JPH0635457B2 - ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents
ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法Info
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- JPH0635457B2 JPH0635457B2 JP60141813A JP14181385A JPH0635457B2 JP H0635457 B2 JPH0635457 B2 JP H0635457B2 JP 60141813 A JP60141813 A JP 60141813A JP 14181385 A JP14181385 A JP 14181385A JP H0635457 B2 JPH0635457 B2 JP H0635457B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌剤として極めて優れた新規ピリドンカル
ボン酸誘導体、その製造方法ならびにその新規化合物を
有効成分とする抗菌剤に関する。
ボン酸誘導体、その製造方法ならびにその新規化合物を
有効成分とする抗菌剤に関する。
〔従来の技術〕 ピリドンカルボン酸系抗菌剤は、ナリジクス酸に始ま
り、ピロミド酸更にピペミド酸へと展開され、好気性グ
ラム陰性菌に有効な尿路感染の治療薬として使用されて
いる。
り、ピロミド酸更にピペミド酸へと展開され、好気性グ
ラム陰性菌に有効な尿路感染の治療薬として使用されて
いる。
近年、本発明者らにより開発されたノルフロキサシン
は、好気性グラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも活
性を示し、しかもその抗菌力は著しく強化された。そし
て現在臨床に汎用されており、この分野に飛躍的進歩を
もたらした。その後類似の置換基を有するオフロキサシ
ン、シプロフロキサシンが、開発されている。
は、好気性グラム陰性菌のみならずグラム陽性菌にも活
性を示し、しかもその抗菌力は著しく強化された。そし
て現在臨床に汎用されており、この分野に飛躍的進歩を
もたらした。その後類似の置換基を有するオフロキサシ
ン、シプロフロキサシンが、開発されている。
シプロフロキサシンは、ノルフロキサシンに比し更に強
い抗菌力を有する。しかも、グラム陽性菌に対する抗菌
力はグラム陰性菌のそれに比べてかなり劣るものであ
る。
い抗菌力を有する。しかも、グラム陽性菌に対する抗菌
力はグラム陰性菌のそれに比べてかなり劣るものであ
る。
また一方、β−ラクタム系抗生物質、特に第三世代セフ
ェム系に高度耐性を示すメチシリンセフェム耐性黄色ブ
ドウ球菌、表皮ブドウ球菌等のブドウ球菌、および腸球
菌、ストレプトコッカスフェシューム等の溶連菌等、グ
ラム陽性菌が再び臨床上問題になってきた。
ェム系に高度耐性を示すメチシリンセフェム耐性黄色ブ
ドウ球菌、表皮ブドウ球菌等のブドウ球菌、および腸球
菌、ストレプトコッカスフェシューム等の溶連菌等、グ
ラム陽性菌が再び臨床上問題になってきた。
更に、臨床検査技術の発達から嫌気性菌検査の普及によ
り、皮膚や粘膜に常在する嫌気性菌が、日和見感染症の
起炎菌となっている事が分かってきた。呼吸器感染症、
腹腔内感染症、慢性中耳炎や副鼻腔炎、その他婦人科領
域でも嫌気性菌単独あるいは好気性菌との混合で検出さ
れるケースが50〜80％に達しているとされている。その
組合わせは大腸菌、腸球菌、その他の連鎖球菌と嫌気性
菌が約95％にも達している。そんななかで従来嫌気性菌
に感受性であったβ−ラクタム剤やクリンダマイシンの
耐性獲得率が高まって来ており、化学療法剤の選択に重
大な問題をなげかけている。
り、皮膚や粘膜に常在する嫌気性菌が、日和見感染症の
起炎菌となっている事が分かってきた。呼吸器感染症、
腹腔内感染症、慢性中耳炎や副鼻腔炎、その他婦人科領
域でも嫌気性菌単独あるいは好気性菌との混合で検出さ
れるケースが50〜80％に達しているとされている。その
組合わせは大腸菌、腸球菌、その他の連鎖球菌と嫌気性
菌が約95％にも達している。そんななかで従来嫌気性菌
に感受性であったβ−ラクタム剤やクリンダマイシンの
耐性獲得率が高まって来ており、化学療法剤の選択に重
大な問題をなげかけている。
更にまた、細胞壁を欠く細菌の一種であるマイコプラズ
マは、人や家畜の呼吸器感染症や髄膜炎、心外膜炎、関
節炎等の起炎菌として知られている。これらの治療に
は、テトラサイクリンおよびマクロライド系抗生物質が
使用されるが、近年これら治療剤に対する耐性菌、特に
マクロライド系薬剤に対する耐性菌の出現頻度が高く、
今後の治療方法にも危惧が生じてきた。
マは、人や家畜の呼吸器感染症や髄膜炎、心外膜炎、関
節炎等の起炎菌として知られている。これらの治療に
は、テトラサイクリンおよびマクロライド系抗生物質が
使用されるが、近年これら治療剤に対する耐性菌、特に
マクロライド系薬剤に対する耐性菌の出現頻度が高く、
今後の治療方法にも危惧が生じてきた。
この様な背景の下に従来の薬剤に代わる一層強力で広範
囲な新規抗菌剤の開発が望まれている。
囲な新規抗菌剤の開発が望まれている。
本発明者らは、これら諸問題を解決し、更に臨床上有用
な薬剤開発を目的として、鋭意研究を重ねた結果、新規
な本発明化合物が好気性グラム陰性菌はもとよりグラム
陽性菌に対しても比類無き高活性を示す事を発見した。
更に驚くべきは、従来ピリドンカルボン酸系薬剤では、
弱い活性しか示さなかった嫌気性菌やマイコプラズマに
対しても強力な抗菌力を示す事が分かった。
な薬剤開発を目的として、鋭意研究を重ねた結果、新規
な本発明化合物が好気性グラム陰性菌はもとよりグラム
陽性菌に対しても比類無き高活性を示す事を発見した。
更に驚くべきは、従来ピリドンカルボン酸系薬剤では、
弱い活性しか示さなかった嫌気性菌やマイコプラズマに
対しても強力な抗菌力を示す事が分かった。
また、本発明化合物は、動物に経口的に投与した時に極
めて良好な吸収性を示すのみならず、経口および非経口
的投与において特に問題となる毒作用を示さない事か
ら、人、獣または魚介類の医薬として、更に植物の農薬
として非常に有用である。
めて良好な吸収性を示すのみならず、経口および非経口
的投与において特に問題となる毒作用を示さない事か
ら、人、獣または魚介類の医薬として、更に植物の農薬
として非常に有用である。
本発明化合物は、一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は、水素または低級アルキル基を示す。R
2は、低級アルキル基を示す。R3は、水素または低級ア
ルキル基、R4は、水素、低級アルキル、アシル、アルキ
ルオキシカルボニルを示す。Ｙは、水素またはハロゲン
を示す。ｎは、０または１の整数を示す〕 で表わされる新規なピリドンカルボン酸誘導体、それら
の酸付加塩、アルカリ塩および水和物である。
2は、低級アルキル基を示す。R3は、水素または低級ア
ルキル基、R4は、水素、低級アルキル、アシル、アルキ
ルオキシカルボニルを示す。Ｙは、水素またはハロゲン
を示す。ｎは、０または１の整数を示す〕 で表わされる新規なピリドンカルボン酸誘導体、それら
の酸付加塩、アルカリ塩および水和物である。
また、一般式〔Ｉ〕の化合物に於いては、７位置換基で
ある環状アミン上の１つまたは２つの不斉炭素に基づく
光学異性体および立体異性体が存在するが、これら異性
体およびそれらの混合物は、便宜上、全て単一の式で示
されており、これによって本発明の範囲が限定されるも
のではない。
ある環状アミン上の１つまたは２つの不斉炭素に基づく
光学異性体および立体異性体が存在するが、これら異性
体およびそれらの混合物は、便宜上、全て単一の式で示
されており、これによって本発明の範囲が限定されるも
のではない。
一般式〔Ｉ〕の化合物は、一般式〔II〕 〔式中、R1は、水素または低級アルキル基、Ｘは、ハロ
ゲン、Ｙは、水素またはハロゲンを示す〕で表わされる
化合物と一般式〔III〕 〔式中、R2は、低級アルキル基を示す。R3は、水素また
は低級アルキル基、R4は、水素、低級アルキル、アシ
