JPH0899883A - 膵炎治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規の膵炎治療剤を提供することである。 【解決手段】 次の式 【化１】 ［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる膵炎治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、有用な膵炎治療剤
に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビン酸と
トコフェロールとのリン酸ジエステル化合物またはその
薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な膵炎治療
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒトには、膵ホスホリパーゼＡ₂ （ＰＬ
Ａ₂ ）（Ｉ型）以外に、ＩＩ型ホスホリパーゼＡ₂ とし
て膜結合型、分泌型のホスホリパーゼＡ₂ が存在してい
る。これらホスホリパーゼＡ₂ の生化学的性質は非常に
異なっている。

【０００３】このうち膵ホスホリパーゼＡ₂ は膵臓で合
成され、膵液中に分泌される消化酵素の一つである。膵
ホスホリパーゼＡ₂ は、十二指腸内で蛋白質分解酵素の
トリプシンによって活性化されて、胆汁と混合し、可溶
化されたリン脂質を分解する作用を有している。膵ホス
ホリパーゼＡ₂ は、リン脂質からなる細胞膜を容易に分
解し、そのとき生成されるリゾ化合物が強い細胞毒性を
示すため、従来から、膵ホスホリパーゼＡ₂ が急性膵炎
の発症や増悪と関連して注目されてきた。ヒトにおいて
は、膵ホスホリパーゼＡ₂ 活性を阻害する物質（インヒ
ビター）が存在していないので、重症膵炎時に膵ホスホ
リパーゼＡ₂ が血中に移行することにより、強い細胞障
害を引き起こすものと考えられている。このような薬理
作用を有する薬剤としては、従来シチコリンなどが知ら
れている。

【０００４】一方、炎症局所滲出液中に高濃度で検出さ
れるＩＩ型ホスホリパーゼＡ₂ （非膵臓型）は、炎症に
深く関与していると考えられている。炎症作用の機構
は、たとえば細胞膜のリン脂質からＩＩ型ホスホリパー
ゼＡ₂ によりアラキドン酸が生成し、さらに、それぞれ
シクロオキシゲナーゼによりプロスタグランジン（Ｐ
Ｇ）に進む経路とリポキシゲナーゼによってロイコトリ
エン（ＬＴ）に進む経路とが知られている。ステロイド
系薬剤は、ＩＩ型ホスホリパーゼＡ₂ を阻害するので、
双方の経路を遮断する抗炎症剤として知られている。

【０００５】このように、Ｉ型とＩＩ型の酵素ホスホリ
パーゼＡ₂ は、その生化学的性質が非常に異なっている
が、膵炎と関連する膵ホスホリパーゼＡ₂ （Ｉ型）およ
び炎症に関与するＩＩ型ホスホリパーゼＡ₂ （非膵臓
型）の両者の活性を充分に阻害する薬剤は、医薬品分野
において未だ知られていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】今回、本発明者らは、
膵ホスホリパーゼＡ₂ 活性阻害作用に着目し、鋭意研究
を進めた。その結果、既にホスホリパーゼＡ₂ 阻害作用
を有する抗炎症剤（特公平１−２７０４４号）として知
られている、アスコルビン酸とトコフェロールとのリン
酸ジエステル化合物が、膵ホスホリパーゼＡ₂ 阻害作用
を有する膵炎治療剤としても有用であることを見出し
た。本発明は、この新知見に基づき完成されたものであ
る。

【０００７】本発明は、リン酸ジエステル化合物または
その薬理学的に許容できる塩を含有してなる優れた膵炎
治療剤を提供するものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、次
の式

【０００９】

【化２】

【００１０】［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる膵炎治
療剤に関する。

【００１１】本発明の膵炎治療剤に用いられる本化合物
は、たとえば特公平２−４４４７８号や特開昭６２−２
０５０９１号公報記載の方法またはこれらに準じて適宜
合成することができる。

【００１２】本発明の膵炎治療剤に用いられる本化合物
は、すでに述べた抗炎症剤としての用途以外に、抗白内
障剤、更年期障害予防・治療剤、美肌作用を有する化粧
品（特公平２−４４４７８号）、抗潰瘍剤（特開昭６３
−２７０６２６号）さらに虚血性臓器障害予防・治療剤
（特開平２−１１１７２２号）などの種々の用途が既に
知られている。

【００１３】しかしながら、本化合物が抗炎症剤として
有用であることが開示されている、上記の特公平１−２
７０４４号公報においては、本化合物がラット胃粘膜由
来のホスホリパーゼＡ₂ 阻害作用を有すると開示されて
いるに過ぎず、膵炎治療に有用な薬理作用である膵ホス
ホリパーゼＡ₂ 阻害作用については、なんら開示されて
いない。したがって、本化合物が膵炎治療剤としても有
用であるとは容易に想到できなかったものである。

【００１４】本発明の膵炎治療剤に用いられる本化合物
は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる
塩であっても、本発明の目的のため適宜に使用すること
ができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たと
えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩や
カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩などが例示されるが、これら以外の塩であっても薬理
学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適
宜に使用することができる。

【００１５】本発明の膵炎治療剤には、目的と必要に応
じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合
せて含有させることもできる。

