JPH09104663A - 光学活性 １−（ｍ−ベンジルオキシフェニル） アルキルアミン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ラセミ 1-(m-ベンジルオキシフェニル) アル
キルアミン類（Ｉ）を光学分割することにより対応する
光学活性体を製造する方法を提供する。 【解決手段】 溶媒中でラセミ 1-(m-ベンジルオキシフ
ェニル) アルキルアミン類（Ｉ） と光学活性フェニル酢酸類（II) を反応させて、ジアステレオマー塩（III)を結晶として
析出せしめ、次いでこれを分離した後、塩基で処理する
ことを特徴とする光学活性 1-(m-ベンジルオキシフェニ
ル) アルキルアミン類（IV) の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ラセミ 1-(m-ベン
ジルオキシフェニル) アルキルアミン類を特定の光学分
割剤で分割することによる光学活性 1-(m-ベンジルオキ
シフェニル) アルキルアミン類の製造方法及びその中間
体に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】光学活
性な 1-(m-ベンジルオキシフェニル) アルキルアミン類
は、不斉還元剤配位子の中間体として有用な化合物であ
り、対応するオキシムエーテル類を不斉還元することに
より製造することも知られている（特開平 2-289号公
報) 。 しかしながら、対応するラセミ体の光学分割に
より製造する方法は知られていない。一方、o-位にベン
ジルオキシ基が置換した 1-(o-ベンジルオキシフェニ
ル) エチルアミンの光学分割剤として光学活性なマンデ
ル酸が（特開平 2-238号公報)、またm-位にニトロ基が
置換した1-(m- ニトロフェニル) エチルアミンの光学分
割剤として光学活性な10- カンファースルホン酸が(Che
m.Ber., 87,221(1954))、p-位にメトキシ基が置換した
1-(p-メトキシフェニル) エチルアミンの光学分割剤と
して酒石酸が(J.Am.Chem.Soc.,95,2971(1973))、o-,m-
位に塩素原子が置換した 1-(2,3-ジクロロフェニル) エ
チルアミンの光学分割剤としてジベンゾイル酒石酸が
(J.Med.Chem., 16,106(1973)) が知られている。しかし
ながら、これらの分割剤をm-位にベンジルオキシ基が置
換した 1-(m-ベンジルオキシフェニル) アルキルアミン
類に適応しても、光学分割し得ない又は光学分割し得て
も高い光学純度のものが得られないという問題があっ
た。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題点を解決すべく、光学分割剤について鋭意検討を重ね
た結果、光学活性なフェニル酢酸類という特定の化合物
を使用すれば、目的とする光学活性 1-(m-ベンジルオキ
シ) アルキルアミンが高い光学純度でしかも効率良く工
業的に有利に製造し得ることを見出し本発明を完成し
た。

【０００４】すなわち本発明は、 溶媒中で式（Ｉ）

【０００５】（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）で
示されるラセミ 1-(m-ベンジルオキシフェニル) アルキ
ルアミン類と式（II)

【０００６】

【０００７】（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は
メトキシ基を、＊は不斉炭素を表す。）で示される光学
活性フェニル酢酸類を反応させて、式（III)

【０００８】

【０００９】（式中、Ｒ、Ｘ、＊はそれぞれ前記と同じ
意味を有する。)で示されるジアステレオマー塩を結晶
として析出せしめ、次いでこれを分離した後、塩基で処
理することを特徴とする式（IV)

【００１０】

【００１１】（式中、Ｒ、＊はそれぞれ前記と同じ意味
を有する。)で示される光学活性 1-(m-ベンジルオキシ
フェニル) アルキルアミン類の工業的に優れた製造方法
及びその中間体を提供するものである。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の原料として用いられるラセミ 1-(m-ベンジルオ
キシフェニル) アルキルアミン類（Ｉ）における置換基
Ｒとしては、例えばメチル、エチル、プロピル、i-プロ
ピル、ブチル、i-ブチル、ペンチル等の低級アルキル基
が挙げられる。具体化合物の代表例としては、例えば1-
(m- ベンジルオキシフェニル) エチルアミン、1-(m- ベ
ンジルオキシフェニル) プロピルアミン、1-(m- ベンジ
ルオキシフェニル) ブチルアミン、1-(m- ベンジルオキ
シフェニル) ペンチルアミン、1-(m- ベンジルオキシフ
ェニル)-3-メチルブチルアミン等が挙げられる。

