JPH0899991A

JPH0899991A - 修飾胆汁酸、その製法およびその用途

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Publication number: JPH0899991A
Application number: JP7234891A
Authority: JP
Inventors: Guenther Wess; ギユンター・ヴエス; Alfons Dr Enhsen; アルフオンス・エンゼン; Werner Kramer; ヴエルナー・クラーマー; Klaus Bock; クラウス・ボク
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1994-09-14
Filing date: 1995-09-13
Publication date: 1996-04-16
Also published as: EP0702026A2; EP0702026A3; DE4432708A1; US5641767A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】治療上有効であり、医薬品殊に抗高脂血症剤
として用いられるリンカー修飾胆汁酸誘導体を提供す
る。【解決手段】下記式（Ｉ）〔式中、Ｘ¹はＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂Ｏアシル
など、Ｘ²及びＸ³はＨ、ＯＨ、ＯＡｃなど、ＹはＯＨ、
Ｏ−ＣＨ₂Ｐｈなど、ｎは０〜４７の整数を示す〕を有
するリンカー修飾胆汁酸誘導体およびその製法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ステ
ロイド位Ｃ−３、Ｃ−７およびＣ−１２の位置にリンカ
ー（linker）構造を有する胆汁酸は医薬としての適用に
ついて関心がもたれている。それで、適当なリンカーを
経由して活性物質と胆汁酸とを結合させることにより、
肝特異的活性物質吸収を達成し、それにより薬理作用を
達成するか、あるいは吸収性の悪い医薬品例えばペプチ
ドの吸収を改善することが可能である〔例えば、Kramer
等、J. Biol. Chem., ２６７巻：１８５９８−１８６０
４頁（１９９２年）；Kramer等、J. Biol. Chem., ２６
９巻：１〜７頁（１９９４年）；欧州特許出願ＥＰ−Ａ
−０４１７７２５（米国特許出願第０８／２０８,１
９２号に相当）を参照〕。リンカー構造による胆汁酸の
結合によって、胆汁酸吸収阻害剤が製造される〔例え
ば、Wess等、J. Med. Chem., ３７巻：８７３頁（１９
９４年）；欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５７３８４８
（米国特許出願第０８／０７４,７５３号に相当）およ
び欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４８９４２３）を参
照〕。

【０００２】技術の状態では、これらの特許出願につい
て、リンカーを有している炭素原子に３−ＯＨ基を有し
ていない修飾胆汁酸を使用するのが可能である旨開示さ
れている。様々のリンカーおよびリンカーの末端位での
機能性をもつ化合物を製造するための出発物質がないた
め、またリンカーの胆汁酸部分（３−Ｃ）との結合部位
にＯＨ基が同時に存在しているため、これらの化合物は
未だ知られていない。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の式（Ｉ）の化合
物が適当なアセチレン誘導体と適当な胆汁酸ケトンとの
直接結合により容易に入手し得ることが見い出された。
更に、若干の化学的変換を、これらの一次付加生成物お
よび結合部位にＯＨ基が存在していないこれらの二次化
合物について、厄介な副反応を惹起することなく達成し
得ることも見い出された。本発明は、式（Ｉ）を有する
リンカー修飾（linker-modified）胆汁酸誘導体に関す
る。

【０００４】

【化５】式中、Ｘ¹はＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＳｉｌ
（ここでＳｉｌは式ＳｉＭｅ₃、ＳｉＭｅ₂ｔ−Ｂｕまた
はＳｉＰｈ₂ｔ−Ｂｕのシリル保護基であり）、ＣＨ₂Ｏ
ＴＨＰ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ（ここでフェニルはｐ−メト
キシで置換されていてもよい）、ＣＨ₂Ｏ−トリチル、
ＣＨ₂Ｏ−アシル（ここでアシルは２〜８個の炭素原子
を有する直鎖または有枝鎖の基であり）、ＣＨ₂Ｏ−ベ
ンゾイル（ここで芳香環は直鎖または有枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル基、ＯＣＨ₃、ＦまたはＣｌでモノ置換乃至トリ
置換されていてもよい）、ＣＨ₂ＯＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＣ
(Ｏ)ＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＮＨ−アシル（ここでアシルは
２〜８個の炭素原子を有する直鎖または有枝鎖基であ
り）、ＣＨ₂ＮＨ−ベンゾイル（ここで芳香環は直鎖ま
たは有枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ₃、ＦまたはＣ
ｌでモノ置換乃至トリ置換されていてもよい）、ＣＨ₂
Ｎ(ＣＨ₂Ｐｈ)₂（ここで芳香環は直鎖または有枝鎖Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＦ₃、ＦまたはＣｌでモノ置換乃
至トリ置換されていてもよい）、ＣＨ₂Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ
＝ＣＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍ（ここでＭはアルカリ金属
またはアルカリ土類金属であり）、ＣＯ₂Ｎ(Ｘ⁴)₄（こ
こでＸ⁴は同一または異なって、Ｈ原子あるいは１〜８
個の炭素原子を有する直鎖または有枝鎖アルキル基であ
り）、ＣＯ₂Ｘ⁵（ここでＸ⁵はメチル、エチル、アルキ
ルまたはベンジルであり）、Ｘ²およびＸ³は次のものか
らなる群から選択される同一または異なった基であり、
Ｈ、ＯＨ、ＯＴＨＰ、ＯＡｃ、ＳｉＭｅ₃、ＯＳｉＭｅ₂
ｔ−Ｂｕ、ＳｉＰｈ₂ｔ−Ｂｕ、ＯＣＨ₂Ｐｈ（ここでフ
ェニル基は直鎖または有枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣ
Ｈ₃、ＦまたはＣｌでモノ置換乃至トリ置換されていて
よい）、Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₂Ｐｈ
（ここでフェニル基は直鎖または有枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル基、ＯＣＨ₃、ＦまたはＣｌでモノ置換乃至トリ置換
されていてよい）、ＯＣ(Ｏ)Ｐｈ（ここでフェニル基は
直鎖または有枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ₃、Ｆま
たはＣｌでモノ置換乃至トリ置換されていてよい）、あ
るいはＯＣ(Ｏ)Ｏ−アルキル、而して基Ｘ²はα−また
はβ−位に存在し、また基Ｘ³はα−位のみに存在する;
ＹはＯＨ（１〜８個の炭素原子を有する直鎖または有枝
鎖アルコキシ基）、Ｏ−ＣＨ₂Ｐｈ（ここでフェニル基
は直鎖または有枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ₃、Ｆ
またはＣｌでモノ置換乃至トリ置換されていてもよ
い）、Ｏ−Ｐｈ（ここでフェニル基は直鎖または有枝鎖
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ ₃、ＦまたはＣｌでモノ置
換乃至トリ置換されていてよい）、ＯＭ¹（ここでＭ¹は
アルカリ金属であり）、ＯＮＸ⁶ ₄（ここでＸ⁶はＨ原子
またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル基であり）、ＯＴＨＰ、ＯＣＨ
₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、ＮＨ₂、ＮＨ(ＣＨ₂)₂ＳＯ₃Ｈ、Ｎ(Ｃ
Ｈ₃)(ＣＨ₂)₂ＳＯ₃Ｈ、ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＮ(ＣＨ
₃)ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ；而して環位置Ｃ−３における水酸基は
α−位かまたはβ−位に存在していてよく、そしてｎは
０〜４７に等しい。式（Ｉ）を有する好ましいリンカー
修飾胆汁酸誘導体は、式（Ｉ）でＸ¹はＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ
₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＳｉＭｅ₂ｔ−Ｂｕ、ＣＨ₂ＯＴＨＰ、Ｃ
Ｏ₂ＨまたはＣＯ₂ＣＨ₃であり；Ｘ²およびＸ³が次のも
のからなる群から選択される同一または異なった基であ
り、Ｈ、ＯＨ、ＯＡｃおよびＯＴＨＰ、而して基Ｘ²は
α−位かまたはβ−位に存在し、基Ｘ³はα−位のみに
存在し;ＹはＯＨ、ＯＣＨ₃またはＯｔ−Ｂｕであり；而
して環位置Ｃ−３における水酸基は好ましくはα−位に
存在し、ｎは０〜４７に等しい。

