JPH09104672A - ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
ヒドロキサム酸誘導体Info
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- JPH09104672A JPH09104672A JP8221749A JP22174996A JPH09104672A JP H09104672 A JPH09104672 A JP H09104672A JP 8221749 A JP8221749 A JP 8221749A JP 22174996 A JP22174996 A JP 22174996A JP H09104672 A JPH09104672 A JP H09104672A
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- JP
- Japan
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- phenyl
- sulfonyl
- hydrogen atom
- alkyl
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）の化合物及びその塩（式中、Ｒ1，
Ｒ2はＨ、アルキル基等；Ｅは−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3
ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ3ＣＯＮＲ
3−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ3−、−
ＮＲ3ＣＯＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ3−、−ＮＲ
3ＣＳ−、−ＮＲ3ＣＳＮＲ3−、−ＯＣＳＮＲ3−、−Ｎ
Ｒ3ＣＳＯ−、−ＣＳＯ−、−ＯＣＳ−、−ＯＣＳＯ
−；Ｊは単結合、アルキレン、アルケニレン、式(II)の
基、ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ基、Ｇは
−（ＣＨ2）m−、式(III)の基）。 【化１】 【効果】 式（Ｉ）の化合物はゼラチナーゼ阻害作用を
有し、リュウマチ、骨関節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、
歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜
損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾
患、白血球系細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新
生等の予防及び／又は治療に有用である。
Ｒ2はＨ、アルキル基等；Ｅは−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3
ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ3ＣＯＮＲ
3−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ3−、−
ＮＲ3ＣＯＯ−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ3−、−ＮＲ
3ＣＳ−、−ＮＲ3ＣＳＮＲ3−、−ＯＣＳＮＲ3−、−Ｎ
Ｒ3ＣＳＯ−、−ＣＳＯ−、−ＯＣＳ−、−ＯＣＳＯ
−；Ｊは単結合、アルキレン、アルケニレン、式(II)の
基、ＡはＨ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ基、Ｇは
−（ＣＨ2）m−、式(III)の基）。 【化１】 【効果】 式（Ｉ）の化合物はゼラチナーゼ阻害作用を
有し、リュウマチ、骨関節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、
歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜
損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾
患、白血球系細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新
生等の予防及び／又は治療に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はヒドロキサム酸誘導
体に関する。さらに詳しくは、 １）一般式（Ｉ）
体に関する。さらに詳しくは、 １）一般式（Ｉ）
【化５】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるヒドロキサム酸誘導体およびそれらの非毒性
塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを含有する薬剤に関する。
示されるヒドロキサム酸誘導体およびそれらの非毒性
塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを含有する薬剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】マトリックスメタロプロテイナーゼ（以
下、ＭＭＰと略記する。）は活性中心に亜鉛（以下、Ｚ
ｎ2+と略記する）を有する中性メタロプロテイナーゼで
あり、生理的状況下においてはコラーゲン、ラミニン、
プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン、ゼ
ラチン等を分解することにより関節組織、骨組織、結合
組織などの成長及び組織改築などに作用している。ＭＭ
Ｐは、現在までに一次構造の異なる１０種類以上の分子
種が同定されている。それら各酵素に共通した性質とし
て、（１）活性中心にＺｎ2+を有し、酵素活性にカルシ
ウム（Ｃａ2+）を必要とすること、（２）潜在型酵素と
して分泌され、細胞外で活性化を受けること、（３）ア
ミノ酸配列に高い相同性を有すること、（４）生体内に
存在する種々の細胞外マトリックス成分分解能をもつこ
と、（５）共通のインヒビターである組織メタロプロテ
イナーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）によって活性が阻害
されることなどが知られている。
下、ＭＭＰと略記する。）は活性中心に亜鉛（以下、Ｚ
ｎ2+と略記する）を有する中性メタロプロテイナーゼで
あり、生理的状況下においてはコラーゲン、ラミニン、
プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン、ゼ
ラチン等を分解することにより関節組織、骨組織、結合
組織などの成長及び組織改築などに作用している。ＭＭ
Ｐは、現在までに一次構造の異なる１０種類以上の分子
種が同定されている。それら各酵素に共通した性質とし
て、（１）活性中心にＺｎ2+を有し、酵素活性にカルシ
ウム（Ｃａ2+）を必要とすること、（２）潜在型酵素と
して分泌され、細胞外で活性化を受けること、（３）ア
ミノ酸配列に高い相同性を有すること、（４）生体内に
存在する種々の細胞外マトリックス成分分解能をもつこ
と、（５）共通のインヒビターである組織メタロプロテ
イナーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）によって活性が阻害
されることなどが知られている。
【０００３】最近、このＭＭＰの中でゼラチンのような
細胞外マトリックスを分解する中性メタロプロテイナー
ゼであるゼラチナーゼが種々の疾患に関与していること
が数多く報告されている。そのため、ゼラチナーゼの阻
害剤は、種々の疾患の予防および／または治療に有用と
考えられる。例えば、リュウマチ、骨関節炎、病的骨吸
収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気
腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾
患、自己免疫疾患（クローン病、シュグレン病等）、白
血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新生等
が挙げられる。
細胞外マトリックスを分解する中性メタロプロテイナー
ゼであるゼラチナーゼが種々の疾患に関与していること
が数多く報告されている。そのため、ゼラチナーゼの阻
害剤は、種々の疾患の予防および／または治療に有用と
考えられる。例えば、リュウマチ、骨関節炎、病的骨吸
収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気
腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾
患、自己免疫疾患（クローン病、シュグレン病等）、白
血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新生等
が挙げられる。
【０００４】
【従来の技術】ゼラチナーゼ阻害作用を有する化合物は
いくつか知られており、このようなものとして基質アナ
ログマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤が、数多
く研究されている［Inhibitors of matrix metalloprot
einases (MMP's), Nigel RA Beeley, Phillip RJ Ansel
l, Andrew JP Docherty ら Curr. Opin. Ther. Patent
s., 4, 7-16 (1994), Current Drugs Ltd ISSN 0962-25
94 参照］。
いくつか知られており、このようなものとして基質アナ
ログマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤が、数多
く研究されている［Inhibitors of matrix metalloprot
einases (MMP's), Nigel RA Beeley, Phillip RJ Ansel
l, Andrew JP Docherty ら Curr. Opin. Ther. Patent
s., 4, 7-16 (1994), Current Drugs Ltd ISSN 0962-25
94 参照］。
【０００５】例えば、ＥＰ 606046 号明細書には一般式
（Ｘ）
（Ｘ）
【化６】
【０００６】［（ａ）式中、ＡｒXは、炭素環式または
複素環式アリール；ＲXは、水素、低級アルキル、炭素
環式アリール−低級アルキル等；
複素環式アリール；ＲXは、水素、低級アルキル、炭素
環式アリール−低級アルキル等；
【０００７】Ｒ1Xは、水素、低級アルキル、炭素環式ア
リール−低級アルキル等；Ｒ2Xは、水素または低級アル
キルであるか；あるいは
リール−低級アルキル等；Ｒ2Xは、水素または低級アル
キルであるか；あるいは
【０００８】（ｂ）ＲXおよびＲ1Xはそれらが付加され
ている鎖と一緒になって１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリン、ピペリジン環等を形成；ＡｒXおよび
Ｒ2Xは（ａ）で定義した意味を有しているか；あるいは
ている鎖と一緒になって１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリン、ピペリジン環等を形成；ＡｒXおよび
Ｒ2Xは（ａ）で定義した意味を有しているか；あるいは
【０００９】（ｃ）Ｒ1XおよびＲ2Xはそれらが付加され
ている炭素原子と一緒になって、未置換であるかもしく
は低級アルキルにより置換されているＣ３〜Ｃ７−シク
ロアルカン、オキサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘ
キサン等、ＡｒXおよびＲ2Xは（ａ）で定義した意味を
有する。］で示されるアリールスルホンアミド誘導体が
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作用を有してい
ることが開示されている。
ている炭素原子と一緒になって、未置換であるかもしく
は低級アルキルにより置換されているＣ３〜Ｃ７−シク
ロアルカン、オキサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘ
キサン等、ＡｒXおよびＲ2Xは（ａ）で定義した意味を
有する。］で示されるアリールスルホンアミド誘導体が
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作用を有してい
ることが開示されている。
【００１０】
【発明の目的】本発明者らは、ゼラチナーゼ阻害作用を
有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一
般式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸誘導体がゼラチナ
ーゼ阻害作用を有することを見出した。本発明の一般式
（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸誘導体は、これまでま
ったく知られていない新規な化合物である。
有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一
般式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸誘導体がゼラチナ
ーゼ阻害作用を有することを見出した。本発明の一般式
（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸誘導体は、これまでま
ったく知られていない新規な化合物である。
【００１１】
【発明の開示】本発明は、 １）一般式（Ｉ）
【化７】
【００１２】［式中、Ｒ1は、水素原子、またはＣ１〜
４アルキル基、Ｒ2は、 １）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）フェニル基、または ４）フェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わ
し、
４アルキル基、Ｒ2は、 １）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）フェニル基、または ４）フェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わ
し、
【００１３】Ｅは、 １）−ＣＯ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、水素原子、Ｃ１
〜４アルキル基、フェニル基、またはフェニル基で置換
されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）、 ２）−ＮＲ3−ＣＯ−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ意味
を表わす。）、 ３）−ＣＯ−Ｏ−基、 ４）−Ｏ−ＣＯ−基、 ５）−ＮＲ3−ＣＯ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と
同じ意味を表わす。）、 ６）−ＣＯ−ＣＨ2−基、 ７）−ＣＯ−基、 ８）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ
意味を表わす。）、 ９）−ＮＲ3−ＣＯ−Ｏ−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ
意味を表わす。）、 １０）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基、 １１）−ＣＳ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ意
味を表わす。）、 １２）−ＮＲ3−ＣＳ−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ意
味を表わす。）、 １３）−ＮＲ3−ＣＳ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記
と同じ意味を表わす。）、 １４）−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と同
じ意味を表わす。）、 １５）−ＮＲ3−ＣＳ−Ｏ−基（基中、Ｒ3は、前記と同
じ意味を表わす。）、 １６）−ＣＳ−Ｏ−基、 １７）−Ｏ−ＣＳ−基、または １８）−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−基を表わし、
〜４アルキル基、フェニル基、またはフェニル基で置換
されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）、 ２）−ＮＲ3−ＣＯ−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ意味
を表わす。）、 ３）−ＣＯ−Ｏ−基、 ４）−Ｏ−ＣＯ−基、 ５）−ＮＲ3−ＣＯ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と
同じ意味を表わす。）、 ６）−ＣＯ−ＣＨ2−基、 ７）−ＣＯ−基、 ８）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ
意味を表わす。）、 ９）−ＮＲ3−ＣＯ−Ｏ−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ
意味を表わす。）、 １０）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基、 １１）−ＣＳ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ意
味を表わす。）、 １２）−ＮＲ3−ＣＳ−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ意
味を表わす。）、 １３）−ＮＲ3−ＣＳ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記
と同じ意味を表わす。）、 １４）−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と同
じ意味を表わす。）、 １５）−ＮＲ3−ＣＳ−Ｏ−基（基中、Ｒ3は、前記と同
じ意味を表わす。）、 １６）−ＣＳ−Ｏ−基、 １７）−Ｏ−ＣＳ−基、または １８）−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−基を表わし、
【００１４】Ａは、 １）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）Ｃ３〜７シクロアルキル基、または ４）Ａｒ基（基中、Ａｒ基は炭素環または複素環アリー
ルを表わし、１から３個のＣ１〜１５アルキル基、Ｃ１
〜１５アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、グアニジノ基、アミジノ基、水酸基、ベンジルオキ
シ基、−ＮＲ9Ｒ10基（基中、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ
独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、−ＣＯＯＲ11基（基中、Ｒ11は水素原子または
Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）、トリフルオロメチル
基、フェニル基、または複素環基で置換されていてもよ
い。）を表わし、
ルを表わし、１から３個のＣ１〜１５アルキル基、Ｃ１
〜１５アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、グアニジノ基、アミジノ基、水酸基、ベンジルオキ
シ基、−ＮＲ9Ｒ10基（基中、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ
独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、−ＣＯＯＲ11基（基中、Ｒ11は水素原子または
Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）、トリフルオロメチル
基、フェニル基、または複素環基で置換されていてもよ
い。）を表わし、
【００１５】Ｊは、 １）単結合、 ２）Ｃ２〜４アルキレン基 ３）Ｃ２〜４アルケニレン基、または
【化８】 （基中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、（１）水
素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４ア
ルコキシ基、またはＲ4およびＲ5が結合する炭素原子と
一緒になってＣ３〜７シクロアルキル基を表わす。）を
表わし、
素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４ア
ルコキシ基、またはＲ4およびＲ5が結合する炭素原子と
一緒になってＣ３〜７シクロアルキル基を表わす。）を
表わし、
【００１６】Ｇは、
【化９】１）−（ＣＨ2）m−基 （基中、ｍは２、３または４を表わす。）または
