JPH09110818A - １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドを、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン
化炭化水素溶媒、エーテル基を有するアルコール類のう
ちから選ばれた１種または２種以上の存在下、塩化水素
ガスを導入し塩酸塩を生成させ、次いで同じ系に結晶溶
媒として脂肪族および／または脂環式炭化水素溶媒およ
びエーテル類、エステル類の溶媒から選ばれた１種また
は２種以上を添加し、結晶化させることにより、脱水縮
合剤として有用な１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が生成する。 【効果】この製造方法によれば、医薬品等の水溶性脱水
縮合剤として使用される１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が高収率で得
られる。さらにこの製造方法の反応の容易性、装置の簡
易性から見ても経済的でありスケールアップも容易であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、医薬、農薬などの合
成、製造時の脱水縮合剤、さらには有機合成用中間体と
して有用な１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミドからの当該塩酸塩を製造するため
の効率的な方法に関するものである。

【０００２】カルボジイミド化合物は、幅広い分野で利
用され、エステル化、アミド化などの脱水縮合反応を非
常に緩和な条件下で反応を進行させることのできる縮合
剤である。特に親水性基を有する１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩は、
水溶性カルボジイミドとして知られており、水溶媒中で
の反応が可能であることはもとより、有機溶媒中で反応
した際も生成する尿素体を水洗により除去でき、光学活
性化合物の縮合時にはラセミ化も少ないなど数多くの利
点があり、ジシクロヘキシルカルボジイミドならびに汎
用のカルボジイミドよりも優れている。

【０００３】

【従来の技術】従来、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミドを原料として当該塩酸
塩を直接的に塩酸付加により合成する方法は困難であっ
た。例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドに直接塩化水素ガスを導入しよ
うとすれば、カルボジイミド自身が分解性であるため、
好ましい結果が得られない。また、水系で塩酸中和する
方法は、カルボジイミドが尿素体に劣化してしまうの
で、適用することはできない。

【０００４】先行技術としての合成法は J.Org.Chem.,
26 2525 (1961)に開示されている。ここにおいては、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドを分子蒸留により精製し、有機溶媒中でピリジ
ン塩酸塩との塩交換により１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を生成さ
せ、ジエチルエーテルにより結晶化する方法が開示され
ている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記のとおり、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩の製造技術として、従来の技術に記載の、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドとピリジン塩酸塩との塩交換による方法はピリ
ジン塩酸塩中に含まれる水の影響による１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩の尿素体への劣化の問題がある。かつまた、当該製品
中へのピリジンの残存、さらにはピリジン塩酸塩の大量
使用における、臭気の問題など工業化においても不利な
点が多く、より簡便で工業化可能な合成方法の確立が求
められている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、水溶性のカル
ボジイミドである１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の、簡便で安全性の
高い製造方法を求め鋭意検討を重ねた結果、当該化合物
を効率良く高純度で生成することが可能となり、工業化
においても安全に製造できる方法を確立させたものであ
る。本発明は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドの純度の如何にかかわらず、
当該カルボジイミドから塩化水素ガスによる塩酸の付加
により当該カルボジイミド塩酸塩を製造する反応であっ
て、その詳細は、以下の方法からなる。

【０００７】即ち、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドを芳香族炭化水素溶媒、
ハロゲン化炭化水素溶媒およびエーテル基を有するアル
コール類のうち選ばれた１種または２種以上の溶媒に溶
解せしめ、塩酸を付加した後、または塩酸を付加させな
がら、結晶化溶媒である脂肪族および／または脂環式炭
化水素溶媒、エーテル類および、エステル類をさらに添
加し、結晶化させることを特徴とする１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
の製造方法である。

【０００８】本反応の反応温度および結晶化温度は、−
２０℃〜２５℃が好ましい。２５℃を越える温度では、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドの熱による劣化が見られ、−２０℃以下では
安定性や収率の向上に付与せず、工業的に不利益であ
る。また導入する塩酸ガスの量は、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドに対し
０．９〜１．２モル当量が好ましい。０．９当量以下で
は収率が低く、過剰の塩酸を導入することは生成物の劣
化を招くなどの不利益な点が多い。

【０００９】また導入する塩化水素ガスは、食塩と濃硫
酸から通常の方法で脱水し製造してもよく、あるいは市
販のボンベを利用してもよい。また本反応においては、
塩化水素ガスを直接導入する場合、希釈せずに反応系内
に導入することができる。しかしながら、窒素や空気と
いった不活性ガスで希釈し、導入することにより、中和
熱の発生が緩和され、付加反応がより温和に進行するた
め、希釈することが賞用される。

【００１０】さらに、従来は１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドを分子蒸留によ
る精製を必要としていたが、本方法では、不純物との溶
解性の異なる有機溶媒を組み合わせることにより、純度
が低い粗製の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドを用いても、蒸留品を用いた場
合と同等の収率で高純度品が得られるなどの特筆すべき
利点がある。

