａ　　　　　　　　　　　　Ｏ，ＯＯ３４５ｂ　　
　　　　　　　　　　Ｏ，Ｏ（Ｉ３４５ｃ　　　　　　
　　　　　　Ｏ，０１３４５ｄ　　　　　　　　　　　
　Ｏ，０１３４５ｅ　　　　　　　　　　　　Ｏ，０１
４５ｆ　　　　　　　　　　　　Ｏ，０８４５ｇ　　　
　　　　　　　　０．０５４５　ｈ　　　　　　　　　
　　　０．０２４５ｉ　　　　　　　　　　　　０．０
３４５ｊ　　　　　　　　　　　Ｏ，００２４５ｋ　　
　　　　　　　　　　Ｏ，００２４６０、１ ４８０，１ ４９０，５ ５００，０１３ ５１０，４ ５２　　　　　　　　　　　　０、０９５３　　　　　
　　　　　　　０．２ ５４　　　　　　　　　　　０・１ ５５　　　　　　　　　　　　０、　ＯＯ２５７０，２ ５８０、００５ ６２０，０３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿３は水素又は天然アミノ酸の場合によりＮ一
   置換されたアシル基を除くアシル基を表し、ＡはＮ−末
   端がＲ＿１と結合し、Ｃ−末端が基−ＮＲ＿２−と結合
   している、場合によりＮ−アルキル化されたα−アミノ
   酸基を表し、Ｒ＿２が水素又は低級アルキル基を表し、
   Ｒ＿３が水素、低級アルキル基、場合によりエーテル化
   若しくはエステル化されたヒドロキシ低級アルキル基、
   シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ビ
   シクロアルキル低級アルキル基、トリシクロアルキル低
   級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基
   を表し、Ｒ＿４がヒドロキシ基又はエーテル化若しくは
   エステル化されたヒドロキシ基を表し、Ｒ＿５は炭素原
   子数２以上の低級アルキル基、場合によりエーテル化若
   しくはエステル化されたヒドロキシ低級アルキル基、シ
   クロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、ビシ
   クロアルキル基、ビシクロアルキル低級アルキル基、ト
   リシクロアルキル基、トリシクロアルキル低級アルキル
   基、アリール基、アリール低級アルキル基、場合により
   置換されたカルバモイル基、場合により置換されたアミ
   ノ基、場合により置換されたヒドロキシ基又は場合によ
   り置換されたメルカプト基を表し、Ｒ＿６はα−アミノ
   酸から誘導されたアミノ基を除く置換アミノ酸を表す〕
   の化合物及び塩形成基を有する該化合物の塩。 ２、Ｒ＿１が水素又は部分式Ｒ＾ｂＯ−、 Ｒ＾ａ−Ｏ−ＣＯ−又は（Ｒ＾ｂ）（Ｒ＾ｂ）Ｎ−ＣＯ
   −ＣＯ−（式中Ｒ＾ａは非置換若しくは置換、飽和若し
   くは不飽和の炭素原子数１８以下、好ましくは１０以下
   の脂肪族、脂環式若しくは脂環式−脂肪族基又は炭素原
   子数１８以下、好ましくは１０以下の非置換若しくは置
   換芳香族、ヘテロ環式芳香族又は芳香脂肪族又はヘテロ
   環式芳香族−脂肪族炭化水素、又は非置換若しくは置換
   された５員若しくは６員の飽和ヘテロ環を表し、Ｒ＾ｂ
   は水素を表すか、又はＲ＾ａの定義を有する）のアシル
   基を表すが、天然アミノ酸の場合によりＮ−置換された
   アシル基を表さず、ＡはＮ−末端がＲ＿１と結合し、Ｃ
   −末端が基−ＮＲ＿２−と結合している、場合によりＮ
   −アルキル化されたα−アミノ酸基を表し、Ｒ＿２が水
   素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿３が水素、低級アル
   キル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキル基
   、シクロアルキル低級アルキル基、ビシクロアルキル低
   級アルキル基、トリシクロアルキル低級アルキル基、ア
   リール基又はアリール低級アルキル基を表し、Ｒ＿４が
   ヒドロキシ基を表し、Ｒ＿５が炭素原子数２以上の低級
   アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルキル低級アルキル基、ビシクロアルキ
   ル基、ビシクロアルキル低級アルキル基、トリシクロア
   ルキル基、トリシクロアルキル低級アルキル基、カルバ
   モイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキ
   ルアミノ基、アリール基又はアリール低級アルキル基を
   表し、Ｒ＿６がα−アミノ酸から誘導されたアミノ基を
   除くアミノ基を表し、この基は、１個又は場合により２
   個の炭素原子数１８以下、好ましくは１０以下の非置換
   若しくは置換、飽和若しくは不飽和脂肪族炭化水素基、
   又は炭素原子数１８以下、好ましくは１０以下の非置換
   若しくは置換芳香族、ヘテロ環式芳香族、芳香族−脂肪
   族若しくはヘテロ環式芳香族−脂肪族炭化水素基で置換
   されている特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）
   の化合物及び塩形成基を有する該化合物の薬学的に許容
   しうる塩。 ３、Ｒ＿１が水素、炭素原子数１〜７の低級アルカノイ
   ル基、ヒドロキシ低級アルカノイル基、低級アルコキシ
   低級アルカノイル基、フェノキシ低級アルカノイル基、
   ナフトキシ低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキ
   シ低級アルカノイル基、カルボキシ低級アルカノイル基
   、低級アルコキシカルボニル低級アルカノイル基、カル
   バモイル低級アルカノイル基、低級アルキルカルバモイ
   ル低級アルカノイル基、ジ低級アルキルカルバモイル低
   級アルカノイル基、α−ナフトキシ−カルボキシ低級ア
   ルカノイル基、α−ナフトキシ−低級アルコキシカルボ
   ニル低級アルカノイル基、α−ナフトキシ−ベンジルオ
   キシカルボニル低級アルカノイル基、α−ナフトキシ−
   カルバモイル低級アルカノイル基、α−ナフトキシシア
   ノ低級アルカノイル基、α−ナフトキシ−ジ低級アルキ
   ルアミノ低級アルカノイル基、α−ナフトキシ−オキソ
   −低級アルカノイル基、炭素原子数３〜７の低級アルケ
   ノイル基、炭素原子数３〜７の低級アルキノイル基、炭
   素原子数４〜９のシクロアルキルカルボニル基、炭素原
   子数６〜１１のビシクロアルキルカルボニル基、炭素原
   子数９〜１１のトリシクロアルキルカルボニル基、炭素
   原子数４〜９のモノシクロアルケニルカルボニル基、炭
   素原子数６〜１１のビシクロアルケニルカルボニル基、
   炭素原子数５〜１１のシクロアルキル低級アルカノイル
   基、炭素原子数６〜１１のシクロアルキル低級アルケノ
   イル基、炭素原子数５〜１１のシクロアルケニル低級ア
   ルカノイル基、非置換若しくは低級アルキル基、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及び／又はニトロ
   基で１個以上置換されたベンゾイル基、フェニル−、α
   −ナフチル−若しくはβ−ナフチル−低級アルカノイル
   基（フェニル基は非置換又は低級アルキル基、ハロゲン
   、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及び／又はニトロ基
   で１個以上置換され、低級アルカノイル基は非置換又は
   ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アシルオキシ基、カ
   ルボキシ基、エステル化カルボキシ基、カルバモイル基
   、置換カルバモイル基、シアノ基、ホスホノ基、エステ
   ル化ホスホノ基、ベンゾフラニル基及び／又はオキソ基
   で置換されていてよく、場合により分岐している）、置
   換アニリノフェニルアセチル基、フェニル低級アルケノ
   イル基、ナフチルカルボニル基、インデニルカルボニル
   基、インダニルカルボニル基、フェナントレニルカルボ
   ニル基、場合により置換されたピロリルカルボニル基、
   フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピリジル
   カルボニル基、場合により置換されたインドリルカルボ
   ニル基、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル−２
   −カルボニル基、シクロヘプタ〔ｂ〕ピロリル−５−カ
   ルボニル基、場合により置換されたキノリルカルボニル
   基、場合により置換されたイソキノリルカルボニル基、
   ２−キノキサリニルカルボニル基、２−ベンゾフラニル
   カルボニル基、ベンゾ　〔ｅ〕インドリル−２−カルボ
   ニル基、β一カルボリニル−３−カルボニル基、ピロリ
   ジニル−３−カルボニル基、ヒドロキシピロリジニルカ
   ルボニル基、オキソピロリジニルカルボニル基、ピペリ
   ジニルカルボニル基、インドリニルカルボニル基、１，
   ２，３，４−テトラヒドロキノリルカルボニル基、１，
   ２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボニル基、
   アリール低級アルコキシカルボニル基、オキサモール基
   又は低級アルキルオキサモール基を表し、 Ａが、通常、蛋白質中に存在するようなＬ−配置を有す
   る天然α−アミノ酸、このようなアミノ酸のアミノ酸側
   鎖が１個又は２個のメチレン基だけ延長又は短縮され、
   及び／又は１個のメチル基が水素で置換されている同族
   体、１個以上置換されたフェニルアラニン若しくはフェ
   ニルグリシン（置換基は低級アルキル基、ハロゲン、ヒ
   ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
   シ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキ
   ルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキ
   シカルボニルアミノ基、アリールメトキシカルボニルア
   ミノ基及び／又はニトロ基であってよい）、ベンゼン環
   と縮合したフェニルアラニン若しくはフェニルグリシン
   、水素添加されたフェニルアラニン若しくはフェニルグ
   リシン、ベンゼン環と縮合した５員若しくは６員の環状
   α−アミノ酸、側鎖のカルボキシ基がエステル化若しく
   はアミド化された形、側鎖のアミノ基がアシル化された
   形又は側鎖のヒドロキシ基がエーテル化若しくはエステ
   ル化された形で存在する天然若しくは同族体α−アミノ
   酸の２価基、又はこのようなアミノ酸のエピマー、即ち
   、天然に存在しないＤ配置を有する、場合によりＮ−原
   子のところで置換されたアミノ酸の２価基を表し、 Ｒ＿２が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿３が低級
   アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級ア
   ルキル基、トリシクロアルキル低級アルキル基、フェニ
   ル低級アルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ＿４がヒド
   ロキシ基を表し、Ｒ＿５が炭素原子数２〜７の低級アル
   キル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキ
   ル基、ビシクロアルキル基、トリシクロアルキル基、フ
   ェニル基、フェニル低級アルキル基、カルバモイル基、
   低級アルキルカルバモイル基又はジ低級アルキルアミノ
   基を表し、 Ｒ＿６が炭素原子数１〜１０のアルキルアミノ基、ジ低
   級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基
   、ジ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ基、低級アル
   コキシ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルオキシ
   低級アルキルアミノ基、フェノキシ低級アルキルアミノ
   基若しくはフェノキシヒドロキシ低級アルキルアミノ基
   （フェノキシ基は場合により低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルコキ
   シカルボニル基又はカルバモイル基で置換されている）
   、カルボキシアルキルアミノ基若しくはアミノ−カルボ
   キシアルキルアミノ基（カルボキシ基はアルキル基の１
   位に存在しない）、更にジカルボキシメチルアミノ基、
   低級アルコキシカルボニルアルキルアミノ基若しくはア
   シルアミノ低級アルコキシカルボニルアルキルアミノ基
   （カルボニル基はアルキル基の１位に存在しない）、更
   にジ低級アルコキシカルボニルメチルアミノ基、生理学
   的に分解されうるエステル化カルボキシアルキルアミノ
   基（エステル官能基はアルキル基の１位に存在しない）
   、カルバモイル−若しくはヒドロキシ低級アルキルカル
   バモイルアルキルアミノ基（カルバモイル基はアルキル
   基の１位に存在しない）、更にジカルバモイルメチルア
   ミノ基、ジ−（低級アルキルカルバモイル）−メチルア
   ミノ基、ジ−（ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル）
   −メチルアミノ基若しくはビス−（ジ低級アルキルカル
   バモイル）−メチルアミノ基、アミノ低級アルキルアミ
   ノ基、低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、ジ低
   級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、低級アルコキ
   シカルボニルアミノ低級アルキルアミノ基、グアニジノ
   低級アルキルアミノ基、窒素原子を介して結合する５員
   若しくは６員の飽和ヘテロサイクリル−低級アルキルア
   ミノ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニルアミ
   ノ基、シクロアルキル低級アルキルアミノ基、フェニル
   アミノ基若しくはフェニル低級アルキルアミノ基（フェ
   ニル基は場合により低級アルキル基、ヒドロキシ基、低
   級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン
   、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
   モイル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級ア
   ルキルアミノ基、アシルアミノ基及び／又はニトロ基で
   １個以上置換されている）、ピリジル低級アルキルアミ
   ノ基、イミダゾリル低級アルキルアミノ基又はインドリ
   ル低級アルキルアミノ基を表す特許請求の範囲第１項記
   載の一般式（ I ）の化合物及び塩形成基を有するこれ
   らの化合物の薬学的に許容しうる塩。 ４、Ｒ＿１が低級アルカノイル基、低級アルケノイル基
   、低級アルキノイル基、シクロアルキルカルボニル基、
   非置換若しくは低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ
   基、低級アルコキシ基及び／又はニトロ基で１個以上置
   換されたベンゾイル基、フェニル低級アルカノイル基（
   フェニル基は非置換又は低級アルキル基、ハロゲン、ヒ
   ドロキシ基、低級アルコキシ基及び／又はニトロ基で１
   個以上置換されていてよく、低級アルカノイル基は非置
   換又はヒドロキシ基、アシルオキシ基、カルボキシ基又
   はエステル化カルボキシ基で置換されていてよい）、置
   換アニリノフェニルアセチル基、フェニル低級アルケノ
   イル基、ナフチルカルボニル基、ナフチル低級アルカノ
   イル基（低級アルカノイル基はヒドロキシ基、アシルオ
   キシ基、カルボキシ基又はエステル化カルボキシ基で置
   換されていてよい）、インデニルカルボニル基、インダ
   ニルカルボニル基、フェナントレニルカルボニル基、場
   合により置換されたピロリルカルボニル基、フリルカル
