JPH09110801A - ４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 四塩化炭素のような毒性の溶媒を使用しな
い、4-メチル-3- メトキシ安息香酸エステルの臭素化方
法を開発すること。 【解決手段】 式 【化１】 の4-ブロモメチル-3- メトキシ安息香酸エステルを製造
するにあたって、対応する4-メチル-3- メトキシ安息香
酸エステルを、溶媒としてのクロロベンゼンまたは或る
所定のエステル中で、-10 〜120 ℃の温度下に10^-5〜10
^-8ｍの波長の光を照射しながらN-ブロモスクシンイミド
と反応させる方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、4-ブロモメチル-3
- メトキシ安息香酸エステルの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】4-ブロモメチル-3- メトキシ安息香酸エ
ステル、特にそのメチルエステルは、例えばペプチドロ
イコトリエン拮抗体（J.Med.Chem.33(1990)1771, 米国
特許第4 894 386 号、ヨーロッパ特許出願公開第 337 7
67号、ヨーロッパ特許出願公開第 337 766号、ヨーロッ
パ特許出願公開第 290 145号）、抗炎症薬（米国特許第
5 280 039号公報）及びテストステロン-5- α- リダク
ターゼ阻害剤（ヨーロッパ特許出願公開第 519 353号)
の製造のための重要な中間物質である。

【０００３】4-ブロモメチル-3- メトキシ安息香酸メチ
ルエステルは、臭素かまたはN-ブロモスクシンイミドを
用いて4-メチル-3- メトキシ安息香酸メチルエステルを
側鎖臭素化することによって製造できる。この所望の生
成物は64〜95％の収率で得られる（J.Med.Chem.33(199
0) 1771; J.Med.Chem.31(1988) 692; J.Am.Chem.Soc.10
1(1979) 1857）。全ての場合において四塩化炭素が溶媒
として使用されるが、しかしこれは主として肝臓と腎臓
に影響を与える顕著な細胞毒である。それゆえ、この溶
媒を工業的に使用することは、禁止されるかまたは極め
て制限されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】それゆえ、本発明の課
題は、このような有毒の溶媒を使用しない、4-メチル-3
- メトキシ安息香酸エステルの臭素化方法を開発するこ
とである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この課題は、クロロベン
ゼンまたは後に記載するカルボン酸エステル中でのN-ブ
ロモスクシンイミドとの光化学反応により達成される。
上記の従来技術に鑑みると、問題のある溶媒、四塩化炭
素を用いないこの新規方法において、所望の生成物が従
来技術と同等に高い収率で得られることは驚くべきこと
である。

【０００６】本発明は、式

【０００７】

【化３】 [ 式中、ＲはC₁-C₅-アルキルである]で表される4-ブロ
モメチル-3- メトキシ安息香酸エステルの製造方法であ
って、式

【０００８】

【化４】 [ 式中、Ｒは上記の意味を有する]で表される4-メチル-
3- メトキシ安息香酸エステルを、クロロベンゼンまた
は式 Ｒ₂-ＣＯＯＲ₃ [ 式中、R₂は水素またはC₁-C₃-アルキルであり、そして
R₃はC₁-C₄-アルキルである]で表されるエステル中にお
いて、-10 〜120 ℃の温度下に10^-5〜10^-8ｍの波長の光
を照射しながら（with exposure to light）N-ブロモス
クシンイミドと反応させることからなる上記方法に関す
る。

【０００９】有機化合物のハロゲン化における反応の機
構から、芳香族化合物の側鎖におけるハロゲン化は、通
常、光（太陽光）の存在下にむしろ高温（沸点）におい
て起こるが、これに対し核におけるハロゲン化は触媒の
使用下に低温において生ずることが知られている。この
技術背景から考えてみても、比較的低い乃至は非常に低
い温度において光を照射する本発明によるハロゲン化方
法が、実質的に無視し得る程度の芳香族核のハロゲン化
しか導かず、これに対し高い選択性をもってメチル基の
ハロゲン化を達成し得ることは驚くべきことであるとい
わねばならない。