【００１１】本反応に用いられる溶媒のうち芳香族炭化
水素溶媒としては、キシレン、トルエン、ベンゼンが例
示される。ハロゲン化炭化水素溶媒としては、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、四塩化炭素、クロルベンゼン等
がある。またエーテル基を有するアルコール類として
は、メトキシエタノール、ブトキシエタノール、イソペ
ンチオルオキシエタノール、ヘキシルオキシエタノー
ル、フェノキシエタノール、ベンジルオキシエタノー
ル、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノ
メチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエー
テル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコー
ルモノメチルエーテル、メトキシプロパノール、ジプロ
ピレングリコールモノメチルエーテル等があげられる。

【００１２】結晶化に用いる、脂肪族および／または脂
環式炭化水素溶媒としては、イソオクタン、ペンタン、
ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサンが例示され
る。エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジブチル
エーテル、ジプロピレンエーテル、ジヘキシルエーテル
が例示され、エステル類としては、酢酸エチル、酢酸ブ
チル、酢酸プロピル、酢酸ベンチル、酢酸シクロヘキシ
ル、酢酸ベンジル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸
ブチル、その他酪酸エステル等が例示される。

【００１３】

【作用】本発明の１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の製造方法について
の開示は、当該カルボジイミドとその塩酸塩を同時に溶
解しうる溶媒と、塩化水素導入後、あるいは導入しつつ
結晶化させるための結晶化溶媒からなる。本発明の原理
は、特定溶媒による再沈殿法というべきものであり、特
定溶媒の当該カルボジイミド塩酸塩、不純物である尿
素、チオ尿素への溶解度差に着目して本発明に至ったも
のである。

【００１４】本製造方法において導入する塩化水素量
は、当該カルボジイミド１当量に対し、０．９〜１．２
当量である。０．９当量未満では十分な収率が得られ
ず、さらに１．２当量を越えて酸を導入すればカルボジ
イミドの劣化を起こす要因となるので好ましくない。カ
ルボジイミド存在下における塩化水素の導入温度は−２
０℃〜２５℃が好ましく、さらに好ましくは−１０℃〜
１０℃である。−２０℃未満では生成物の安定性には寄
与せず、反応速度が遅くなるのみで工業化においても不
利である。他方、２５℃を越える温度では塩化水素ガス
の溶媒中への吸収が十分でなく、付加する塩酸の影響に
よりカルボジイミドの劣化がみられるなど、品質的にも
十分のものが得られない。

【００１５】

【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、本発明の範
囲はこれに限定されるものではない。 実施例１ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド１５．５ｇをトルエン３００ｍｌに溶解後、
ジエチレングリコール１０ｇを添加した。この系に塩化
水素ガス３．６５ｇを塩酸ガスボンベから流量計を用
い、窒素ガスで１０倍に希釈しながら、０〜１０℃で６
０分かけて導入した。導入後、窒素パージをしながら同
温度で６０分間後攪拌をし、エーテル２００ｍｌをゆっ
くり加えながら結晶化を行った。結晶化後０℃で一晩放
置後、ろ過し、少量のエーテルで洗浄後、真空乾燥を
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩の鱗状の結晶１７．８ｇを得た。
収率９３％、融点１１５〜１２０℃、ヨウ素滴定による
純度は９９．６％であった。

【００１６】実施例 ２ 実施例１のトルエンをクロロホルム３００ｍｌに変更し
た以外は実施例１に準じて実施した。真空乾燥によっ
て、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩１７．２ｇを得た。収率９０％、
融点１１６〜１２０℃、ヨウ素滴定による純度は９９．
４％であった。

【００１７】実施例 ３ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド１５．５ｇをクロロホルム３００ｍｌに溶解
後、ジエチレングリコール１０ｇを添加し、予め塩化水
素ガス３．６５ｇを導入したエーテル２００ｍｌを温度
０〜１０℃で３０分間でゆっくり滴下し、同温度で６０
分間後攪拌を行い、導入と同時に結晶化を完了させた。
その後０℃で一晩放置後ろ過し、少量のエーテルで洗浄
後、真空乾燥し１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩１８．０ｇを得た。収
率９４％であった。融点１１６〜１２１℃、ヨウ素滴定
による純度は９９．４％であった。

【００１８】実施例 ４ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド１５．５ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）チオ尿素２．０ｇ、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）尿素３．５ｇを故意
に混合したものを、クロロホルム３００ｍｌに溶解後、
ジエチレングリコール１０ｇを添加し、予め塩化水素ガ
ス４．７５ｇを導入したエーテル２００ｍｌを温度０〜
１０℃で３０分間でゆっくり滴下し、同温度で６０分間
後攪拌を行い、導入と同時に結晶化させ、その後０℃で
一晩放置後、ろ過し少量のエーテルで洗浄後、真空乾燥
し１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩１７．４ｇを得た。当該カルボジイ
ミドの回収率は９１％であり、融点１１６〜１２０℃、
ヨウ素滴定による純度は９９．２％であった。

【００１９】比較例 １ 実施例１と同組成において、反応温度３０℃で塩酸付加
反応を行った。以下、実施例１と同様に処理を行い、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩の結晶物１６．８ｇを得た。融点１０４
℃〜１１６℃、ヨウ素滴定による純度は９２％であっ
た。