【化１０】 （基中、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、（i）
水素原子、（ii） Ｃ１〜８アルキル基、（iii）−ＣＯ
ＯＲ8基（基中、Ｒ8は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル
基、フェニル基、またはフェニル基で置換されたＣ１〜
４アルキル基を表わす。）、（iv） Ａｒ基（基中、Ａ
ｒ基は前記と同じ意味を表わす。）、（v） 複素環
基、（vi） −ＣＯＯＲ8基（基中、Ｒ8は前記と同じ意
味を表わす。）、Ｃ１〜４アルコキシ基、水酸基、ベン
ジルオキシ基、−ＮＲ12Ｒ13基（基中、Ｒ12およびＲ13
はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル
基を表わす。）、−ＮＲ14ＣＯＯＲ15基（基中、Ｒ14は
水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ15は水
素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基またはフェニ
ル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）、Ａ
ｒ基または複素環基で置換されたＣ１〜８アルキル基
（ただし、Ｃ１〜８アルキル基の炭素原子のうち１つは
硫黄原子１個に置き変わっていてもよいものとす
る。）、またはＲ6およびＲ7が結合する炭素原子と一緒
になってＣ３〜７シクロアルキル基を表わす。）を表わ
す。ただし、Ｅが−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ3−、−Ｏ−ＣＯ−
Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ3−または−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−で
あり、Ｊが単結合でかつＡが水素原子である化合物を除
く。］
水素原子、（ii） Ｃ１〜８アルキル基、（iii）−ＣＯ
ＯＲ8基（基中、Ｒ8は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル
基、フェニル基、またはフェニル基で置換されたＣ１〜
４アルキル基を表わす。）、（iv） Ａｒ基（基中、Ａ
ｒ基は前記と同じ意味を表わす。）、（v） 複素環
基、（vi） −ＣＯＯＲ8基（基中、Ｒ8は前記と同じ意
味を表わす。）、Ｃ１〜４アルコキシ基、水酸基、ベン
ジルオキシ基、−ＮＲ12Ｒ13基（基中、Ｒ12およびＲ13
はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル
基を表わす。）、−ＮＲ14ＣＯＯＲ15基（基中、Ｒ14は
水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ15は水
素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基またはフェニ
ル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）、Ａ
ｒ基または複素環基で置換されたＣ１〜８アルキル基
（ただし、Ｃ１〜８アルキル基の炭素原子のうち１つは
硫黄原子１個に置き変わっていてもよいものとす
る。）、またはＲ6およびＲ7が結合する炭素原子と一緒
になってＣ３〜７シクロアルキル基を表わす。）を表わ
す。ただし、Ｅが−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ3−、−Ｏ−ＣＯ−
Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ3−または−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−で
あり、Ｊが単結合でかつＡが水素原子である化合物を除
く。］
【００１７】で示されるヒドロキサム酸誘導体およびそ
れらの非毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらの非毒性塩を有効成分として含有する薬剤に
関する。
れらの非毒性塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらの非毒性塩を有効成分として含有する薬剤に
関する。
【００１８】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分
枝鎖のものが含まれる。分枝鎖のアルキル基、アルコシ
キ基およびアルキレン基が存在する場合等の不斉炭素原
子の存在により生ずる異性体も含まれる。
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分
枝鎖のものが含まれる。分枝鎖のアルキル基、アルコシ
キ基およびアルキレン基が存在する場合等の不斉炭素原
子の存在により生ずる異性体も含まれる。
【００１９】一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ
9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14によって表わされる
Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル基およびこれらの異性体である。
9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14によって表わされる
Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル基およびこれらの異性体である。
【００２０】一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ
15、Ａによって表わされるＣ１〜８アルキル基とは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体であ
る。
15、Ａによって表わされるＣ１〜８アルキル基とは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体であ
る。
【００２１】一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ15に
よって表わされるフェニル基で置換されたＣ１〜４アル
キル基とは、フェニル基１個によって置換されているメ
チル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性
体である。
よって表わされるフェニル基で置換されたＣ１〜４アル
キル基とは、フェニル基１個によって置換されているメ
チル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性
体である。
【００２２】一般式（Ｉ）中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7によ
って表わされるＣ１〜４アルコシキ基とは、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性
体である。
って表わされるＣ１〜４アルコシキ基とは、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性
体である。
【００２３】一般式（Ｉ）中、Ａｒの置換基としてのＣ
１〜１５アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシル基およびこれらの異性体であ
る。
１〜１５アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ペンタデシル基およびこれらの異性体であ
る。
【００２４】一般式（Ｉ）中、Ａｒの置換基としてのＣ
１〜１５アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、
ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシ
ルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデ
シルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ
基およびこれらの異性体である。
１〜１５アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、
ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシ
ルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデ
シルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ
基およびこれらの異性体である。
【００２５】一般式（Ｉ）中、Ａｒ基の置換基中のハロ
ゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および
ヨウ素原子である。
ゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および
ヨウ素原子である。
【００２６】一般式（Ｉ）中、Ｊによって表わされるＣ
２〜４アルキレン基とは、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン基およびこれらの異性体である。
２〜４アルキレン基とは、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン基およびこれらの異性体である。
【００２７】一般式（Ｉ）中、Ｊによって表わされるＣ
２〜４アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、
ブテニレン、ブタジニレン基およびこれらの異性体であ
る。
２〜４アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、
ブテニレン、ブタジニレン基およびこれらの異性体であ
る。
【００２８】一般式（Ｉ）中、Ｒ4およびＲ5が結合する
炭素原子と一緒になって表わすＣ３〜７シクロアルキル
基、Ｒ6およびＲ7が結合する炭素原子と一緒になって表
わすＣ３〜７シクロアルキル基およびＡによって表わさ
れるＣ３〜７シクロアルキル基とは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
シクロヘプチル基である。
炭素原子と一緒になって表わすＣ３〜７シクロアルキル
基、Ｒ6およびＲ7が結合する炭素原子と一緒になって表
わすＣ３〜７シクロアルキル基およびＡによって表わさ
れるＣ３〜７シクロアルキル基とは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
シクロヘプチル基である。
【００２９】一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｒ6およびＲ7基中の
Ａｒ基によって表わされる炭素環アリールとは、Ｃ５〜
１０炭素環アリールを表わす。例えば、Ｃ５〜１０炭素
環アリールとしては、ベンゼン、ペンタレン、インデ
ン、ナフタレン、アズレン等が挙げられる。
Ａｒ基によって表わされる炭素環アリールとは、Ｃ５〜
１０炭素環アリールを表わす。例えば、Ｃ５〜１０炭素
環アリールとしては、ベンゼン、ペンタレン、インデ
ン、ナフタレン、アズレン等が挙げられる。
【００３０】一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｒ6およびＲ7基中の
Ａｒ基によって表わされる複素環アリールとは、１〜２
個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫
黄原子を含む５〜１５員の単環または二環式複素環アリ
ールを表わす。例えば、１〜２個の窒素原子、１個の酸
素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１５員
の単環または二環式複素環アリールとしては、ピロー
ル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、
ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラ
ン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェン、
チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
ジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサアゼ
ピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、
チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドー
ル、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラ
ン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダ
ゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチ
リジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベン
ゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾー
ル環等が挙げられる。
Ａｒ基によって表わされる複素環アリールとは、１〜２
個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫
黄原子を含む５〜１５員の単環または二環式複素環アリ
ールを表わす。例えば、１〜２個の窒素原子、１個の酸
素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１５員
の単環または二環式複素環アリールとしては、ピロー
ル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、
ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラ
ン、ピラン、オキセピン、オキサゼピン、チオフェン、
チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
ジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサアゼ
ピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、
チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドー
ル、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラ
ン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダ
ゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチ
リジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベン
ゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾー
ル環等が挙げられる。
【００３１】一般式（Ｉ）中、Ｇ基中のＲ6およびＲ7基
によって表わされる複素環およびＡｒの置換基の複素環
とは、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／ま
たは１個の硫黄原子を含む５〜１５員の単環または二環
式複素環を表わす。１〜２個の窒素原子、１個の酸素原
子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１５員の単
環または二環式複素環とは、前記した１〜２個の窒素原
子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含
む５〜１５員の単環複素環アリールを一部または全部飽
和したものが含まれる。
によって表わされる複素環およびＡｒの置換基の複素環
とは、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／ま
たは１個の硫黄原子を含む５〜１５員の単環または二環
式複素環を表わす。１〜２個の窒素原子、１個の酸素原
子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１５員の単
環または二環式複素環とは、前記した１〜２個の窒素原
子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含
む５〜１５員の単環複素環アリールを一部または全部飽
和したものが含まれる。
【００３２】例えば、１〜２個の窒素原子、１個の酸素
原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１５員の
単環または二環式複素環としては、ピロリン、ピロリジ
ン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラ
ゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリ
ミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テ
トラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラ
ン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジ
ヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロ
チアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサ
ゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキ
サゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチ
アゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチア
ゾール、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、チ
オモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロ
ベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソ
ベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロ
ベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒ
ドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオ
フェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾー
ル、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒ
ドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイ
ソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラ
ジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジ
ン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジ
ン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、
テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、
ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒ
ドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシ
ンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキ
サゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベ
ンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒド
ロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール
環等が挙げられる。
原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１５員の
単環または二環式複素環としては、ピロリン、ピロリジ