【００１６】本発明の膵炎治療剤に活性成分として用い
られる本化合物は、毒性がきわめて低く安全性に優れて
いるので、本発明の目的のため有利に用いることができ
る［たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフ
ェロールリン酸ジエステルカリウム（以下ＥＰＣ−Ｋと
略称する。）のＬＤ₅₀：経口投与５ｇ／ｋｇ（ラッ
ト）、静脈注射１００ｍｇ／ｋｇ（ラット）以上］。

【００１７】本発明の膵炎治療剤は、経口的にあるいは
非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、た
とえば錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤などの固形製剤ま
たは注射剤などの液剤のいずれにも公知の方法により適
宜調製することができる。これら製剤には通常用いられ
る賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再吸収促進剤、緩
衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張
化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各種添加剤を適宜使
用してもよい。

【００１８】本化合物を膵炎治療剤として使用する場合
の用量は、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、
適応症状およびその剤型などによって異なるが、たとえ
ば注射剤の場合成人１日１回約１〜１００ｍｇ程度、内
服剤の場合は、成人１日数回、１回量約１０〜１０００
ｍｇ程度投与するのがよい。

【００１９】本発明の膵炎治療剤には、本発明の目的に
反しないかぎり、その他の膵炎治療剤および／または別
種の薬効を奏する成分を含有させてもよい。

【００２０】

【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明する。

【００２１】［実施例１］エチオニン重症膵炎に対する
本化合物の効果 ヒトの重症膵炎のモデルである、エチオニン重症膵炎モ
デルに対する本化合物の効果について試験した。効果判
定は、膵炎の指標である、血中へのアミラーゼの逸脱に
対する抑制効果に基づいて行った。

【００２２】試験物質: 被験物質：Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸ジエステル カリウム（略称：ＥＰＣ−Ｋ） １４１ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ，ｐ．ｏ． 対照物質：蒸留水 １０ｍｌ／ｋｇ，ｐ．ｏ． メシル酸カモスタット（小野薬品製） １００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ，ｐ．ｏ．

【００２３】使用動物：本試験には、日本エスエルシー
（ＳＬＣ）より購入した体重約１８ｇのＢＡＬＢ／ｃ系
雌性マウス３０匹を使用した。マウスは温度２４±４
℃、湿度５５±１５％の一定環境の飼育室内で飼育し、
飼料はエチオニン膵炎惹起群には、コリン欠乏性０．５
％エチオニン添加食（ＳＬＣにて調製）を自由に与え、
無処置群にはラボＭＲストック（商品名）（日本農産工
業製）を自由に与えた。水はエチオニン膵炎惹起群、無
処置群ともに自由に与えた。マウスは給餌開始１２時間
前から絶食させた。

【００２４】試験方法：試験物質は、エチオニン添加食
摂取開始１２時間後に投与した。採血は、エチオニン添
加食摂取開始２４時間後および４８時間後に行い、血清
中のアミラーゼ量を測定した。

【００２５】試験結果：その結果を表１に示す。

【００２６】

【表１】 エチオニン膵炎における血清中アミラーゼ量上昇に対する本化合物の効果 群 例数 ０時間 ２４時間 ４８時間 蒸留水 ８ 14023±1383 12368±1853 41342±16494 ＥＰＣ−Ｋ ８ 14573±3132 12926±2217 16257±9763＊１ メシル酸カモスタット ７ 13978±1012 12628±1542 36288±13921 無処置 ７ 13386±1394 16376±1558 13029±1950＊１ 各値は、平均±標準誤差を示す。測定値の単位は、国際
単位(mU/ml) である。

【００２７】蒸留水投与群に対する有意差＊１；ｐ＜
０．０１．

【００２８】表１より明らかなように、蒸留水投与群で
はエチオニン添加食摂取開始２４時間後において血清中
アミラーゼの上昇は全く認められなかったが、４８時間
後の血清中のアミラーゼ量は、 41342±16494 (mU/ml)
と無処置のアミラーゼ量に対して有意に上昇した。これ
に対し、本化合物投与群においては、エチオニン添加食
摂取開始４８時間後の血清中のアミラーゼ量は、 16257
±9763(mU/ml) であって、蒸留水投与群における血清中
のアミラーゼ量に対し有意に上昇を抑制し、ほぼ正常値
の範囲内であった。一方、メシル酸カモスタット投与群
の４８時間後の値は 36288±13921 (mU/ml) でアミラー
ゼ上昇抑制効果は認められなかった。

【００２９】以上の結果より、本化合物は、市販の膵炎
治療剤であるメシル酸カモスタットよりも優れた膵炎治
療効果があることが判った。

【００３０】［製剤実施例１］内服錠 ＥＰＣ−Ｋ １００ｍｇ 乳糖 ７５ｍｇ デンプン ２０ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ５ｍｇ 以上の成分を常法により混和し、１錠分の錠剤とする。
必要に応じて糖衣を付してもよい。

【００３１】［製剤実施例２］注射剤 ＥＰＣ−Ｋ ２００ｍｇ マンニトール ５．０ｇ １Ｎ−水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量１００ｍｌ ｐＨ６．５ 以上の成分を常法により混和し無菌濾過する。濾液を無
菌的に５ｍｌずつガラスアンプルに充填熔閉し、注射剤
とする。

【００３２】

【発明の効果】本発明の製剤は、膵炎の防止・治療のた
め有利に使用することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式 【化１】 ［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異なって水素原
   子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
   ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
   なる膵炎治療剤。