【００１０】一般的に、使用する溶媒の量はそれほど重
要ではない。しかし、その量は反応に十分な量であるべ
きである。一般的に、4-メチル-3- メトキシ安息香酸メ
チルエステルと溶媒とを、1:(3〜40) 、特に1:(4〜20)
、好ましくは1:(5〜15) の重量比で用いれば十分であ
る。使用する溶媒は、クロロベンゼン、または１〜４個
の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸及び１〜４個の炭
素原子を有する脂肪族アルコールのエステル、またはこ
れらの混合物である。

【００１１】好適な溶媒の例は、クロロベンゼン、蟻酸
メチル、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン
酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチ
ル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピル及び酪酸ブ
チルである。これらの溶媒の混合物も使用できる。特に
好適な溶媒はクロロベンゼン及び酢酸エチルである。

【００１２】4-メチル-3- メトキシ安息香酸エステルと
N-ブロモスクシンイミドは、通常、1:(0.9〜1.5)のモル
比で使用される。多くの場合に、4-メチル-3- メトキシ
安息香酸メチルとN-ブロモスクシンイミドとを、1:(0.9
5 〜1.3)、好ましくは1:(1.0〜1.2)のモル比で使用すれ
ば十分である。ハロゲン化反応の間に、N-ブロモスクシ
ンイミドから反応生成物としてスクシンイミドが形成す
る。このスクシンイミドは、必要に応じて反応混合物を
含む溶液を冷却した後に、濾過することによって除去す
ることができる。他の方法としては、水で抽出すること
によって、生成したスクシンイミドを除去する。このた
めには通常、反応混合物を基準として10〜100 重量％の
量の水を使用する。

【００１３】スクシンイミドを除去するための特に簡単
な及び同時に特に効果的な方法は、第一段階において濾
過しそして第二段階において水で抽出することによっ
て、生成したスクシンイミドを反応混合物から除去する
ことである。この場合には、比較的少量の水が使用さ
れ、そのため生ずる廃水は少量である。本発明の方法は
光を照射して行う。可能な光源は、慣用のUVエミッタ
ー、例えば昼光灯、ドープしたまたはドープしていない
水銀蒸気アーク灯、または低圧水銀蒸気アーク灯であ
る。

【００１４】これらの光源は、10^-5〜10^-8ｍ、特に10^-6
〜 2×10^-7ｍのスペクトルを有する。これには、反応に
必要な光成分、特にUV成分も含まれる。必要に応じて、
本発明による反応は、ラジカル形成剤の存在下に行うこ
ともできる。これは、幾つかの場合において、光を照射
する他にもラジカル形成剤（ラジカル開始剤）を添加す
ることにより、有益な効果が生じ得ることがわかったか
らである。好適なラジカル形成剤は、ラジカルハロゲン
化反応に慣用のラジカル形成剤、例えば有機過酸、有機
過カルボン酸、有機ヒドロペルオキシド、または有機ア
ゾ化合物である。

【００１５】好適なラジカル形成剤の例は、過酸化ベン
ゾイル、ベンゾイルペルヘキサデカノエート及びアゾビ
スイソブチロニトリルである。未反応のラジカル形成剤
は、例えばNa₂SO₃水溶液で洗浄することにより除去する
ことができる。ラジカル形成剤は慣用の量で使用され
る。一般的に、4-メチル-3- メトキシ安息香酸エステル
を基準として、0.1 〜５重量％、特に0.5 〜２重量％の
量で使用すれば十分である。