【０００５】本発明の式（Ｉ）のリンカー修飾胆汁酸誘
導体はこれらの化合物のすべての立体異性体形態および
生理学的に許容し得る塩である。ＴＨＰはテトラヒドロ
ピラニル基を意味するものと解される。Ｍｅ、ｔ−Ｂｕ
およびＡｃはメチル、３級ブチルおよびアセチルをそれ
ぞれ意味する。トリチルはトリフェニルメチルを表わ
す。

【０００６】本発明はまた本発明の化合物の製法に関
し、本願方法においては、基本的に反応式（Ｉ）に従
い、文献既知であり、市販であるかあるいは反応式
（２）に従って製造される適当な胆汁酸ケトン（II）
（Ｘ²、Ｘ³およびＹは式（Ｉ）におけるのと同じ基であ
る）を、文献既知であるか、あるいは反応式（３）に従
って製造される適当なアセチレン誘導体（III）（Ｘ¹は
式（Ｉ）におけるのと同じ基であり、そしてｎは０〜４
７に等しい）と結合させて付加生成物（IV）（Ｘ¹、
Ｘ²、Ｘ³およびＹは式（Ｉ）におけるのと同じ基であ
り、そしてｎは０〜４７に等しい）とある。この結合反
応において、アチチレン誘導体（III）は強塩基例えば
アルキルリチウム化合物により相当するリチウム誘導体
にまず変換された。基Ｘ ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＹが式Ｉに
おけるのと同じ基であり、そしてｎが０〜４７に等しい
一次付加生成物（IV)は接触水素添加により相当する飽
和化合物（Ｉ）に変換され、そして適宜、更に変換、例
えば保護基の除去および官能基の変換によって、本発明
の式（Ｉ）（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＹは式（Ｉ）におけ
るのと同じ基であり、そしてｎは０〜４７に等しい）を
有する他の化合物に変換される。この反応式において、
本発明での基は、厄介な副反応が生じないように、例え
ば以下に示すとおり（反応式（２））選択されなければ
ならない。

【０００７】

【化６】例として、反応式（２）は、ｎ＝３；Ｘ²＝Ｘ³＝ＯＴＨ
Ｐ、ＯＨ；Ｘ¹＝ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈであ
る本発明の化合物の製造を示している。化合物Ｉ(ｅ)を
出発物質とする反応式において、本発明の式(Ｉ)の一つ
の化合物が本発明の式（Ｉ）の他の化合物に如何にして
変換され得るかが示されている。

【０００８】ＴＨＰ−保護３−ケトコラン酸メチル
（式(II)(ｃ)の化合物）とヘキス−５−イン−１−オー
ルとの反応において、アルコール基は保護されていない
が、第二の当量のｎ−ブチルリチウムによりリチウムア
ルコレート中間体に変換された。ｎ≧６の長鎖のアルキ
ノールの場合、ＯＨ基は好ましくはｔ−ブチルジメチル
シリルエーテルとして保護されていた。意外にも、長鎖
アルキノールまたは相当するｔ−ブチルジメチルシリル
エーテルは、上昇した温度好ましくは還流下にｎ−ブチ
ルリチウムでリチウムアセチライドが生じるとき、特に
高い収率でケトンに付加することが見い出された。

【０００９】反応式（２）において：ｐ−ＴｏｓＨはｐ
−トルエンスルホン酸を示す。ＴＨＦはテトラヒドロフ
ランを示す。

【化７】アルキノールが商業上入手し得ないときは、これらは反
応式（３）による文献の方法に基づいて製造される。こ
の方法は、本発明の方法に使用され、また各例で必要と
される鎖の長さを有するアルキノールに適用し得る。重
要な工程は、指示された反応条件下で三重結合をω末端
位に異性化することにある。

【００１０】

【化８】反応式（３）において：ＨＭＰＡはヘキサメチルりん酸
トリアミドを示す。ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリ
ジンを示す。または、ｎ＝１＋ｍ。

【００１１】本発明による式（Ｉ）の化合物は貴重な薬
理学的性質を有している。従って、本発明は本発明の式
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含有する医薬品およ
び式（Ｉ）の化合物の医薬品、殊に上昇した脂質レベル
を低下させるための医薬品としての使用にも関する。式
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含有する医薬品の調
製は、式（Ｉ）の化合物を薬理学的に許容し得る有機溶
媒例えば一価または多価アルコール例えばエタノールま
たはグリセロール、トリアセチン、油例えばヒマワリ油
または肝油、エーテル例えばジエチレングリコールジメ
チルエーテルまたはポリエーテル例えばポリエチレング
リコールに溶解または懸濁するか、あるいは他にその他
の薬理学的に許容し得る重合体性添加剤例えばポリビニ
ルピロリドンあるいはその他の製薬上許容し得る添加剤
例えばデンプン、シクロデキストリンあるいは多糖類の
存在下に溶解または懸濁する。本発明の化合物は他の医
薬物質と組み合せて投与することもできる。式（Ｉ）の
化合物は、種々の剤形好ましくは錠剤、カプセル剤また
は液剤の形態で経口投与される。１日用量は患者の体重
および体質に基づいて３mg〜５０００mgの範囲にあり、
好ましくは１０〜１０００mgの範囲にある。本発明の化
合物の生物学的試験は、ウサギ回腸刷子縁膜小胞中への
〔³Ｈ〕−タウロコール酸エステルの吸収阻害を測定す
ることにより実施した。阻害試験は次の如くして行っ
た：