   ボニル基、チエニルカルボニル基、ピリジルカルボニル
   基、場合により置換されたインドリルカルボニル基、４
   ，５，６，７−テトラヒドロインドリル−２−カルボニ
   ル基、場合により置換されたキノリルカルボニル基、場
   合により置換されたイソキノリルカルボニル基、２−キ
   ノキサリニルカルボニル基、２−ベンゾフラニルカルボ
   ニル基、ベンゾ〔ｅ〕インドリル−２−カルボニル基、
   β−カルボリニル−３−カルボニル基、インドリニルカ
   ルボニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルカ
   ルボニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
   ルカルボニル基、１個若しくは２個のアリール基を有す
   るアリールメトキシカルボニル基（アリール基は場合に
   より低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基
   、ハロゲン及び／又はニトロ基で１、２又は３個置換さ
   れたフェニル基である）、オキサモール基又は低級アル
   キルオキサモール基を表し、 Ａがアミノ酸であるアラニン、バリン、ノルバリン、ロ
   イシン、ノルロイシン、セリン、プロリン、フェニルア
   ラニン、β−フェニルセリン、α−ナフチルアラニン、
   シクロヘキシルアラニン、インドリン−２−カルボン酸
   、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
   ルボン酸、アスパラギン酸、アスパラギン、アミノマロ
   ン酸、アミノマロン酸モノアミド、グルタミン酸、グル
   タミン、ジ低級アルキルグルタミン、ヒスチジン、リジ
   ン又はオルニチンの２価の基を表し、アスパラギン酸又
   はグルタミン酸の側鎖のカルボキシ基は低級アルカノー
   ルでエステル化されていてよく、セリンのヒドロキシ基
   は低級アルキル基又はベンジル基でエーテル化されてい
   てよく、リジン又はオルニチンの側鎖のアミノ基は低級
   アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基又はアリ
   ールメトキシカルボニル基でアシル化されていてよく及
   び／又はアミノ酸のα−窒素原子は低級アルキル基で置
   換されていてよく、 Ｒ＿２が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿３が低級
   アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基又はトリシ
   クロアルキル低級アルキル基を表し、Ｒ＿４がヒドロキ
   シ基を表し、Ｒ＿５が炭素原子数２〜７の低級アルキル
   基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基
   、１−アダマンチル基、ベンジル基、カルバモイル基又
   は低級アルキルカルバモイル基を表し、 Ｒ＿６がアミノ基、アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
   アミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルボキ
   シアルキルアミノ基（カルボキシ基はアルキル基の１位
   に存在しない）、更にジカルボキシメチルアミノ基、低
   級アルコキシカルボニルアルキルアミノ基（カルボニル
   基はアルキル基の１位に存在しない）、更にジ低級アル
   コキシカルボニルメチルアミノ基、生理学的に分解され
   うるエステル化カルボキシアルキルアミノ基（エステル
   官能基はアルキル基の１位に存在しない）、カルバモイ
   ル−若しくはヒドロキシ低級アルキルカルバモイル−ア
   ルキルアミノ基（カルバモイル基はアルキル基の１位に
   存在しない）、更にジカルバモイルメチルアミノ基、ジ
   −（低級アルキルカルバモイル）−メチルアミノ基、ジ
   −（ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル）−メチルア
   ミノ基若しくはビス−（ジ低級アルキルカルバモイル）
   −メチルアミノ基、アミノ低級アルキルアミノ基、低級
   アルキルアミノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
   アミノ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
   ルアミノ低級アルキルアミノ基、グアニジノ低級アルキ
   ルアミノ基、シクロアルキル低級アルキルアミノ基、ベ
   ンジルアミノ基、ピリジル低級アルキルアミノ基、イミ
   ダゾリル低級アルキルアミノ基又はインドリル低級アル
   キルアミノ基を表す特許請求の範囲第１項記載の一般式
   （ I ）の化合物及び塩形成基を有するこれらの化合物
   の薬学的に許容しうる塩。 ５、Ｒ＿１が低級アルカノイル基、２−（ｏ，ｏ−ジク
   ロロアニリノ）−フェニルアセチル基、２−（ｏ，ｏ−
   ジクロロ−Ｎ−ベンジルアニリノ）−フェニルアセチル
   基、場合により置換されたピロリルカルボニル基、フリ
   ルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ピリジルカル
   ボニル基、場合により置換されたインドリルカルボニル