ン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラ
ゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリ
ミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テ
トラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラ
ン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジ
ヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロ
チアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサ
ゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキ
サゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチ
アゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチア
ゾール、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、チ
オモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロ
ベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソ
ベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロ
ベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒ
ドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオ
フェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾー
ル、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒ
ドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイ
ソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラ
ジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジ
ン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジ
ン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、
テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、
ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒ
ドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシ
ンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキ
サゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベ
ンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒド
ロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール
環等が挙げられる。
【００３３】本発明におけるＥ基は右側にベンゼン環、
左側にＪ基が結合しているものとする。例えば、Ｅ基が
−ＣＯ−ＮＲ3−の場合はＪ−ＣＯ−ＮＲ3−ベンゼン環
を表わすものとする。本発明における非毒性塩とはすべ
ての塩を包含する。例えば、一般的な塩、酸付加物塩、
水和物塩等が挙げられる。
左側にＪ基が結合しているものとする。例えば、Ｅ基が
−ＣＯ−ＮＲ3−の場合はＪ−ＣＯ−ＮＲ3−ベンゼン環
を表わすものとする。本発明における非毒性塩とはすべ
ての塩を包含する。例えば、一般的な塩、酸付加物塩、
水和物塩等が挙げられる。
【００３４】［塩］一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、毒
性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として
は、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、ア
ルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、
アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テト
ラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジル
アミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン等）の塩が挙げられる。
物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、毒
性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として
は、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、ア
ルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、
アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テト
ラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジル
アミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００３５】［酸付加塩］一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換され
る。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、ま
たは酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イ
セチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような
有機酸塩が挙げられる。また、一般式（Ｉ）で示される
本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和
物に変換することもできる。
明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換され
る。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、ま
たは酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イ
セチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような
有機酸塩が挙げられる。また、一般式（Ｉ）で示される
本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和
物に変換することもできる。
【００３６】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、好ましい化合物としては、一般式Ｉ（１）
ち、好ましい化合物としては、一般式Ｉ（１）
【化１１】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００３７】一般式Ｉ（２）
【化１２】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００３８】一般式Ｉ（３）
【化１３】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００３９】一般式Ｉ（４）
【化１４】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００４０】一般式Ｉ（５）
【化１５】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００４１】一般式Ｉ（６）
【化１６】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００４２】一般式Ｉ（７）
【化１７】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００４３】一般式Ｉ（８）
【化１８】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００４４】一般式Ｉ（９）
【化１９】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００４５】一般式Ｉ（１０）
【化２０】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００４６】一般式Ｉ（１１）
【化２１】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００４７】一般式Ｉ（１２）
【化２２】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００４８】一般式Ｉ（１３）
【化２３】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００４９】一般式Ｉ（１４）
【化２４】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００５０】一般式Ｉ（１５）
【化２５】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００５１】一般式Ｉ（１６）
【化２６】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００５２】一般式Ｉ（１７）
【化２７】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００５３】一般式Ｉ（１８）
【化２８】 （式中、ＡおよびＧは、それぞれ前記と同じ意味を表わ
す。）、
す。）、
【００５４】一般式Ｉ（１９）
【化２９】 （式中、Ｒ1およびＥは、それぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
わす。）、
【００５５】一般式Ｉ（２０）
【化３０】 （式中、Ｒ1およびＥは、それぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
わす。）、
【００５６】一般式Ｉ（２１）
【化３１】 （式中、Ｒ1およびＥは、それぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
わす。）、
【００５７】一般式Ｉ（２２）
【化３２】 （式中、Ｒ1およびＥは、それぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、
わす。）、
【００５８】一般式Ｉ（２３）
【化３３】 （式中、Ｒ1およびＥは、それぞれ前記と同じ意味を表
わす。）、で示されるヒドロキサム酸誘導体またはそれ
らの非毒性塩が挙げられる。
わす。）、で示されるヒドロキサム酸誘導体またはそれ
らの非毒性塩が挙げられる。
【００５９】一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい
具体例として、以下の表１〜表２３に記載した化合物、
それらの非毒性塩および実施例記載の化合物等が挙げら
れる。
具体例として、以下の表１〜表２３に記載した化合物、
それらの非毒性塩および実施例記載の化合物等が挙げら
れる。
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】
【表３】
【００６３】
【表４】
【００６４】
【表５】
【００６５】
【表６】
【００６６】
【表７】
【００６７】
【表８】
【００６８】
【表９】
【００６９】
【表１０】
【００７０】
【表１１】
【００７１】
【表１２】
【００７２】
【表１３】
【００７３】
【表１４】
【００７４】
【表１５】
【００７５】
【表１６】
【００７６】
【表１７】
【００７７】
【表１８】
【００７８】
【表１９】
【００７９】
【表２０】
【００８０】
【表２１】
【００８１】
【表２２】
【００８２】
【表２３】
【００８３】
【表２４】
【００８４】
【表２５】
【００８５】
【表２６】
【００８６】
【表２７】
【００８７】
【表２８】
【００８８】
【表２９】
【００８９】
【表３０】
【００９０】
【表３１】
【００９１】
【表３２】
【００９２】
【表３３】
【００９３】
【表３４】
【００９４】
【表３５】
【００９５】
【表３６】
【００９６】
【表３７】
【００９７】
【表３８】
【００９８】
【表３９】
【００９９】
【表４０】
【０１００】
【表４１】
【０１０１】
（Ａ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ
2が水素原子を表わさず、かつＡ−Ｊ−Ｅ−基、Ａ中の
Ａｒの置換基、およびＧ基中のＲ6およびＲ7が−ＣＯＯ
Ｈ基、アミノ基、水酸基およびそれらを含有する基を表
わさず、Ａ−Ｊ−Ｅ−基は−ＣＳ−ＯＨ基を表わさない
化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）：
2が水素原子を表わさず、かつＡ−Ｊ−Ｅ−基、Ａ中の
Ａｒの置換基、およびＧ基中のＲ6およびＲ7が−ＣＯＯ
Ｈ基、アミノ基、水酸基およびそれらを含有する基を表
わさず、Ａ−Ｊ−Ｅ−基は−ＣＳ−ＯＨ基を表わさない
化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）：
【０１０２】
【化３４】
【０１０３】（式中、Ｇ1、Ｅ1、Ｊ1およびＡ1はＧ、
Ｅ、Ｊ、Ａと同じ意味を表わす。ただし、Ａ1−Ｊ1−Ｅ
1−、Ａ1中のＡｒの置換基、およびＧ1基中のＲ6および
Ｒ7は−ＣＯＯＨ基、アミノ基、水酸基およびそれらを
含有する基を表わさず、Ａ1−Ｊ1−Ｅ1−は−ＣＳ−Ｏ
Ｈ基をも表わさないものとし、Ｒ2-AはＣ１〜８アルキ
ル基、フェニル基、またはフェニル基で置換されたＣ１
〜４アルキル基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される本発明化合物は、一般式（II）：
Ｅ、Ｊ、Ａと同じ意味を表わす。ただし、Ａ1−Ｊ1−Ｅ
1−、Ａ1中のＡｒの置換基、およびＧ1基中のＲ6および
Ｒ7は−ＣＯＯＨ基、アミノ基、水酸基およびそれらを
含有する基を表わさず、Ａ1−Ｊ1−Ｅ1−は−ＣＳ−Ｏ
Ｈ基をも表わさないものとし、Ｒ2-AはＣ１〜８アルキ
ル基、フェニル基、またはフェニル基で置換されたＣ１
〜４アルキル基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される本発明化合物は、一般式（II）：
【０１０４】
【化３５】
【０１０５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式（III）
表わす。）で示される化合物と一般式（III）
【化３６】Ｈ2Ｎ−ＯＲ2-A （III） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。
【０１０６】アミド化反応は公知であり、例えば（１）
酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる
方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる
方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【０１０７】これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸
ハライド（オキザリルクロライド、チオニルクロライド
等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハラ
イドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、
アミンと有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃
で反応させることにより行なわれる。 （２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン
酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、
三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハラ
イド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシ
ルクロライド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチ
ル等）と、−２０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸
無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、相当するア
ミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。 （３）縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ
−１−メチルピリジニウムヨウ素等）を用いる方法は、
例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホル
ム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエ
ーテル等）中、または無溶媒で三級アミン（ピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノ
ピリジン等）を用いるかまたは用いないで、縮合剤を用
いて、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。 これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも
不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で
行なうことが望ましい。
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸
ハライド（オキザリルクロライド、チオニルクロライド
等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハラ
イドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、
アミンと有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃
で反応させることにより行なわれる。 （２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン
酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、
三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハラ
イド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシ
ルクロライド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチ
ル等）と、−２０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸
無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、相当するア
ミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。 （３）縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ
−１−メチルピリジニウムヨウ素等）を用いる方法は、
例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホル
ム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエ
ーテル等）中、または無溶媒で三級アミン（ピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノ
ピリジン等）を用いるかまたは用いないで、縮合剤を用
いて、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。 これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも
不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で
行なうことが望ましい。
【０１０８】（Ｂ）一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、Ｒ2が水素原子を表わすか、あるいはＡ−Ｊ
−Ｅ−基、Ａ中のＡｒの置換基、またはＧ基中のＲ6ま
たはＲ7のうち少なくとも１つの基が−ＣＯＯＨ基、ア
ミノ基、水酸基またはそれらを含有する基を表わすか、
Ａ−Ｊ−Ｅ−基が、−ＣＳ−ＯＨ基を表わす化合物、す
なわち一般式（Ｉ−Ｂ）：
物のうち、Ｒ2が水素原子を表わすか、あるいはＡ−Ｊ
−Ｅ−基、Ａ中のＡｒの置換基、またはＧ基中のＲ6ま
たはＲ7のうち少なくとも１つの基が−ＣＯＯＨ基、ア
ミノ基、水酸基またはそれらを含有する基を表わすか、
Ａ−Ｊ−Ｅ−基が、−ＣＳ−ＯＨ基を表わす化合物、す
なわち一般式（Ｉ−Ｂ）：
【０１０９】
【化３７】
【０１１０】（式中、Ｇ2、Ｅ2、Ｊ2およびＡ2はＧ、
Ｅ、Ｊ、Ａと同じ意味を表わす。ただし、Ａ2−Ｊ2−Ｅ
2−基、Ａ2中のＡｒの置換基、またはＧ2基中のＲ6また
はＲ7のうち少なくとも１つの基が−ＣＯＯＨ基、アミ
ノ基、水酸基またはそれらを含有する基を表わすか、Ａ
2−Ｊ2−Ｅ2−基が、−ＣＳ−ＯＨ基を表わすか、ある
いはＲ2が水素原子を表わし、他の記号は前記と同じ意
味を表わす。）で示される本発明化合物は、前記の方法
で製造した一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物をアルカ
リまたは酸条件下における脱保護または加水素分解する
ことにより製造することができる。
Ｅ、Ｊ、Ａと同じ意味を表わす。ただし、Ａ2−Ｊ2−Ｅ
2−基、Ａ2中のＡｒの置換基、またはＧ2基中のＲ6また
はＲ7のうち少なくとも１つの基が−ＣＯＯＨ基、アミ
ノ基、水酸基またはそれらを含有する基を表わすか、Ａ
2−Ｊ2−Ｅ2−基が、−ＣＳ−ＯＨ基を表わすか、ある
いはＲ2が水素原子を表わし、他の記号は前記と同じ意
味を表わす。）で示される本発明化合物は、前記の方法
で製造した一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物をアルカ
リまたは酸条件下における脱保護または加水素分解する
ことにより製造することができる。
【０１１１】アルカリ条件下での脱保護は公知であり、
例えば有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属の水酸
化物（水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこ
れらの混合物を用いて０〜４０℃で行なわれる。
例えば有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属の水酸
化物（水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこ
れらの混合物を用いて０〜４０℃で行なわれる。
【０１１２】酸条件下での脱保護は公知であり、例えば
溶媒（塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、
水またはそれらの混合溶媒等）中、有機酸（トリフルオ
ロ酢酸等）、または無機酸（塩化水素、臭化水素等）を
用いて、０〜１２０℃で行なわれる。
溶媒（塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸、
水またはそれらの混合溶媒等）中、有機酸（トリフルオ
ロ酢酸等）、または無機酸（塩化水素、臭化水素等）を
用いて、０〜１２０℃で行なわれる。
【０１１３】加水素水分解は公知であり、例えば溶媒
（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
メトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系
（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼ
ン、トルエン等）、アミド系（ジメチルホルムアミド
等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混
合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム
黒、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル
等）の存在下、無機酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ
酸、テトラフルオロホウ酸等）または有機酸（酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、
ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の
水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２０
０℃の温度で行なわれる。
（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
メトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系
（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼ
ン、トルエン等）、アミド系（ジメチルホルムアミド
等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混
合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム
黒、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル
等）の存在下、無機酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ
酸、テトラフルオロホウ酸等）または有機酸（酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、
ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の
水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２０
０℃の温度で行なわれる。
【０１１４】当業者には容易に理解できることである
が、カルボキシル基、水酸基の保護基としてはｔ−ブチ
ル基、ベンジル基等が挙げられるが、それ以外にも容易
にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな
い。例えば T. W. Greene, Protective Groups in Orga
nic Synthesis, Wiley, New York, 1991 に記載された
ものが用いられる。アミノ基の保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙
げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離でき
る基であれば特に限定されない。ヒドロキサム酸の保護
基としてはｔ−ブチル基およびベンジル基が挙げられる
が、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であ
れば特に限定されない。例えば−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＣＨ
3等が用いられる。またこれらの保護基を使い分けるこ
とにより、目的とする本発明化合物が容易に製造され
る。
が、カルボキシル基、水酸基の保護基としてはｔ−ブチ
ル基、ベンジル基等が挙げられるが、それ以外にも容易
にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな
い。例えば T. W. Greene, Protective Groups in Orga
nic Synthesis, Wiley, New York, 1991 に記載された
ものが用いられる。アミノ基の保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙
げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離でき
る基であれば特に限定されない。ヒドロキサム酸の保護
基としてはｔ−ブチル基およびベンジル基が挙げられる
が、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であ
れば特に限定されない。例えば−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＣＨ
3等が用いられる。またこれらの保護基を使い分けるこ
とにより、目的とする本発明化合物が容易に製造され
る。
【０１１５】また前記した一般式（ＩＩ）で示される化
合物と、１，１′−カルボニルジイミダゾ−ルおよびヒ
ドロキシルアミンとを反応させ、必要であれば引き続い
て脱保護反応（アルカリまたは酸条件下における脱保
護、または加水素分解）に付すことにより製造すること
もできる。この反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、アミ
ン（トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下または非
存在下、０〜４０℃で行なわれる。一般式（ＩＩ）で示
される化合物は、公知の方法、次に示される反応工程式
１〜７によって示される方法または実施例に記載した方
法により製造することができる。
合物と、１，１′−カルボニルジイミダゾ−ルおよびヒ
ドロキシルアミンとを反応させ、必要であれば引き続い
て脱保護反応（アルカリまたは酸条件下における脱保
護、または加水素分解）に付すことにより製造すること
もできる。この反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、アミ
ン（トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下または非
存在下、０〜４０℃で行なわれる。一般式（ＩＩ）で示
される化合物は、公知の方法、次に示される反応工程式
１〜７によって示される方法または実施例に記載した方
法により製造することができる。
【０１１６】
【化３８】
【０１１７】
【化３９】
【０１１８】
【化４０】
【０１１９】
【化４１】
【０１２０】
【化４２】
【０１２１】
【化４３】
【０１２２】
【化４４】
【０１２３】前記反応工程式中、ＲP基はカルボキシル
基の保護基（例えば、ベンジル基、ｔ−ブチル基等）を
表わし、ｎは０または１を表わし、他の記号は前記と同
じ意味を表わす。
基の保護基（例えば、ベンジル基、ｔ−ブチル基等）を
表わし、ｎは０または１を表わし、他の記号は前記と同
じ意味を表わす。
【０１２４】前記反応工程式中の各反応はそれぞれ公知
の方法により行なわれる。前記工程式において、出発物
質として用いた一般式（IV）、一般式（Ｖ）、一般式
（VI）、一般式（VII）および一般式（VIII）で示され
る化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方
法により容易に製造することができる。
の方法により行なわれる。前記工程式において、出発物
質として用いた一般式（IV）、一般式（Ｖ）、一般式
（VI）、一般式（VII）および一般式（VIII）で示され
る化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方
法により容易に製造することができる。
【０１２５】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。本発明におけるその他の出発物質および
各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法に
より製造することができる。
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。本発明におけるその他の出発物質および
各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法に
より製造することができる。
【０１２６】
【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がゼ
ラチナーゼＡ阻害活性を有することは、以下の実験によ
って証明された。
ラチナーゼＡ阻害活性を有することは、以下の実験によ
って証明された。
【０１２７】［実験方法］ヒト正常皮膚線維芽細胞（Ｈ
ＮＤＦ）より精製されたプロゼラチナーゼＡ（７μｌ）
のアッセイバッファー溶液（９０μｌ）に１０ｍＭのｐ
−アミノフェニル水銀アセテート（ＡＰＭＡ）（１０μ
ｌ）を加えて、３７℃で１時間プレインキュベーション
し、酵素を活性化した。
ＮＤＦ）より精製されたプロゼラチナーゼＡ（７μｌ）
のアッセイバッファー溶液（９０μｌ）に１０ｍＭのｐ
−アミノフェニル水銀アセテート（ＡＰＭＡ）（１０μ
ｌ）を加えて、３７℃で１時間プレインキュベーション
し、酵素を活性化した。
【０１２８】（１）このように調製した活性化酵素（７
μｌ／tube，９８μｌ）、種々の濃度の被験化合物（実
施例２および２（３）の化合物）の溶液あるいは被験化
合物を添加しない溶液（２μｌ）、0.05％フルオレイン
イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−ゼラチン（１００μ
ｌ）を加えて、３７℃で２時間インキュベーションし
た。0.1Ｍトリス−塩酸（ｐＨ9.5；94.7％エタノールを
含有）（７５０μｌ）を加えて酵素反応を止めた後、撹
拌し、０℃で３０分間静置し、非分解基質を分離した。
反応混合物を９００×ｇで３０分間遠心した。ゼラチナ
ーゼ活性を上清での蛍光強度（Ｅｘ＝４９５ｎｍとＥｍ
＝５２０ｎｍ）を測定することにより算出した。実施例
２および２（３）の化合物についての結果を表２４に示
す。
μｌ／tube，９８μｌ）、種々の濃度の被験化合物（実
施例２および２（３）の化合物）の溶液あるいは被験化
合物を添加しない溶液（２μｌ）、0.05％フルオレイン
イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）−ゼラチン（１００μ
ｌ）を加えて、３７℃で２時間インキュベーションし
た。0.1Ｍトリス−塩酸（ｐＨ9.5；94.7％エタノールを
含有）（７５０μｌ）を加えて酵素反応を止めた後、撹
拌し、０℃で３０分間静置し、非分解基質を分離した。
反応混合物を９００×ｇで３０分間遠心した。ゼラチナ
ーゼ活性を上清での蛍光強度（Ｅｘ＝４９５ｎｍとＥｍ
＝５２０ｎｍ）を測定することにより算出した。実施例
２および２（３）の化合物についての結果を表２４に示
す。
【０１２９】（２）合成基質（MOCAc-Pro-Leu-Gly-A2pr
(Dnp)-Ala-Arg-NH2)（８９０μｌ；最終濃度13.5μＭ）
および種々の濃度の被験化合物（実施例２（４）および
３（２）の化合物）の溶液あるいは被験化合物を添加し
ない溶液（１０μｌ）を３７℃で５分間プレインキュベ
ーションした。そこに、上記で調製した活性化酵素（７
μｌ／tube，１００μｌ）を加えて、３７℃で２０分間
インキュベーションし、その後、0.1Ｍ酢酸ナトリウム
バッファー（２ｍｌ；ｐＨ4.0）を加えて酵素反応を止
めた。ゼラチナーゼ活性を反応溶液の蛍光強度（Ｅｘ＝
３２８ｎｍとＥｍ＝３９３ｎｍ）を測定することにより
算出した。実施例２（４）および３（２）の化合物につ
いての結果を表２４に示す。
(Dnp)-Ala-Arg-NH2)（８９０μｌ；最終濃度13.5μＭ）
および種々の濃度の被験化合物（実施例２（４）および
３（２）の化合物）の溶液あるいは被験化合物を添加し
ない溶液（１０μｌ）を３７℃で５分間プレインキュベ
ーションした。そこに、上記で調製した活性化酵素（７
μｌ／tube，１００μｌ）を加えて、３７℃で２０分間
インキュベーションし、その後、0.1Ｍ酢酸ナトリウム
バッファー（２ｍｌ；ｐＨ4.0）を加えて酵素反応を止
めた。ゼラチナーゼ活性を反応溶液の蛍光強度（Ｅｘ＝
３２８ｎｍとＥｍ＝３９３ｎｍ）を測定することにより
算出した。実施例２（４）および３（２）の化合物につ
いての結果を表２４に示す。
【０１３０】
【表４２】 表２４；ゼラチナーゼＡ阻害活性 実施例番号 ＩＣ50（μＭ） ２ 0.0017 ２（３） 0.0010 ２（４） 0.00061 ３（２） 0.00023
【０１３１】
【毒性】一方、本発明化合物の毒性は非常に低いもので
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。
あり、医薬として使用するために十分安全であると判断
できる。
【０１３２】
【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、ゼラチナーゼを阻害することで、リュウマチ、骨関
節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動
脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸
潤や増殖の疾患、自己免疫疾患（クローン病、シュグレ
ン病等）、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾
患、血管新生等の予防および／または治療に有用であ
る。
て、ゼラチナーゼを阻害することで、リュウマチ、骨関
節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動
脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸
潤や増殖の疾患、自己免疫疾患（クローン病、シュグレ
ン病等）、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾
患、血管新生等の予防および／または治療に有用であ
る。
【０１３３】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で
用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または
非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００
０ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００
ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましく
は、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４
時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記し
たように、投与量は、種々の条件によって変動するの
で、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。本発明化合物を投与
する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物
およびその他の組成物および非経口投与のための注射
剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
の非毒性の酸付加塩、またはその水和物を上記の目的で
用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または
非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、
通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００
０ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００
ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましく
は、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４
時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記し
たように、投与量は、種々の条件によって変動するの
で、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。本発明化合物を投与
する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物
およびその他の組成物および非経口投与のための注射
剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
【０１３４】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、
不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウ
ムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グル
タミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含
有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、ま
た２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンの
ような吸収されうる物質のカプセルも包含される。経口
投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁
剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。この
ような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例え
ば精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法
により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は
不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安
定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等
張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、
例えば米国特許第 2,868,691 号および同第3,095,355
号に詳しく記載されている。
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、
不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウ
ムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グル
タミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含
有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、ま
た２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンの
ような吸収されうる物質のカプセルも包含される。経口
投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁
剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。この
ような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例え
ば精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法
により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は
不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安
定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等
張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、
例えば米国特許第 2,868,691 号および同第3,095,355
号に詳しく記載されている。
【０１３５】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺
菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使
用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶
媒に溶解して使用することもできる。非経口投与のため
のその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活
性物を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗
布剤、直腸内投与のための坐質剤および膣内投与のため
のペッサリー等が含まれる。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺
菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使
用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶
媒に溶解して使用することもできる。非経口投与のため
のその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活
性物を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗
布剤、直腸内投与のための坐質剤および膣内投与のため
のペッサリー等が含まれる。
【０１３６】
【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの
箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した
溶媒を示している。
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの
箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した
溶媒を示している。
【０１３７】参考例１ Ｎ−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］グリシン・
ｔ−ブチルエステル
ｔ−ブチルエステル
【化４５】
【０１３８】グリシン・ｔ−ブチルエステル・塩酸塩
（３５ｇ）のピリジン（２００ｍｌ）溶液に０℃で４−
ニトロベンゼンスルホニルクロライド（46.3ｇ）を加え
た。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、残渣を水、つづいてヘキサン：酢酸エチル＝９：１
の混合液で洗浄し、乾燥し、次の物性値を有する標題化
合物（61.4ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
（３５ｇ）のピリジン（２００ｍｌ）溶液に０℃で４−
ニトロベンゼンスルホニルクロライド（46.3ｇ）を加え
た。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、残渣を水、つづいてヘキサン：酢酸エチル＝９：１
の混合液で洗浄し、乾燥し、次の物性値を有する標題化
合物（61.4ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１３９】参考例２ Ｎ−［（４−アミノフェニル）スルホニル］グリシン・
ｔ−ブチルエステル
ｔ−ブチルエステル
【化４６】
【０１４０】参考例１で製造した化合物（57.1ｇ）のエ
タノール（２００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２００
ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（2.2ｇ）を加
えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌し
た。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、
ろ液を濃縮した。得られた結晶をヘキサン：酢酸エチル
＝４：１の混合液で洗浄し、乾燥し、次の物性値を有す
る標題化合物（５０ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
タノール（２００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２００
ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（2.2ｇ）を加
えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌し
た。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、
ろ液を濃縮した。得られた結晶をヘキサン：酢酸エチル
＝４：１の混合液で洗浄し、乾燥し、次の物性値を有す
る標題化合物（５０ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０１４１】参考例３ Ｎ−［［４−（ｐ−トルオイルアミノ）フェニル］スル
ホニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
ホニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
【化４７】
【０１４２】参考例２で製造した化合物（1.2ｇ）のピ
リジン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下でｐ−トルオイルク
ロライド（0.5ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３
０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた
残渣をエーテルで洗浄し、乾燥し、次の物性値を有する
標題化合物（1.52ｇ）を得た。
リジン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下でｐ−トルオイルク
ロライド（0.5ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３
０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた
残渣をエーテルで洗浄し、乾燥し、次の物性値を有する
標題化合物（1.52ｇ）を得た。
【０１４３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.08-8.00(1H,br.s), 7.86(2H,d,
J=9.2Hz), 7.82(2H,d,J=9.2Hz), 7.78(2H,d,J=8.2Hz),
7.31(2H,d,J=8.2Hz), 5.04(1H,t,J=5.4Hz), 3.67(2H,d,
J=5.4Hz), 2.44(3H,s), 1.37(9H,s)。
ル＝１：１）、 ＮＭＲ（CDCl3）：δ 8.08-8.00(1H,br.s), 7.86(2H,d,
J=9.2Hz), 7.82(2H,d,J=9.2Hz), 7.78(2H,d,J=8.2Hz),
7.31(2H,d,J=8.2Hz), 5.04(1H,t,J=5.4Hz), 3.67(2H,d,
J=5.4Hz), 2.44(3H,s), 1.37(9H,s)。
【０１４４】参考例３（１）〜３（７） 相当する化合物を用いて参考例３と同様の操作により、
次の物性値を有する本発明化合物を得た。
次の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０１４５】参考例３（１） Ｎ−［［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニ
ル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
ル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
【化４８】
【０１４６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70（酢酸エチル）、 ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.02(1H,s), 7.9-7.8(6H,m), 7.6-
7.3(3H,m), 5.02(1H,t,J=5.4Hz), 3.68(2H,d,J=5.4Hz),
1.37(9H,s)。
7.3(3H,m), 5.02(1H,t,J=5.4Hz), 3.68(2H,d,J=5.4Hz),
1.37(9H,s)。
【０１４７】参考例３（２） Ｎ−［［４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）フェニ
ル］スルホニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
ル］スルホニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
【化４９】
【０１４８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）、 ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.94-7.90(1H,br.s), 7.86(2H,d,J=
9.2Hz), 7.85(2H,d,J=8.8Hz), 7.79(2H,d,J=9.2Hz), 6.
99(2H,d,J=8.8Hz), 5.00(1H,t,J=5.4Hz), 3.89(3H,s),
3.67(2H,d,J=5.4Hz), 1.37(9H,s)。
ル＝１：１）、 ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.94-7.90(1H,br.s), 7.86(2H,d,J=
9.2Hz), 7.85(2H,d,J=8.8Hz), 7.79(2H,d,J=9.2Hz), 6.
99(2H,d,J=8.8Hz), 5.00(1H,t,J=5.4Hz), 3.89(3H,s),
3.67(2H,d,J=5.4Hz), 1.37(9H,s)。
【０１４９】参考例３（３） Ｎ−［［４−（４−ペンチルベンゾイルアミノ）フェニ
ル］スルホニル］−Ｄ−フェニルアラニン・ｔ−ブチル
エステル
ル］スルホニル］−Ｄ−フェニルアラニン・ｔ−ブチル
エステル
【化５０】
【０１５０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：２）、 ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.95(1H,s), 7.84-7.68(6H,m), 7.3
5-7.08(7H,m), 5.10(1H,d,J=10.0Hz), 4.14-4.00(1H,
m), 3.02(2H,d,J=6.0Hz), 2.67(2H,t,J=7.8Hz),1.72-1.
56(2H,m), 1.48-1.25(4H,m), 1.21(9H,s), 0.89(3H,t,J
=5.0Hz)。
ル＝３：２）、 ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.95(1H,s), 7.84-7.68(6H,m), 7.3
5-7.08(7H,m), 5.10(1H,d,J=10.0Hz), 4.14-4.00(1H,
m), 3.02(2H,d,J=6.0Hz), 2.67(2H,t,J=7.8Hz),1.72-1.
56(2H,m), 1.48-1.25(4H,m), 1.21(9H,s), 0.89(3H,t,J
=5.0Hz)。
【０１５１】参考例３（４） Ｎ−［［４−（ｐ−トルオイルアミノ）フェニル］スル
ホニル］−Ｄ−トリプトファン・ベンジルエステル
ホニル］−Ｄ−トリプトファン・ベンジルエステル
【化５１】
【０１５２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）、 ＮＭＲ(CDCl3+CD3OD)：δ 7.81(2H,d,J=8Hz), 7.56(4H,
s), 7.43(1H,d,J=7Hz), 7.35-7.25(6H,m), 7.15-7.00(4
H,m), 6.81(1H,s), 4.92(2H,s), 4.25(1H,m),3.18(2H,
m), 2.45(3H,s)。
ル＝１：１）、 ＮＭＲ(CDCl3+CD3OD)：δ 7.81(2H,d,J=8Hz), 7.56(4H,
s), 7.43(1H,d,J=7Hz), 7.35-7.25(6H,m), 7.15-7.00(4
H,m), 6.81(1H,s), 4.92(2H,s), 4.25(1H,m),3.18(2H,
m), 2.45(3H,s)。
【０１５３】参考例３（５） Ｎ−［［３−（ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニ
ル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
ル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
【化５２】
【０１５４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）、 ＮＭＲ(CDCl3):δ 8.26-8.16(2H,m), 8.00(1H,t,J=1.8H
z), 7.94-7.87(2H,m),7.66-7.46(5H,m), 5.24(1H,t,J=
5.4Hz), 3.70(2H,d,J=5.4Hz), 1.35(9H,s)。 参考例３（６） Ｎ−［［２−（ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニ
ル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
ル＝１：１）、 ＮＭＲ(CDCl3):δ 8.26-8.16(2H,m), 8.00(1H,t,J=1.8H
z), 7.94-7.87(2H,m),7.66-7.46(5H,m), 5.24(1H,t,J=
5.4Hz), 3.70(2H,d,J=5.4Hz), 1.35(9H,s)。 参考例３（６） Ｎ−［［２−（ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニ
ル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
【化５３】
【０１５５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：２）、 ＮＭＲ(CDCl3):δ 10.27(1H,s), 8.73(1H,d,J=8.4Hz),
8.05-7.94(2H,m), 7.90(1H,dd,J=1.8Hz,8.0Hz), 7.70-
7.45(4H,m), 7.30-7.18(1H,m), 5.20(1H,t,J=5.2Hz),
3.61(2H,d,J=5.4Hz), 1.33(9H,s)。
ル＝３：２）、 ＮＭＲ(CDCl3):δ 10.27(1H,s), 8.73(1H,d,J=8.4Hz),
8.05-7.94(2H,m), 7.90(1H,dd,J=1.8Hz,8.0Hz), 7.70-
7.45(4H,m), 7.30-7.18(1H,m), 5.20(1H,t,J=5.2Hz),
3.61(2H,d,J=5.4Hz), 1.33(9H,s)。
【０１５６】参考例３（７） Ｎ−［［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）フェニ
ル］スルホニル］−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル
ル］スルホニル］−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル
【化５４】
【０１５７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.51(1H,s), 8.12-8.05(2H,m),
7.94-7.88(3H,m), 7.74(2H,d,J=8.8Hz), 7.24(1H,t,J=
3.8Hz), 3.72(1H,quint,J=7.4Hz), 1.27(9H,s),1.14(3
H,d,J=7.4Hz)。
ル＝２：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.51(1H,s), 8.12-8.05(2H,m),
7.94-7.88(3H,m), 7.74(2H,d,J=8.8Hz), 7.24(1H,t,J=
3.8Hz), 3.72(1H,quint,J=7.4Hz), 1.27(9H,s),1.14(3
H,d,J=7.4Hz)。
【０１５８】参考例４ Ｎ−［［４−（ｐ−トルオイルアミノ）フェニル］スル
ホニル］グリシン
ホニル］グリシン
【化５５】
【０１５９】参考例３で製造した化合物（1.45ｇ）のト
リフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）溶液を室温
で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテ
ルで洗浄し、乾燥し、次の物性値を有する本発明化合物
（1.16ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホロム：メタノール：酢酸
＝１６：３：１）、 ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 10.46(1H,s), 8.02-7.84(1H), 7.