【００１２】１．ウサギ回腸刷子縁膜小胞の調製刷子縁膜小胞は所謂Ｍｇ²⁺沈殿法により小腸の細胞から
調製した。雄New Zealandウサギ（体重２〜２.５kg）を
Ｔ６１^Ｒの０.５mlの静脈注射で屠殺し、而してＴ６１
は塩酸テトラカイン２.５mg、エンブトラミド（embutra
mide）１００mgおよびメベゾニウムアイオダイド（mebe
zonium iodide）２５mgの水溶液である。小腸を除去
し、氷冷等張液で洗浄した。小腸の末端7/10（（口腔か
ら直腸方向に測定、すなわち末端回腸、活性Ｎａ⁺−依
存性胆汁酸運搬系を含有）を刷子縁膜小胞の調製に用い
た。小腸を−８０℃の窒素下にプラスチック・バッグ中
で凍結させた。膜小胞の調製には、凍結小腸を水浴中３
０℃で解凍した。粘膜を削り落とし、氷冷１２mM Tris
／ＨＣｌ緩衝剤（pH７.１）／３００mMマンニット、５m
M ＥＧＴＡ／１０mg／リットルフェニルメチルスルホ
ニルフルオライド／１mg／リットル大豆由来トリプシ
ン阻害剤（３２Ｕ／mg）／０.５mg／リットルウシ肺由
来トリプシン阻害剤（１９３Ｕ／mg）／５mg／リットル
バシトラジンの６０mlに懸濁した。懸濁液を水冷蒸留
水で３００mlに希釈し、次に氷冷しながら７５％最大出
力で３分間Ultraturrax（No.１８ローター、IKA Werk S
taufen, ドイツ）で均質化した。１ＭＭｇＣｌ₂溶液
（最終濃度１０mM）３mlを加えた後、ホモジネートを０
℃で正確に１分間静置した。Ｍｇ²⁺の添加により、細胞
膜が、刷子縁膜を除いて、凝集、沈殿される。遠心分離
を１５分間３０００×ｇ（５０００rpm、ＳＳ−３４ロ
ーター）で行った後、沈殿を廃棄し、そして上澄液（刷
子縁膜を含有）を３０分間４８,０００×ｇ（２０,００
０rpm、ＳＳ−３４ローター）で遠心分離する。上澄液
を廃棄し、沈殿を１２mM Tris／ＨＣｌ緩衝剤（pH７.
１）／６０mMマンニット、５mM ＥＧＴＡの６０ml中にP
otter Elvejhemホモジナイザー（Braun, Melsungen, ９
００rpm, １０ストローク）で再均質化した。１ＭＭｇ
Ｃｌ₂溶液０.１mlを加え、０℃で１５分間インキュベー
トした後、ホモジネートを再び１５分間３０００×ｇで
遠心分離した。上澄液を４８,０００×ｇ（２０,０００
rpm、ＳＳ−３４ローター）で更に３０分間遠心分離し
た。沈殿を１０mM Tris／Hepes緩衝剤（pH７.４）／３
００mMマンニットの３０mlにとり、そして１０００rpm
でPotter Elvejhemホモジナイザー中２０ストロークに
より均質に再懸濁した。４８,０００×ｇ（２０,０００
rpm、ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した
後、沈殿をTris／Hepes緩衝剤（pH７.４）／２８０mMマ
ンニット（最終濃度２０mg／ml）の０.５〜２mlにと
り、そして２７ゲージ注射針を有するツベルクリン注射
器を用いて再懸濁した。小胞は輸送試験に調製直後に使
用するか、または液体窒素中−１９６℃で４mgづつに分
けて保存する。

【００１３】２．回腸刷子縁膜小胞へのＮａ⁺−依存性
〔³Ｈ〕−タウロコール酸エステル吸収の阻害上述した刷子縁膜小胞への基質の吸収は所謂膜濾過技術
により測定した。小胞懸濁液１０μｌ（タンパク質１０
０μｇ）を、適切なリガンドをもつ培地（９０μｌ）を
含むポリスチレン培養管の壁にピペットで滴加した。培
地は、〔³Ｈ(Ｇ)〕−タウロコール酸エステル０.７５μ
ｌ＝０.７５μCi（比活性：２.１Ci／mmol／１０mMタウ
ロコール酸エステル０.５μｌ／８.７５μｌナトリウム
輸送緩衝剤（１０mM Tris／Hepes（pH７.４）／１００m
Mマンニット／１００mM ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｂ）あ
るいは８.７５μｌカリウム輸送緩衝剤（１０mM Tris／
Hepes（pH７.４）／１００mMマンニット／１００mM Ｋ
Ｃｌ）（Ｋ−Ｔ−Ｂ）および実験に応じてＮａ−Ｔ−Ｂ
またはＫ−Ｔ−Ｂに溶解した問題の阻害剤溶液８０μｌ
を含有していた。培地をポリフッ化ビニリデン膜フィル
ター（ＳＹＨＶＬＯ４ＮＳ，０.４５μm，φ４mm，Mi
llipore, Eschborn，ドイツ）を通して濾過した。輸送
測定は小胞を培地と混和することにより開始した。培養
混合物中のタウロコール酸エステルの濃度は５０μmで
あった。所望のインキュベーション時間（通常１分）
後、氷冷停止液（１０mM Tris／Hepes（pH７.４）／１
５０mM ＫＣｌ）１mlを加えて輸送を停止させた。形成
された混合物を直ちに硝酸セルロース膜フィルター（Ｍ
Ｅ２５、０.４５μm、直径２５mm、Schleicher & Schue
ll,Dassell, ドイツ）を経て２５〜３５mbarの真空下に
吸引濾過した。フィルターを氷冷停止液５mlで洗浄し
た。

【００１４】放射能標識タウロコール酸エステルの吸収
測定には、膜フィルターをQuickszint 361シンチレータ
ー（Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, ドイツ）４ml
に溶解し、そして放射能をTriCarb ２５００装置（Canb
erra Packard GmbH, Frankfurt, ドイツ）で液体シンチ
レーションにより測定した。標準サンプルを用いて装置
較正後かつ存在するいずれかの化学蛍光に対する補正
後、測定値をdpm（崩壊／分）として求めた。比較対照
値をＮａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂ双方について測定し
た。Ｎａ−Ｔ−ＢおよびＫ−Ｔ−Ｂ中の吸収の差により
Ｎａ⁺依存性輸送が得られた。ＩＣ₅₀Ｎａ⁺を、比較対照
を基としてＮａ⁺依存性輸送を５０％阻害した阻害剤の
濃度を指示するのに用いた。