   基、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル−２−カ
   ルボニル基、場合により置換されたキノリルカルボニル
   基、場合により置換されたイソキノリルカルボニル基、
   ２−キノキサリニルカルボニル基、２−ベンゾフラニル
   カルボニル基、ベンゾ〔ｅ〕インドリル−２−カルボニ
   ル基、β−カルボリニル−３−カルボニル基、インドリ
   ニルカルボニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノ
   リニルカルボニル基又は１，２，３，４−テトラヒドロ
   イソキノリルカルボニル基を表し、 Ａがアミノ酸であるノルロイシン、フェニルアラニン、
   シクロヘキシルアラニン、グルタミン酸、グルタミン、
   Ｎ＾８−ジメチル−グルタミン、オルニチン又はＮ＾８
   −ピバロイル−オルニチンの２価の基を表し、Ｒ＿２が
   水素を表し、Ｒ＿３がイソブチル基、シクロヘキシルメ
   チル基又は１−アダマンチルメチル基を表し、Ｒ＿４が
   ヒドロキシ基を表し、Ｒ＿５がイソプロピル基、シクロ
   ヘキシル基、シクロヘキシルメチル基又はメチルカルバ
   モイル基を表し、 Ｒ＿２が低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
   基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルボキシアル
   キルアミノ基（カルボキシ基はアルキル基の１位に存在
   しない）、低級アルコキシカルボニルアルキルアミノ基
   （カルボニル基はアルキル基の１位に存在しない）、ア
   ミノ低級アルキルアミノ基、グアニジノ低級アルキルア
   ミノ基、ベンジルアミノ基又はピリジル低級アルキルア
   ミノ基を表す特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I
   ）の化合物及び塩形成基を有するこれらの化合物の薬学
   的に許容しうる塩。 ６、Ｒ＿１が炭素原子数１〜７の低級アルカノイル基、
   フェノキシ低級アルカノイル基、ナフトキシ低級アルカ
   ノイル基、α−ナフトキシカルボキシ低級アルカノイル
   基、α−ナフトキシ低級アルコキシカルボニル−低級ア
   ルカノイル基、α−ナフトキシ−ベンジルオキシカルボ
   ニル低級アルカノイル基、α−ナフトキシカルバモイル
   低級アルカノイル基、α−ナフトキシ−シアノ低級アル
   カノイル基、α−ナフトキシ−ジ低級アルキルアミノ−
   低級アルカノイル基、α−ナフトキシ−オキソ−低級ア
   ルカノイル基、フェニル−、α−ナフチル−若しくはβ
   −ナフチル−低級アルカノイル基（低級アルカノイル基
   は非置換又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アシル
   オキシ基、カルボキシ基、エステル化カルボキシ基、カ
   ルバモイル基、置換カルバモイル基、シアノ基、ホスホ
   ノ基、エステル化ホスホノ基、ベンゾフラニル基及び／
   又はオキソ基で置換されていてよく、場合により分岐し
   ている）、２−（ｏ，ｏ−ジクロロアニリノ）−フェニ
   ルアセチル基、２−（ｏ，ｏ−ジクロロ−Ｎ−ベンジル
   アニリノ）−フェニルアセチル基、ナフチルカルボニル
   基、ピロリルカルボニル基、シクロヘプタ〔ｂ〕ピロリ
   ル−５−カルボニル基、インドリルカルボニル基、１−
   ベンジルインドリル−３−カルボニル基、４，５，６，
   ７−テトラヒドロインドリル−２−カルボニル基、キノ
   リルカルボニル基又はオキサモール基を表し、Ａがアミ
   ノ酸であるロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン
   、Ｎ−メチルフェニルアラニン、β−フェニルセリン、
   シクロヘキシルアラニン、グルタミン、ヒスチジン又は
   Ｎ−メチルヒスチジンの２価基を表し、Ｒ＿２が水素を
   表し、Ｒ＿３がイソブチル基又はシクロヘキシルメチル
   基を表し、Ｒ＿４がヒドロキシ基を表し、Ｒ＿５がイソ
   プロピル基、シクロヘキシルメチル基、α−デカヒドロ
   ナフチル基又はジメチルアミノ基を表し、 Ｒ＿６が炭素原子数１〜７の低級アルキルアミノ基、ジ
   低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ
   基、２−フェノキシエチルアミノ基、２−（３−カルバ
   モイル−４−ヒドロキシフェノキシ）−エチルアミノ基
   、カルボキシアルキルアミノ基又はアミノ−カルボキシ
   アルキルアミノ基（カルボキシ基はアルキル基の１位に
   存在しない）、低級アルコキシカルボニルアルキルアミ
   ノ基若しくはアシルアミノ低級アルコキシカルボニルア
   ルキルアミノ基（カルボニル基はアルキル基の１位に存
   在しない）、４−トリス−（ヒドロキシメチル）−メチ
   ルカルバモイル−ｎ−ブチルアミノ基、アミノ低級アル
   キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミ
   ノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキルア
   ミノ基、モルホリノ低級アルキルアミノ基、シクロアル
   キル低級アルキルアミノ基、ベンジルアミノ基、ピリジ