97(2H,d,J=9.0Hz), 7.88(2H,d,J=8.0Hz), 7.75(2H,d,J=
9.0Hz), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 3.55(2H,d,J=6.2Hz), 2.
40(3H,s)。
リフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と水（１ｍｌ）溶液を室温
で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテ
ルで洗浄し、乾燥し、次の物性値を有する本発明化合物
（1.16ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホロム：メタノール：酢酸
＝１６：３：１）、 ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 10.46(1H,s), 8.02-7.84(1H), 7.
97(2H,d,J=9.0Hz), 7.88(2H,d,J=8.0Hz), 7.75(2H,d,J=
9.0Hz), 7.34(2H,d,J=8.0Hz), 3.55(2H,d,J=6.2Hz), 2.
40(3H,s)。
【０１６０】参考例４（１）〜４（７） 参考例３で製造した化合物の代わりに参考例３（１）〜
３（７）で製造した化合物を用いて参考例４と同様の操
作またはそれと同じ目的の操作（例えば、加水素分解）
により、次の物性値を有する本発明化合物を得た。
３（７）で製造した化合物を用いて参考例４と同様の操
作またはそれと同じ目的の操作（例えば、加水素分解）
により、次の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０１６１】参考例４（１） Ｎ−［［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニ
ル］グリシン
ル］グリシン
【化５６】
【０１６２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（クロロホロム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）、 ＮＭＲ(CD3OD)：δ 8.0-7.8(6H,m), 7.6-7.5(3H,m), 3.
70(2H,s)。
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）、 ＮＭＲ(CD3OD)：δ 8.0-7.8(6H,m), 7.6-7.5(3H,m), 3.
70(2H,s)。
【０１６３】参考例４（２） Ｎ−［［４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）フェニ
ル］スルホニル］グリシン
ル］スルホニル］グリシン
【化５７】
【０１６４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホロム：メタ
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 10.39(1H,s), 7.97(2H,d,J=8.8H
z), 7.95(2H,d,J=9.0Hz), 7.89(1H,t,J=6.2Hz), 7.75(2
H,d,J=9.0Hz), 7.70(2H,d,J=8.8Hz), 3.84(3H,s), 3.55
(2H,d,J=6.2Hz)。
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 10.39(1H,s), 7.97(2H,d,J=8.8H
z), 7.95(2H,d,J=9.0Hz), 7.89(1H,t,J=6.2Hz), 7.75(2
H,d,J=9.0Hz), 7.70(2H,d,J=8.8Hz), 3.84(3H,s), 3.55
(2H,d,J=6.2Hz)。
【０１６５】参考例４（３） Ｎ−［［４−（４−ペンチルベンゾイルアミノ）フェニ
ル］スルホニル］−Ｄ−フェニルアラニン
ル］スルホニル］−Ｄ−フェニルアラニン
【化５８】
【０１６６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９５：４：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 13.00-12.20(1H,br.s), 10.40(1
H,s), 8.11(1H,d,J=9.0Hz), 7.88(2H,d,J=8.6Hz), 7.84
(2H,d,J=8.4Hz), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.34(2H,d,J=8.
4Hz), 7.28-7.08(5H,m), 3.92-3.78(1H,m), 2.93(1H,d
d,J=5.8,13.4Hz),2.71(1H,dd,J=8.8,13.4Hz), 2.66(2H,
t,J=8.2Hz), 1.70-1.50(2H,m), 1.44-1.18(4H,m), 0.87
(3H,t,J=6.8Hz)。
ノール：酢酸＝９５：４：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 13.00-12.20(1H,br.s), 10.40(1
H,s), 8.11(1H,d,J=9.0Hz), 7.88(2H,d,J=8.6Hz), 7.84
(2H,d,J=8.4Hz), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.34(2H,d,J=8.
4Hz), 7.28-7.08(5H,m), 3.92-3.78(1H,m), 2.93(1H,d
d,J=5.8,13.4Hz),2.71(1H,dd,J=8.8,13.4Hz), 2.66(2H,
t,J=8.2Hz), 1.70-1.50(2H,m), 1.44-1.18(4H,m), 0.87
(3H,t,J=6.8Hz)。
【０１６７】参考例４（４） Ｎ−［［４−（ｐ−トルオイルアミノ）フェニル］スル
ホニル］−Ｄ−トリプトファン
ホニル］−Ｄ−トリプトファン
【化５９】
【０１６８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.57(1H,br.s), 10.8(1H,s), 1
0.42(1H,s), 8.13(1H,d,J=8.8Hz), 7.9-7.8(4H,m), 7.5
9(2H,d,J=8.8Hz), 7.4-7.25(4H,m), 7.1-6.9(3H,m), 3.
95-3.85(1H,m), 3.04(1H,dd,J=6.18Hz), 2.84(1H,dd,J=
7.4,18Hz), 2.39(3H,s)。
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.57(1H,br.s), 10.8(1H,s), 1
0.42(1H,s), 8.13(1H,d,J=8.8Hz), 7.9-7.8(4H,m), 7.5
9(2H,d,J=8.8Hz), 7.4-7.25(4H,m), 7.1-6.9(3H,m), 3.
95-3.85(1H,m), 3.04(1H,dd,J=6.18Hz), 2.84(1H,dd,J=
7.4,18Hz), 2.39(3H,s)。
【０１６９】参考例４（５） Ｎ−［［３−（ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニ
ル］グリシン
ル］グリシン
【化６０】
【０１７０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.54(1H,s), 8.33(1H,s), 8.14-
7.90(4H,m), 7.68-7.44(5H,m), 3.60(2H,d,J=6.0Hz)。
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.54(1H,s), 8.33(1H,s), 8.14-
7.90(4H,m), 7.68-7.44(5H,m), 3.60(2H,d,J=6.0Hz)。
【０１７１】参考例４（６） Ｎ−［［２−（ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニ
ル］グリシン
ル］グリシン
【化６１】
【０１７２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 13.00-12.60(1H,br.s), 10.26(1H,
s), 8.67-8.56(1H), 8.52-8.44(1H,m), 8.02-7.92(2H,
m), 7.87(1H,dd,J=1.4,7.8Hz), 7.74-7.54(4H,m), 7.38
-7.27(1H,m), 3.65(2H,d,J=4.6Hz)。
ノール：酢酸＝９０：１０：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 13.00-12.60(1H,br.s), 10.26(1H,
s), 8.67-8.56(1H), 8.52-8.44(1H,m), 8.02-7.92(2H,
m), 7.87(1H,dd,J=1.4,7.8Hz), 7.74-7.54(4H,m), 7.38
-7.27(1H,m), 3.65(2H,d,J=4.6Hz)。
【０１７３】参考例４（７） Ｎ−［［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）フェニ
ル］スルホニル］−Ｄ−アラニン
ル］スルホニル］−Ｄ−アラニン
【化６２】
【０１７４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタ
ノール：水＝４：１：０．１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 12.60(1H,br.s), 10.49(1H,s), 8.
05-7.98(2H,m), 7.91-7.85(3H,m), 7.73(2H,d,J=8.8H
z), 7.21(1H,t,J=3.8Hz), 3.77-3.68(1H,m), 1.13(3H,
d,J=7.2Hz)。
ノール：水＝４：１：０．１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 12.60(1H,br.s), 10.49(1H,s), 8.
05-7.98(2H,m), 7.91-7.85(3H,m), 7.73(2H,d,J=8.8H
z), 7.21(1H,t,J=3.8Hz), 3.77-3.68(1H,m), 1.13(3H,
d,J=7.2Hz)。
【０１７５】実施例１ Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ｐ−トル
イルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
イルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
【化６３】
【０１７６】参考例４で製造した化合物（３４８ｍｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にＮ−
ベンジルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１９２ｍｇ）と
１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
カルボジイミド（２３０ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１９９ｍｇ）とトリエチルアミン（0.34
ｍｌ）を順次加えて、室温で１晩撹拌した。反応混合物
を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、乾燥
し、次の物性値を有する本発明化合物（４１７ｍｇ）を
得た。
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にＮ−
ベンジルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１９２ｍｇ）と
１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］
カルボジイミド（２３０ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１９９ｍｇ）とトリエチルアミン（0.34
ｍｌ）を順次加えて、室温で１晩撹拌した。反応混合物
を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、乾燥
し、次の物性値を有する本発明化合物（４１７ｍｇ）を
得た。
【０１７７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホロム：メタ
ノール：酢酸＝９：１：0.5）、 ＮＭＲ(d6-DMSO＋CCl4)：δ 11.17(1H,s), 10.48(1H,
s), 7.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.87(2H,d,J=7.8Hz), 7.76(2
H,d,J=8.8Hz), 8.1-7.7(1H,brs), 7.50-7.25(7H,m), 4.