ル、アルキルオキシカルボニルを示す。ｎは、０または
１の整数を示す〕 で表わされる化合物とを縮合させ、要すれば加水分解す
ることにより得られる。
ゲン、Ｙは、水素またはハロゲンを示す〕で表わされる
化合物と一般式〔III〕 〔式中、R2は、低級アルキル基を示す。R3は、水素また
は低級アルキル基、R4は、水素、低級アルキル、アシ
ル、アルキルオキシカルボニルを示す。ｎは、０または
１の整数を示す〕 で表わされる化合物とを縮合させ、要すれば加水分解す
ることにより得られる。
当該反応は無溶媒または溶媒例えば水、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジン、ピコリン等を用い、
必要に応じて脱酸剤例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基等の存在下
に、室温から160℃で反応が実質的に完了するまでの時
間行なうことができる。
ラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジン、ピコリン等を用い、
必要に応じて脱酸剤例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ジアザビシクロ塩基等の存在下
に、室温から160℃で反応が実質的に完了するまでの時
間行なうことができる。
更にこの縮合反応後、所望により、通常良く知られた方
法、例えば酸またはアルカリによる加水分解あるいは水
素添加による還元等により一般式〔Ｉ〕中のR1およびR4
の所望の基を水素に変換する事ができる。
法、例えば酸またはアルカリによる加水分解あるいは水
素添加による還元等により一般式〔Ｉ〕中のR1およびR4
の所望の基を水素に変換する事ができる。
次に式〔Ｉ〕で表わされる化合物は所望ならばその塩に
常法に従って変換する事ができる。酸付加塩としては、
例えば塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩、メタンスル
ホン酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸との
塩等が挙げられる。またアルカリ塩としてはアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム等の塩、また重金属塩
としては、銅、亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガン等の
塩が挙げられる。
常法に従って変換する事ができる。酸付加塩としては、
例えば塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩、メタンスル
ホン酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸との
塩等が挙げられる。またアルカリ塩としてはアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム等の塩、また重金属塩
としては、銅、亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガン等の
塩が挙げられる。
更に本発明化合物が人、獣、魚介または植物へ投与され
る時は、従来薬学的に良く知られた形態および経路が適
用される。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射
剤、シロップ剤、水剤、点眼剤、座剤、散布剤等により
経口または非経口的に使用される。
る時は、従来薬学的に良く知られた形態および経路が適
用される。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射
剤、シロップ剤、水剤、点眼剤、座剤、散布剤等により
経口または非経口的に使用される。
本発明は、これらの手段により好気性および嫌気性グラ
ム陽性菌並びにグラム陰性菌あるいはマイコプラズマに
よる感染を防止、軽減および／または治療することがで
き、医学的分野に豊かで確かな進歩をもたらしたと言え
る。
ム陽性菌並びにグラム陰性菌あるいはマイコプラズマに
よる感染を防止、軽減および／または治療することがで
き、医学的分野に豊かで確かな進歩をもたらしたと言え
る。
次に実施例を挙げて本発明化合物の具体的合成法を示
す。
す。
参考例１ ３−アミノメチル−４−メチルピロリジンの
合成 氷浴中のアンモニア飽和メタノール溶液100mlに３−メ
タル−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸エチル
〔Chem.Pharm.Bull.,24.1362(1976)〕５ｇを加えて室温
で４日間放置した。反応液を濃縮後、残渣をエタノール
から再結晶して３−メチル−２−オキソ−４−ピロリジ
ンカルボキサミド3.4ｇを得た。
合成 氷浴中のアンモニア飽和メタノール溶液100mlに３−メ
タル−２−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸エチル
〔Chem.Pharm.Bull.,24.1362(1976)〕５ｇを加えて室温
で４日間放置した。反応液を濃縮後、残渣をエタノール
から再結晶して３−メチル−２−オキソ−４−ピロリジ
ンカルボキサミド3.4ｇを得た。
融点169〜171℃ 元素分析値（％）：Ｃ6Ｈ10Ｎ2Ｏ2 計算値 Ｃ：50.70 Ｈ：7.09 Ｎ：19.70 実測値 Ｃ：50.83 Ｈ：7.23 Ｎ：19.53 水素化アルミニウムリチウム2.5ｇのテトラヒドロフラ
ン50ml懸濁液に攪拌下、３−メチル−２−オキソ−４−
ピロリジンカルボキサミド3.23ｇを少量ずつ加えた。反
応液を２時間攪拌した後氷浴中で冷却し、水3.6mlを加
えて析出物を濾去し、この析出物をエタノール90ml中で
４時間還流してから再び濾過した。得られた濾液を濃縮
し減圧蒸留して目的物1.75ｇを得た。
ン50ml懸濁液に攪拌下、３−メチル−２−オキソ−４−
ピロリジンカルボキサミド3.23ｇを少量ずつ加えた。反
応液を２時間攪拌した後氷浴中で冷却し、水3.6mlを加
えて析出物を濾去し、この析出物をエタノール90ml中で
４時間還流してから再び濾過した。得られた濾液を濃縮
し減圧蒸留して目的物1.75ｇを得た。
沸点 71〜86℃／29mmHg 実施例１ ７−（３−アミノメチル−４−メチル−１−
ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸0.6ｇ、無水アセトニトリル５ml、３−アミノメチル
−４−メチルピロリジン0.27ｇおよび１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）0.3
ｇの混合物を１時間還流後、室温で７時間攪拌した。析
出物を濾取し、クロロホルム−メタノール−アンモニア
水（２：２：１）から再結晶して無色プリズム晶の目的
物0.26ｇを得た。
ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸0.6ｇ、無水アセトニトリル５ml、３−アミノメチル
−４−メチルピロリジン0.27ｇおよび１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）0.3
ｇの混合物を１時間還流後、室温で７時間攪拌した。析
出物を濾取し、クロロホルム−メタノール−アンモニア
水（２：２：１）から再結晶して無色プリズム晶の目的
物0.26ｇを得た。
融点235〜238℃ 元素分析値（％）：Ｃ19Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3・Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：55.41 Ｈ：5.63 Ｎ：10.20 実測値 Ｃ：55.46 Ｈ：5.73 Ｎ：10.19 実施例２ ７−（３−アミノメチル−４−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.
