JPH0892241A - ５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式（１）； 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアミノ基、ヒ
ドロキシル基又は低級アルコキシ基を示し；Ｒ² は水素
原子、ハロゲン原子又は置換基を有していてもよいアル
キル基を示し；ｎは１〜３の整数を示す。ただし、ｎ＝
１のとき、同時にＲ¹ がアミノ基で、Ｒ² が水素原子を
示すことはない］で表される５−ヒドラジノキノロンカ
ルボン酸誘導体、及びこれを有効成分とする抗菌剤。 【効果】 本発明の５−ヒドラジノキノロンカルボン酸
誘導体（１）は、グラム陰性菌及び耐性菌を含むグラム
陽性菌に対して優れた抗菌活性を有し、抗菌剤として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、グラム陰性菌及び耐性
菌を含むグラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有する
新規な５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体及びこ
れを有効成分とする抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
感染症の治療薬としては、ナリジクス酸、ピロミド酸等
の合成抗菌剤が知られているが、これらは緑膿菌感染症
等の難治性疾患に対して効果が低いという問題がある。
そこで、このような問題を解決するものとして、ノルフ
ロキサシン、オフロキサシン、シプロキサシン、スパフ
ロキサシン等の６位がフッ素原子で置換されたキノロン
カルボン酸誘導体が開発されている。これらはグラム陰
性菌に対して強い抗菌作用を有することから、臨床にお
いて広く使用されている。しかし、従来の合成抗菌剤
は、体内動態が優れておらず、グラム陽性菌、特にメチ
シリン耐性黄色ブドウ球菌のような耐性菌に対する抗菌
作用が低いという問題がある。

【０００３】また、ＷＯ９４／１０１６３号公報に記載
されている５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体
は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてはグラム陰性菌及びグラ
ム陽性菌に対して抗菌活性を有するが、ｉｎ ｖｉｖｏ
においては、その体内動態の悪さから、抗菌活性は非常
に低下してしまうという問題がある。

【０００４】従って、本発明は、上記問題を解決し、体
内動態に優れており、ｉｎ ｖｉｔｒｏのみならずｉｎ
ｖｉｖｏにおいてもグラム陰性菌及びグラム陽性菌に
対して優れた抗菌活性を有し、更に耐性菌にも優れた抗
菌活性を有する５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導
体及びこれを有効成分とする抗菌剤を提供することを目
的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は、数多くのキノロンカルボン酸誘導体を
合成し、それらの抗菌活性及び体内動態を検討したとこ
ろ、後記一般式（１）で表される５−ヒドラジノキノロ
ンカルボン酸誘導体が、体内動態に優れ、ｉｎｖｉｔｒ
ｏのみならずｉｎ ｖｉｖｏにおいても、緑膿菌をはじ
めとするグラム陰性菌及びメチシリン耐性黄色ブドウ状
球菌のような耐性菌を含むグラム陽性菌に対する抗菌活
性において、公知のキノロンカルボン酸誘導体に比べて
格段に優れていることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、次の一般式（１）；

【０００７】

【化３】

【０００８】［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい
アミノ基、ヒドロキシル基又は低級アルコキシ基を示
し；Ｒ² は水素原子、ハロゲン原子又は置換基を有して
いてもよい低級アルキル基を示し；ｎは１〜３の整数を
示す。ただし、ｎ＝１のとき、同時にＲ¹ がアミノ基
で、Ｒ² が水素原子を示すことはない］で表される５−
ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体を提供するもので
ある。

【０００９】また、本発明は、前記５−ヒドラジノキノ
ロンカルボン酸誘導体（１）を有効成分とする抗菌剤を
提供するものである。

【００１０】一般式（１）中におけるＲ¹ の意味は上記
のとおりであるが、より詳細には次のとおりである。置
換基を有していてもよいアミノ基における置換基として
は、低級アルキル基、アシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アラルキル基等
を挙げることができる。ここで、低級アルキル基として
は、炭素数１〜５個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基等を挙げることができ；アシル基と
しては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イ
ソブチリル基、ビバロイル基、ベンゾイル基、フェナシ
ル基、トリフルオロアセチル基等を挙げることができ；
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基、ペンチルオキシカルボニル基等を挙げることがで
き；アラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチ
ル基、メチルベンジル基、メトキシベンジル基、ナフチ
ルメチル基等を挙げることができる。置換基を有してい
てもよいアミノ基は、これらの置換基を１又は２個有し
ていてもよい。