【００１５】薬理学的データは、本発明の化合物の末端
小腸における腸内胆汁酸輸送系との相互作用を検討した
一連の試験を包含している。結果を表２に対照させてい
る。表２は、ウサギ回腸刷子縁膜小胞への〔³Ｈ〕−タウロ
コール酸エステルの吸収を阻害する測定値を示してい
る。それはタウロケノデオキシコール酸エステル（ＴＣ
ＤＣ）としての参照物質および特別な供試物質のＩＣ
_50Na値の商を示す。

【００１６】

【表１】

【００１７】

【実施例】

１．胆汁酸ケトンIIの製造実施例１：コール酸ｔ−ブチルコール酸１００ｇ（０.２４４８mol）をテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）５００mlに入れた。無水トリフルオロ酢
酸３４５.８ml（２.４４８mol）を０〜５℃で滴加し
た。混合物を１時間室温で撹拌した。次にこれを０℃に
冷却し、ｔ−ブタノール４５９.４ml（４.９０mol）を
０〜５℃で滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。２
５％水酸化アンモニウム水溶液５００mlを０℃で滴加
し、そして反応混合物を室温で５時間撹拌し、水に注加
し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機相を乾
燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒（酢酸エチル）を除去し、そ
してシリカゲルでクロマトグラフィー処理（酢酸エチル
／ＭｅＯＨ＝９：１）するとコール酸ｔ−ブチル５５ｇ
（理論値の４８％）が得られた。Ｃ₂₈Ｈ₄₈Ｏ₅（４６４.７）ＭＳ（ＦＡＢ）４７１Ｍ
＋Ｌｉ

【００１８】実施例２：３−ケトコール酸ｔ−ブチル実施例１のコール酸ｔ−ブチル４１ｇ（０.０８８mol）
をアルミニウムｔ−ブチラート４３.５ｇ（０.１７７mo
l）の存在下にトルエン６００ml／アセトン３００ml中
で５時間還流させた。反応混合物を１mol硫酸２リット
ルおよび氷１kgの混合物に注加し、そして酢酸エチル
（３×）で抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥
し、溶媒を除去し、シリカゲルでフラッシュクロマトグ
ラフィー処理すると（酢酸エチル／シクロヘキサン＝
２：１）、３−ケトコール酸ｔ−ブチル２９.５ｇ（理
論値の７２％）が得られた。Ｃ₂₈Ｈ₄₆Ｏ₅（４６２.７）ＭＳ（ＦＡＢ）４６９Ｍ
＋Ｌｉ

【００１９】実施例３：３−ケト−７,１２−ジテトラ
ヒドロピラニルコール酸ｔ−ブチル実施例２の３−ケトコール酸ｔ−ブチル１.０ｇ（０.０
０２１mol）をジクロロメタン２５mlに溶解した。ジヒ
ドロピラン２.５mlを加え、次に触媒量（１結晶）のＰ
−トルエンスルホン酸−水和物を加えた。室温で３時間
後、反応混合物を飽和食塩水に注加し、ジクロロメタン
（３×）で抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、そして溶媒を除去した。シリカゲルでフラッシ
ュクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝１：４）すると、定量的収率で３−ケト−７,１２
−ジテトラヒドロピラニルコール酸ｔ−ブチルが得られ
た。Ｃ₃₈Ｈ₆₂Ｏ₇（６３０.９）ＭＳ（ＦＡＢ）６３７Ｍ
＋Ｌｉ

【００２０】実施例４：３−ケトコール酸メチル実施例２と同様にして、コール酸メチルから３−ケトコ
ール酸メチルが得られた。Ｃ₂₅Ｈ₄₀Ｏ₅（４２０.５）ＭＳ（ＦＡＢ）４２７Ｍ
＋Ｌｉ

【００２１】実施例５：３−ケト−７,１２−ジテトラ
ヒドロピラニルコール酸メチル実施例３と同様にして、３−ケトコール酸メチルから３
−ケト−７,１２−ジテトラヒドロピラニルコール酸メ
チルが得られた。Ｃ₃₅Ｈ₅₆Ｏ₇（５８８.８）ＭＳ（ＦＡＢ）５９５Ｍ
＋Ｌｉ

【００２２】実施例６：３−ケト−７,１２−ジアセチ
ルコール酸メチル３−ケトコール酸メチル３５ｇ（０.０８３２mol）をピ
リジン２００mlに溶解し、無水酢酸７５mlを加えた。混
合物を２時間還流させた。冷却後、反応混合物を水４リ
ットルに滴加した。生成物を吸収濾取し、水洗し、ジイ
ソプロピルエーテル２００mlで撹拌抽出した。収量：７−ケト−７,１２−ジアセチルコール酸メチル
３５ｇ（理論値の８３％）Ｃ₂₉Ｈ₄₄Ｏ₇（５０４.７）ＭＳ（ＦＡＢ）５１１Ｍ
＋Ｌｉ

【００２３】２．アセチレン誘導体IIIの製造実施例７：１１−テトラヒドロピラニルオキシウンデシ
ンウンデク−１０−イン−１−オール１７.５ｇ（０.１０
４mol）をジクロロメタン１００mlおよびジヒドロピラ
ン２５mlに溶解し、そして触媒量（へら先端１杯分）の
ｐ−トルエンスルホン酸−水和物を加えた。反応混合物
を室温で一夜放置し、そして飽和食塩水に注加した。ジ
クロロメタン（３×）で抽出し、合した有機相を乾燥し
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてシリカゲルでフラッシュクロマ
トグラフィー処理（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：
１）すると、１１−テトラヒドロピラニルオキシウンデ
シン２４ｇ（理論値の９２％）が得られた。Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｏ₂（２５２.４）ＭＳ（ＤＣＩ）２５３Ｍ
＋Ｈ

【００２４】実施例８：１−テトラヒドロピラニルオキ
シヘントリアコント−１０−イン実施例７の１１−テトラヒドロピラニルオキシウンデシ
ン５ｇ（０.０１９８mol）をアルゴン雰囲気下にＴＨＦ
５０mlおよびヘキサメチルリン酸トリアミド２５mlの混
合物に入れた。−６０℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウムの１２.４ml（０.０１９８mol）を滴加した。−
６０℃で３０分後に、ＴＨＦ２５ml中の１−ブロモエイ
コサン９.０ｇ（０.０２４８mol）の溶液を−６０℃で
滴加した。混合物を室温にまで昇温させた。室温で１８
時間後、２５％ＮａＨ₂ＰＯ₄水溶液に注加し、ｎ−ヘプ
タン（３×）で抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ
₂ＳＯ₄）、溶媒を除去した。シリカゲルでフラッシュク
ロマトグラフィー処理（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１
５：１）すると、１−テトラヒドロピラニルオキシヘン
トリアコント−１０−イン６.５ｇ（理論値の６１.３
％）が得られた。Ｃ₃₆Ｈ₆₈Ｏ₂（５３２.９）ＭＳ（ＤＣＩ）５３３Ｍ
＋Ｈ