6ｇ、無水アセトニトリル５ml、３−アミノメチル−４
−メチルピロリジン0.29ｇおよびＤＢＵ0.33ｇの混合物
を１時間還流後、室温で２時間攪拌した。一夜放置後、
析出物を濾取し、クロロホルム−メタノール−アンモニ
ア水（10：10：１）から再結晶して無色プリズム晶の目
的物0.45ｇを得た。
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.
6ｇ、無水アセトニトリル５ml、３−アミノメチル−４
−メチルピロリジン0.29ｇおよびＤＢＵ0.33ｇの混合物
を１時間還流後、室温で２時間攪拌した。一夜放置後、
析出物を濾取し、クロロホルム−メタノール−アンモニ
ア水（10：10：１）から再結晶して無色プリズム晶の目
的物0.45ｇを得た。
融点249〜252.5℃ 元素分析値（％）：Ｃ19Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3・Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：57.72 Ｈ：5.86 Ｎ：10.63 実測値 Ｃ：57.41 Ｈ：5.70 Ｎ：10.57 実施例３ ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチル−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸500mg、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチルピロリジン500mg、ＤＢＵ250mgおよび無水アセト
ニトリル５mlの混合物を１時間加熱還流した。溶媒を留
去し、残渣にアセトニトリルエーテル（１：１）を加え
て結晶化し、濾取した。メタノール−塩化メチレンで再
結晶し、淡黄色粉末結晶の目的物400mgを得た。
４−メチル−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸500mg、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチルピロリジン500mg、ＤＢＵ250mgおよび無水アセト
ニトリル５mlの混合物を１時間加熱還流した。溶媒を留
去し、残渣にアセトニトリルエーテル（１：１）を加え
て結晶化し、濾取した。メタノール−塩化メチレンで再
結晶し、淡黄色粉末結晶の目的物400mgを得た。
融点213〜215℃ 元素分析値（％）：Ｃ23Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ 5 計算値 Ｃ：57.56 Ｈ：5.67 Ｎ：8.76 実測値 Ｃ：57.66 Ｈ：5.70 Ｎ：8.81 実施例４ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−８−クロロ−１−シクロフロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸の合成 ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸350mgをメタノール５mlおよび濃
塩酸５mlの混液に溶解し、室温で30分間攪拌した。次に
反応液の溶媒を留去し、残渣にエタノール10mlを加えて
溶解し、濃アンモニア水により中和した。析出結晶を濾
取し、よく水洗後、クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水より再結晶し、淡黄色粉末結晶の７−（３−ア
ミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を70mgを得た。
ジニル）−８−クロロ−１−シクロフロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸の合成 ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸350mgをメタノール５mlおよび濃
塩酸５mlの混液に溶解し、室温で30分間攪拌した。次に
反応液の溶媒を留去し、残渣にエタノール10mlを加えて
溶解し、濃アンモニア水により中和した。析出結晶を濾
取し、よく水洗後、クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水より再結晶し、淡黄色粉末結晶の７−（３−ア
ミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を70mgを得た。
融点231〜234℃ 元素分析値（％）：Ｃ18Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏ 3 計算値 Ｃ：56.92 Ｈ：5.04 Ｎ：11.06 実測値 Ｃ：56.87 Ｈ：5.17 Ｎ：11.03 実施例５ ７−〔３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸50
0mg、無水アセトニトリル５ml、ＤＢＵ270mgおよび３−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−メチルピロ
リジン420mg(2.66mmole 1.5eq.)の混合物を攪拌下１時
間還流し、次に室温で一夜放置した。析出結晶を濾取
し、アセトニトリル−エーテルで洗って淡黄色粉末結晶
の目的物560mg(75.6%)を得た。
ノ）−４−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸50
0mg、無水アセトニトリル５ml、ＤＢＵ270mgおよび３−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−メチルピロ
リジン420mg(2.66mmole 1.5eq.)の混合物を攪拌下１時
間還流し、次に室温で一夜放置した。析出結晶を濾取
し、アセトニトリル−エーテルで洗って淡黄色粉末結晶
の目的物560mg(75.6%)を得た。
実施例６ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノ−４−メチ
ル−１−ピロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩の合成 ７−〔３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−
メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸560mgを20％塩酸５mlに溶解
し、２時間還流した。反応液は溶媒を留去し、残渣にエ
タノール10mlを加えて冷却結晶化させた。析出結晶は濾
取し、メタノールより再結晶して、淡黄色粉末結晶の目
的物を得た。
１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノ−４−メチ
ル−１−ピロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩の合成 ７−〔３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−
メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸560mgを20％塩酸５mlに溶解
し、２時間還流した。反応液は溶媒を留去し、残渣にエ
タノール10mlを加えて冷却結晶化させた。析出結晶は濾
取し、メタノールより再結晶して、淡黄色粉末結晶の目
的物を得た。
融点242〜246℃ 元素分析値（％）：Ｃ19Ｈ21Ｆ2Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・２Ｈ2
Ｏ 計算値 Ｃ：50.73 Ｈ：5.83 Ｎ：9.34 実測値 Ｃ：50.57 Ｈ：5.73 Ｎ：9.40 実施例７ ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸50
0mg、無水アセトニトリル５ml、ＤＢＵ270mgおよび３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピロリジン
530mgの混合物を攪拌下１時間還流し、次に冷蔵庫中で
冷却した。析出結晶を濾取し、アセトニトリル次いでエ
ーテルで洗い、淡黄色粉末結晶の目的物320mgを得た。
Ｏ 計算値 Ｃ：50.73 Ｈ：5.83 Ｎ：9.34 実測値 Ｃ：50.57 Ｈ：5.73 Ｎ：9.40 実施例７ ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸50
0mg、無水アセトニトリル５ml、ＤＢＵ270mgおよび３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルピロリジン
530mgの混合物を攪拌下１時間還流し、次に冷蔵庫中で
冷却した。析出結晶を濾取し、アセトニトリル次いでエ
ーテルで洗い、淡黄色粉末結晶の目的物320mgを得た。
融点230〜231℃ 実施例８ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩の合成 ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸270mgをメタノール５mlおよび濃塩酸５m
lの混液に溶解し、室温で30分間攪拌した。反応液は溶
媒を留去し、残渣にエタノール10mlを加えて冷却し結晶
化させた。析出結晶はメタノールより再結晶し、淡黄色