【００１１】また、低級アルコキシ基としては、炭素数
１〜５個を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、例え
ばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ
基等を挙げることができる。

【００１２】Ｒ¹ としては、置換基を有していてもよい
アミノ基、ヒドロキシル基が好ましく、特に低級アルキ
ル基及び／又は低級アルコキシカルボニル基を有してい
てもよいアミノ基、ヒドロキシル基が好ましく、更に低
級アルキル基を有していてもよいアミノ基が好ましい。

【００１３】一般式（１）中におけるＲ² の意味は上記
のとおりであるが、より詳細には次のとおりである。ハ
ロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子を挙げることができる。低級アルキル基
としては、炭素数１〜５個の直鎖又は分岐鎖のアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基、イソペンチル基等を挙げることができる。ま
た、置換基を有していてもよい低級アルキル基における
置換基としては、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキ
ルアミノ基［−ＮＨＲ³（Ｒ³ は上記の低級アルキル基
を示す）で表される基］、低級ジアルキルアミノ基［−
Ｎ（Ｒ⁴）₂（Ｒ⁴ は上記の低級アルキル基を示す）で表
される基］、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、メル
カプト基、低級アルキルチオ基等を挙げることができ
る。

【００１４】Ｒ² としては、水素原子又はハロゲン原子
が好ましい。

【００１５】一般式（１）中において、ｎは１〜３の整
数を示すが、好ましくは１又は２であり、特に１である
のが好ましい。

【００１６】一般式（１）で表される５−ヒドラジノキ
ノロンカルボン酸誘導体としては、式中のＲ¹ が置換基
を有していてもよいアミノ基又はヒドロキシル基を示
し、Ｒ ² が水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎが１又
は２を示すものが好ましい。更に好ましいものとして、
次式（２）で表される化合物が挙げられる。

【００１７】

【化４】

【００１８】本発明の５−ヒドラジノキノロンカルボン
酸誘導体には、加水分解で又は生体内で容易に脱離され
て、一般式（１）で表される化合物になるようなエステ
ルも含まれる。このエステルとしては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチルエステル等の低級アルキルエステル類、コリン
エステル、ジメチルアミノエチルエステル、ピペリジノ
エチルエステル等のアミノエチルエステル類、アセトキ
シメチルエステル、ビバロイルオキシメチルエステル、
エトキシカルボニルオキシエチルエステル等を挙げるこ
とができる。

【００１９】本発明の５−ヒドラジノキノロンカルボン
酸誘導体には、５−ヒドラジノキノロンカルボン酸の塩
も含まれる。この塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化
水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マ
レイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸との塩、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銀等の金属
塩、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジエタノール
アミン、ベンジルアミン等の有機塩基との塩、リジン、
アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩等を挙げることが
できる。

【００２０】本発明の５−ヒドラジノキノロンカルボン
酸誘導体には、水和物として存在するものも含まれる。
また、不斉炭素原子を有するものも含まれ、光学活性体
として存在し得る場合には、それらも含まれる。更に、
複数の不斉炭素原子を有するものも含まれ、異なる立体
異性体として存在し得る場合には、それらの立体異性体
も含まれる。

【００２１】本発明の一般式（１）で表される５−ヒド
ラジノキノロンカルボン酸誘導体は、例えば下記反応式
に従って、化合物（３）とヒドラジンを反応させること
により製造することができる。

【００２２】

【化５】

【００２３】（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｚは水
素原子、低級アルキル基又はベンジル基等を示し、
Ｒ¹、Ｒ²及びｎは上記と同じものを示す）

【００２４】化合物（３）とヒドラジン（水和物及び無
機酸又は有機酸との塩を含む）との反応は、溶媒中、塩
基の存在下で、好ましくは窒素気流中で行う。化合物
（３）とヒドラジンの使用量は、化合物（３）１モルに
対して、ヒドラジンが１〜２０モル、好ましくは１〜１
０モルである。この反応で用いる溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニ
トリル、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルフォスフォリックトリアミド
又はＮ−メチルピロリドン及びこれらの２種以上の混合
物を挙げることができる。塩基としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウム等の
重炭酸塩、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）等の有機塩基
等を挙げることができる。反応温度は、通常−２０〜２
００℃、好ましくは０〜１５０℃である。