【００１３】ラセミ 1-(m-ベンジルオキシフェニル) ア
ルキルアミン類（Ｉ）は、例えば対応するフェニルアル
キルケトン類（Ｖ) を塩基の存在下にベンジルハライド
類(VI)と反応させてベンジルエーテル類(VII) を製造し
た後、次いでこれを還元的アミノ化する方法又はこれを
特開平 2-238号公報に記載の方法に準拠してオキシム類
に誘導して水素化リチウムアルミニウム等で還元する方
法等により製造し得る。 ラセミ 1-(m-ベンジルオキシ
フェニル) アルキルアミン類（Ｉ）は通常、R-体とS-体
とを等量含むラセミ混合物であるが、一方の光学異性体
を過剰に含む混合物であっても使用し得る。

【００１４】

【００１５】本発明の光学分割剤である光学活性なフェ
ニル酢酸類（II) の置換基Ｘとしては、例えば水素原
子、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子又はメトキシ
基が挙げられる。具体化合物の代表例としては、例えば
α-i- プロピルフェニル酢酸、α-i- プロピル-4- フル
オロフェニル酢酸、α-i- プロピル-4- クロロフェニル
酢酸、α-i- プロピル-4- ブロモフェニル酢酸、α-i-
プロピル- フェニル酢酸、α-i-プロピル-4- メトキシ
フェニル酢酸等が挙げられる。光学活性なフェニル酢酸
類（II) は、例えば特開昭50-25544号公報に記載の方法
に準拠して製造し得る。またR-体、S-体いずれの光学活
性体でも使用し得る。その使用量は、1-(m- ベンジルオ
キシフェニル) アルキルアミン類（Ｉ）に対して、0.1
〜1.2 モル倍程度、好ましくは0.3 〜1 モル倍程度であ
る。

【００１６】また反応に用いられる溶媒としては、例え
ば水、メタノール、エタノール、i-プロパノール等のア
ルコール系溶媒、アセトン、4-メチル-2- ペンタノン等
のケトン系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶
媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系
溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエ
タン等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶
媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、これらの混合
物などが挙げられる。 芳香族系溶媒又はアルコール−
水系溶媒が好ましく用いられる。 アルコール−水系溶
媒の水の濃度は、通常20〜70体積％である。溶媒の使用
量は用いる溶媒によって異なるが、 1-(m-ベンジルオキ
シフェニル) アルキルアミン類（Ｉ）に対して、通常１
〜100 重量倍程度、好ましくは２〜50重量倍程度であ
る。 反応温度は、例えば-20 〜溶媒の沸点の温度範囲
で実施される。

【００１７】光学分割するにあたっては、例えば、上記
溶媒中で、 1-(m-ベンジルオキシフェニル) アルキルア
ミン類（Ｉ）と光学活性なフェニル酢酸類（II) とを反
応させてジアステレオマー塩を形成させた後、もしくは
予め調製したジアステレオマー塩を上記溶媒に溶解させ
た後、静置もしくは攪拌することにより一方のジアステ
レオマー塩を析出させる。該塩を析出させるにあたり、
必要に応じ冷却、濃縮等の操作を実施することもでき、
また種晶として予め調製したジアステレオマー塩を添加
することもできる。析出した該塩は、濾過等により分離
される。分離された該塩は、必要に応じて上記の溶媒等
から再結晶することもできる。