【００２５】実施例９：ヘントリアコント−１０−イン
−１−オール実施例８の１−テトラヒドロピラニルオキシヘントリア
コント−１０−イン２５.６ｇ（０.０４８mol）をＴＨ
Ｆ１００mlおよびメタノール５０mlの混合物に溶解し、
そして触媒量（へら先端一杯分）のｐ−トルエンスルホ
ン酸−水和物を室温で加えた。室温で３時間後に、反応
混合物を水１.５リットルに注加し、３０分間撹拌す
る。生成物を吸収濾取し、水洗し、高真空で乾燥した。収量：ヘントリアコント−１０−イン−１−オールの２
０.８ｇ（理論値の９６％）。Ｃ₃₁Ｈ₆₀Ｏ（４４８.８）ＭＳ（ＤＣＩ）４４９Ｍ＋
Ｈ

【００２６】実施例１０：ヘントリアコント−３０−イ
ン−１−オールリチウム線１.０ｇ（０.１４４８mol）を小片ずつ室
温、アルゴン雰囲気下でプロピレンジアミン７５mlに加
えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に青い発色が
消失するまで７０℃で加熱した。これを室温に冷却し、
カリウムｔ−ブチレート１０ｇ（０.０８９１mol）を加
え、混合物を室温で１５分間撹拌し、実施例９のヘント
リアコント−１０−イル−１−オール１０ｇ（０.０２
２３mol）を固体のままで加えた。混合物を室温で一夜
放置し、氷水に注加し、そして室温で３０分間撹拌し
た。生成物を吸引濾取し、高真空で乾燥した。収量：ヘントリアコント−３０−イン−１−オールの
９.６ｇ（理論値の９６％）。Ｃ₃₁Ｈ₆₀Ｏ（４４８.８）ＭＳ（ＤＣＩ）４４９Ｍ＋
Ｈ

【００２７】実施例１１：１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシヘントリアコント−３０−イン実施例１０のヘントリアコント−３０−イン−１−オー
ル９.６ｇ（０.０２１４mol）をクロロホルム１００ml
およびトリエチルアミン４.４mlの混合物中室温で１時
間激しく撹拌した。ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド３.５ｇ（０.０２３５mol）を加え、次に触媒量（さ
じ先端一杯分）の４−ジメチルアミノピリジンを加え
た。混合物を室温で一夜放置し、次に溶媒の半量を留去
した。残留した溶液をシリカゲルカラムでクロマトグラ
フィー処理（クロロホルム）した。収量：１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘントリア
コント−３０−インの８.７ｇ（理論値の７３％）。Ｃ₃₇Ｈ₇₄ＯＳｉ（５６３.１）ＭＳ（ＤＣＩ）４４８
Ｍ − Ｍｅ₂Ｓｉｔ−Ｂｕ＋Ｈ；ＭＳ（ＥＩ）５６３
Ｍ＋Ｈ

【００２８】実施例１２：１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシウンデク−１０−イン実施例１１と同様にして、１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシウンデク−１０−インが得られた。Ｃ₁₇Ｈ₃₄ＯＳｉ（２８２.５）ＭＳ（ＥＩ）２８３Ｍ
＋Ｈ

【００２９】３．アセチレン誘導体IIIとケトンIIとの
反応による付加生成物IVの製造実施例１３：

【化９】実施例１１の１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘン
トリアコント−３０−イン１０.０ｇ（０.０１７８mo
l）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ１００mlに入れた。ヘ
キサン中のｎ−ブチルリチウム１１.１ml（０.０１７８
mol）を室温で滴加した。混合物を１時間還流させた。
ＴＨＦ１０mlに溶解した実施例５の３−ケト−７,１２
−ジテトラヒドロピラニルコール酸メチル５.２３ｇ
（０.００８９mol）を室温で滴加した。反応混合物を室
温で１時間撹拌し、２５％りん酸二水素ナトリウム水溶
液に注加し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合した相
を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を留去し、そしてシリカ
ゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理すると（酢酸
エチル／シクロヘキサン＝１：９→１：５）、３β−Ｏ
Ｈ異性体２.０ｇ（２０％）および３α−ＯＨ異性体６.
５ｇ（６４％）が得られた。全収量：８.５ｇ（理論値
の８４％）Ｃ₇₂Ｈ₁₃₀Ｏ₈Ｓｉ（１１５１.９）ＭＳ（ＦＡＢ）１
１５８Ｍ＋Ｌｉ

【００３０】実施例１４

【化１０】実施例１３と同様にして、上記化合物が得られた。実施
例５の３−ケト−７,１２−ジテトラヒドロピラニルコ
ール酸メチル５.０ｇに基づく収率：３β−ＯＨ異性体
１.０ｇ（９％）および３α−ＯＨ異性体８.４ｇ（７２
％）。実施例１３で得られた化合物の製造と対照をなし
て、ｎ−ブチルリチウムを−６０℃で滴加し、そして実
施例５の３−ケト−７,１２−ジテトラヒドロピラニル
コール酸メチルを−６０℃で加えた。反応は−６０℃と
−１０℃との間で３時間にわたって行われた。Ｃ₅₂Ｈ₃₀Ｏ₈Ｓｉ（８７１.４）ＭＳ（ＦＡＢ）８７７
Ｍ＋Ｌｉ

【００３１】実施例１５

【化１１】実施例１３および１４と同様にして、上記化合物が得ら
れた。実施例６の３−ケト−７,１２−ジアセチルコー
ル酸メチル１５.０ｇおよびヘキス−５−イン−１−オ
ールの３当量から、３β−ＯＨ異性体３.０ｇ（１７
％）および３α−ＯＨ異性体１０.１ｇ（５６％）が得
られた。全収量：１３.１ｇ（理論値の７３％）実施例１３と比較して、次の変更を行った：ヘキス−５
−イン−１−オール３当量および相当する数の当量のｎ
−ブチルリチウムを用いた。ｎ−ブチルリチウムを−３
０℃で滴加した。−３０℃で実施例６の３−ケト−１,
１２−ジアセチルコール酸メチル添加後、反応を−３０
℃で４時間にわたって行った。Ｃ₃₅Ｈ₅₄Ｏ₈（６０２.８）ＭＳ（ＦＡＢ）６０９Ｍ
＋Ｌｉ

【００３２】実施例１６

【化１２】実施例１５と同様にして、上記化合物が得られた。全収量（３α−ＯＨおよび３β−ＯＨ異性体）：理論値
の８８％Ｃ₄₄Ｈ₇₂Ｏ₈（７２９）ＭＳ（ＦＡＢ）７３５Ｍ＋Ｌ
ｉ