【００２５】反応終了後、生成した沈殿を、濾過、溶媒
の留去又は抽出等の適当な手段により採取し、その後、
再結晶等の精製手段により精製することにより、一般式
（１′）で表される５−ヒドラジノキノロンカルボン酸
誘導体を得ることができる。一般式（１′）中、Ｚが水
素原子以外のものの場合は、常法により加水分解するこ
とにより、本発明化合物（１）を得ることができる。な
お、原料となる式（３）で表される化合物は、後記する
合成例のほか、例えばChem.Pharm.Bull.,38,2390(199
0)、ヨーロッパ特許公開−３９１１６９号、同−２２１
４６３号、同−３４２６４９号、同−２４２７８９号、
ドイツ特許公開−３７１１１９３号、同−３９０６３６
５号、特開昭６１−２４３０７７号公報、同６２−４６
９号公報、ＷＯ９４／１０１６３号公報等に記載された
方法又はそれらに準じた方法により製造することができ
る。また、その際には、可能ならば、反応に関与しない
基を保護した形で用い、反応終了後、その保護基を除去
することもできる。

【００２６】このようにして得られる本発明の５−ヒド
ラジノキノロンカルボン酸誘導体は、優れた抗菌活性及
び体内動態を有し、抗菌剤として有用である。

【００２７】本発明の抗菌剤は、一般式（１）で表され
る５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体を有効成分
とするものであり、この有効成分を単独で又は他の薬学
的に許容される医薬坦体とともに構成することができ
る。本発明の抗菌剤は、ヒト又は動物に対して、経口又
は非経口的に投与することができ、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、坐
剤等の所望の剤型にすることができる。

【００２８】これらのうち固形製剤にする場合には、薬
学的に許容される医薬坦体として、デンプン、乳糖、白
糖、ブドウ糖、結晶セルロース等の賦形剤、シロップ、
アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、カルボキシ
メチルセルロース等の結合剤、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、デンプン、炭酸カルシウム等の崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、着
色剤、メントール等の矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、白
糖等の糖衣剤等を用いて製剤することができる。

【００２９】軟膏剤を製する場合は、基剤として脂肪、
ラノリン、ワセリン、パラフィン、グリコール類、高級
アルコール、水、乳化剤、懸濁剤等を用いることがで
き、保存剤、抗酸化剤等を配合することができる。

【００３０】点眼剤を製する場合は、溶剤として滅菌精
製水等を用いることができ、安定剤、溶解補助剤、乳化
剤、緩衝剤、等張剤、保存剤等を加えることができる。

【００３１】注射剤にする場合は、製剤中に、安定剤、
防腐剤、乳化剤等を配合することができ、注射用の粉末
にして、用時調製の注射剤とすることもできる。注射剤
は、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投与、腹腔内投
与、筋肉内投与、皮下投与することができる。

【００３２】本発明の抗菌剤の投与量は、患者の体重、
年齢、性別、投与方法、体調、病状等により異なるが、
一般式（１）で表される５−ヒドラジノキノロンカルボ
ン酸誘導体として、通常成人の場合、経口投与で一日１
０〜１０００ｍｇが適当であり、非経口投与で一日１〜
５００ｍｇが適当である。

【００３３】

【実施例】以下、実施例、参考例、試験例を挙げて本発
明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定
されるものではない。なお、下記参考例は、化合物
（３）の合成例である。

【００３４】参考例１ （３ＲＳ）−７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピロリジニル〕−１−シク
ロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成：１
−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸のフッ化ホウ素キレート１．００ｇ（２．８７mmol）
をエタノール５０mlに懸濁し、（３ＲＳ）−３−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジ
ン０．５７ｇ（２．８７mmol）及びトリエチルアミン
０．５８ｇ（５．７４mmol）を加え、室温で３時間攪拌
した。その後、析出した結晶を濾取し、この結晶に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え、９０℃で１０分間攪拌
した。冷後、５０％酢酸で中和し、析出した結晶を濾取
し、水洗し、乾燥して１．２１ｇの標記化合物を得た。
この化合物の物理化学的性質は次のとおりである。

【００３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＣＤＣｌ₃）：
１．００〜１．５０（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，
ｓ），１．９０〜２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８６（３
Ｈ，ｓ），３．６０〜４．１０（６Ｈ，ｍ），８．７０
（１Ｈ，ｓ）．

【００３６】参考例２ １−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−７−
（４−ヒドロキシ−１−ピペリジノ）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成：１−
シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸１．００ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピ
ペリジン０．４０ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）及びピリジン
２０ｍｌの混合物を、８０〜９０℃で２時間加熱攪拌し
た。その後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、クロ
ロホルム／メタノール混液で抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣を熱エタノールで洗浄後、乾燥し、０．４２ｇの標記
化合物を淡黄色針状結晶として得た。この化合物の物理
化学的性質は次のとおりである。