粉末結晶の目的物を140mg得た。
ジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸塩酸塩の合成 ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸270mgをメタノール５mlおよび濃塩酸５m
lの混液に溶解し、室温で30分間攪拌した。反応液は溶
媒を留去し、残渣にエタノール10mlを加えて冷却し結晶
化させた。析出結晶はメタノールより再結晶し、淡黄色
粉末結晶の目的物を140mg得た。
融点272〜274℃ 元素分析値（％）：Ｃ18Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・1/2Ｈ
2Ｏ 計算値 Ｃ：52.88 Ｈ：5.18 Ｎ：10.28 実測値 Ｃ：52.66 Ｈ：5.16 Ｎ：10.20 実施例９ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノ メ
チル−４−メチル−１−ピロリジニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸500mg、３−メチルアミノ メチル−４−メチルピ
ロリジン320mg、ＤＢＵ250mgおよび無水アセトニトリル
５mlの混合物を攪拌しながら１時間還流した。室温で１
夜放置後、析出物を濾取し、アセトニトリル、エーテル
で洗った後、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水から再結晶して淡黄色粉末結晶の目的物310mgを得
た。
2Ｏ 計算値 Ｃ：52.88 Ｈ：5.18 Ｎ：10.28 実測値 Ｃ：52.66 Ｈ：5.16 Ｎ：10.20 実施例９ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノ メ
チル−４−メチル−１−ピロリジニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸500mg、３−メチルアミノ メチル−４−メチルピ
ロリジン320mg、ＤＢＵ250mgおよび無水アセトニトリル
５mlの混合物を攪拌しながら１時間還流した。室温で１
夜放置後、析出物を濾取し、アセトニトリル、エーテル
で洗った後、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水から再結晶して淡黄色粉末結晶の目的物310mgを得
た。
融点253〜255℃ 元素分析値（％）：Ｃ20Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ3・1/4Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：58.25 Ｈ：5.74 Ｎ：10.19 実測値 Ｃ：58.36 Ｈ：5.96 Ｎ：10.10 実施例10 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノ メチル−
４−メチル−１−ピロリジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸50
0mg、３−メチルアミノ メチル−４−メチルピロリジ
ン340mg、ＤＢＵ270mgおよび無水アセトニトリル５mlの
混合物を攪拌しながら１時間還流した。室温で１夜放置
後、析出物を濾取し、アセトニトリル、エーテルで洗っ
た後、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水から
再結晶して白色粉末結晶の目的物410mgを得た。
１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノ メチル−
４−メチル−１−ピロリジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸50
0mg、３−メチルアミノ メチル−４−メチルピロリジ
ン340mg、ＤＢＵ270mgおよび無水アセトニトリル５mlの
混合物を攪拌しながら１時間還流した。室温で１夜放置
後、析出物を濾取し、アセトニトリル、エーテルで洗っ
た後、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水から
再結晶して白色粉末結晶の目的物410mgを得た。
融点252〜254℃ 元素分析値（％）：Ｃ20Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ3・3/4Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：59.38 Ｈ：6.10 Ｎ：10.39 実測値 Ｃ：59.14 Ｈ：6.09 Ｎ：10.34 実施例11 ８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（３
−エチルアミノ メチル−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸500mg、３−エチルアミノ メチル−４−メチルピ
ロリジン360mg、ＤＢＵ250mg、および無水アセトニトリ
ル５mlの混合物を攪拌しながら２時間還流した。室温で
１夜放置後、析出物を濾取し、アセトニトリル、エーテ
ルで洗った後、クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水から再結晶して淡黄色粉末結晶の目的物560mgを得
た。
−エチルアミノ メチル−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸500mg、３−エチルアミノ メチル−４−メチルピ
ロリジン360mg、ＤＢＵ250mg、および無水アセトニトリ
ル５mlの混合物を攪拌しながら２時間還流した。室温で
１夜放置後、析出物を濾取し、アセトニトリル、エーテ
ルで洗った後、クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水から再結晶して淡黄色粉末結晶の目的物560mgを得
た。
融点254〜257℃ 元素分析値（％）：Ｃ21Ｈ25ＣｌＦＮ3Ｏ3・3/4Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：57.92 Ｈ：6.13 Ｎ：9.65 実測値 Ｃ：57.75 Ｈ：6.03 Ｎ：9.66 実施例12 １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミ
ノ メチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸50
0mg、３−エチルアミノ メチル−４−メチルピロリジ
ン380mg、ＤＢＵ270mg、および無水アセトニトリル５ml
の混合物を攪拌しながら１時間還流した。室温で１夜放
置後、析出物を濾取し、アセトニトリル、エーテルで洗
った後、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水か
ら再結晶して淡黄色粉末結晶の目的物470mgを得た。
ノ メチル−４−メチル−１−ピロリジニル）−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸50
0mg、３−エチルアミノ メチル−４−メチルピロリジ
ン380mg、ＤＢＵ270mg、および無水アセトニトリル５ml
の混合物を攪拌しながら１時間還流した。室温で１夜放
置後、析出物を濾取し、アセトニトリル、エーテルで洗
った後、クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水か
ら再結晶して淡黄色粉末結晶の目的物470mgを得た。
融点224〜226℃ 元素分析値（％）：Ｃ21Ｈ25Ｆ2Ｎ3Ｏ3・1/4Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：61.53 Ｈ：6.27 Ｎ：10.25 実測値 Ｃ：61.81 Ｈ：6.31 Ｎ：10.31 実施例13 ７−（シス−３−アミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸1.8ｇ、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチルピロリジン（参考例３）1.81ｇ、ＤＢＵ0.
90ｇおよび無水アセトニトリル18mlの混合物を１時間還
流した。反応液の溶媒を留去し、残渣をクロロホルム30
mlに溶解し、10％クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で
洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を留去した。残渣を熱メ
タノール25mlに溶解し、冷後析出晶を濾取した。析出晶
をメタノール18mlに懸濁し、濃塩酸18mlを滴下して溶解
後、室温で15分間攪拌した。反応液を濃アンモニア水で
中和し、冷後析出晶を濾取し、水，メタノール，エーテ
ルの順に洗浄して白色粉末晶の目的物を1.67ｇを得た。
ピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸の合成 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸1.8ｇ、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチルピロリジン（参考例３）1.81ｇ、ＤＢＵ0.