【００１６】冒頭で既に述べたとおり、臭素化反応は -
10〜120 ℃の温度で行う。多くの場合に、-5〜100 ℃、
特に０〜80℃の温度で臭素化反応を行えば十分であるこ
とがわかった。臭素化反応後に生じる反応混合物につい
て行われる以降のいくつかの処理のためには、臭素化段
階において元々使用した溶媒を別の溶媒に置き換えるこ
とが望ましい場合がある。これは、その元の溶媒が、次
の処理工程の条件下、例えば塩基性物質の作用下に不活
性でない場合に特に必要である。この場合、元々使用し
た溶媒よりも高い沸点を有する別の溶媒を、ハロゲン化
した後の反応混合物に添加し、次いでその元の溶媒を、
要求事項及び必要事項に従い完全にまたは部分的に留去
する。

【００１７】上記の他の溶媒として好適なものは、芳香
族炭化水素、例えばトルエン、o-キシレン、m-キシレ
ン、p-キシレン、これらのキシレンの混合物、エチルベ
ンゼン及び/ またはメシチレン、及び高沸点脂肪族炭化
水素、例えば100 ℃より高い沸点を有する石油エーテ
ル、デカリン、ミネラルスピリット及び/ またはイソオ
クタンである。特に温和な条件下にこの溶媒の置き換え
を行う必要がある場合には、元々使用した溶媒を、共沸
混合物として及び/ または減圧下に留去することができ
る。

【００１８】4-ブロモメチル-3- メトキシ安息香酸エス
テルを純粋な生成物として単離する場合は、形成したス
クシンイミドを、必要に応じて、上記で述べた通り濾過
及び/ または水を用いて抽出することにより除去し、反
応混合物を乾燥し、そしてその乾燥剤を濾別する。引き
続いて、元々使用した溶媒を減圧下に除去する。結晶質
の生成物が得られ、そして必要に応じて再結晶化するこ
とによって精製する。生じる粗生成物の純度は、一般的
に次の使用に関して十分な程度である。

【００１９】

【実施例】

実施例１ 3-メトキシ-4- メチル安息香酸メチルエステル 18.02g
(0.1mol)及びN-ブロモスクシンイミド 18.68g (0.105mo
l)を、酢酸エチル150ml 中に導入し、そして０〜５℃に
おいて４時間、UV浸漬ランプ（Tauchlampe) を用いて照
射した。この混合物を水150ml で抽出し、硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥し、濾過しそして減圧下に濃縮した。2
5.9g の無色の結晶が得られ、そしてこれをn-ヘプタン/
酢酸エチル（比2:1 ）から再結晶化すると、90℃の融
点を有する無色の結晶が24.6g （95％）の量で得られ
た。 実施例２ 3-メトキシ-4- メチル安息香酸メチルエステル18.02g
(0.1mol) 及びN-ブロモスクシンイミド18.68g (0.105mo
l) をクロロベンゼン150ml 中に導入し、そして０〜５
℃において４時間、UV浸漬ランプを用いて照射した。こ
の混合物を水150ml で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、濾過しそして減圧下に濃縮した。25.9g の無色
の結晶が得られ、そしてこれをn-ヘプタン/ 酢酸エチル
（比 2:1）から再結晶化すると、90℃の融点を有する無
色の結晶が23.3g (90%) の量で得られた。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 [ 式中、ＲはC₁-C₅-アルキルである]で表される4-ブロ
   モメチル-3- メトキシ安息香酸エステルの製造方法であ
   って、式 【化２】 [ 式中、Ｒは上記の意味を有する]で表される4-メチル-
   3- メトキシ安息香酸エステルを、クロロベンゼンある
   いは式 Ｒ₂-ＣＯＯＲ₃ [ 式中、R₂は水素またはC₁-C₃-アルキルであり、そして
   R₃はC₁-C₄-アルキルである]で表されるエステル中で、-
   10 〜120 ℃の温度下に10^-5〜10^-8ｍの波長の光を照射
   しながらN-ブロモスクシンイミドと反応させることから
   なる上記方法。
2. 【請求項２】 反応をラジカル形成剤の存在下に行う請
   求項１の方法。
3. 【請求項３】 反応を、クロロベンゼン、蟻酸メチル、
   蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸n-プロ
   ピルの存在下に行う請求項１または２の方法。