【００３７】ｍ．ｐ．：２９３〜２９５℃（decomp.) ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４８２，１７１２，１６３６ｃｍ
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１．１
４〜１．１５（４Ｈ，ｍ），１．５０〜１．５８（２
Ｈ，ｍ），１．８６〜１．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１
〜３．２６（２Ｈ，ｍ），３．５２〜３．５５（２Ｈ，
ｍ），３．７０〜３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０８〜
４．１２（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．

【００３８】実施例１ （３ＲＳ）−７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）−１−ピロリジニル〕−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドラジノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（化合物番号１−１）の製造：（３ＲＳ）−７−〔３
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−５，６，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸４８１mg（１．００mmol）、ヒド
ラジン一水和物５０１mg（１０．００mmol）、アセトニ
トリル２０ml及びエタノール１０mlの混合物を８時間加
熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物に水を
加え、クロロホルム／メタノール混液で抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をア
セトニトリルから再結晶して、２００mgの標記化合物
（化合物番号１−１）を得た。この化合物の物理化学的
性質は次のとおりである。

【００３９】黄茶色粉末状結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：０．９
５〜１．３０（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），
１．８０〜２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，
ｓ），３．６０〜４．２０（６Ｈ，ｍ），４．８０（１
Ｈ，ｂｒ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，
ｂｒ），１４．６４（１Ｈ，ｂｒ）．

【００４０】実施例２〜７ 実施例１に準じて、化合物番号１−２〜１−７の化合物
を製造した。

【００４１】実施例２ （３Ｓ）−７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドラジノ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（化合物番号１−２）：この化合物の物理化学的性質は
次のとおりである。

【００４２】茶黄色粉末状結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：０．９
５〜１．３０（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），
１．９０〜２．２５（２Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，
ｓ），３．６０〜４．１５（５Ｈ，ｍ），４．６０〜
５．００（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．

【００４３】実施例３ （３Ｒ）−７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）−１−ピロリジニル〕−１−シクロ
プロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドラジノ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（化合物番号１−３）：この化合物の物理化学的性質は
次のとおりである。

【００４４】茶黄色粉末状結晶¹ Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：０．９
５〜１．３０（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），
１．９０〜２．２５（２Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，
ｓ），３．６０〜４．１５（５Ｈ，ｍ），４．６０〜
５．００（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．

【００４５】実施例４ （３ＲＳ）−１−シクロプロピル−７−（３−Ｎ−エチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）−６，８−ジフルオロ−
５−ヒドラジノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（化合物番号１−４）：この化合物
の物理化学的性質は次のとおりである。

【００４６】緑褐色粉末状結晶（ジメチルスルホキシド
から再結晶） ｍ．ｐ．：２０５〜２１０℃（ｄｅｃｏｍｐ．） ＩＲ（ＫＢｒ法）：３３９２，１５５８，１５４０ｃｍ
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１．０
２〜１．０９（７Ｈ，ｍ），１．７２〜１．７７（１
Ｈ，ｍ），２．０２〜２．０５（１Ｈ，ｍ），２．５４
〜２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８０〜２．９２（１Ｈ，
ｍ），３．４０〜３．８０（４Ｈ，ｍ），４．２５〜
４．２７（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．０
６（１Ｈ，ｂｒ）．

【００４７】実施例５ ｃｉｓ−７−（３−アミノ−４−フルオロ−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
５−ヒドラジノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（化合物番号１−５）：この化合物
の物理化学的性質は次のとおりである。

【００４８】淡黄緑色粉末状結晶（ジメチルスルホキシ
ド／水混液から再結晶） ｍ．ｐ．：２８０〜２８４℃（ｄｅｃｏｍｐ．） ＩＲ（ＫＢｒ法）：３３５７，１７１１，１６３５ｃｍ
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：０．９
６〜１．２０（４Ｈ，ｍ），３．５０〜４．３３（６
Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５５，３Ｈ
ｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ），
１４．５０（１Ｈ，ｂｒ）．

【００４９】実施例６ （３ＲＳ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−５−ヒドラジノ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（化合物番号１−６）：この化合物の物理
化学的性質は次のとおりである。