【００１８】かくしてジアステレオマー塩（III)が得ら
れるが、具体化合物としては、例えば (S)-1-(m-ベンジ
ルオキシフェニル) エチルアミン・(S)-α-i- プロピル
フェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニル)
エチルアミン・(S)-α-i- プロピル-4- メトキシフェニ
ル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニル) エチル
アミン・(S)-α-i- プロピル-4- フルオロフェニル酢酸
塩、(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニル) エチルアミン
・(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェニル酢酸塩、(S)-
1-(m- ベンジルオキシフェニル) エチルアミン・(S)-α
-i- プロピル-4- ブロモフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベ
ンジルオキシフェニル) プロピルアミン・(S)-α-i- プ
ロピル-4- メトキシフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジ
ルオキシフェニル) プロピルアミン・(S)-α-i- プロピ
ル-4- フルオロフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオ
キシフェニル) プロピルアミン・(S)-α-i- プロピル-4
-クロロフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオキシフ
ェニル) プロピルアミン・(S)-α-i- プロピル-4- ブロ
モフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニ
ル) ブチルアミン・(S)-α-i- プロピル-4- メトキシフ
ェニル酢酸塩、

【００１９】(S)-1-(m-ベンジルオキシフェニル) ブチ
ルアミン・(S)-α-i- プロピル-4- フルオロフェニル酢
酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニル) ブチルアミ
ン・(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェニル酢酸塩、
(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニル) ブチルアミン・
(S)-α-i- プロピル-4- ブロモフェニル酢酸塩、(S)-1-
(m-ベンジルオキシフェニル) ペンチルアミン・(S)-α-
i- プロピル-4- メトキシフェニル酢酸塩、(S)-1-(m-
ベンジルオキシフェニル) ペンチルアミン・(S)-α-i-
プロピル-4- フルオロフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベン
ジルオキシフェニル)ペンチルアミン・(S)-α-i- プロ
ピル-4- クロロフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオ
キシフェニル) ペンチルアミン・(S)-α-i- プロピル-4
- ブロモフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオキシフ
ェニル)-3-メチルブチルアミン・(S)-α-i- プロピル-4
- メトキシフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオキシ
フェニル)-3-メチルブチルアミン・(S)-α-i- プロピル
-4- フルオロフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオキ
シフェニル)-3-メチルブチルアミン・(S)-α-i- プロピ
ル-4- クロロフェニル酢酸塩、(S)-1-(m- ベンジルオキ
シフェニル)-3-メチルブチルアミン・(S)-α-i- プロピ
ル-4- ブロモフェニル酢酸塩及びこれらの光学異性体等
が挙げられる。

【００２０】ジアステレオマー塩（III)を塩基で処理す
ることにより、光学活性 1-(m-ベンジルオキシフェニ
ル) アルキルアミン類(IV)が生成するが、塩基として
は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩等の無機塩基が通常使用される。塩基の代表例とし
ては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等が挙げられ
る。塩基は２種以上混合して使用することもできる。塩
基の使用量は、ジアステレオマー塩（III)に対して通常
0.8 〜20モル倍程度、好ましくは0.9 〜５モル倍程度で
ある。

【００２１】塩基で処理するにあたり、溶媒が使用され
るのが通常であり、かかる溶媒としては、前記と同様の
ものが例示されるが、水に不溶のもの或いは難溶のもの
が好ましく使用される。その使用量は、ジアステレオマ
ー塩（III)に対して通常0.5 〜100 重量倍程度、好まし
くは1 〜50倍程度である。塩基による処理温度は、通常
-20 〜溶媒の沸点、好ましくは0 〜80℃程度である。塩
基処理の方法としては、例えばジアステレオマー塩（II
I)を、水に不溶な溶媒或いは難溶な溶媒に溶解又は懸濁
させ、これに上記のような塩基の水溶液を加える方法が
挙げられる。 次いで、分液し、有機層を濃縮すること
により、目的とする光学活性 1-(m-ベンジルオキシフェ
ニル) アルキルアミン類(IV)を単離し得る。

【００２２】また分液により分離した水層に、塩酸、硫
酸等の鉱酸を加えて酸性化した後、水に不溶な溶媒或い
は難溶な溶媒で抽出、濃縮することにより、光学活性な
フェニル酢酸類(II)を回収し得、これはリサイクル使用
することもできる。