66(2H,s), 2.40(2H,s)。
ノール：酢酸＝９：１：0.5）、 ＮＭＲ(d6-DMSO＋CCl4)：δ 11.17(1H,s), 10.48(1H,
s), 7.98(2H,d,J=8.8Hz), 7.87(2H,d,J=7.8Hz), 7.76(2
H,d,J=8.8Hz), 8.1-7.7(1H,brs), 7.50-7.25(7H,m), 4.
66(2H,s), 2.40(2H,s)。
【０１７８】実施例１（１）〜１（４） 参考例４で製造した化合物の代わりに参考例４（１）〜
４（４）で製造した化合物を用いて実施例１と同様の操
作により、次の物性値を有する本発明化合物を得た。
４（４）で製造した化合物を用いて実施例１と同様の操
作により、次の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０１７９】実施例１（１） Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ベンゾイ
ルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
ルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
【化６４】
【０１８０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホロム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）、 ＮＭＲ(CDCl3＋CD3OD)：δ 7.95-7.8(6H,m), 7.6-7.45
(3H,m), 7.37(5H,s), 4.79(2H,s), 3.50(2H,s)。
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）、 ＮＭＲ(CDCl3＋CD3OD)：δ 7.95-7.8(6H,m), 7.6-7.45
(3H,m), 7.37(5H,s), 4.79(2H,s), 3.50(2H,s)。
【０１８１】実施例１（２） Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（４−メト
キシベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシ
ル］アミド
キシベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシ
ル］アミド
【化６５】
【０１８２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホロム：メタ
ノール＝９：１）、 ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 11.17(1H,s), 10.41(1H,s), 8.04
-7.84(1H), 7.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.8Hz),
7.75(2H,d,J=8.8Hz), 7.42-7.28(5H,m), 7.07(2H,d,J=
8.8Hz), 4.66(2H,s), 3.84(3H,s), 3.40-3.30(2H)。
ノール＝９：１）、 ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 11.17(1H,s), 10.41(1H,s), 8.04
-7.84(1H), 7.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.95(2H,d,J=8.8Hz),
7.75(2H,d,J=8.8Hz), 7.42-7.28(5H,m), 7.07(2H,d,J=
8.8Hz), 4.66(2H,s), 3.84(3H,s), 3.40-3.30(2H)。
【０１８３】実施例１（３） Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（４−ペン
チルベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−
フェニルアラニル］アミド
チルベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−
フェニルアラニル］アミド
【化６６】
【０１８４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（クロロホルム：メタ
ノール＝１９：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 11.21(1H,s), 10.43(1H,s), 8.23
(1H,d,J=9.0Hz), 7.89(2H,d,J=8.8Hz), 7.83(2H,d,J=8.
4Hz), 7.62(2H,d,J=8.8Hz), 7.40-7.08(12H,m), 4.41(1
H,d,J=11.0Hz), 4.34(1H,d,J=11.0Hz), 3.85-3.68(1H,
m), 2.79(1H,dd,J=6.8, 13.6Hz), 2.73-2.60(1H), 2.65
(2H,t,J=8.2Hz), 1.70-1.50(2H,m), 1.45-1.20(4H,m),
0.86(3H,t,J=6.6Hz)。
ノール＝１９：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 11.21(1H,s), 10.43(1H,s), 8.23
(1H,d,J=9.0Hz), 7.89(2H,d,J=8.8Hz), 7.83(2H,d,J=8.
4Hz), 7.62(2H,d,J=8.8Hz), 7.40-7.08(12H,m), 4.41(1
H,d,J=11.0Hz), 4.34(1H,d,J=11.0Hz), 3.85-3.68(1H,
m), 2.79(1H,dd,J=6.8, 13.6Hz), 2.73-2.60(1H), 2.65
(2H,t,J=8.2Hz), 1.70-1.50(2H,m), 1.45-1.20(4H,m),
0.86(3H,t,J=6.6Hz)。
【０１８５】実施例１（４） Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［２−（ｐ−トル
オイルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−トリプト
フィル］アミド
オイルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−トリプト
フィル］アミド
【化６７】
【０１８６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 11.19(1H,s), 10.80(1H,s), 10.41
(1H,s),8.16(1H,d,J=8.2HZ), 7.84(4H,m), 7.65(2H,d,J
=8.8Hz), 7.36-6.92(12H,m), 4.39(1H,d,J=13.9Hz), 4.
30(1H,d,J=13.9Hz), 3.78(1H,q,J=8.2Hz), 3.05-2.70(2
H,m), 2.40(3H,s)。
ノール＝９：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 11.19(1H,s), 10.80(1H,s), 10.41
(1H,s),8.16(1H,d,J=8.2HZ), 7.84(4H,m), 7.65(2H,d,J
=8.8Hz), 7.36-6.92(12H,m), 4.39(1H,d,J=13.9Hz), 4.
30(1H,d,J=13.9Hz), 3.78(1H,q,J=8.2Hz), 3.05-2.70(2
H,m), 2.40(3H,s)。
【０１８７】実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ｐ−トルオイ
ルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
ルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
【化６８】
【０１８８】実施例１で製造した化合物（１５０ｍｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に１
０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加えて、水素雰囲
気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（商
品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にエーテ
ルを加え、結晶をろ過し、乾燥し、次の物性値を有する
本発明化合物（８０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホロム：メタノール：酢酸
＝９：１：0.5）、 ＮＭＲ(CD3OD＋d6-DMSO)：δ 8.10-7.70(6H,m), 7.34(2
H,d,J=7.81Hz), 3.48(2H,s), 2.43(3H,s)。
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に１
０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加えて、水素雰囲
気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（商
品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にエーテ
ルを加え、結晶をろ過し、乾燥し、次の物性値を有する
本発明化合物（８０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホロム：メタノール：酢酸
＝９：１：0.5）、 ＮＭＲ(CD3OD＋d6-DMSO)：δ 8.10-7.70(6H,m), 7.34(2
H,d,J=7.81Hz), 3.48(2H,s), 2.43(3H,s)。
【０１８９】実施例２（１）〜２（４） 実施例１で製造した化合物の代わりに実施例１（１）〜
１（４）で製造した化合物を用いて実施例２と同様の操
作により、次の物性値を有する本発明化合物を得た。
１（４）で製造した化合物を用いて実施例２と同様の操
作により、次の物性値を有する本発明化合物を得た。
【０１９０】実施例２（１） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ベンゾイルア
ミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
ミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
【化６９】
【０１９１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.04（クロロホロム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）、 ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 10.58(1H,s), 10.53(0.5H,s), 8.
86(0.5H,s), 8.0-7.95(4H,m), 7.9-7.75(2H,m), 7.6-7.
5(3H,m), 3.33(2H,s)。
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）、 ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 10.58(1H,s), 10.53(0.5H,s), 8.
86(0.5H,s), 8.0-7.95(4H,m), 7.9-7.75(2H,m), 7.6-7.
5(3H,m), 3.33(2H,s)。
【０１９２】実施例２（２） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（４−メトキシ
ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］
アミド
ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］
アミド
【化７０】
【０１９３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホロム：メタ
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 10.52(1H,s), 10.40(1H,s), 8.86
(1H,s), 7.97(4H,d,J=8.8Hz), 7.90-7.70(1H), 7.76(2
H,d,J=8.8Hz), 7.07(2H,d,J=8.8Hz), 3.85(3H,s), 3.40
-3.10(2H)。
ノール：酢酸＝１６：３：１）、 ＮＭＲ(d6-DMSO)：δ 10.52(1H,s), 10.40(1H,s), 8.86
(1H,s), 7.97(4H,d,J=8.8Hz), 7.90-7.70(1H), 7.76(2
H,d,J=8.8Hz), 7.07(2H,d,J=8.8Hz), 3.85(3H,s), 3.40
-3.10(2H)。
【０１９４】実施例２（３） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（４−ペンチル
ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−フェ
ニルアラニル］アミド
ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−フェ
ニルアラニル］アミド
【化７１】
【０１９５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.41(1H,s), 7.88(2H,d,J=8.4H
z), 7.84(2H,d,J=8.4Hz), 7.54(2H,d,J=8.4Hz), 7.35(2
H,d,J=8.4Hz), 7.26-7.00(5H,m), 3.77(1H,t,J=6.6Hz),
2.90-2.72(1H,m), 2.72-2.56(3H,m), 1.70-1.50(2H,
m), 1.50-1.10(4H,m), 0.87(3H,t,J=6.8Hz)。
ノール＝９：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.41(1H,s), 7.88(2H,d,J=8.4H
z), 7.84(2H,d,J=8.4Hz), 7.54(2H,d,J=8.4Hz), 7.35(2
H,d,J=8.4Hz), 7.26-7.00(5H,m), 3.77(1H,t,J=6.6Hz),
2.90-2.72(1H,m), 2.72-2.56(3H,m), 1.70-1.50(2H,
m), 1.50-1.10(4H,m), 0.87(3H,t,J=6.8Hz)。
【０１９６】実施例２（４） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［２−（ｐ−トルオイ
ルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−トリプトフィ
ル］アミド
ルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−トリプトフィ
ル］アミド
【化７２】
【０１９７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（クロロホルム：メタ
ノール＝４：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.74(1H,s), 10.59(1H,s),10.38
(1H,s), 8.80(1H,s),8.02-7.80(5H,m), 7.58(2H,d,J=8.
6Hz), 7.38-7.23(4H,m), 7.00-6.85(1H,m), 3.90-3.74
(1H,m), 3.04-2.90(1H,m), 2.75-2.61(1H,m), 2.40(3H,
s)。
ノール＝４：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.74(1H,s), 10.59(1H,s),10.38
(1H,s), 8.80(1H,s),8.02-7.80(5H,m), 7.58(2H,d,J=8.