【００５０】黄色粉末状結晶（クロロホルム／エタノー
ル混液から再結晶） ｍ．ｐ．：２８１〜２８３℃（ｄｅｃｏｍｐ．） ＩＲ（ＫＢｒ法）：３３４０，１６９９，１６２３，１
５１９ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：０．９
９〜１．１４（４Ｈ，ｍ），１．８６〜１．９６（２
Ｈ，ｍ），３．４０〜３．４３（１Ｈ，ｍ），３．６２
〜３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８５〜３．９４（２Ｈ，
ｍ），４．０１〜４．０５（１Ｈ，ｍ），４．３７（１
Ｈ，ｂｒｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），
８．５０（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ）．

【００５１】実施例７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドラ
ジノ−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジノ）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
（化合物番号１−７）：この化合物の物理化学的性質は
次のとおりである。

【００５２】黄色粉末状結晶（ジメチルスルホキシド／
エタノール混液から再結晶） ｍ．ｐ．：２３０〜２３２℃（ｄｅｃｏｍｐ．） ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４３１，１７１１，１６２４，１
５２２ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１．０
５〜１．１４（４Ｈ，ｍ），１．４９〜１．５７（２
Ｈ，ｍ），１．８４〜１．８８（２Ｈ，ｍ），３．２０
〜３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４７〜３．５１（２Ｈ，
ｍ），３．６８〜３．７２（１Ｈ，ｍ），４．０５〜
４．０９（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），
８．５４（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）．

【００５３】実施例８ （３ＲＳ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−５−ヒドラジノ−７−（３−Ｎ−メチルアミノ−１−
ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（化合物番号１−８）の製造：（３
ＲＳ）−７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドラジノ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２０
０mg（０．４１mmol）を酢酸３mlに懸濁し、３０％臭化
水素酸酢酸溶液５滴を加え、室温で１時間攪拌した。反
応混合物にエーテルを加え、析出した沈澱を濾取し、得
られた沈澱をメタノールに溶解し、トリエチルアミンを
加え中和した後、溶媒を減圧留去した。残渣にクロロホ
ルムを加え、結晶を濾取し少量のクロロホルムで洗浄
し、乾燥し、エタノールから再結晶し、５０mgの標記化
合物（化合物番号１−８）を得た。この化合物の物理化
学的性質は次のとおりである。

【００５４】黄褐色粉末状結晶 ｍ．ｐ．：２２０〜２２９℃（ｄｅｃｏｍｐ．） ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４２１，１６３６，１５５９，１
５４０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１．０
１〜１．１２（４Ｈ，ｍ），１．７５〜１．７９（１
Ｈ，ｍ），２．０１〜２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３２
（３Ｈ，ｓ），３．３５〜３．４５（１Ｈ，ｍ），３．
４２〜３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６６〜３．８１（３
Ｈ，ｍ），４．０１〜４．０５（１Ｈ，ｍ），８．５０
（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

【００５５】実施例９〜１０ 実施例８に準じて、化合物番号１−９〜１−１０の化合
物を製造した。

【００５６】実施例９ （３Ｓ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
５−ヒドラジノ−７−（３−Ｎ−メチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（化合物番号１−９）：この化合物の
物理化学的性質は次のとおりである。

【００５７】黄茶色粉末状結晶 ｍ．ｐ．：１８４〜１８８℃（ｄｅｃｏｍｐ．） ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４２２，１６３７，１４４２ｃｍ
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１．０
４〜１．１７（４Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８０（１
Ｈ，ｍ），２．０３〜２．０６（１Ｈ，ｍ），２．３５
（３Ｈ，ｓ），３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｍ），３．
４５〜３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６８〜３．８１（３
Ｈ，ｍ），４．０２〜４．０５（１Ｈ，ｍ），８．５０
（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

【００５８】実施例１０ （３Ｒ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
５−ヒドラジノ−７−（３−Ｎ−メチルアミノ−１−ピ
ロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（化合物番号１−１０）：この化合物
の物理化学的性質は次のとおりである。

【００５９】黄茶色粉末状結晶 ｍ．ｐ．：１８０〜１８４℃（ｄｅｃｏｍｐ．） ＩＲ（ＫＢｒ法）：３４２２，１６３７，１４４８ｃｍ
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１．０
４〜１．１６（４Ｈ，ｍ），１．９３〜１．９６（１
Ｈ，ｍ），２．１４〜２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４９
（３Ｈ，ｓ），３．５３〜４．０４（６Ｈ，ｍ），８．
５２（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）．

【００６０】実施例１１（錠剤） ５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体（化合物番号
１−８）１００ｇ、乳糖、結晶セルロース、ステアリン
酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠し、計１０
００錠の錠剤を得た。