【００２３】かくして、光学活性 1-(m-ベンジルオキシ
フェニル) アルキルアミン類(IV)が得られるが、具体化
合物の代表例としては、例えば(S)-1-(m- ベンジルオキ
シフェニル) エチルアミン、(S)-1-(m- ベンジルオキシ
フェニル) プロピルアミン、(S)-1-(m- ベンジルオキシ
フェニル) ブチルアミン、(S)-1-(m- ベンジルオキシフ
ェニル) ペンチルアミン、(S)-1-(m- ベンジルオキシフ
ェニル)-3-メチルブチルアミン、これらの光学異性体等
が挙げられる。

【００２４】なお、原料であるラセミ 1-(m-ベンジルオ
キシフェニル) アルキルアミン類（Ｉ）は前記のとお
り、例えば対応するフェニルアルキルケトン類（Ｖ) を
塩基の存在下にベンジルハライド類(VI)と反応させてベ
ンジルエーテル類(VII) を製造した後、次いでこれを還
元的アミノ化する方法又はこれを特開平 2-238号公報に
記載の方法に準拠してオキシム類に誘導して水素化リチ
ウムアルミニウム等で還元する方法等により製造し得
る。 ここで、前者の方法を中心に説明する。フェニル
アルキルケトン類（Ｖ) の具体化合物の代表例として
は、例えば1-(m- ベンジルオキシフェニル) メチルケト
ン、1-(m- ベンジルオキシフェニル) エチルケトン、1-
(m- ベンジルオキシフェニル) プロピルケトン、1-(m-
ベンジルオキシフェニル) ブチルケトン、1-(m- ベンジ
ルオキシフェニル)-i-プロピルケトン等が挙げられる。

【００２５】またベンジルハライド類(VI)における置換
基Ｙとしては、例えば塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン
原子が挙げられる。具体化合物としては、例えばベンジ
ルクロリド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド等が
挙げられ、これらはフェニルアルキルケトン類（Ｖ) に
対して、通常0.5 〜２モル倍、好ましくは0.7 〜１モル
倍使用される。塩基としては、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩等の無機塩
基、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド
等の有機塩基などが挙げられる。これらの代表化合物と
しては、例えば水素化ナトリウム、水素化カルシウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム-t- ブトキシド等が挙げられる。塩基
は、フェニルアルキルケトン類（Ｖ) に対して、通常0.
8 〜2.5 モル倍、好ましくは0.9 〜1.5 モル倍使用され
る。

【００２６】フェニルアルキルケトン類（Ｖ) とベンジ
ルハライド類(VI)との反応は、溶媒の存在下に通常実施
される。かかる溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、i-プロパノール等のアルコール系溶媒、アセト
ン、4-メチル-2- ペンタノン等のケトン系溶媒、t-ブチ
ルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶
媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系
溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、ア
セトニトリル等のニトリル系溶媒、これらの混合物等が
あげられる。溶媒はフェニルアルキルケトン類（Ｖ) に
対して、通常１〜50重量倍程度、好ましくは２〜30重量
倍程度である。反応は、例えば、溶媒にフェニルアルキ
ルケトン類（Ｖ) 及び塩基を溶解又は懸濁させた後、こ
れにベンジルハライド類(VI)を加えることにより実施さ
れる。反応温度は通常20℃〜溶媒の沸点の範囲、好まし
くは50〜120 ℃程度である。

【００２７】かくしてベンジルエーテル類(VII) が生成
するが、ベンジルハライド類(VI)の使用量をフェニルア
ルキルケトン類（Ｖ) に対して等モル倍未満にすれば、
有機溶媒で抽出することにより、生成物ベンジルエーテ
ル類(VII) を有機層に、過剰のフェニルアルキルケトン
類（Ｖ) を水層に分離し得、精留等の煩雑な操作を行う
ことなしに高純度のベンジルエーテル類(VII) を製造し
得る。有機溶媒で抽出するにあたっては、反応マスに水
又はアルカリ水溶液と水に不溶又は難溶の有機溶媒を加
えるが、反応マスに親水性の有機溶媒が含まれる場合に
は、予め濃縮等の手段によりこれを除去した反応マスが
通常用いられる。また反応マスにハロゲン化アルカリ等
が析出している場合は濾過等の手段によりこれを除去し
た反応マスが通常用いられる。