90ｇおよび無水アセトニトリル18mlの混合物を１時間還
流した。反応液の溶媒を留去し、残渣をクロロホルム30
mlに溶解し、10％クエン酸水溶液、次いで飽和食塩水で
洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を留去した。残渣を熱メ
タノール25mlに溶解し、冷後析出晶を濾取した。析出晶
をメタノール18mlに懸濁し、濃塩酸18mlを滴下して溶解
後、室温で15分間攪拌した。反応液を濃アンモニア水で
中和し、冷後析出晶を濾取し、水，メタノール，エーテ
ルの順に洗浄して白色粉末晶の目的物を1.67ｇを得た。
融点240〜243℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ18Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏ3 計算値 Ｃ：56.92 Ｈ：5.04 Ｎ：11.06 実測値 Ｃ：57.13 Ｈ：5.06 Ｎ：10.73 実施例14 ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−
１−ピロリジニル）−８−クロル−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸の合成 ８−クロル−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸2.2ｇの無水アセトニトリル22ml懸濁液にトランス
−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル
ピロリジン（参考例５）2.4ｇおよびＤＢＵ1.22ｇを加
え５時間還流した。反応液を濃縮し残渣にクロロホルム
を50ml加えて溶かし10％クエン酸水溶液20mlにて洗浄し
た。有機層は飽和食塩水にて洗浄後無水芒硝で乾燥し濃
縮した。残渣に熱メタノール20mlを加え冷後析出した結
晶を濾集し黄色針状晶の８−クロル−１−シクロプロピ
ル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−７
−〔トランス−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−メチル−１−ピロリジニル〕−３−キノリンカル
ボン酸を3.62ｇ得た。
１−ピロリジニル）−８−クロル−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸の合成 ８−クロル−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸2.2ｇの無水アセトニトリル22ml懸濁液にトランス
−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル
ピロリジン（参考例５）2.4ｇおよびＤＢＵ1.22ｇを加
え５時間還流した。反応液を濃縮し残渣にクロロホルム
を50ml加えて溶かし10％クエン酸水溶液20mlにて洗浄し
た。有機層は飽和食塩水にて洗浄後無水芒硝で乾燥し濃
縮した。残渣に熱メタノール20mlを加え冷後析出した結
晶を濾集し黄色針状晶の８−クロル−１−シクロプロピ
ル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−７
−〔トランス−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−メチル−１−ピロリジニル〕−３−キノリンカル
ボン酸を3.62ｇ得た。
融点210〜213℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ23Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ5 計算値 Ｃ：57.56 Ｈ：5.67 Ｎ：8.76 実測値 Ｃ：57.33 Ｈ：5.61 Ｎ：8.76 得られた結晶3.55ｇにメタノール25mlを加え懸濁状とし
濃塩酸25mlをゆっくりと滴下していくと徐々に結晶が溶
解した。１時間室温にて攪拌後水冷し濃アンモニア水で
中和後析出晶を濾集し充分に水洗した。水洗後メタノー
ルおよびエーテルで順次洗浄し、黄白色粉末の目的物を
2.19ｇ得た。
濃塩酸25mlをゆっくりと滴下していくと徐々に結晶が溶
解した。１時間室温にて攪拌後水冷し濃アンモニア水で
中和後析出晶を濾集し充分に水洗した。水洗後メタノー
ルおよびエーテルで順次洗浄し、黄白色粉末の目的物を
2.19ｇ得た。
融点183〜187℃ 元素分析値（％）：Ｃ18Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏ3・1/4Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：56.25 Ｈ：5.11 Ｎ：10.93 実測値 Ｃ：56.47 Ｈ：4.95 Ｎ：10.97 実施例15 ７−（トランス−３−アミノ−４−メチルピ
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.
4ｇの無水アセトニトリル４ml懸濁液にトランス−３−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリ
ジン0.43ｇおよびＤＢＵ0.22ｇを加え１時間還流した。
冷後析出晶を濾集しアセトニトリルおよびエタノールに
て順次洗浄し黄白色粉末の１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔トランス−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−メチル−１−ピロリジニル〕−３−キノリンカルボ
ン酸を0.34ｇ得た。
ロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.
4ｇの無水アセトニトリル４ml懸濁液にトランス−３−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルピロリ
ジン0.43ｇおよびＤＢＵ0.22ｇを加え１時間還流した。
冷後析出晶を濾集しアセトニトリルおよびエタノールに
て順次洗浄し黄白色粉末の１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔トランス−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−メチル−１−ピロリジニル〕−３−キノリンカルボ
ン酸を0.34ｇ得た。
融点237〜240℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ23Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ5 計算値 Ｃ：59.60 Ｈ：5.87 Ｎ：9.07 実測値 Ｃ：59.31 Ｈ：5.81 Ｎ：9.01 得られた結晶0.41ｇをトリフルオロ酢酸５ml中に加え、
室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後残渣に氷水10
mlを加え、１規定水酸化ナトリウムを加えて溶解し、濾
過後酢酸にて中和した。析出晶を濾集し、メタノール−
クロロホルム混液から再結晶して黄白色粉末の目的物を
0.15ｇ得た。
室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後残渣に氷水10
mlを加え、１規定水酸化ナトリウムを加えて溶解し、濾
過後酢酸にて中和した。析出晶を濾集し、メタノール−
クロロホルム混液から再結晶して黄白色粉末の目的物を
0.15ｇ得た。
融点257〜260℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ18Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ3・3/4Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：57.37 Ｈ：5.48 Ｎ：11.15 分析値 Ｃ：57.26 Ｈ：5.47 Ｎ：11.06 参考例２ １−ベンジル−シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチルピロリジンの合成 水素化ナトリウム2.30ｇの無水ジオキサン100ml懸濁液
を室温で攪拌しながら、これに３−メチル−２−オキソ
−４−ピロリジンカルボン酸エチル13.68ｇを滴下し
た。反応液を室温で30分間攪拌後、ベンジルブロマイド
16.42ｇを20分間で滴下し、室温で２時間攪拌してその
まま一夜放置した。反応液に氷水100mlを加えてクロロ
ホルムで抽出し、水洗、無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣
を減圧蒸留により精製して沸点155〜185℃／２mmHgの１
−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−４−ピロリジン
カルボン酸エチル16.86ｇを得た。
ノ−４−メチルピロリジンの合成 水素化ナトリウム2.30ｇの無水ジオキサン100ml懸濁液
を室温で攪拌しながら、これに３−メチル−２−オキソ
−４−ピロリジンカルボン酸エチル13.68ｇを滴下し
た。反応液を室温で30分間攪拌後、ベンジルブロマイド
16.42ｇを20分間で滴下し、室温で２時間攪拌してその
まま一夜放置した。反応液に氷水100mlを加えてクロロ
ホルムで抽出し、水洗、無水芒硝で乾燥後濃縮し、残渣
を減圧蒸留により精製して沸点155〜185℃／２mmHgの１
−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−４−ピロリジン
カルボン酸エチル16.86ｇを得た。
１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−４−ピロリジ
ンカルボン酸エチル16.0ｇ、80％ヒドラジンヒドラート
16mlおよびエタノール16mlの混合液を攪拌しながら５時