   ル低級アルキルアミノ基又はイミダゾリル低級アルキル
   アミノ基を表す特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   I ）の化合物及び塩形成基を有するこれらの化合物の薬
   学的に許容しうる塩。 ７、Ｒ＿１がフェノキシ低級アルカノイル基、ナフトキ
   シ低級アルカノイル基、フェニル低級アルカノイル基（
   低級アルカノイル基は非置換又はアシルオキシ基、カル
   ボキシ基、エステル化カルボキシ基、カルバモイル基、
   置換カルバモイル基、シアノ基、エステル化ホスホノ基
   又は低級アルキル基及びオキソ基又はベンゾフラニル基
   及びオキソ基で置換されていてよく、場合により分岐し
   ている）、ナフチル低級アルカノイル基（低級アルカノ
   イル基は非置換又はアシルオキシ基、カルボキシ基、エ
   ステル化カルボキシ基、非置換カルバモイル基、置換カ
   ルバモイル基、シアノ基又は低級アルキル基及びオキソ
   基で置換されていてよく、場合により分岐している）、
   インドリル−２−カルボニル基又はシクロヘプタ〔ｂ〕
   ピロリル−５−カルボニル基を表し、Ａがアミノ酸であ
   るＬ−ヒスチジンの２価基を表し、Ｒ＿２が水素を表し
   、Ｒ＿３がイソブチル基又はシクロヘキシルメチル基を
   表し、Ｒ＿４がヒドロキシ基を表し、Ｒ＿５がイソプロ
   ピル基又はシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ＿６が低
   級アルキルアミノ基又はアミノ−カルボキシ低級アルキ
   ルアミノ基（置換基は低級アルキル基の１位に存在しな
   い）を表し、基Ｒ＿３及びＲ＿４を有する炭素原子がＳ
   −配置を有する特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   I ）の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる
   塩。 ８、Ｒ＿１が低級アルカノイル基において低級アルカノ
   イルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アル
   キルカルバモイル基、ジ低級アルコキシホスホリル基又
   は低級アルキル基及びオキソ基で置換されたフェニル−
   若しくはα−ナフチル低級アルカノイル基（低級アルキ
   ル基は１〜７個の炭素原子を有する）、インドリル−２
   −カルボニル基又はシクロヘプタ〔ｂ〕ピロリル−５−
   カルボニル基を表し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒスチジ
   ンの２価基を表し、Ｒ＿２が水素を表し、Ｒ＿３がシク
   ロヘキシルメチル基を表し、Ｒ＿４がヒドロキシ基を表
   し、Ｒ＿５がイソプロピル基を表し、Ｒ＿６が炭素原子
   数１〜７の低級アルキルアミノ基を表し、基Ｒ＿３、Ｒ
   ＿４及びＲ＿５を有する炭素原子がＳ−配置を有する特
   許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及び
   これらの化合物の薬学的に許容しうる塩。 ９、Ｒ＿１が２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３−フェニ
   ルプロピオニル基を表し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒス
   チジンの２価基を表し、Ｒ＿２が水素を表し、Ｒ＿３が
   シクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ＿４がヒドロキシ基
   を表し、Ｒ＿５がイソプロピル基を表し、Ｒ＿６がｎ−
   ブチルアミノ基を表し、基Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５を
   有する炭素原子がＳ−配置を有する特許請求の範囲第１
   項記載の一般式（ I ）の化合物及びその薬学的に許容
   しうる塩。 １０、Ｒ＿１が２（Ｒ，Ｓ）−、２（Ｒ）−又は２（Ｓ
   ）−ジメトキシホスホリル−３−フェニルプロピオニル
   基を表し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒスチジンの２価基
   を表し、Ｒ＿２が水素を表し、Ｒ＿３がシクロヘキシル
   メチル基を表し、Ｒ＿４がヒドロキシ基を表し、Ｒ＿５
   がイソプロピル基を表し、Ｒ＿６がｎ−ブチルアミノ基
   を表し、基Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５を有する炭素原子
   がＳ−配置を有する特許請求の範囲第１項記載の一般式
   （ I ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 １１、Ｒ＿１が２（Ｒ，Ｓ）−、２（Ｒ）−又は２（Ｓ
   ）−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソヘキサノ
   イル基を表し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒスチジンの２
   価基を表し、Ｒ＿２が水素を表し、Ｒ＿３がシクロヘキ
   シルメチル基を表し、Ｒ＿４がヒドロキシ基を表し、Ｒ
   ＿５がイソプロピル基を表し、Ｒ＿６がｎ−ブチルアミ