【００２８】抽出に用いられる有機溶媒としては、例え
ば4-メチル-2- ペンタノン等のケトン系溶媒、ジエチル
エーテル、t-ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶
媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系
溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホ
ルム等のハロゲン系溶媒、これらの混合物等が挙げられ
る。また、分離した有機層は、更に水酸化ナトリウム水
等のアルカリ水で洗浄することも好ましく、かかる操作
により、フェニルアルキルケトン類（Ｖ) を過剰に用い
た場合これを効率良く水層に除去することができる。得
られた有機層を、例えば濃縮する等の操作により、高純
度のベンジルエーテル類(VII) が得られる。一方、 水
層に除去したフェニルアルキルケトン類（Ｖ) は、例え
ば水層を塩酸、硫酸等の鉱酸を加えて酸性化した後、抽
出、濃縮することにより、回収し得、リサイクルするこ
ともできる。

【００２９】かくしてベンジルエーテル類(VII) が製造
されるが、これを還元的アミノ化する、例えばこれに蟻
酸アンモニウムと蟻酸を作用させることによりラセミ 1
-(m-ベンジルオキシフェニル) アルキルアミン類（Ｉ）
に誘導し得る。蟻酸アンモニウムは市販品を用いても良
いし、蟻酸とアンモニアガス又はアンモニア水とから製
造したものを用いても良い。その使用量はベンジルエー
テル類(VII) に対して、通常１〜10モル倍程度、好まし
くは２〜４モル倍程度である。また、蟻酸アンモニウム
の代わりにホルムアミドやホルムアミドと蟻酸アンモニ
ウムの混合物等を用いることができる。蟻酸はベンジル
エーテル類(VII) に対して、通常0.1 〜10モル倍程度、
好ましくは0.5 〜５モル倍程度であり、水や蟻酸アンモ
ニウムを含有するものであっても使用し得る。この反応
は、蟻酸アンモニウムにベンジルエーテル類(VII) と蟻
酸を加えることにより実施することが好ましく、反応温
度は、通常150 〜200 ℃、好ましくは155 〜175 ℃であ
る。

【００３０】また反応によって副生するアンモニアは、
蟻酸で捕捉して蟻酸アンモニニウムとして反応系にリサ
イクル及び／又は次回の反応に使用することが好まし
い。これによりアンモニアの有効利用を図ることがで
き、蟻酸アンモニウムの使用量を削減し得る。かくし
て、ラセミ 1-(m-ベンジルオキシフェニル) アルキルア
ミン類（Ｉ）が蟻酸とのアミド化合物として生成する
が、例えば、これを反応マスから低沸分を留去すること
により取り出した後、塩酸、硫酸等の鉱酸を加えて加水
分解することにより、ラセミ 1-(m-ベンジルオキシフェ
ニル) アルキルアミン類（Ｉ）に誘導し得る。

【００３１】

【発明の効果】本発明によれば、光学分割剤として光学
活性なフェニル酢酸類(II)という特定のカルボン酸を用
いることにより、目的とする光学活性 1-(m-ベンジルオ
キシフェニル) アルキルアミン類(IV)を高い光学純度で
容易にしかも効率良く製造し得る。加えて、光学分割剤
としての光学活性なフェニル酢酸類(II)も容易に回収し
得、リサイクルすることができるので工業的に有利であ
る。

【００３２】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【００３３】参考例１ （1-(m- ベンジルオキシフェニ
ル) エチルアミンの製造例) 窒素雰囲気、20℃下、無水エタノール1351g にナトリウ
ムエトキシド211g(3.1mol)、m-ヒドロキシアセトフェノ
ン422g(3.1mol)を溶解せしめ、これにベンジルクロリド
373g(2.95mol) を同温度で0.5 時間かけて加え、80℃に
昇温し、同温度で更に４時間攪拌した。反応後、反応マ
スを濃縮してエタノールを留去せしめた後、水800ml を
加えてトルエン1800mlで抽出した。 得られた油層を5
％水酸化ナトリウムで水溶液300ml で２回洗浄して未反
応m-ヒドロキシアセトフェノンを除去、5 ％塩酸100ml
で洗浄、水500ml で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濾過、濃縮することにより、m-ベンジルオキシアセ
トフェノン647gを得た。液体クロマトグラフィーで分析
した結果、このものの純度は99.1％であった。( 収率 9
6 ％)

