JPH0892129A - 眼発作治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 自己免疫疾患による眼発作に対する好適な治
療薬及びその使用法を提供することにある。 【構成】 免疫抑制剤とイコサペンタエン酸及び／また
はドコサヘキサエン酸を有効成分とする自己免疫疾患に
よつて生じる眼発作治療薬。 【効果】 本発明により、自己免疫疾患による眼発作、
特に予後の眼症状が悪いことで知られているベーチェッ
ト病による眼発作を治療することができる薬剤が提供さ
れた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は自己免疫疾患による眼発
作の予防及び治療薬に関し、更に詳しくは、免疫抑制剤
とイコサペンタエン酸及び／またはドコサヘキサエン酸
を有効成分とする自己免疫疾患による眼発作に対する好
適な治療薬及びその使用に関するものである。

【０００２】

【従来技術】自己免疫疾患による眼発作、特に様々な免
疫異常の存在するベーチェット病による眼発作は、眼の
内部組織に損傷を引起し、眼障害の予後が悪いことで知
られている。しかも、現在、自己免疫疾患はその発病の
機構が解明されていないため、治療法は確立されておら
ず、重篤な症状を呈する患者に対しては、免疫抑制剤
〔例えば、ステロイド製剤であるデキサメタゾン（コル
チコステロイド）、環状ペプチドであるシクロスポリン
Ａ（ＣｙＡ）、大環状トリエン抗生物質であるラパマイ
シン、マクロライド系化合物であるＦＫ５０６等〕がよ
く使用されている。しかし、これらの免疫抑制剤には有
害な副作用があり、かつ、眼炎症の症状緩和が十分でな
いなどの欠点を有しており、ラパマイシン（特開平５−
１９４２１２号公報）やＦＫ５０６（特開平５−１５５
７７０号公報）では点眼薬としての用法も開発されてい
る。

【０００３】一方、イコサペンタエン酸やドコサヘキサ
エン酸は脳や網膜等の興奮性膜に多く含まれているｎ−
３系の不飽和脂肪酸であり、アラキドン酸カスケードを
阻害する作用を有していることが知られている。このイ
コサペンタエン酸には血栓溶解作用、抗動脈硬化作用、
血圧降下作用等があり、また点眼薬（特開昭６３−２９
７３２３号公報）としての報告もある。また、ドコサヘ
キサエン酸には記憶、学習能の改善、視力低下抑制、抗
腫瘍作用、免疫抑制作用等の薬理作用があるとされてい
る。これらＥＰＡやＤＨＡを多く含む魚油にもマクロフ
ァージの活性を抑制したり（Dustin L. B., et al., J.
IMMUNOL, 144,488-4897 (1990)）、ＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄
の産生抑制（Lokesh B. R., et al., Biochem Biophy
s Acta, 958,99-107,(1988)）、ＴＮＦの産生を抑止し
するという報告（Endres S., et al., N. Eng.J. Med.,
320,265-271,(1989) ）があり、臓器移植においてＣｙ
Ａと併用すると免疫抑制効果が増強されるとの報告（Ke
lley V. E.,et al., Transplantation,48,98-102,(198
9) ）がある。また、自己免疫疾患である、慢性間接リ
ウマチや乾癬の患者にこの魚油を投与して効果が上がっ
たという報告（特開平１−６６１１８号公報、特開平３
−９００２２号公報）、ベーチェット病患者への投与で
は皮膚症状が改善したという報告（橋本喬司 他，厚生
省特定疾患ベーチェット病調査研究班，平成３年度研究
業績，185-187）がある。しかしながら、免疫抑制剤と
イコサペンタエン酸及び／またはドコサヘキサエン酸と
の併用が自己免疫疾患による眼発作に対し、優れた治療
薬になりうるとの報告はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、自己免疫疾
患による眼発作に対する好適な治療薬及びその使用法を
提供するこにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、自己免疫
疾患による眼発作を有する患者に免疫抑制剤とイコサペ
ンタエン酸及び／またはドコサヘキサエン酸を有効量投
与すると眼症状が著しく改善されるという新たな知見に
基づき本発明を完成した。すなわち、本発明の免疫抑制
剤とＥＰＡおよび／またはＤＨＡを有効成分とする眼発
作治療薬は自己免疫疾患によって生じる眼発作、特にベ
ーチェット病による眼発作に適応されうる。

【０００６】自己免疫疾患としては、慢性間接リウマ
チ、結節性多発動脈炎、全身性エリテマト−デス、強直
性脊椎炎、重症筋無力症、皮膚筋炎、混合性結合織病、
シェ−グレン症候群、壊死性血管炎、バセドウ病、粘液
水腫、アディソン病、若年性糖尿病、交換性眼炎などが
挙げられる。

【０００７】眼発作としては、ブドウ膜炎、結膜炎、上
強膜炎、強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼
瞼炎等が挙げられる。

【０００８】本発明に用いる免疫抑制剤としては、デキ
サメタゾン、シクロスポリンＡ（ＣｙＡ）、ラパマイシ
ン、ＦＫ５０６、ミゾリピン、シクロホスファミド、ア
ザチオプリン、メトトレキサ−ト等などが挙げられる。
これら免疫抑制剤の投与量は、対象疾患の種類、患者の
年齢、性別、体重、症状、あるいは投与形態により一定
ではなく、通常用いられている範囲において適宜決定す
ることができる。