   ノ基を表し、基Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５を有する炭素
   原子がＳ−配置を有する特許請求の範囲第１項記載の一
   般式（ I ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 １２、Ｒ＿１が２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４，４−ジメ
   チル−３−オキソペンタノイル基を表し、Ａがアミノ酸
   であるＬ−ヒスチジンの２価基を表し、Ｒ＿２が水素を
   表し、Ｒ＿３がシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ＿４
   がヒドロキシ基を表し、Ｒ＿５がイソプロピル基を表し
   、Ｒ＿６がｎ−ブチルアミノ基を表し、基Ｒ＿３、Ｒ＿
   ４及びＲ＿５を有する炭素原子がＳ−配置を有する特許
   請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及びそ
   の薬学的に許容しうる塩。 １３、Ｒ＿１が２（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−３
   −α−ナフチルプロピオニル基を表し、Ａがアミノ酸で
   あるＬ−ヒスチジンの２価基を表し、Ｒ＿２が水素を表
   し、Ｒ＿３がシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ＿４が
   ヒドロキシ基を表し、Ｒ＿５がイソプロピル基を表し、
   Ｒ＿６がｎ−ブチルアミノ基を表し、基Ｒ＿３、Ｒ＿４
   及びＲ＿５を有する炭素原子がＳ−配置を有する特許請
   求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及びその
   薬学的に許容しうる塩。 １４、Ｒ＿１がシクロヘプタ〔ｂ〕ピロリル−５−カル
   ボニル基を表し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒスチジンの
   ２価基を表し、Ｒ＿２が水素を表し、Ｒ＿３がシクロヘ
   キシルメチル基を表し、Ｒ＿４がヒドロキシ基を表し、
   Ｒ＿５がイソプロピル基を表し、Ｒ＿６が＜ｎ−ブチル
   アミノ基を表し、基Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５を有する
   炭素原子がＳ−配置を有する特許請求の範囲第１項記載
   の一般式（ I ）の化合物及びその薬学的に許容しうる
   塩。 １５、Ｒ＿１が２（Ｓ）−ピバロイルオキシ−３−フェ
   ニルプロピオニル基を表し、Ａがアミノ酸であるＬ−ヒ
   スチジンの２価基を表し、Ｒ＿２が水素を表し、Ｒ＿３
   がイソブチル基を表し、Ｒ＿４がヒドロキシ基を表し、
   Ｒ＿５がシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ＿６がｎ−
   ブチルアミノ基を表し、基Ｒ＿３及びＲ＿４を有する炭
   素原子がＳ−配置を有する特許請求の範囲第１項記載の
   一般式（ I ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩
   。 １６、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化
   合物又は塩形成基を有するこれらの化合物の薬学的に許
   容しうる塩を医薬賦形剤と一緒に含む医薬組成物。 １７、人体又は動物体の治療処置に使用するための特許
   請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物又はこ
   れらの化合物の薬学的に許容しうる塩。 １８、酵素レニンの作用を抑制するための特許請求の範
   囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物又はその薬学的
   に許容しうる塩の使用。 １９、レニンに関連する高アルドステロン症、高血圧及
   び心不全の治療薬の製造のための特許請求の範囲第１項
   記載の一般式（ I ）の化合物又はこれらの化合物の薬
   学的に許容しうる塩の使用。 ２０、置換基が特許請求の範囲第１項に挙げた定義を有
   する一般式（ I ）の化合物を製造するため、 ａ）末端カルボキシ基を有する一般式（ I ）の化合物
   のフラグメント又はそのフラグメントの反応性酸誘導体
   を、遊離アミノ基を有し、補充して一般式（ I ）の化
   合物を生成するフラグメント又は活性アミノ基を有する
   その反応性誘導体（反応成分中に存在する遊離官能基は
   反応に関与する基を除いて場合により保護された形で存
   在する）と縮合させてアミド結合を形成させるか、又は ｂ）Ｒ＿４がヒドロキシ基を表す一般式（ I ）の化合
   物を製造するため、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中置換基は前記の定義を有し、遊離官能基は反応に
   関与するケト基を除いて場合により保護された形で存在
   する〕の化合物中のケト基を適当な還元剤と反応させる
   ことによりヒドロキシ基に還元するか、又は ｃ）Ｒ＿４がヒドロキシ基を表す一般式（ I ）の化合
   物を製造するため、一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中置換基は前記の定義を有し、遊離官能基は反応に