【００３４】m-ベンジルオキシアセトフェノン457g(2mo
l)を155 ℃に加熱した蟻酸アンモニウムに約３時間かけ
て加えた後、同温度で10時間熟成させた。なお、反応で
副生するアンモニアは76％蟻酸569g(9.4mol)に吸収させ
て蟻酸アンモニウムを再生せしめ、毎分３〜６mlの速度
で反応系に加えた。熟成終了後、反応マスを濃縮するこ
とにより、N-ホルミル-1-(m-ベンジルオキシフェニル)
エチルアミン497gを得た。 ガスクロマトグラスィーに
より分析した結果、純度は97.8％であった。 (収率95
％)

【００３５】これにトルエン745g、20％塩酸416g(2.3mo
l)を加えて60℃まで加熱し、同温度で11時間熟成させ
た。次いで室温まで冷却後、水1300g を加えて分液し、
水層をトルエン750gで２回洗浄した。この水層に27％水
酸化ナトリウム水溶液676g(4.6mol)を加えた後、トルエ
ン1300g で抽出し、水層をさらにトルエン430gで抽出し
た。ここで得られた油層を合わせて無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濃縮することにより、1-(m- ベンジルオキシフ
ェニル) エチルアミンのラセミ混合物350gを得た。ガス
クロマトグラフィーにより分析した結果、このものの純
度は98％であった。 (収率79％)

【００３６】実施例１ 参考例１に準拠して得たラセミ1-(m- ベンジルオキシフ
ェニル) エチルアミン4.64g(純度98％) と、メタノール
と水からなる溶媒(2/1（体積比))9.28g とを76℃に加熱
し、これに(S)-α-i- プロピル-4- フルオロフェニル酢
酸1.77g(9mmol)をメタノールと水からなる溶媒(2/1（体
積比))9.28g に溶解させた溶液を0.5 時間かけて滴下
し、同温度で1 時間攪拌した。 次いで25℃まで４時間
かけて冷却し、同温度で12時間攪拌を続けた。析出した
結晶を濾過し、メタノールと水からなる溶媒(2/1（体積
比))20mlで２回洗浄、乾燥することにより(S)-1-(m- ベ
ンジルオキシフェニル) エチルアミン・(S)-α- イソプ
ロピル-4- フルオロフェニル酢酸塩1.95g(4.6mmol)を得
た。融点は、160 〜162 ℃であった。

【００３７】このジアステレオマー塩をt-ブチルメチル
エーテル30g に懸濁させ、5%水酸化ナトリウム水溶液20
g を加えて１時間撹拌した後、分液し、得られた油層を
濃縮することにより、(S)-1-m-ベンジルオキシフェニ
ル) エチルアミン0.99g(4.4mmol,収率95%)を得た。 光
学活性カラムを用いた液体クロマトグラフィーにより分
析した結果、このものの光学純度は74.5%eeであった。

【００３８】実施例２ 実施例１において、(S)-α-i- プロピル-4- フルオロフ
ェニル酢酸をメタノールと水からなる溶媒に溶解させた
溶液の代わりに、(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェニ
ル酢酸1.91g をメタノールと水からなる溶媒18.6g に溶
解させた溶液を用いる以外は実施例１に準拠することに
より、(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニル) エチルアミ
ン・(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェニル酢酸塩2.44
g(5.6mmol)を得た。このジアステレオマー塩250mg(0.57
mmol) をt-ブチルメチルエーテル7gに懸濁させ、5%水酸
化ナトリウム水溶液1.5gを加えて１時間撹拌した後分液
し、得られた油層を濃縮することにより、(S)-1-(m- ベ
ンジルオキシフェニル) エチルアミン125mg(0.55mmol,
収率96%)を得た。 このものの光学純度は93.1%ee であ
った。