6Hz), 7.38-7.23(4H,m), 7.00-6.85(1H,m), 3.90-3.74
(1H,m), 3.04-2.90(1H,m), 2.75-2.61(1H,m), 2.40(3H,
s)。
【０１９８】実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［３−（ベンゾイルア
ミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
ミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
【化７３】
【０１９９】参考例４（５）で製造した化合物（５００
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、１，
１′−カルボニルジイミダゾール（２６５ｍｇ）を加え
た。混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物にヒド
ロキシルアミン塩酸塩（２１３ｍｇ）を加え、室温で１
８時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた化合物をエー
テルで洗浄し、乾燥して、次の物性値を有する本発明化
合物（３９１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１６：３：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.55(2H,s), 8.88(1H,s), 8.33(1
H,s), 8.09-7.90(4H,m), 7.64-7.48(5H,m), 3.40-3.30
(2H)。
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、１，
１′−カルボニルジイミダゾール（２６５ｍｇ）を加え
た。混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物にヒド
ロキシルアミン塩酸塩（２１３ｍｇ）を加え、室温で１
８時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた化合物をエー
テルで洗浄し、乾燥して、次の物性値を有する本発明化
合物（３９１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１６：３：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.55(2H,s), 8.88(1H,s), 8.33(1
H,s), 8.09-7.90(4H,m), 7.64-7.48(5H,m), 3.40-3.30
(2H)。
【０２００】実施例３（１）−３（２） 参考例４（５）で製造した化合物の代わりに参考例４
（６）、４（７）で製造した化合物を用いて実施例３と
同様の操作により、次の物性値を有する本発明化合物を
得た。
（６）、４（７）で製造した化合物を用いて実施例３と
同様の操作により、次の物性値を有する本発明化合物を
得た。
【０２０１】実施例３（１） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［２−（ベンゾイルア
ミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
ミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド
【化７４】
【０２０２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.60(1H,s), 10.32(1H,s), 9.05-
8.80(1H,br.s), 8.57(1H,t,J=6.0Hz), 8.50-8.41(1H,
m), 8.03-7.93(2H,m), 7.90-7.82(1H,m), 7.74-7.52(4
H,m), 7.40-7.28(1H,m), 3.41(2H,d,J=6.0Hz)。
8.80(1H,br.s), 8.57(1H,t,J=6.0Hz), 8.50-8.41(1H,
m), 8.03-7.93(2H,m), 7.90-7.82(1H,m), 7.74-7.52(4
H,m), 7.40-7.28(1H,m), 3.41(2H,d,J=6.0Hz)。
【０２０３】実施例３（２） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［２−（２−チエニル
カルボニルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ，Ｌ−
アラニル］アミド
カルボニルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ，Ｌ−
アラニル］アミド
【化７５】
【０２０４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタ
ノール＝４：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.57(1H,br.s), 8.84(1H,d,J=2.2
Hz), 8.11(1H,d,J=3.6Hz), 7.97-7.88(5H,m), 7.76(2H,
d,J=8.8Hz), 7.24(1H,t,J=3.6Hz), 3.68-3.61(1H,m),
1.02(3H,d,J=7.2Hz)。
ノール＝４：１）、 ＮＭＲ(DMSO-d6):δ 10.57(1H,br.s), 8.84(1H,d,J=2.2
Hz), 8.11(1H,d,J=3.6Hz), 7.97-7.88(5H,m), 7.76(2H,
d,J=8.8Hz), 7.24(1H,t,J=3.6Hz), 3.68-3.61(1H,m),
1.02(3H,d,J=7.2Hz)。
【０２０５】
製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ｐ−トルオイルアミノ）フェニル］ スルホニル］グリシル］アミド …… 5.0 ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… 0.2 ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） …… 0.1 ｇ ・微結晶セルロース …… 4.7 ｇ
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ｐ−トルオイルアミノ）フェニル］ スルホニル］グリシル］アミド …… 5.0 ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… 0.2 ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤） …… 0.1 ｇ ・微結晶セルロース …… 4.7 ｇ
【０２０６】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ｐ−トルオイルアミノ）フェニル］ スルホニル］グリシル］アミド …… 2.00 ｇ ・マンニトール ……20 ｇ ・蒸留水 ……1000 ｍｌ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ｐ−トルオイルアミノ）フェニル］ スルホニル］グリシル］アミド …… 2.00 ｇ ・マンニトール ……20 ｇ ・蒸留水 ……1000 ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/38 ＡＢＧ 31/38 ＡＢＧ 31/40 ＡＤＦ 31/40 ＡＤＦ 31/405 31/405 31/44 ＡＣＫ 31/44 ＡＣＫ 31/63 31/63 31/635 31/635 Ｃ０７Ｃ 311/19 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/19 311/37 311/37 311/46 311/46 311/47 7419−4Ｈ 311/47 327/26 7106−4Ｈ 327/26 327/48 327/48 329/10 7106−4Ｈ 329/10 333/08 7106−4Ｈ 333/08 335/16 7106−4Ｈ 335/16 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｄ 209/20 213/82 213/82 333/38 333/38 (72)発明者 宮崎 徹 大阪府三島郡島本町桜井３−１−１ 小野 薬品工業株式会社水無瀬研究所内 (72)発明者 大野 博之 大阪府三島郡島本町桜井３−１−１ 小野 薬品工業株式会社水無瀬研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、またはＣ１〜４アルキル
基、Ｒ2は、 １）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）フェニル基、または ４）フェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わ
し、 Ｅは、 １）−ＣＯ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、水素原子、Ｃ１
〜４アルキル基、フェニル基、またはフェニル基で置換
されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）、 ２）−ＮＲ3−ＣＯ−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ意味
を表わす。）、 ３）−ＣＯ−Ｏ−基、 ４）−Ｏ−ＣＯ−基、 ５）−ＮＲ3−ＣＯ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と
同じ意味を表わす。）、 ６）−ＣＯ−ＣＨ2−基、 ７）−ＣＯ−基、 ８）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ
意味を表わす。）、 ９）−ＮＲ3−ＣＯ−Ｏ−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ
意味を表わす。）、 １０）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基、 １１）−ＣＳ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ意
味を表わす。）、 １２）−ＮＲ3−ＣＳ−基（基中、Ｒ3は、前記と同じ意
味を表わす。）、 １３）−ＮＲ3−ＣＳ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記
と同じ意味を表わす。）、 １４）−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ3−基（基中、Ｒ3は、前記と同
じ意味を表わす。）、 １５）−ＮＲ3−ＣＳ−Ｏ−基（基中、Ｒ3は、前記と同
じ意味を表わす。）、 １６）−ＣＳ−Ｏ−基、 １７）−Ｏ−ＣＳ−基、または １８）−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−基を表わし、 Ａは、 １）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）Ｃ３〜７シクロアルキル基、または ４）Ａｒ基（基中、Ａｒ基は炭素環または複素環アリー
ルを表わし、１から３個のＣ１〜１５アルキル基、Ｃ１
〜１５アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、グアニジノ基、アミジノ基、水酸基、ベンジルオキ
シ基、−ＮＲ9Ｒ10基（基中、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ
独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、−ＣＯＯＲ11基（基中、Ｒ11は水素原子または
Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）、トリフルオロメチル
基、フェニル基、または複素環基で置換されていてもよ
い。）を表わし、Ｊは、 １）単結合、 ２）Ｃ２〜４アルキレン基 ３）Ｃ２〜４アルケニレン基、または 【化２】 （基中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、（１）水
素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ１〜４ア
ルコキシ基、またはＲ4およびＲ5は結合する炭素原子と
一緒になってＣ３〜７シクロアルキル基を表わす。）を
表わし、Ｇは、 【化３】１）−（ＣＨ2）m−基 （基中、ｍは２、３または４を表わす。）、または 【化４】 （基中、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、（i）
水素原子、（ii） Ｃ１〜８アルキル基、（iii）−ＣＯ
ＯＲ8基（基中、Ｒ8は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル
基、フェニル基、またはフェニル基で置換されたＣ１〜
４アルキル基を表わす。）、（iv） Ａｒ基（基中、Ａ
ｒ基は前記と同じ意味を表わす。）、（v） 複素環
基、（vi） −ＣＯＯＲ8基（基中、Ｒ8は前記と同じ意
味を表わす。）、Ｃ１〜４アルコキシ基、水酸基、ベン
ジルオキシ基、−ＮＲ12Ｒ13基（基中、Ｒ12およびＲ13
はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル
基を表わす。）、−ＮＲ14ＣＯＯＲ15基（基中、Ｒ14は
水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ15は水
素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基またはフェニ
ル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）、Ａ
ｒ基または複素環基で置換されたＣ１〜８アルキル基
（ただし、Ｃ１〜８アルキル基の炭素原子のうち１つは
硫黄原子１個に置き変わっていてもよいものとす
る。）、またはＲ6およびＲ7が結合する炭素原子と一緒
になってＣ３〜７シクロアルキル基を表わす。）を表わ
す。ただし、Ｅが−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ3−、−Ｏ−ＣＯ−
Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ3−または−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−で
あり、Ｊが単結合でかつＡが水素原子である化合物を除
く。］で示されるヒドロキサム酸誘導体およびそれらの
非毒性塩。 - 【請求項２】 Ｅが、−ＣＯ−ＮＲ3−、−ＮＲ3−ＣＯ
−、−ＮＲ3−ＣＯ−ＮＲ3−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ3−、
−ＮＲ3−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＳ−ＮＲ3−、−ＮＲ3−Ｃ
Ｓ−、−ＮＲ3−ＣＳ−ＮＲ3−、−Ｏ−ＣＳ−ＮＲ
3−、−ＮＲ3−ＣＳ−Ｏ−（基中、Ｒ3は請求項１の記
載と同じ意味を表わす。）である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｅが、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−
ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＳ
−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項４】 化合物が、 Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ｐ−トル
イルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミ
ド、 Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ベンゾイ
ルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド、 Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（４−メト
キシベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシ
ル］アミド、 Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（４−ペン
チルベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−
フェニルアラニル］アミド、 Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［２−（ｐ−トル
オイルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−トリプト
フィル］アミド、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ｐ−トルオイ
ルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（ベンゾイルア
ミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（４−メトキシ
ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］
アミド Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［４−（４−ペンチル
ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−フェ
ニルアラニル］アミド、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［２−（ｐ−トルオイ
ルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ−トリプトフィ
ル］アミド、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［３−（ベンゾイルア
ミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［２−（ベンゾイルア
ミノ）フェニル］スルホニル］グリシル］アミド、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ′−［［２−（２−チエニル
カルボニルアミノ）フェニル］スルホニル］−Ｄ，Ｌ−
アラニル］アミドおよびそれらの非毒性塩である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され
る化合物およびそれらの非毒性塩を有効成分として含有
するゼラチナーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8221749A JPH09104672A (ja) | 1995-08-08 | 1996-08-05 | ヒドロキサム酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22267395 | 1995-08-08 | ||
| JP7-222673 | 1995-08-08 | ||
| JP8221749A JPH09104672A (ja) | 1995-08-08 | 1996-08-05 | ヒドロキサム酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09104672A true JPH09104672A (ja) | 1997-04-22 |
Family
ID=26524470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8221749A Pending JPH09104672A (ja) | 1995-08-08 | 1996-08-05 | ヒドロキサム酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09104672A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999051572A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Sankyo Company, Limited | Sulfonamide derivatives |
| JP2003510320A (ja) * | 1999-09-28 | 2003-03-18 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体 |
| JP2009051845A (ja) * | 2000-09-29 | 2009-03-12 | Topotarget Uk Ltd | Ｈｄａｃ阻害剤としてのスルホンアミド結合を含むカルバミン酸化合物 |
-
1996
- 1996-08-05 JP JP8221749A patent/JPH09104672A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999051572A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Sankyo Company, Limited | Sulfonamide derivatives |
| US6673804B1 (en) | 1998-04-03 | 2004-01-06 | Sankyo Company, Limited | Sulfonamide derivatives |
| JP2003510320A (ja) * | 1999-09-28 | 2003-03-18 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体 |
| JP2009051845A (ja) * | 2000-09-29 | 2009-03-12 | Topotarget Uk Ltd | Ｈｄａｃ阻害剤としてのスルホンアミド結合を含むカルバミン酸化合物 |
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