間還流した。反応液を濃縮し、エタノール、次いでベン
ゼンを加えて共沸させて過剰のヒドラジンを除き、無色
粘性油状の１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−４
−ピロリジンカルボン酸ヒドラジド16.38ｇを得た。
ンカルボン酸エチル16.0ｇ、80％ヒドラジンヒドラート
16mlおよびエタノール16mlの混合液を攪拌しながら５時
間還流した。反応液を濃縮し、エタノール、次いでベン
ゼンを加えて共沸させて過剰のヒドラジンを除き、無色
粘性油状の１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−４
−ピロリジンカルボン酸ヒドラジド16.38ｇを得た。
これを濃塩酸6.5mlを含む氷水100mlに溶かし、エーテル
100mlを加えて攪拌しながら、これに亜硝酸ナトリウム
4.92ｇの水溶液10mlを５分間で滴下した。この間、反応
液に氷片を加えて反応温度を０〜３℃に維持した。反応
液を同温で20分間攪拌後エーテル層を分取し、更にエー
テル100mlで２回抽出した。有機層を氷水および氷冷飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗い、無水芒硝で乾燥
後濃縮した。次いで、得られた残渣にｔ−ブタノール10
0mlを加えて６時間還流し、反応液を濃縮して１−ベン
ジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル
−２−オキソピロリジン14.96ｇを得た。
100mlを加えて攪拌しながら、これに亜硝酸ナトリウム
4.92ｇの水溶液10mlを５分間で滴下した。この間、反応
液に氷片を加えて反応温度を０〜３℃に維持した。反応
液を同温で20分間攪拌後エーテル層を分取し、更にエー
テル100mlで２回抽出した。有機層を氷水および氷冷飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗い、無水芒硝で乾燥
後濃縮した。次いで、得られた残渣にｔ−ブタノール10
0mlを加えて６時間還流し、反応液を濃縮して１−ベン
ジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル
−２−オキソピロリジン14.96ｇを得た。
水素化アルミニウムリチウム3.61ｇの無水エーテル150m
lの懸濁液に１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−２−オキソピロリジン14.46ｇ
の無水エーテル100ml溶液を、−５〜３℃で攪拌しなが
ら１時間で滴下した。０℃で更に１時間攪拌後、反応液
を氷水中で注ぎ、50％水酸化ナトリウム水溶液を加えて
からエーテル層を分取し、更にエーテルで抽出した。有
機層を水および飽和食塩水で順次洗い無水芒硝で乾燥後
濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶して無色プリ
ズム晶の目的物4.87ｇを得た。
lの懸濁液に１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−２−オキソピロリジン14.46ｇ
の無水エーテル100ml溶液を、−５〜３℃で攪拌しなが
ら１時間で滴下した。０℃で更に１時間攪拌後、反応液
を氷水中で注ぎ、50％水酸化ナトリウム水溶液を加えて
からエーテル層を分取し、更にエーテルで抽出した。有
機層を水および飽和食塩水で順次洗い無水芒硝で乾燥後
濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶して無色プリ
ズム晶の目的物4.87ｇを得た。
融点134〜140℃ 元素分析値（％）：Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ2 計算値 Ｃ：70.31 Ｈ：9.03 Ｎ：9.64 分析値 Ｃ：70.61 Ｈ：9.08 Ｎ：9.89 ＮＭＲ（δ in ＣＤＣｌ3） 参考例３ シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
ピロリジンの合成 １−ベンジル−シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチルピロリジン5.37ｇ、10％パラジウム活性
炭2.70ｇおよびエタノール50mlの混合物を100kg/cm2の
水素気流下、室温で22時間攪拌した。水溶物を濾去し、
濾液の溶媒を留去して目的物を3.25ｇ得た。このものを
室温で放置すると次第に固化する。1 Ｈ−ＮＭＲ（inＣＤＣｌ3．δ，ｐｐｍ） 参考例４ １−ベンジル−トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチルピロリジンの合成 ベンジルアミン75ｇのエタノール溶液150mlにメタクリ
ル酸エチル160ｇを加え、４時間還流後メタクリル酸エ
チルを80ｇ追加しさらに19時間還流した。溶媒を留去
後、残渣を減圧蒸留し無色透明油状のＮ−（２−エトキ
シカルボニルプロピル）ベンジルアミンを93.3ｇ得た。
ピロリジンの合成 １−ベンジル−シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチルピロリジン5.37ｇ、10％パラジウム活性
炭2.70ｇおよびエタノール50mlの混合物を100kg/cm2の
水素気流下、室温で22時間攪拌した。水溶物を濾去し、
濾液の溶媒を留去して目的物を3.25ｇ得た。このものを
室温で放置すると次第に固化する。1 Ｈ−ＮＭＲ（inＣＤＣｌ3．δ，ｐｐｍ） 参考例４ １−ベンジル−トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチルピロリジンの合成 ベンジルアミン75ｇのエタノール溶液150mlにメタクリ
ル酸エチル160ｇを加え、４時間還流後メタクリル酸エ
チルを80ｇ追加しさらに19時間還流した。溶媒を留去
後、残渣を減圧蒸留し無色透明油状のＮ−（２−エトキ
シカルボニルプロピル）ベンジルアミンを93.3ｇ得た。
沸点122℃／４mmHg 得られた油状物をエタノール140mlに溶かし、これにブ
ロモ酢酸エチル96.5ｇを加えて２時間還流した。冷後氷
水500ml中に注ぎ40％水酸化ナトリウム水溶液にてアル
カリ性としベンゼン抽出した。有機層を希水酸化ナトリ
ウム水溶液および水で順次洗い無水芒硝で乾燥して濃縮
した。この残渣を減圧蒸留して黄色油状のＮ−エトキシ
カルボニルメチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロ
ピル）ベンジルアミンを114.4ｇ得た。
ロモ酢酸エチル96.5ｇを加えて２時間還流した。冷後氷
水500ml中に注ぎ40％水酸化ナトリウム水溶液にてアル
カリ性としベンゼン抽出した。有機層を希水酸化ナトリ
ウム水溶液および水で順次洗い無水芒硝で乾燥して濃縮
した。この残渣を減圧蒸留して黄色油状のＮ−エトキシ
カルボニルメチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロ
ピル）ベンジルアミンを114.4ｇ得た。
沸点147℃／３mmHg 次いでこの油状物111.2ｇを無水ベンゼン100mlに溶か
し、ナトリウムエトキサイド27.5ｇと無水ベンゼン150m
lの懸濁液に10℃に保ちながら30分間で滴下した。同温
で1.5時間攪拌後、濃塩酸100mlで抽出した。塩酸抽出液
を28時間還流し活性炭処理後セライトを用いて濾過して
濃縮した。得られた残渣に水300mlを加えて溶かし40％
水酸化ナトリウム水溶液でpH10としエーテル抽出した。
エーテル層を飽和食塩水洗後、無水芒硝で乾燥して濃縮
し、残渣を減圧蒸留して黄色油状の１−ベンジル−４−
メチル−３−ピロリドンを41.8ｇ得た。
し、ナトリウムエトキサイド27.5ｇと無水ベンゼン150m
lの懸濁液に10℃に保ちながら30分間で滴下した。同温
で1.5時間攪拌後、濃塩酸100mlで抽出した。塩酸抽出液
を28時間還流し活性炭処理後セライトを用いて濾過して
濃縮した。得られた残渣に水300mlを加えて溶かし40％
水酸化ナトリウム水溶液でpH10としエーテル抽出した。
エーテル層を飽和食塩水洗後、無水芒硝で乾燥して濃縮
し、残渣を減圧蒸留して黄色油状の１−ベンジル−４−
メチル−３−ピロリドンを41.8ｇ得た。
沸点104〜107℃／0.6mmHg ヒドロキシアミン・塩酸塩78.3ｇの水溶液300mlに先の
油状物41.8ｇのエタノール300ml溶液を内温20〜25℃に
て30分間で滴下した。これに炭酸ナトリウム63.2ｇを添
加し30分間攪拌して一夜室温で放置した。反応液に水15
0mlを加え塩化メチレンで抽出し、有機層を水洗後、無
水芒硝で乾燥して濃縮し白色結晶の１−ベンジル−３−
（ハイドロキシイミノ）−４−メチルピロリジンを45.7
ｇ得た。
油状物41.8ｇのエタノール300ml溶液を内温20〜25℃に
て30分間で滴下した。これに炭酸ナトリウム63.2ｇを添
加し30分間攪拌して一夜室温で放置した。反応液に水15
0mlを加え塩化メチレンで抽出し、有機層を水洗後、無
水芒硝で乾燥して濃縮し白色結晶の１−ベンジル−３−
（ハイドロキシイミノ）−４−メチルピロリジンを45.7
ｇ得た。
融点85〜94℃ 得られた結晶40ｇを飽和アンモニア−メタノール溶液に
溶かし、ラネーニッケル（Ｗ−７）12.5ｇを加え、室温
にて80気圧で12時間水素添加した。触媒を濾去し溶媒を
留去後、残渣を減圧蒸留して無色油状の３−アミノ−１
−ベンジル−４−メチルピロリジンを31.0ｇを得た。
溶かし、ラネーニッケル（Ｗ−７）12.5ｇを加え、室温
にて80気圧で12時間水素添加した。触媒を濾去し溶媒を
留去後、残渣を減圧蒸留して無色油状の３−アミノ−１
−ベンジル−４−メチルピロリジンを31.0ｇを得た。
沸点100〜104℃／２mmHg 得られた油状物10ｇを広口の容器にとり空気中で攪拌を
続け、析出晶をエーテル50mlに懸濁させて濾集した。得
られた結晶をもう一度エーテル懸濁しトランス−３−ア
ミノ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン炭酸塩を4.