【００３９】実施例３ 実施例２で得られた (S)-1-(m-ベンジルオキシフェニ
ル) エチルアミン・(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェ
ニル酢酸塩1.05g にトルエン10.5g を加え、90℃に加熱
して溶解させ、同温度で１時間撹拌した。次いで、25℃
まで６時間かけて冷却し、更に同温度で15時間撹拌し
た。析出した結晶を濾過、トルエン15mlで２回洗浄、乾
燥することにより、 (S)-1-(m-ベンジルオキシフェニ
ル) エチルアミン・(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェ
ニル酢酸塩0.94g(2.2mmol,収率90%)を得た。融点は、16
5 〜166 ℃であった。

【００４０】このジアステレオマー塩を、実施例２に準
拠して5%水酸化ナトリウム水溶液で処理することによ
り、 (S)-1-(m-ベンジルオキシフェニル) エチルアミン
を得た。光学純度は99.6%ee であった。

【００４１】実施例４ 1-(m-ベンジルオキシフェニル) エチルアミン23.2g(純
度98%)と、メタノールと水からなる溶媒(2/1（体積比))
46.4g とを70℃に加熱し、これに(S)-α-i-ソプロピル-
4- クロロフェニル酢酸9.57g をメタノールと水からな
る溶媒(2/1（体積比))92.8g に溶解させた溶液を１時間
かけて滴下した後、76℃に加熱して１時間撹拌した。次
いで65℃まで1.5時間かけて冷却した後、予め調製して
おいた(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニル) エチルアミ
ン・(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェニル酢酸塩10mg
を加えた、25℃まで5.2 時間かけて冷却、更に同温度で
13時間撹拌した。析出した結晶を濾過、メタノールと水
からなる溶媒100ml で2回洗浄、乾燥することにより、
(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニル) エチルアミン・
(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェニル酢酸塩14.4g(33
mmol,収率33%)を得た。このジアステレオマー塩200mg
をt-ブチルメチルエーテル7gに懸濁させ、5%水酸化ナト
リウム水溶液1.5gを加えて１時間撹拌、分液、得られた
油層を濃縮することにより、(S)-1-(m- ベンジルオキシ
フェニル) エチルアミン100mg(0.44mmol, 収率96%)を得
た。 このものの光学純度は81.0%eeであった。

【００４２】実施例５ 実施例４で得られた(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニ
ル) エチルアミン・(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェ
ニル酢酸塩14.1g にトルエン70.3gを加え、90℃に加熱
して懸濁させた。 これを同温度で１時間撹拌した後、
25℃まで６時間かけて冷却し、更に同温度で11時間撹拌
した。得られた結晶を濾過し、トルエン40mlで２回洗浄
した後乾燥して、(S)-1-(m-ベンジルオキシフェニル)
エチルアミン・(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェニル
酢酸塩12.4g(29mmol,収率89%)を得た。このジアステレ
オマー塩12.1g(28mmol)をトルエン48.6gに懸濁させ、25
℃で5%水酸化ナトリウム水溶液27g を0.5 時間かけて滴
下した後、同温度で0.5 時間撹拌した。次いで分液し、
水層をトルエン20mlで抽出した。得られた油層を合わせ
て1%水酸化ナトリウム水溶液13g で洗浄、水13g で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮することにより、
(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニル) エチルアミン6.14
g(27mmol,収率97%)を得た。 このものの光学純度は9
9.3%eeであった。

【００４３】一方、トルエン20mlで抽出した後の水層
に、トルエン30mlを加え、36% 塩酸4.2gを加えてpH2 以
下に調整して分液した。得られた油層を水20mlで洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮することにより、(S)-
α-i- プロピル-4- クロロフェニル酢酸5.80g(27mmol)
を回収した。