【０００９】本発明に用いるイコサペンタエン酸または
ドコサヘキサエン酸とは、遊離酸をはじめ、その塩、エ
ステル、グリセリド、リン脂質、コリン化合物、アスコ
ルビン酸化合物、アミノ酸化合物等を意味するもので、
イコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を含む油脂
としては、好ましくは総脂肪酸中のイコサペンタエン酸
の占める割合が３％以上、ドコサヘキサエン酸の占める
割合が５％以上のものが良く、このようなものの例を上
げるとイワシ、サバ、アジ、サケ、サンマなどの青背魚
より抽出した魚油、マグロやカツオなどの大型海産魚の
眼窩脂肪由来の魚油、微生物や海草由来の油脂、オキア
ミ油、タラやイカ肝臓より抽出した海産物由来の油脂な
どが好ましい例として挙げられる。これらＥＰＡ類、Ｄ
ＨＡ類の投与量は、対象疾患の種類、患者の年齢、性
別、体重、症状、あるいは投与形態により異なるが、一
般には、ＥＰＡの量としては、１日あたり約７０〜２０
００ｍｇであり、１回あるいは数回に分けて服用され
る。ＤＨＡの量としては、１日あたり約１００〜２００
０ｍｇであり、１回あるいは数回に分けて服用される。

【００１０】本発明の眼発作治療薬は治療のために経口
的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与
剤とては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製
剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤と
することができる。また、非経口投与剤として注射剤と
することができる。

【００１１】これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤
学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従
って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、本
発明の眼発作治療薬のイコサペンタエン酸（遊離酸とし
て）の配合量は通常は３〜１００重量％、好ましくは５
〜１００重量％である。また、ドコサヘキサエン酸（遊
離酸として）の配合量は通常は５〜１００重量％、好ま
しくは２０〜１００重量％である。

【００１２】上記製造助剤としては、内服用製剤（経口
剤）、注射用製材（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分から使用される。例
えば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤
（例：澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳糖カルシウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸）、崩
壊剤（例：カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム）、滑沢剤（例：ステアリン
酸マグネシム、タルク）、コ−テング剤（例：ヒドロキ
シエチルセルロ−ス、白糖、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン）、矯味剤などの製剤用成
分が使用される。顆粒剤を製造するには湿式又は乾式造
粒し、錠剤を製造するにはこれらの散剤及び顆粒剤をそ
のままあるいはステアリン酸マグネシウム、タルクなど
の滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠
剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
メタアクリル酸、メタアクリル酸メチルコポリマーなど
の腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはエチルセ
ルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続
性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造す
るには散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、活性
成分をグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、
オリーブ油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆し軟カ
プセル剤とすることができる。

【００１３】経口投与用の液状製剤を製造するには活性
成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤と
を水に溶解して透明なシロップ剤、更に精油、エタノー
ルなどを加えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、
トラガント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤として
もよい。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色
剤、保存剤などを加えてもよい。

【００１４】また注射剤にあっては、水性注射剤を構成
し得る溶解剤ないし溶解補助剤（例：注射用蒸留水、生
理食塩水、プロピレングリコ−ル）、懸濁化剤（例：ポ
リソルベ−ト８０などの界面活性剤）、ｐＨ調整剤
（例：有機酸またはその金属塩）、安定剤などの製剤用
成分が使用される。注射剤を製造するには活性成分を必
要に応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳剤、乳酸ナトリウ
ム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
などのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等
張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してア
ンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリ
ン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下
凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよいし、活性
成分にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用
乳剤とすることもできる。

【００１５】その他、上記構成を有する本発明の眼発作
治療薬は、公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製
剤総則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によっ
ても製造することができる。

【００１６】

【発明の効果】本発明により、自己免疫疾患による眼発
作、特に予後の眼症状が悪いことで知られているベーチ
ェット病による眼発作を治療することができる薬剤が提
供された。

【００１７】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。

【実施例】

【００１８】試験例１ 臨床試験 免疫抑制剤を内服ぜざるを得ない重篤な眼症状を有する
ベーチェット病患者５例に対しての魚油を投与した。そ
の内訳は表１に示す如く、男子４例、女子１例、完全型
１例、不完全型４例であった。いずれの患者も重篤な組
織炎症発作をくり返しており、このうち２例はＣｙＡ、
２例はＦＫ５０６を内服中であるが、免疫抑制剤の効果
が明らかではなかった。また他の１例は副作用のため免
疫抑制剤の内服を中止した患者であった。魚油カプセル
は６％のＥＰＡと２５％ＤＨＡを含有するマグロ油に抗
酸化剤としてトコフェロールを添加しソフトゼラチンに
て包んだカプセルである。投与量は１日2400mgで、これ
を３回に分けて内服させた。眼症状に対する効果は投与
前後三ヵ月間の眼発作をuveitis scoring systemにて評
価し判定した。外来受診時に採血し、末梢血液像、肝機
能、腎機能の他、血清脂質、免疫抑制剤内服中の場合は
その血中濃度も調べた。表１に魚油カプセル投与前後の
眼発作のスコアの変化を示す。症例１は参考例で、スコ
アを比較すると増加が１例（症例１）、減少が５例であ
り、うち症例３と症例５の２例はスコアが０になる著効
例であった。

【００１９】

【表１】

【００２０】このように、ベーチェット病の眼発作に対
して５例中４例有効、そのうち２例が著効という結果で
あった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 免疫抑制剤とイコサペンタエン酸及び／
   またはドコサヘキサエン酸を有効成分とする自己免疫疾
   患による眼発作治療薬。
2. 【請求項２】 自己免疫疾患による眼発作治療薬剤を製
   造するための免疫抑制剤とイコサペンタエン酸及び／ま
   たはドコサヘキサエン酸の使用法。