【００３３】実施例１７

【化１３】実施例１６と同様にして、上記化合物が得られた。実施
例５の３−ケト−７,１２−ジテトラヒドロピラニルコ
ール酸メチル１２.０ｇから上記化合物が７７％の収率
で得られた。Ｃ₄₁Ｈ₆₆Ｏ₈（６８７.０）ＭＳ（ＦＡＢ）６９３Ｍ
＋Ｌｉ

【００３４】４．式（IV）の付加化合物の本発明の化合
物（Ｉ）への変換実施例１８

【化１４】実施例１３の化合物の３α−ＯＨ異性体６.２ｇ（０.０
０５４mol）を酢酸エチル１００mlおよびトリエチルア
ミン１０mlに溶解し、そして室温、常圧で触媒量のＰｄ
／Ｃ（１０％）の存在下に水素添加した。水素吸収が停
止したとき、クロロホルム２００mlを加え、触媒を濾去
した。真空下に溶媒を除去すると、上記化合物が定量的
収率で得られた。Ｃ₇₂Ｈ₁₃₄Ｏ₈Ｓｉ（１１５５.９）ＭＳ（ＦＡＢ）１
１６２Ｍ＋Ｌｉ表１の実施例を実施例１８と同様にして行った。

【００３５】

【表２】

【００３６】実施例２８

【化１５】実施例１８で得られた化合物６.３ｇをＴＨＦ７５mlに
溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド三水和
物５.１ｇ（０.０１６１mol）と共に室温で一夜放置し
た。反応混合物を水に注加し、クロロホルム（３×）で
抽出し、そして合した有機相を乾燥した（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）。溶媒を除去すると、定量的収率で上記化合物が
得られた。Ｃ₆₆Ｈ₁₂₀Ｏ₈（１０４１.７）ＭＳ（ＦＡＢ）１０４
７Ｍ＋Ｌｉ

【００３７】実施例２９

【化１６】実施例２８と同様にして、実施例２０の化合物から上記
化合物が得られた。Ｃ₄₆Ｈ₈₀Ｏ₈ ＭＳ（ＦＡＢ）７６７Ｍ＋Ｌｉ

【００３８】実施例３０

【化１７】実施例２８で得られた化合物３.１ｇをクロロホルム１
０mlおよびメタノール５mlの混合物に溶解し、それから
触媒量（ヘラ先端一杯分）のｐ−トルエンスルホン酸一
水和物を加えた。混合物を室温で一夜放置し、溶媒を留
去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
処理（クロロホルム／メタノール＝５：１）により、上
記化合物１.７ｇ（理論値の７２％）が得られた。Ｃ₅₆Ｈ₁₀₄Ｏ₆（８７３.４）ＭＳ（ＦＡＢ）８７９Ｍ
＋Ｌｉ

【００３９】実施例３１

【化１８】実施例３０と同様にして、実施例２９の化合物から上記
化合物が得られた。Ｃ₃₆Ｈ₆₄Ｏ₆（５９２.９）ＭＳ（ＦＡＢ）５９９Ｍ
＋Ｌｉ

【００４０】実施例３２／１

【化１９】３α−ＯＨ／３β−ＯＨ異性体混合物として、実施例２
６および２４で得られた化合物１.４ｇ（０.００１９mo
l）をメタノール２５mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物５０mgを室温で加えた。室温で５時間後、
混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に注加した。酢酸エチ
ルで抽出し（３×）、合した相を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄）、溶媒を留去し、シリカゲルでカラムクロマトグ
ラフィー処理すると（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノ
ール＝９：１）、３β−ＯＨ異性体１６５mg（１５％）
および３α−ＯＨ異性体６８４mg（６３％）が得られ
た。全収量：上記化合物の理論値の７８％Ｃ₃₄Ｈ₆₀Ｏ₆（５６４.８）ＭＳ（ＦＡＢ）５７１Ｍ
＋Ｌｉ

【００４１】実施例３２／２

【化２０】実施例３２／１と同様にして、実施例２２／２３の化合
物から上記化合物および相当する３β−ＯＨ異性体が得
られた。出発物質８.７ｇから３β−ＯＨ異性体１.０１
ｇ（１４％）および３α−ＯＨ異性体４.２６ｇ（５７
％）が得られた。全収量：上記化合物の理論値の７１％Ｃ₃₁Ｈ₅₄Ｏ₆（５２２.７）ＭＳ（ＥＳ＋）５２９Ｍ
＋Ｌｉ

【００４２】実施例３３

【化２１】実施例２４および２５で得られた化合物の異性体混合物
９.２ｇ（０.０１３３mol）を室温で四塩化炭素７５m
l、アセトニトリル７５mlおよび水１００mlの混合物に
入れ、過ヨウ素酸ナトリウム１４.２ｇ（０.０６６６mo
l）および塩化ルテニウム（III）（触媒）１００mgを加
え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。これを塩化メ
チレンで３回抽出し、合した有機相を乾燥した。真空で
溶媒を留去し、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフ
ィー処理すると（酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：
１）、３α−ＯＨおよび３β−ＯＨ異性体の混合物とし
て上記化合物７.５ｇ（理論値の８０％）が得られた。Ｃ₄₁Ｈ₆₈Ｏ₉（７０５.０）ＭＳ（ＦＡＢ）７１１Ｍ
＋Ｌｉ

【００４３】実施例３３と同様にして、次の実施例を実
施した。実施例３４

【化２２】Ｃ₄₆Ｈ₇₈Ｏ₉（７７５.１）ＭＳ（ＦＡＢ）７８１Ｍ
＋Ｌｉ

【００４４】実施例３５

【化２３】Ｃ₆₆Ｈ₁₁₈Ｏ₉（１０５５.７）ＭＳ（ＦＡＢ）１０６
２Ｍ＋Ｌｉ

【００４５】実施例３６

【化２４】実施例３３で異性体混合物として得られた化合物８００
mg（０.００１１４mol）をＴＨＦ５ml、アセトニトリル
１５mlおよび水５mlの混合物に入れ、触媒量（へら先端
一杯分）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。
室温で１６時間後に、反応混合物を水に注加し、塩化メ
チレンと３回抽出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ₂
ＳＯ₄）、溶媒を除去した。シリカゲルとフラッシュク
ロマトグラフィー処理（酢酸エチル→酢酸エチル／Ｍｅ
ＯＨ＝９：１）すると、３β−ＯＨ異性体１１０mg（１
８％）および３α−ＯＨ異性体３５７mg（５９％）が得
られた。全収量：上記化合物の４６７mg（理論値の７７％）Ｃ₃₁Ｈ₅₂Ｏ₇（５３６.７）ＭＳ（ＦＡＢ）５４３Ｍ
＋Ｌｉ、５４９Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ

【００４６】実施例３７

【化２５】実施例２２および２３で得られた異性体混合物５.０ｇ
（０.００８２mol）をエタノール５０mlに溶解し、水酸
化ナトリウムのモル水溶液１００mlと共に室温で一夜撹
拌した。反応混合物を２５％ＮａＨ₂ＰＯ₄水溶液に注加
し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を乾燥し
た（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を留去すると、上記式の遊離酸
４.１ｇ（理論値の９８％）が得られた。Ｃ₃₀Ｈ₅₂Ｏ₆（５０８.７）ＭＳ（ＥＳ＋）５１５Ｍ
＋Ｌｉ

【００４７】実施例３８

【化２６】実施例３７と同様にして、実施例３０で製造した化合物
から上記化合物が得られた。実施例３７にあげた指示と
は対照をなして、ＴＨＦおよびメタノール（２：１）の
混合物を実施例３８での溶媒として用いた。ナトリウム
塩が晶出した。収量：実施例３０で得られた化合物３００mgから２７０
mg(理論値の８９％)。Ｃ₅₅Ｈ₁₀₁Ｏ₆Ｎａ（８８１.４）ＭＳ（ＦＡＢ）８８
１Ｍ＋Ｈ、９０３Ｍ＋Ｎａ遊離酸はＨＣｌでの酸性化により得られる。

【００４８】実施例３９

【化２７】実施例３５で得られた化合物１.５ｇ（１.４mol）をＴ
ＨＦ４０mlおよびメタノール２０mlの混合物に入れ、触
媒量（へら先端一杯分）のｐ−トルエンスルホン酸を加
え混合物を室温で１８時間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５mlを加え、混合物を一夜撹拌した。析出し
たジナトリウム塩を吸引濾取し、メタノールおよびジイ
ソプロピルエーテルで洗った。収量：上記化合物８００mg（理論値の６１％）Ｃ₅₅Ｈ₉₈Ｏ₇Ｎａ₂（９１７.４）ＭＳ（ＦＡＢ）９１
７（Ｍ＋Ｈ）、９３９（Ｍ＋Ｎａ）遊離酸は希塩酸で酸性化することによって得ることがで
きる。

【００４９】実施例４０

【化２８】実施例３４で得られた化合物５００mg（０.６５mmol）
をメタノール２０ml中室温で５時間撹拌し、へら先端一
杯分のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液３.２mlを加え、反応混合物を
一夜放置した。これを１０％ＮａＨ₂ＰＯ₄水溶液に注加
し、３０分間撹拌した。生成物を吸引濾取し、水洗し、
高真空下乾燥した。収量：上記化合物３６０mg（理論値の９４％）Ｃ₃₅Ｈ₆₀Ｏ₇（５９２.９）ＭＳ（ＦＡＢ）６１５Ｍ
＋Ｎａ−Ｈ

【００５０】実施例４１

【化２９】実施例２２で得られた３α−ＯＨ異性体５ｇ（７.７１m
mol）をエタノール１００mlに溶解し、５モル水酸化ナ
トリウム水溶液２００mlを室温で加えた。１８時間後、
反応混合物を２５％ＮａＨ₂ＰＯ₄水溶液５００mlに注加
した。酢酸エチル（３×）で抽出し、合した有機相を乾
燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして溶媒を除去すると、上記化
合物が定量的収率３.９５ｇで得られた。Ｃ₃₀Ｈ₅₂Ｏ₆（５０８.６）ＭＳ（ＦＡＢ）５１５Ｍ
＋Ｌｉ、５２１Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ３β−ＯＨ異性体を相当する操作で製造した。

【００５１】実施例４２

【化３０】実施例３２／２で得られた純粋な３α−ＯＨ異性体４.
２ｇ（８.０４mmol）をピリジン２５mlに入れた。メタ
ンスルホニルクロライド７７５μｌ（９.８１mmol）を
０℃で滴加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。こ
れを氷水に注加し、酢酸エチルで３×抽出した。合した
有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮すると、実施例３
２／２のメシレートを基にして、定量的収率４.８ｇが
得られた。この物質（４.８ｇ）をフタルイミドカリウム６.３ｇの
存在下に８０℃で２.５時間ＤＭＦ５０ml中で撹拌し
た。冷却後、混合物を水に注加し、酢酸エチルで３×抽
出した。合した有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を
留去し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理（酢酸エ
チル）すると、相当するフタルイミド誘導体５.０２ｇ
（理論値の９６％）が得られた。フタルイミド誘導体
４.９ｇ（７.５２mmol）をメタノール１００mlに溶解し
た。ヒドラジン水和物１０.７mlを室温で滴加した。室
温で１.５時間撹拌した後、混合物を２Ｎ塩酸水溶液で
酸性化し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で中和した。
酢酸エチルで３回抽出し、合した有機相を乾燥し（Ｎａ
₂ＳＯ₄）、溶媒を除去し、残渣を撹拌して抽出し（酢酸
エチル／ｎ−ヘプタン＝２：１）、吸引濾過しそして高
真空で乾燥すると、上記化合物３.７８ｇ（理論値の９
６％）が得られた。Ｃ₃₁Ｈ₅₅ＮＯ₅（５２１.７）ＭＳ（ＦＡＢ）５２８
Ｍ＋Ｌｉ

【００５２】実施例４３

【化３１】実施例４２と同様にして、実施例３２／２で得られた３
β−ＯＨ異性体から上に指示した如く３β−ＯＨ異性体
を製造した。Ｃ₃₁Ｈ₅₅ＮＯ₅(５２１.７) ＭＳ(ＦＡＢ)５２２Ｍ＋
Ｈ、５２８Ｍ＋Ｌｉ

【００５３】実施例４４

【化３２】実施例４２と同様にして、実施例３２／１で製造した純
粋な３α−ＯＨ異性体から上に指示した如く３α−ＯＨ
異性体を製造した。Ｃ₃₄Ｈ₆₁ＮＯ₅（５６３.８）ＭＳ（ＦＡＢ）５７０
Ｍ＋Ｌｉ

【００５４】実施例４５

【化３３】実施例４１で得られた３α−ＯＨ異性体１０２mg（０.
２mmol）を０℃でＴＨＦ５mlおよびＮＥｔ₃の０.５ml
の混合物に入れた。クロロギ酸エチル３０μｌ（０.３m
mol）を滴加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。０.
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中のタウリン８８mg（０.
７mol）の溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌し
た。ＮａＨ₂ＰＯ₄水溶液を加え、相を分離し、そして水
相をＴＨＦで２×抽出した。合した有機相を乾燥した
（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／ｎ
−ヘプタンで磨砕すると上記の化合物１１３mg（９２
％）が得られた。Ｃ₃₂Ｈ₅₇ＮＯ₈Ｓ（６１５.８）ＭＳ（ＥＳ−）６１４
Ｍ−Ｈ