1ｇ得た。
続け、析出晶をエーテル50mlに懸濁させて濾集した。得
られた結晶をもう一度エーテル懸濁しトランス−３−ア
ミノ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン炭酸塩を4.
1ｇ得た。
融点74〜80℃ トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メチルピロ
リジン炭酸塩4.0ｇを50％ジオキサン水溶液50mlに溶か
し、トリエチルアミン3.2ｇを加え室温で攪拌しながら
これにｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェ
ニルアセトニトリル(Boc-ON)5.8ｇを加えた。３時間攪
拌後氷水50ml中に注ぎエーテル抽出した。エーテル層を
１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次
洗い無水芒硝で乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲ
ルカラムで精製（溶媒：ベンゼン→クロロホルム：メタ
ノール：アンモニア水＝10：10：１）し無色結晶を5.24
ｇ得た。これをｎ−ヘキサンから再結晶し無色針状晶の
１−ベンジル−トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチルピロリジンを5.04ｇ得た。
リジン炭酸塩4.0ｇを50％ジオキサン水溶液50mlに溶か
し、トリエチルアミン3.2ｇを加え室温で攪拌しながら
これにｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェ
ニルアセトニトリル(Boc-ON)5.8ｇを加えた。３時間攪
拌後氷水50ml中に注ぎエーテル抽出した。エーテル層を
１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次
洗い無水芒硝で乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲ
ルカラムで精製（溶媒：ベンゼン→クロロホルム：メタ
ノール：アンモニア水＝10：10：１）し無色結晶を5.24
ｇ得た。これをｎ−ヘキサンから再結晶し無色針状晶の
１−ベンジル−トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチルピロリジンを5.04ｇ得た。
融点79〜80℃ 元素分析値（％）：Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ2 計算値 Ｃ：70.31 Ｈ：9.02 Ｎ：9.65 分析値 Ｃ：70.26 Ｈ：8.90 Ｎ：9.691 Ｈ−ＮＭＲ（δinＣＤＣｌ3） 参考例５ トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チルピロリジンの合成 １−ベンジル−トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチルピロリジン4.8ｇをエタノール40ml
に溶かし10％パラジウム炭素1.8ｇを加え、50〜70℃に
て100気圧で6.5時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液
を濃縮して淡かっ色油状の目的物を3.09ｇ得た。このも
のは室温で放置すると次第に固化する。1 Ｈ−ＮＭＲ（δinＣＤＣｌ3） 実施例16 ７−（シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.
50ｇ、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチルピロリジン0.53ｇ、ＤＢＵ270mgおよび無水アセ
トニトリル６mlの混合物を１時間還流した。冷後、析出
後を濾取し、淡黄色粉末晶の目的物0.72ｇを得た。
チルピロリジンの合成 １−ベンジル−トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチルピロリジン4.8ｇをエタノール40ml
に溶かし10％パラジウム炭素1.8ｇを加え、50〜70℃に
て100気圧で6.5時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液
を濃縮して淡かっ色油状の目的物を3.09ｇ得た。このも
のは室温で放置すると次第に固化する。1 Ｈ−ＮＭＲ（δinＣＤＣｌ3） 実施例16 ７−（シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.
50ｇ、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチルピロリジン0.53ｇ、ＤＢＵ270mgおよび無水アセ
トニトリル６mlの混合物を１時間還流した。冷後、析出
後を濾取し、淡黄色粉末晶の目的物0.72ｇを得た。
融点229〜230℃ 元素分析値（％）：Ｃ23Ｈ27Ｆ2Ｎ3Ｏ5 計算値 Ｃ：59.60 Ｈ：5.87 Ｎ：9.07 実測値 Ｃ：59.47 Ｈ：5.85 Ｎ：9.01 実施例17 ７−（シス−３−アミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩の合成 ７−（シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸0.30ｇをエタノール５mlに懸濁
しエタノール性塩酸６mlを加え室温にて２時間攪拌す
る。反応液を濃縮した後エタノールを加え析出物を濾取
し、エタノールで洗い淡黄色粉末晶の目的物0.21ｇを得
た。
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸塩酸塩の合成 ７−（シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸0.30ｇをエタノール５mlに懸濁
しエタノール性塩酸６mlを加え室温にて２時間攪拌す
る。反応液を濃縮した後エタノールを加え析出物を濾取
し、エタノールで洗い淡黄色粉末晶の目的物0.21ｇを得
た。
融点274〜275℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ18Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌ・2/3Ｈ
2Ｏ 計算値 Ｃ：52.49 Ｈ：5.22 Ｎ：10.20 実測値 Ｃ：52.54 Ｈ：5.13 Ｎ：10.09 実施例18 ７−（シス−３−アミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−８−ブロモ−１−シクロプロピル−６
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸の合成 ８−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸190mg、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチルピロリジンン140mg、ＤＢＵ95mg、無水ア
セトニトリル５mlの混合物を２時間還流した。反応液を
濃縮し、残渣をクロロホルム70mlに溶かして10％クエン
酸水溶液および水で順次洗い無水芒硝で乾燥後濃縮し
た。得られた油状残渣に熱メタノールを加えて結晶化さ
せ、冷後、この結晶を濾取して濃塩酸−メタノール
（１：１）混液３mlに加えて2.5時間加温下攪拌した。
反応液を濃アンモニア水でpH７として析出物を濾取し、
冷水で充分に洗い、塩化メチレン−メタノール−濃アン
モニア水（10：10：１）混液から再結晶して黄色プリズ
ム晶の目的物60mgを得た。
2Ｏ 計算値 Ｃ：52.49 Ｈ：5.22 Ｎ：10.20 実測値 Ｃ：52.54 Ｈ：5.13 Ｎ：10.09 実施例18 ７−（シス−３−アミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−８−ブロモ−１−シクロプロピル−６
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸の合成 ８−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸190mg、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチルピロリジンン140mg、ＤＢＵ95mg、無水ア
セトニトリル５mlの混合物を２時間還流した。反応液を
濃縮し、残渣をクロロホルム70mlに溶かして10％クエン
酸水溶液および水で順次洗い無水芒硝で乾燥後濃縮し
た。得られた油状残渣に熱メタノールを加えて結晶化さ
せ、冷後、この結晶を濾取して濃塩酸−メタノール
（１：１）混液３mlに加えて2.5時間加温下攪拌した。
反応液を濃アンモニア水でpH７として析出物を濾取し、
冷水で充分に洗い、塩化メチレン−メタノール−濃アン
モニア水（10：10：１）混液から再結晶して黄色プリズ
ム晶の目的物60mgを得た。
融点225〜226.5℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ18Ｈ19ＢｒＦＮ3Ｏ3 計算値 Ｃ：50.96 Ｈ：4.51 Ｎ：9.90 実測値 Ｃ：51.05 Ｈ：4.71 Ｎ：9.98 実施例19 ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−