   関与するアルデヒド基を除いて場合により保護された形
   で存在する〕のアルデヒド化合物を一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中置換基は前記の定義を有し、Ｍは金属基を表す〕
   の有機金属化合物と反応させ、生成する付加生成物を加
   水分解するか、又は ｄ）一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｘは離核性離脱基を表し、残りの置換基は前記の
   定義を有し、遊離官能基は場合により保護された形で存
   在する〕の化合物中の置換基Ｘを、求核性の置換基Ｒ＿
   ４を導入する試薬でＲ＿４と交換するか、又は ｅ）一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中置換基は前記の定義を有し、存在する官能基は場
   合により保護された形で存在する〕の化合物中のシアノ
   基をＮ−置換カルボキシアミド基−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＿６に
   変えるか、又は ｆ）Ｒ＿４が遊離ヒドロキシ基を表す一般式（ I ）の
   化合物を製造するため、一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中置換基は前記の定義を有し、存在する官能基は場
   合により保護された形で存在する〕のエポキシドを部位
   選択性還元剤で還元して対応するアルコールを生成させ
   、場合により ｇ）得られた化合物中に存在する保護基を脱離させ、及
   び／又は場合により前記の方法ａ）〜ｆ）又は一般式（
   I ）の化合物を製造する他の任意の方法の実施後、塩
   形成基を有する一般式（ I ）の得られた化合物をその
   塩に変えるか、又は得られた塩を遊離化合物又は他の塩
   に変え、及び／又は得られた異性体混合物を場合より分
   離し、及び／又は得られた一般式（ I ）の化合物化合
   物中のキラール炭素原子の配置を逆転させ、及び／又は
   本発明による一般式（ I ）の化合物を本発明による一
   般式（ I ）の他の化合物に変えることを特徴とする新
   規５−アミノ−４−ヒドロキシバレリル誘導体の製造方
   法。 ２１、特許請求の範囲第２０項記載の方法のうちの一つ
   により得られる化合物及びその塩。 ２２、一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｒ＿３、Ｒ＿５及びＲ＿６は特許請求の範囲第１
   項記載の定義を有する〕の化合物及びその塩。 ２３、置換基が特許請求の範囲第１項記載の定義を有す
   る特許請求の範囲第２２項記載の一般式（VIII）の化合
   を製造するため、一般式（IX）：▲数式、化学式、表等
   があります▼（IX） 〔式中Ｒ＿３が前記定義を有し、Ｚ＿１はアミノ保護基
   を表す〕の化合物を硫黄イリド化合物を用いて一般式（
   Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中Ｒ＿３及びＺ＿１は前記のものを表す〕のエポキ
   シドに変え、場合により異性体を分離した後、得られた
   一般式（Ｘ）の化合物を離核性離脱基Ｘを導入する試薬
   と反応させ、得られた一般式（Ｘ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中Ｒ＿３及びＺ＿１は前記の定義を有し、Ｘは離核
   性離脱基を表す〕の化合物を一般式（ＸII）：Ｒａ−（
   Ｃ＝Ｏ）−Ｒ＿ｂ　（ＸII） 〔式中基Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素、低級アル
   キル基、アリール基又はアリール低級アルキル基を表す
   か、又はＲａ及びＲｂは一緒に場合により架橋された炭
   素原子数４〜１２のアルキリデン基を表す〕のカルボニ
   ル化合物又はこれらのカルボニル化合物の反応性誘導体
   と酸性試薬の存在で反応させ、得られた一般式（ＸIII
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 〔置換基は前記のものを表す〕の化合物を一般式（ＸI
   V）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 〔式中Ｒ＿５は一般式（ I ）の下に挙げた定義を有し
   、Ｚ＿２はカルボキシ保護基を表し、Ｙ＾＋は陽イオン
   、例えばアルカリ金属イオン、例えばナトリウムイオン
   又は好ましくはリチウムイオンを表す〕のカルボン酸エ
   ステル塩と反応させ、得られた一般式（ＸＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 〔式中置換基は前記の定義を有する〕の化合物中のカル
   ボキシ保護基Ｚ＿２を脱離させ、及び／又は得られた異
   性体混合物を個々の異性体に分離し、得られた遊離カル
   ボキシ基を有する化合物（Ｚ＿２＝Ｈ）をアミンＲ＿６
   −Ｈでアミド化し、得られた一般式（ＸVI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） 〔式中置換基は前記の定義を有する〕の化合物中の環を
   適当な加溶媒分解試薬で開環させ、場合により保護基Ｚ
   ＿１を脱離させることを特徴とする一般式（VIII）の化
   合物の製造方法。