【００５５】実施例４６

【化３４】実施例４５と同様にして、実施例４１で得られた化合物
の３β−ＯＨ異性体から上記化合物が製造された。Ｃ₃₂Ｈ₅₇ＮＯ₈Ｓ（６１５.８）ＭＳ（ＥＳ−）６１４
ｎ−Ｈ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｊ 17/00 7433−4Ｃ 51/00 7433−4Ｃ // Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者ヴエルナー・クラーマードイツ連邦共和国デー−55130マインツ. ヘンリー−モイザント−シユトラーセ19 (72)発明者クラウス・ボクドイツ連邦共和国デー−65795ハテルスハイム．ザールブルクシユトラーセ２

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ)を有するリンカー修飾胆汁酸誘導
体。【化１】式中、Ｘ¹はＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＳｉｌ（ここでＳｉｌは式ＳｉＭｅ₃、ＳｉＭｅ
₂ｔ−ＢｕまたはＳｉＰｈ₂ｔ−Ｂｕのシリル保護基であ
り）、ＣＨ₂ＯＴＨＰ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｐｈ（ここでフェニルはｐ−メトキシで置
換されていてもよい）、ＣＨ₂Ｏ−トリチル、ＣＨ₂Ｏ−アシル（ここでアシルは２〜８個の炭素原子
を有する直鎖または有枝鎖の基であり）、ＣＨ₂Ｏ−ベンゾイル（ここで芳香環は直鎖または有枝
鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ₃、ＦまたはＣｌでモノ
置換乃至トリ置換されていてもよい）、ＣＨ₂ＯＣＨＯ、ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＮＨ−アシル（ここでアシルは２〜８個の炭素原
子を有する直鎖または有枝鎖基であり）、ＣＨ₂ＮＨ−ベンゾイル（ここで芳香環は直鎖または有
枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ₃、ＦまたはＣｌでモ
ノ置換乃至トリ置換されていてもよい）、ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₂Ｐｈ)₂（ここで芳香環は直鎖または有枝
鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＦ₃、ＦまたはＣｌでモノ
置換乃至トリ置換されていてもよい）、ＣＨ₂Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍ（ここでＭはアルカリ金属またはアルカリ土類
金属であり）、ＣＯ₂Ｎ(Ｘ⁴)₄（ここでＸ⁴は同一または異なって、Ｈ原
子あるいは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または有枝
鎖アルキル基であり）、ＣＯ₂Ｘ⁵（ここでＸ⁵はメチル、エチル、アルキルまた
はベンジルであり）、Ｘ²およびＸ³は次のものからなる群から選択される同一
または異なった基であり、Ｈ、ＯＨ、ＯＴＨＰ、ＯＡｃ、ＳｉＭｅ₃、ＯＳｉＭｅ₂ｔ−Ｂｕ、ＳｉＰｈ₂ｔ−Ｂｕ、ＯＣＨ₂Ｐｈ（ここでフェニル基は直鎖または有枝鎖Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ₃、ＦまたはＣｌでモノ置換乃
至トリ置換されていてよい）、Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＯＣ(Ｏ)ＣＨ₂Ｐｈ（ここでフェニル基は直鎖または有
枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ₃、ＦまたはＣｌでモ
ノ置換乃至トリ置換されていてよい）、ＯＣ(Ｏ)Ｐｈ（ここでフェニル基は直鎖または有枝鎖Ｃ
₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ₃、ＦまたはＣｌでモノ置換
乃至トリ置換されていてよい）、あるいはＯＣ(Ｏ)Ｏ−アルキル、而して基Ｘ²はα−ま
たはβ−位に存在し、また基Ｘ³はα−位のみに存在す
る;ＹはＯＨ（１〜８個の炭素原子を有する直鎖または
有枝鎖アルコキシ基）、Ｏ−ＣＨ₂Ｐｈ（ここでフェニル基は直鎖または有枝鎖
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ₃、ＦまたはＣｌでモノ置
換乃至トリ置換されていてもよい）、Ｏ−Ｐｈ（ここでフェニル基は直鎖または有枝鎖Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル基、ＯＣＨ ₃、ＦまたはＣｌでモノ置換乃至
トリ置換されていてよい）、ＯＭ¹（ここでＭ¹はアルカリ金属であり）、ＯＮＸ⁶ ₄（ここでＸ⁶はＨ原子またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル
基であり）、ＯＴＨＰ、ＯＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、ＮＨ₂、ＮＨ(ＣＨ₂)₂ＳＯ₃Ｈ、Ｎ(ＣＨ₃)(ＣＨ₂)₂ＳＯ₃Ｈ、ＮＨＣＨ₂ＣＯ₂ＨまたはＮ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ；而し
て環位置Ｃ−３における水酸基はα−位かまたはβ−位
に存在していてよく、そしてｎは０〜４７に等しい。
【請求項２】式（Ｉ）において、Ｘ¹はＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＳｉＭｅ₂ｔ−Ｂ
ｕ、ＣＨ₂ＯＴＨＰ、ＣＯ₂ＨまたはＣＯ₂ＣＨ₃であり；
Ｘ²およびＸ³が次のものからなる群から選択される同一
または異なった基であり、Ｈ、ＯＨ、ＯＡｃおよびＯＴＨＰ、而して基Ｘ²はα−
位かまたはβ−位に存在し、基Ｘ³はα−位のみに存在
し；ＹはＯＨ、ＯＣＨ₃またはＯｔ−Ｂｕであり；而し
て環位置Ｃ−３における水酸基は好ましくはα−位に存
在し、ｎは０〜４７に等しい請求項１記載の式（Ｉ）の
胆汁酸誘導体。
【請求項３】式（II）【化２】を有する適当な胆汁酸ケトンを式（III）ＨＣ≡Ｃ−(ＣＨ₂)_n−Ｘ¹ （III）を有する化合物と反応させ、強塩基でアセチライドに変
換した後、式（IV）【化３】を有する付加生成物を得て、次にこのものをＰｄ／Ｃ接
触水素添加により式（Ｉ）【化４】を有する化合物に変換し、そして適宜、種々の既知の方
法により式（Ｉ）のその他の可能な化合物に変換しても
よいことを特徴とし、而して式中の基Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³お
よびＹならびにｎは請求項１の定義のとおりである請求
項１記載の式（Ｉ）の胆汁酸誘導体の製法。
【請求項４】請求項１記載の式（Ｉ）の胆汁酸誘導体
の少くとも１種を含有する医薬品。
【請求項５】請求項１記載の式（Ｉ）の胆汁酸誘導体
を含有する抗高脂血症剤。
【請求項６】請求項１記載の式（Ｉ）の胆汁酸誘導体
の医薬品としての使用。