【００４４】実施例６ 1-(m-ベンジルオキシフェニル) エチルアミン9.28g(純
度98%) をトルエン37.2g に溶解させ、60℃に加熱し
た。これに(S)-α-i- プロピル-4- クロロフェニル酢酸
3.83g(18mmol) をトルエン18.6g に溶解させたものを0.
5 時間かけて滴下した後、75℃に加熱して0.5 時間撹拌
した。 次いで、25℃まで6.7 時間かけて冷却し、更に
同温度で13時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、トル
エン30mlで２回洗浄した後乾燥して、(S)-1-(m-ベンジ
ルオキシフェニル) エチルアミン・(S)-α-i- プロピル
-4- クロロフェニル酢酸塩7.74g(18mmol) を得た。この
うちの7.49g(17mmol) にトルエン54gを加え、85℃に加
熱して溶解させた後、同温度で30分撹拌した後、25℃ま
で6.7 時間かけて冷却し、更に同温度で13時間撹拌し
た。析出した結晶を濾過、トルエン30mlで２回洗浄、乾
燥することによりジアステレオマー塩6.52g(15mmol) を
得た。このジアステレオマー塩を、実施例２に準拠して
5%水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、(S)-
1-(m-ベンジルオキシフェニル)エチルアミンを得た。
光学純度は70%eeであった。

【００４５】比較例１ 実施例１において、(S)-α-i- プロピル-4- フルオロフ
ェニル酢酸の代わりに、L-酒石酸1.35g(9mmol)を用いる
以外は実施例１に準拠して実施したが、反応混合物を０
℃まで冷却しても結晶は析出せず、ジアステレオマー塩
を得ることはできなかった。

【００４６】比較例２ 実施例１において、(S)-α-i- プロピル-4- フルオロフ
ェニル酢酸の代わりに、ジベンゾイル-D- 酒石酸3.22g
(9mmol)を用いる以外は実施例１に準拠して実施した
が、反応混合物を０℃まで冷却しても結晶は析出せず、
ジアステレオマー塩を得ることはできなかった。

【００４７】比較例３ 実施例１において、(S)-α-i- プロピル-4- フルオロフ
ェニル酢酸の代わりに、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸3.48
g(9mmol)を用いる以外は実施例１に準拠して実施した
が、得られた(S)-1-(m- ベンジルオキシフェニル)エチ
ルアミンの光学純度は8.3%eeであった (収率81%)。

【００４８】比較例４ 実施例１において、(S)-α-i- プロピル-4- フルオロフ
ェニル酢酸の代わりに、(S)-10-カンファースルホン酸
2.09g(9mmol)を用いる以外は実施例１に準拠して実施し
たが、反応混合物を０℃まで冷却しても結晶は析出せ
ず、ジアステレオマー塩を得ることはできなかった。

【００４９】比較例５ 実施例１において、(S)-α-i- プロピル-4- フルオロフ
ェニル酢酸の代わりに、L-マンデル酸1.37g(9mmol)を用
いる以外は実施例１に準拠して実施したが、反応混合物
を０℃まで冷却しても結晶は析出せず、ジアステレオマ
ー塩を得ることはできなかった。

【００５０】比較例６ 実施例１において、(S)-α-i- プロピル-4- フルオロフ
ェニル酢酸の代わりに、L-アスパラギン酸1.20g(9mmol)
を用いる以外は実施例１に準拠して実施したが、反応混
合物を０℃まで冷却しても結晶は析出せず、ジアステレ
オマー塩を得ることはできなかった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】溶媒中で式（Ｉ） （式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるラセ
   ミ 1-(m-ベンジルオキシフェニル) アルキルアミン類と
   式（II) （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又はメトキシ基
   を、＊は不斉炭素を表す。）で示される光学活性フェニ
   ル酢酸類を反応させて、式（III) （式中、Ｒ、Ｘ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を有す
   る。)で示されるジアステレオマー塩を結晶として析出
   せしめ、次いでこれを分離した後、塩基で処理すること
   を特徴とする式（IV) （式中、Ｒ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を有する。)
   で示される光学活性 1-(m-ベンジルオキシフェニル) ア
   ルキルアミン類の製造方法。
2. 【請求項２】溶媒として、アルコール−水系溶媒又は芳
   香族系溶媒を用いる請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】請求項１記載の式(III）で示されるジアス
   テレオマー塩。