１−ピロリジニル）−８−ブロモ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸の合成 ８−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸110mg、トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチルピロリジン82mg、ＤＢＵ54mg、無水ア
セトニトリル５mlの混合物を1.5時間還流した。反応液
を濃縮し、残渣をクロロホルム50mlに溶かして10％クエ
ン酸水溶液で２回、更に水で１回洗った。このクロロホ
ルム層を濃縮して得られた油状物に、メタノールを加え
て結晶化させた。析出晶を濾取し冷メタノールで洗浄
後、これを濃塩酸−メタノール（１：１）混液２mlに加
えて室温で１時間攪拌した。反応液を濃アンモニア水で
中和して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水＝20：６：１）で分離後、塩化メチレン−メタ
ノール（１：１）混液から再結晶して淡黄色粉末状結晶
の目的物40mgを得た。
１−ピロリジニル）−８−ブロモ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸の合成 ８−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸110mg、トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチルピロリジン82mg、ＤＢＵ54mg、無水ア
セトニトリル５mlの混合物を1.5時間還流した。反応液
を濃縮し、残渣をクロロホルム50mlに溶かして10％クエ
ン酸水溶液で２回、更に水で１回洗った。このクロロホ
ルム層を濃縮して得られた油状物に、メタノールを加え
て結晶化させた。析出晶を濾取し冷メタノールで洗浄
後、これを濃塩酸−メタノール（１：１）混液２mlに加
えて室温で１時間攪拌した。反応液を濃アンモニア水で
中和して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水＝20：６：１）で分離後、塩化メチレン−メタ
ノール（１：１）混液から再結晶して淡黄色粉末状結晶
の目的物40mgを得た。
融点186〜190℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ18Ｈ19ＢｒＦＮ3Ｏ3 計算値 Ｃ：50.96 Ｈ：4.51 Ｎ：9.90 実測値 Ｃ：50.91 Ｈ：4.60 Ｎ：9.72 実施例20 ７−（シス−３−アミノ−４−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸の合成 ７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.
7ｇ、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチルピロリジン0.62ｇ、ＤＢＵ0.43ｇ、無水アセトニ
トリル30mlの混合物を52時間還流した。冷後、析出晶を
濾取し冷アセトニトリルで洗浄後、これを濃塩酸−メタ
ノール（１：１）混液３mlに加えて40分間加温下で攪拌
した。反応液を濃アンモニル水で中和し、析出物を濾取
して充分に冷水で洗浄した。この析出物をクロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（10：10：３）混液から
再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物76mgを得た。
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸の合成 ７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸0.
7ｇ、シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
メチルピロリジン0.62ｇ、ＤＢＵ0.43ｇ、無水アセトニ
トリル30mlの混合物を52時間還流した。冷後、析出晶を
濾取し冷アセトニトリルで洗浄後、これを濃塩酸−メタ
ノール（１：１）混液３mlに加えて40分間加温下で攪拌
した。反応液を濃アンモニル水で中和し、析出物を濾取
して充分に冷水で洗浄した。この析出物をクロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（10：10：３）混液から
再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物76mgを得た。
融点268〜270℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ18Ｈ20ＦＮ3Ｏ3・2/3Ｈ2Ｏ 計算値 Ｃ：60.46 Ｈ：6.02 Ｎ：11.76 実測値 Ｃ：60.50 Ｈ：6.05 Ｎ：11.61 〔発明の効果〕 次ぎに本発明化合物の抗菌活性を先行技術では最も優れ
ていると考えられるシプロフロキサシン（ＣＦＬＸ）と
の比較において示す。
ていると考えられるシプロフロキサシン（ＣＦＬＸ）と
の比較において示す。
試験例１ 抗菌スペクトル 抗菌力は試験管内抗菌活性（ＭＩＣ）として日本化学療
法学会指定の方法に準じて測定された。その結果を表１
に示す。
法学会指定の方法に準じて測定された。その結果を表１
に示す。
試験例２ マウス全身感染症に対する治療効果 １群５匹のＩＣＲマウスを用いて腹腔内に感染菌を注入
し、その１時間後に薬物を５用量それぞれ１回経口投与
した。３〜７日後に生死の判定をし、薬物用量とマウス
の生存率のカーブから50％の動物が死を逃れ治癒する用
量（ＥＤ50）を求めた。表２〜４にその結果を示す。
し、その１時間後に薬物を５用量それぞれ１回経口投与
した。３〜７日後に生死の判定をし、薬物用量とマウス
の生存率のカーブから50％の動物が死を逃れ治癒する用
量（ＥＤ50）を求めた。表２〜４にその結果を示す。
本発明化合物は対照薬物に比し、非常に優れた感染防御
効果を示した。
効果を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−67269（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−260577（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−126082（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−137885（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−148179（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−30776（ＪＰ，Ａ) 欧州特許公開132845（ＥＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は、水素または低級アルキル基を示す。R
2は、低級アルキル基を示す。R3は、水素または低級ア
ルキル基、R4は、水素、低級アルキル、アシル、アルキ
ルオキシカルボニルを示す。Ｙは、水素またはハロゲン
を示す。ｎは、０または１の整数を示す〕 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、それらの酸付
加塩、アルカリ塩および水和物。 - 【請求項２】一般式〔II〕 〔式中、R1は、水素または低級アルキル基、Ｘは、ハロ
ゲン、Ｙは、水素またはハロゲンを示す〕 で表わされる化合物と一般式〔III〕 〔式中、R2は、低級アルキル基を示す。R3は、水素また
は低級アルキル基、R4は、水素、低級アルキル、アシ
ル、アルキルオキシカルボニルを示す。ｎは、０または
１の整数を示す〕 で表わされる化合物とを縮合させ、要すれば加水分解す
ることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は、水素または低級アルキル基を示す。R
2は、低級アルキル基を示す。R3は、水素または低級ア
ルキル基、R4は、水素、低級アルキル、アシル、アルキ
ルオキシカルボニルを示す。Ｙは、水素またはハロゲン
を示す。ｎは、０または１の整数を示す〕 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、それらの酸付
加塩、アルカリ塩および水和物の製造方法。 - 【請求項３】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は、水素または低級アルキル基を示す。R
2は、低級アルキル基を示す。R3は、水素または低級ア
ルキル基、R4は、水素、低級アルキル、アシル、アルキ
ルオキシカルボニルを示す。Ｙは、水素またはハロゲン
を示す。ｎは、０または１の整数を示す〕 で表わされる化合物の少なくとも一種以上を有効成分と
する抗菌剤。
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