【００２０】比較例 ２ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド１５．５ｇをｎ−ヘキサン３００ｍｌに溶解
し、塩化水素ガス３．６５ｇを塩酸ガスボンベから流量
計を用い、窒素ガスで１０倍に希釈しながら０〜１０℃
で、６０分間で導入した。導入後、結晶が析出したの
で、これを一晩、０℃で放置した。その後、ろ過し、少
量のｎ−ヘキサンで洗浄後、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１７．０
ｇを得た。収率８９％、融点は１０５〜１１０℃、ヨウ
素滴定による純度は９３．２％であった。

【００２１】

【発明の効果】１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドに塩化水素を付加させて、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩を製造する方法において、芳香族炭化水
素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル基を有する
アルコール類のうちから選ばれた１種または２種以上の
存在下、塩酸ガスを導入し塩酸塩を生成させ、次いで同
じ系に結晶溶媒として脂肪族および／または脂環式炭化
水素溶媒およびエーテル類、エステル類の溶媒から選ば
れた１種または２種以上を添加し、結晶化させることに
より従来法では見られない高収率で高純度品が得られる
ことが判明した。

【００２２】さらに、この製造方法は反応の容易性、工
業化の容易性においても経済的であり、さらに従来法の
ように１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドを分子蒸留による精製させる必要が
なく、純度の低いカルボジイミドからも高純度の１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩を得ることができ、その効果は大きい。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（い）１−エチル−３−（３−ジメチルア
   ミノプロピル）カルボジイミドを、芳香族炭化水素溶
   媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル基を有するアル
   コール類のうちから選ばれた１種または２種以上に溶解
   させること （ろ）必要であれば、不溶解分をろ別すること （は）当該溶液に−２０℃〜２５℃で塩化水素ガスを導
   入し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
   ル）カルボジイミド塩酸塩を生成させること （に）次いで同じ系に脂肪族および／または脂環式炭化
   水素溶媒、エーテル類、エステル類の溶媒から選ばれた
   １種または２種以上を添加し、塩酸塩を結晶化させるこ
   と 以上（い）〜（に）の工程からなる１−エチル−３−
   （３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
   の製造方法。
2. 【請求項２】（い）芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化炭
   化水素溶媒、エーテル基を有するアルコール類のうち選
   ばれた１種または２種以上に予め塩化水素ガスを溶解さ
   せること （ろ）当該溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
   ノプロピル）カルボジイミドを加え、当該カルボジイミ
   ド塩酸塩を生成させること （は）必要であれば、不溶解分をろ別すること （に）次いで同じ系に脂肪族および／または脂環式炭化
   水素溶媒、エーテル類、エステル類の溶媒から選ばれた
   １種または２種以上を添加し、塩酸塩を結晶化させるこ
   と 以上（い）〜（に）の工程からなる１−エチル−３−
   （３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
   の製造方法。
3. 【請求項３】（い）１−エチル−３−（３−ジメチルア
   ミノプロピル）カルボジイミドを、芳香族炭化水素溶
   媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル基を有するアル
   コール類のうちから選ばれた１種または２種以上に溶解
   させること （ろ）必要であれば、不溶解分をろ別すること （は）当該溶液に−２０℃〜２５℃で塩化水素ガスを導
   入し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
   ル）カルボジイミド塩酸塩を生成させること 以上（い）〜（は）の工程からなる１−エチル−３−
   （３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
   の製造方法。
4. 【請求項４】（い）１−エチル−３−（３−ジメチルア
   ミノプロピル）カルボジイミドを、芳香族炭化水素溶
   媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、エーテル基を有するアル
   コール類のうちから選ばれた１種または２種以上に溶解
   させること （ろ）必要であれば、不溶解分をろ別すること （は）当該溶液に、塩化水素ガスを導入させた 脂肪族
   および／または脂環式炭化水素溶媒、エーテル類、エス
   テル類の溶媒から選ばれた１種または２種以上を添加
   し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
   カルボジイミド塩酸塩を生成させしめ、結晶化させるこ
   と 以上（い）〜（は）の工程からなる１−エチル−３−
   （３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
   の製造方法。
5. 【請求項５】１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
   ロピル）カルボジイミド塩酸塩の溶液に結晶化溶媒とし
   て、脂肪族および／または脂環式炭化水素溶媒、エーテ
   ル類、エステル類の溶媒から選ばれた１種または２種以
   上を添加し、結晶化させることを特徴とする１−エチル
   −３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
   塩酸塩の結晶化方法。
6. 【請求項６】塩化水素ガスの導入量が１−エチル−３−
   （３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドに対し
   ０．９〜１．２モル当量であることを特徴とする請求項
   １〜４のいずれかに記載の１−エチル−３−（３−ジメ
   チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の製造方
   法。
7. 【請求項７】結晶化温度が−２０℃〜２５℃であること
   を特徴とする請求項１，２，４，５のいずれかに記載の
   １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
   ボジイミドの結晶化方法。
8. 【請求項８】原料１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
   ノプロピル）カルボジイミドが粗製の１−エチル−３−
   （３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである
   ことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の１−
   エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
   イミド塩酸塩の製造方法。