【００６１】実施例１２（カプセル剤） ５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体（化合物番号
１−８）１００ｇ、乳糖、ステアリン酸マグネシウムを
混和し、自動充填機によりカプセルに充填し、１０００
個のカプセル剤を得た。

【００６２】実施例１３（注射剤） ５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体（化合物番号
１−８）１０ｇを注射用蒸留水に溶解し、全量を１００
０mlとし、無菌的に濾過した。これを１アンプル５mlの
割合で無菌的に封入し注射剤を得た。

【００６３】実施例１４（軟膏剤） ５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体（化合物番号
１−８）１０ｇ、セタノール、白色ワセリン、エデト酸
ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル及び水を練合して軟膏剤１００
０ｇを得た。

【００６４】実施例１５（点眼剤） ５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体（化合物番号
１−８）０．３ｇを滅菌精製水に溶解し、塩化ナトリウ
ム、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウムを加
え、塩酸を用いてpH６とし、更に滅菌精製水にて全量を
１００mlとし点眼剤を得た。

【００６５】試験例１（抗菌試験） 日本化学療法学会ＭＩＣ測定法に準じて、表１に示す細
菌に対する本発明の５−ヒドラジノキノロンカルボン酸
誘導体の抗菌性を下記条件により試験した。なお、対照
として、ＷＯ９４／１０１６３号公報に記載された（３
Ｓ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドラジノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（化合物Ａ）を用いた。結果を表１に示す。

【００６６】（試験条件） 使用培地：細菌 Mueller hinton Medium. 検体稀釈：２５％ジメチルスルホキシドにて１０００μ
ｇ／ｍｌとし、以後滅菌精製水にて倍々稀釈し、１００
〜０．００６μｇ／ｍｌとし、更に、以後培地にて１０
倍稀釈し平板とした。 接種菌量：１０⁶ ／mlを１エーゼ。 培養条件：３７℃で４８時間。 判定：２４時間目。

【００６７】

【表１】

【００６８】試験例２（感染試験） マウスの大腸菌全身感染モデルを用いて、下記条件によ
り測定した。なお、対照薬として、試験例１と同様の化
合物Ａを用いた。結果を表２に示す。

【００６９】実験動物：ＩＣＲ系雄性マウス４週齢を１
群５匹として用いた。動物の体重は、２３±２ｇとし
た。 検体溶液の調製：滅菌精製水にて溶解して用いた。 接種菌液の調製：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ
Ｏ−１の凍結保存菌液を、ｔｒｙｐｔｉｃ ｓｏｙ ブ
ロスに植菌し、３７℃で１６時間培養した。この菌液を
遠心集菌し、生理食塩水で洗浄後、同液に懸濁して、所
定の菌量になるように、１０％（Ｗ／Ｖ）ｍｕｃｉｎ
ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ（Ｄｉｆｃｏ）に等量
加えた。 感染モデルの作成及び治療：接種菌液をマウスに０．５
ml腹腔内投与（２．６×１０⁶ ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ）し
て感染を成立させ、直後に薬剤を単回経口投与した。感
染６日までのマウスの生死を観察し、薬効を判断した。

【００７０】

【表２】

【００７１】

【発明の効果】本発明の５−ヒドラジノキノロンカルボ
ン酸誘導体（１）は、緑膿菌をはじめとするグラム陰性
菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌のような耐性菌を含
むグラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有し、かつ優
れた体内動態を有する。よって、本発明の５−ヒドラジ
ノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする
抗菌剤は、臨床において、種々の感染症の予防及び治療
に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 前橋 一紀 千葉県習志野市本大久保５−９−13−502 (72)発明者 浅岡 健光 千葉県成田市加良部１−17−１−306 (72)発明者 松田 秀明 千葉県我孫子市東我孫子２−29−８ (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県習志野市香澄２−５−４

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１）； 【化１】 ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアミノ基、ヒ
   ドロキシル基又は低級アルコキシ基を示し；Ｒ²は水素
   原子、ハロゲン原子又は置換基を有していてもよい低級
   アルキル基を示し；ｎは１〜３の整数を示す。ただし、
   ｎ＝１のとき、同時にＲ¹ がアミノ基で、Ｒ² が水素原
   子を示すことはない］で表される５−ヒドラジノキノロ
   ンカルボン酸誘導体。
2. 【請求項２】 次式（２）； 【化２】 で表される５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の５−ヒドラジノキ
   ノロンカルボン酸誘導体を有効成分とする抗菌剤。